Molekularpathologie und genetische Beratung

Molekularpathologische Untersuchungen des Tumorzellgenoms können Befunde liefern, die auf eine genetische Tumorprädisposition hindeuten. Dieser Artikel beschreibt molekulare Testergebnisse, bei denen genetische Beratung und Keimbahntestung mit dem Patienten diskutiert werden sollten.

Tumor genomic testing may deliver results that are indicative of a genetic tumor predisposition. This article describes molecular test results that should lead to a discussion with the patient on genetic counselling and germline testing.
Key Words: Erbliche Tumorprädisposition, Molekularpathologie, Genetische Beratung, Keimbahntestung

10–20% aller Krebserkrankungen entstehen im Rahmen einer erblichen Tumorprädisposition. Ursächlich beteiligte Gene, Vererbungsmodus und klinischer Phänotyp der häufigen Tumorprädispositionssyndrome sind inzwischen bekannt und in der
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Datenbank umfassend dokumentiert.

Aktuelle molekularpathologische Untersuchungen dienen dem Nachweis von Veränderungen im Tumorzellgenom, die als diagnostische, prognostische oder therapeutisch-prädiktive Biomarker bei onkologischen Erkrankungen klinische Anwendung finden. Veränderungen im Tumorzellgenom können direkt oder indirekt mit verschiedenen Methoden auf unterschiedlichen biochemischen Ebenen (DNA, RNA, Protein) detektiert werden. Die hochparallele Sequenzierung (Next Generation Sequencing, NGS) hat sich hierfür als Schlüsselverfahren auch für die molekularpathologische Routinediagnostik etabliert.

Genetische Beratungen werden bei Verdacht auf eine erbliche Erkrankung vor einer Keimbahntestung und nach Vorliegen der Testergebnisse durchgeführt. Aktuelle Schweizer Richtlinien für Patienten mit Mamma-, Ovarial-, Pankreas- oder Prostatakarzinom empfehlen genetische Beratung und Keimbahntestung in Hinblick auf eine erbliche Tumordisposition vor allem auf der Grundlage einer positiven persönlichen oder Familienanamnese (1). Das genetische Beratungsgespräch soll einen Patienten in die Lage versetzen, eine informierte Entscheidung für oder gegen eine Keimbahntestung in Hinblick auf eine erbliche Erkrankung zu treffen. Weiterhin dient es dazu, die Einwilligung der betroffenen Person zu einer Keimbahntestung einzuholen. Bei einem positiven Testergebnis informiert die genetische Beratung über weitere Tumorrisiken, mögliche Vorsorgeuntersuchungen, das Vererbungsrisiko und die gezielte genetische Testung von Familienangehörigen.

Dieser Beitrag beschreibt typische molekularpathologische Befundsituationen, die auf eine mögliche erbliche Tumordisposition hindeuten und bei denen genetische Beratung und Keimbahntestung in Hinblick auf ein genetisches Tumordispositionssyndrom indiziert sind.

Pathogene Sequenzvariante in einem Tumorprädispositionsgen

Die meisten zur NGS-basierten Tumortestung eingesetzten Genpanel umfassen Gene, die gemäss OMIM Datenbank mit einer erblichen Tumorprädisposition assoziiert sind. Für die Klassifikation von (somatischen und Keimbahn-) Varianten werden fünf Kategorien verwendet (benigne, wahrscheinlich benigne, Variante unklarer Signifikanz, wahrscheinlich pathogen, pathogen) (2). Bei rund 20% der bei einer Tumortestung in einem Tumorprädispositionsgen nachgewiesenen pathogenen Sequenzvarianten handelt es sich um eine Keimbahnvariante (3). Ohne vergleichende Untersuchung von Nichttumorgewebe (oder Blutzellen) des gleichen Individuums kann nicht sicher unterschieden werden, ob es sich bei einem positiven Testergebnis um eine bei der Tumorentstehung erworbene (somatische) Variante oder eine (konstitutionelle) Keimbahnvariante handelt. Hinweise auf eine Keimbahnvariante ergeben sich aus der Allelfrequenz der Sequenzvariante, dem Vorliegen einer «Gründermutation» und dem Nachweis der gleichen Sequenzvariante in mehreren Tumoren eines Patienten.

Bei pathogenen Varianten mit einer Allelfrequenz um 50% (30-70%) wird ein Ursprung in der Keimbahn angenommen. Je höher die Allelfrequenz in der Tumortestung, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer Keimbahnvariante. Dabei ist zu beachten, dass die Allelfrequenz durch den Tumorzellgehalt des Probenmaterials, intratumorale Heterogenität (Existenz von verschiedenen Klonen innerhalb eines Tumors) und gleichzeitig vorliegende nummerische Genveränderungen beeinflusst wird.

Als Gründermutation wird eine Keimbahnvariante bezeichnet, die mit grosser Häufigkeit in einer definierten Population beobachtet wird. Für mehrere Tumorprädispositionsgene (u.a. BRCA1, BRCA2, TP53) sind pathogene Keimbahnvarianten bekannt, die besonders häufig in bestimmten geographischen Regionen oder in bestimmten Bevölkerungsgruppen vorkommen.

Eine genetische Beratung sollte durchgeführt werden, wenn im Tumorzellgenom eine pathogene Variante in einem Tumorprädispositionsgen vorliegt (1). Dies gilt besonders für Tumorprädispositionsgene, bei denen eine pathogene Keimbahnvariante mit einer hohen Tumorpenetranz assoziiert ist und/oder klinische Optionen zur Verminderung des Tumorerkrankungsrisikos bestehen (Früherkennung, chirurgische Massnahmen, etc.). Die Precision Medicine Working Group der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) hat eine Liste von 27 Genen veröffentlicht, bei denen der Nachweis einer pathogenen Sequenzvariante in der Tumortestung zu einer Keimbahntestung führen sollte (Tab. 2) (4).

Defekte DNA-Mismatch-Reparatur

Bei Ausfall der DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) werden Basenfehlpaarungen im Genom nicht mehr korrigiert. Dies führt zu einer Anhäufung von somatischen Sequenzvarianten und zu Längenveränderungen der Mikrosatelliten (Mikrosatelliten-Instabilität, MSI). MMR-Defekte werden durch einen Funktions- oder Expressionsverlust der MMR-Proteine MSH2, MSH6, MLH1 oder PMS2 verursacht. Ein Expressionsverlust von MMR-Proteinen (dMMR) kann mittels Immunhistochemie nachgewiesen werden, Längenveränderungen der Mikrosatelliten durch molekulare Verfahren. MMR-Expressionsverlust und hochgradige MSI in Tumorzellen können auf ein Lynch-Syndrom hindeuten, ein erbliches Tumorprädispositionssyndrom, welches durch eine Keimbahnveränderung in einem MMR-Gen (meistens MLH1 und MSH2, selten MSH6 und PMS2) oder eine Deletion des EPCAM Gens verursacht wird. In Abhängigkeit vom Tumortyp kann bei bis zu 38% der Tumore mit hochgradiger MSI mit dem Vorliegen eines Lynch-Syndroms gerechnet werden (5). In der genannten Studie lag bei rund der Hälfte der Patienten mit gesichertem Lynch-Syndrom ein Tumortyp vor, der nicht zum typischen Tumorspektrum eines Lynch-Syndroms gehört und bei denen aufgrund der üblichen Kriterien keine Keimbahntestung empfohlen worden wäre.

Homologe Rekombinationsdefizienz

Als homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) wird der funktionelle Ausfall der homologen Rekombinationsreparatur (HRR), einem zellulären Reparaturmechanismus zur Beseitigung von erworbenen DNA-Schäden, bezeichnet (6). Die HRD führt zu charakteristischen Veränderungen im Tumorzellgenom (genomische Narbe), die mittels bioinformatischer Algorithmen klassifiziert und quantifiziert werden können (u.a. Genomic Instability Score, HRDetect). Von klinisch-therapeutischer Bedeutung ist die Assoziation zwischen HRD und dem Ansprechen auf Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren und Platinum-basierte Chemotherapien bei verschiedenen Tumortypen (Ovarial-, Mamma, Pankreas- und Prostatakarzinom). Die HRD wird häufig durch eine BRCA1 oder BRCA2 Inaktivierung ausgelöst, kann aber auch durch pathogene Varianten in anderen HRR-assoziierten Genen verursacht werden. Keimbahnvarianten dieser HRR-assoziierten Gene (v.a. BRCA1, BRCA2) sind mit einer erblichen Tumordisposition assoziiert. Somit kann der Nachweis einer HRD auf eine genetische Tumordisposition hindeuten.

Hypermutierte Tumore

Hypermutierte Tumore zeigen eine hohe Tumormutationslast (TML), d.h. eine grosse Anzahl von erworbenen Sequenzvarianten im Tumorzellgenom. Bei mehreren Tumortypen (u.a. Endometriumkarzinom, kolorektales Karzinom, Melanom) ist ein hypermutierter Status mit einem Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren assoziiert. Neben einem Ausfall der DNA-Mismatch-Reparatur (siehe oben) führt vor allem eine somatische Inaktivierung der POLD1 und POLE Gene zu einer hohen TML. Im Gegensatz dazu sind pathogene POLD1 und POLE Keimbahnvarianten sehr selten und gehen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für kolorektale Karzinome, Endometriumkarzinome und weitere Tumortypen einher (7). Auch wenn POLD1 und POLE Keimbahnvarianten seltene Ursachen einer erblichen Tumordisposition darstellen (0,1-0,4%), sollte bei einem Patienten mit hypermutiertem Tumor bei erhaltender DNA-Mismatch-Reparatur eine POLD1/POLE Keimbahntestung in Erwägung gezogen werden (7).

Sekundäre (inzidentelle) Befunde

Als sekundäre (inzidentelle) Befunde gelten Ergebnisse, die ausserhalb der ursprünglichen Absicht bzw. Fragestellung einer Testung entdeckt werden (3). Verschiedene Fachgesellschaften haben Empfehlungen zum Umgang mit sekundären Keimbahnbefunden bei klinischen Exom- und Genomsequenzierungen veröffentlicht. Eine aktuelle Empfehlung des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) enthält eine Liste von 73 Genen (ACMG SF v3.0), bei denen pathogene und wahrscheinlich pathogene Varianten auch dann berichtet werden sollten, wenn die Keimbahntestung mit einer anderen Fragestellung durchgeführt wurde (8, 9). Die ACMG Liste umfasst auch 28 Gene, die mit einer Tumorprädisposition assoziiert sind (Tab. 3). Bei Exom- und Genomsequenzierungen im Rahmen der molekularpathologischen Tumordiagnostik sind vor allem sekundäre Befunde von Bedeutung, die für Phänotypen ursächlich sind, die in keinem direkten Zusammenhang mit der onkologischen Erkrankung stehen. So nennt die ACMG Liste unter anderem Gene, die mit kardiovaskulären Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und neurologischen Erkrankungen assoziiert sind.

Ausblick

Der Bedarf an genetischen Beratungen bei onkologischen Erkrankungen wird weiter zunehmen. Die nur begrenzt verfügbaren Beratungskapazitäten werden als Herausforderung bleiben.

In naher Zukunft wird das revidierte Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG) in Kraft gesetzt. Es enthält unter anderem neue Regelungen bezüglich Patientenaufklärung und Einwilligung für Tumortestungen, bei denen Befunde zu vererbbaren Eigenschaften (Überschussinformation) entstehen können.

Die Umsetzung der neuen regulatorischen Vorgaben erfordert organisatorische Anpassungen an der Schnittstelle zwischen Onkologie und Pathologie und höhere fachliche Anforderungen an Ärzte, die molekularpathologische Untersuchungen beauftragen und Untersuchungsergebnisse interpretieren.

Dr. med. Silvia Azzarello-Burri

Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich
Schlieren

azzarello-burri@medgen.uzh.ch

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

◆ Neben persönlicher und Familienanamnese können molekularpathologische Befunde auf das Vorliegen einer erblichen Tumordisposition hindeuten.
◆ Eine bei der Tumortestung nachgewiesene pathogene Sequenz-variante in einem Tumorprädispositionsgen sollte zu einer genetischen Beratung führen.
◆ Neue regulatorische Vorgaben (revidiertes GUMG) erfordern Anpassungen bei Patientenaufklärung und Einwilligung vor der Durchführung von Tumortestungen, bei denen sekundäre (inzidentelle) Befunde zu erblichen Eigenschaften (Überschussinformation) entstehen können.

1. Stoll S, Unger S, Azzarello-Burri S, Chappuis P, Graffeo R, Pichert G, et al. Update Swiss guideline for counselling and testing for predisposition to breast, ovarian, pancreatic and prostate cancer. Swiss Med Wkly. 2021;151:w30038.
2. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24.
3. Cushman-Vokoun A, Lauring J, Pfeifer J, Olson DR, Berry A, Thorson J, et al.
Laboratory and Clinical Implications of Incidental and Secondary Germline
Findings During Tumor Testing. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(1):70-7.
4. Mandelker D, Donoghue M, Talukdar S, Bandlamudi C, Srinivasan P, Vivek M, et al. Germline-focussed analysis of tumour-only sequencing: recommendations from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2019;30(8):1221-31.
5. Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, Shia J, Bandlamudi C, Mandelker D, et al.
Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome
Pan-Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(4):286-95.
6. Miller RE, Leary A, Scott CL, Serra V, Lord CJ, Bowtell D, et al. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020;31(12):1606-22.
7. Mur P, Garcia-Mulero S, Del Valle J, Magraner-Pardo L, Vidal A, Pineda M, et al. Role of POLE and POLD1 in familial cancer. Genet Med. 2020;22(12):2089-100.
8. Miller DT, Lee K, Chung WK, Gordon AS, Herman GE, Klein TE, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome
sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1381-90.
9. Miller DT, Lee K, Gordon AS, Amendola LM, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome
sequencing, 2021 update: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1391-8.

5. Oktober 2022

Herpes Zoster Ophthalmicus – zuerst Hautausschlag oder Kopfschmerzen?

Herpes Zoster wird durch die Reaktivierung und Vermehrung des Varizella-Zoster-Virus (VZV) ausgelöst und betrifft die sensorischen Hirnnerven- und Spinalnervenganglien, die peripheren Nerven und die Haut. Ein Herpes Zoster Ophthalmicus (HZO) wird durch eine VZV-Reaktivierung im Ganglion trigeminale ausgelöst und kann mit oder ohne Augenbeteiligung auftreten. HZ ist durch einen in der Regel auf ein Dermatom beschränkten unilateralen Ausschlag mit Bläschen gekennzeichnet. Einseitige Schmerzen im vom sensorischen Ganglion versorgten Bereich sind typisch (1). Im von der VZV Reaktivierung betroffenen Ganglion tritt eine intensive Entzündung mit hämorrhagischer Nekrose auf, was einen Nervenzellverlust und die Fibrose der afferenten Nervenfasern zur Folge hat. Deshalb gehen die Schmerzen dem Ausschlag normalerweise voraus oder begleiten diesen (2).

Herpes zoster is caused by reactivation and multiplication of the varicella zoster virus (VZV) and affects the sensory cranial and spinal ganglia, peripheral nerves, and skin. Herpes zoster ophthalmicus (HZO) is caused by VZV reactivation in the trigeminal ganglion and may occur with or without ocular involvement. HZ is characterized by a unilateral rash with vesicles usually confined to one dermatome. Unilateral pain in the area supplied by the sensory ganglion is typical (1). Intense inflammation with hemorrhagic necrosis occurs in the ganglion affected by VZV reactivation, resulting in nerve cell loss and fibrosis of afferent nerve fibers. Therefore, pain usually precedes or accompanies the rash.
Key Words: Herpes zoster, ganglion, hemorrhagic necrosis

Anamnese

Die notfallmässige Vorstellung eines 71-jährigen Patienten erfolgte aufgrund stärkster rechtsseitiger, stechender Kopfschmerzen seit drei Tagen. Die Dynamik der Kopfschmerzen charakterisierten sich mit schlagartigem Auftreten mehrmals am Tag und in der Nacht, unilateral mit einer Dauer von weniger als 1-2 Stunden. In der Eintrittsanamnese erwähnte der Patient ein gerötetes rechtes Auge mit vermehrter Epiphora (Tränenfluss) und kontinuierlichem okulären Druckgefühl, begleitet von persistierender Nausea. Er beklagte Schmerzintensivierung beim Öffnen des rechten Auges, eine Zunahme bei körperlicher Belastung oder ein Ruhebedürfnis wurde nicht angegeben. Als Triggerfaktor bestand eine leichte Photophobie. Lärmempfindlichkeit und Zeichen einer Aura wurden verneint. Bei chronischem Alkoholkonsum von einigen Gläsern Wein täglich wurde seit Beginn der Kopfschmerzen kein Alkohol konsumiert. Der Nikotinkonsum (kumulativ 30py) war ebenfalls in den letzten Tagen sistiert.

Eine Bedarfsanalgesie mit Metamizol und Paracetamol brachte keine Besserung.

Relevante persönliche Anamnese: Zustand nach Exzision eines gut differenzierten, invasiven, verhornenden Plattenepithelkarzinoms der Ohrhelix rechts (pT1 L0 Pn0 R0 G1) im November 2015. Anamnestisch fand im Oktober 2016 eine erneute Exzision einer solitären Lymphknotenmetastase eines mässig/wenig differenzierten verhornenden Plattenepithelkarzinoms zervikal Level V rechts statt. Ein Fuorodeoxyglucose (FDG)-Ganzkörper- PET/CT und die Nachkontrolle 2017 zeigten kein Rezidiv.

Als regelmässige Medikamente wurden ein Antihypertensivum (Candesartan cilexetil), Betablocker (Propranolol Hydrochlorid), Acetylsalicylsäure sowie ein Protonenpumpen-Inhibitor (PPI) eingenommen. Es wurde von Allergien durch Bienen- und Wespengift berichtet.

Status und Befunde

Bei der Erstvorstellung präsentierte sich ein 71-jähriger, afebriler (Temperatur 36.0°), schmerzgeplagter Patient in deutlich reduziertem Allgemeinzustand, der zeitlich, örtlich, situativ und zur eigenen Person orientiert war, mit einem GCS von 15 Punkten. Der Blutdruck war mit 155/113 mmHg hyperton und der Puls mit 101 bpm grenzwertig tachykard. Neurologisch zeigten sich keine Auffälligkeiten bis auf einen druckdolenten Bulbus oculi rechts und starkem Schmerz beim Blick nach oben rechts. Der restliche neurologische Status der Hirnnerven war unauffällig. Nackensteifigkeit und Zeichen eines Meningismus bestanden nicht. Die übrige körperliche Untersuchung war inklusive Lymphknoten unauffällig. Es zeigten sich eine leichte okuläre Injektion rechts und eher trockene Schleimhäute. Es zeigten sich keine Hautveränderungen am Kopf und im Gesicht.

Die Leukozyten, CRP und BSR waren normwertig. Es bestanden eine leichte normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hb von 130 g/l (Norm 120-160 g/l), sowie eine moderate Hyponatri-ämie (Natrium 128 mmol/l, Norm 135-150 mmol/l) und eine leichte Hypokaliämie (Kalium 3.4 mmol/l, Norm3.5-5.5 mmol/l). Für eine diagnostische Liquorpunktion zeigte sich der Patient zurückhaltend. Initial wurden computertomographisch eine intrakranielle Blutung sowie eine akute territoriale Ischämie ausgeschlossen. Bei hochgradigem Verdacht auf ein Tumorrezidiv oder Metastasen bei Status nach Plattenepithelkarzinom der Ohrhelix wurde ergänzend eine unauffällige Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums durchgeführt. Der Patient wurde unter symptomatischer Therapie mit Analgetika und Opioiden stationär aufgenommen. Unter der Differentialdiagnose eines Clusterkopfschmerzes wurde Sauerstoff bei Bedarf eingesetzt. Am ersten Tag der Hospitalisation präsentierte er eine zunehmende Photophobie sowie zunehmende stechende, blitzartige Schmerzen beim Öffnen des rechten Auges, begleitet von okulärer Injektion. Erst in den folgenden Tagen der Hospitalisation traten ausgeprägte, wasserklare, vesikuläre Haut-effloreszenzen auf erythematösem Grund zwischen den Augenbraunen im Bereich der ersten Trigeminusastes V1 und an der Grenze des Trigeminusastes V2 rechts auf. Zudem waren der rechte Lidrand und die rechte Seite des Nasenrückens (Hutchinson-Zeichen positiv) betroffen und es zeigte sich eine Ptose des rechten Oberlides.

Diagnose

Das klinisch nun eindeutige Zustandsbild eines HZO konnte durch den Nachweis von VZV in der PCR aus dem Bläscheninhalt gesichert werden. Die VZV-Serologie war, wie zu erwarten, positiv (VZV IgG 206 IU/L, Referenzbereich >100 IU/l).

Eine zeitnahe ophthalmologische Mitbeurteilung ergänzte die bereits bestätigte Diagnose mit Konjunktivitis und epithelialer Zoster-Keratitis («Pseudodendritica»). Eine intraokuläre Beteiligung im Sinne einer Uveitis oder Keratitis konnte ausgeschlossen werden.

Therapie und Verlauf

Therapeutisch etablierten wir eine antivirale systemische Behandlung mit Valacyclovir 1000 mg 3x/24h p.o. für insgesamt 10 Tage, lokal Acyclovir Augensalbe sowie eine lokale antibiotische Therapie mit Ofloxacin Augensalbe 3x/tägl. für ebenfalls 10 Tage. Mittels einer analgetischen Therapie mit Oxycodon und Pregabalin konnten die Schmerzen suffizient kontrolliert werden. Leichter Schwindel und Benommenheit besserten sich nach Pregabalin -Dosisreduktion von 150 mg auf 125 mg pro Tag.

Die Elektrolytstörung wurde im Rahmen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion bei akuter HZ-Infektion interpretiert sowie im Verlauf entsprechend korrigiert. Die leichte normochrome, normozytäre Anämie normalisierte sich spontan im Verlauf.

In der ophthalmologischen Verlaufskontrolle nach drei Tagen bestätigte sich eine beginnende Zoster-Keratouveitis, weswegen die Therapie mit topischen Steroiden (Pred forte Gtt Opht 1%) ergänzt wurde. Die Photophobie, der heftige Druck okulär rechts sowie die streng unilateralen Kopfschmerzen nahmen an Intensität ab und waren bis zum Austritt komplett regredient.

Die Zoster-Uveitis zeigte sich innert drei Wochen nach Beginn der Lokaltherapie komplett regredient, ebenso zeigte die Oberlidptose eine langsame Regredienz innert Wochen. Auffällig blieb eine bis dato persistierende Mydriase, welche am ehesten ein Ausdruck der herpesvirus-assoziierten Irisatrophie sein dürfte. Nach Absetzen der lokalen Steroidtherapie (zwei Monate nach der Erkrankungsepisode) trat ein Uveitisrezidiv auf, welches eine erneute Lokaltherapie mit Prednison sowie eine systemische Therapie mit Valacyclovir erforderlich machte. Rezidivierende Uveitiden sowie Keratitiden sind im Zusammenhang mit Herpesviren keine Seltenheit und weisen auf eine prolongierte Persistenz von Virusantigen in der Hornhaut und den sonstigen okulären Strukturen hin. Lange andauernde Verläufe mit Rezidivepisoden sind leider keine Seltenheit.

Diskussion:

Beim vorliegenden Fall handelt es sich um eine typische klinische Manifestation des Herpes Zoster ophtalmicus. Bei der HZ-Infektion besteht keine saisonale Prävalenz. Jährlich erkranken mehr als 1.7 Millionen Menschen in Europa an HZ, wobei zwei Drittel der Erkrankten älter als 50-jährig sind (3). In der Schweiz zeigten sich im Rahmen des schweizerischen Sentinella-Meldesystems von 1998 bis 2001 ca. 17 000 Fälle pro Jahr (9). Die HZO-Fälle betragen etwa 10-20 % aller HZ-Erkrankungen. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer HZO-Infektion beträgt ca. 1 % (5). Eine frühe Diagnose und Therapie ist wichtig, um schwerwiegende Komplikationen wie die postherpetische Neuralgie (PHN), oder auch ophthalmologische Komplikationen zu vermeiden (siehe Tabelle 1).

Der typische Hautausschlag beim beschriebenen Fall kam am 4. Tag nach Beginn der akuten Kopfschmerzen. Die ophthalmologischen Komplikationen im Sinne einer Zoster-Keratouveitis traten am 9. Tag auf. Im vorliegenden Fall kam es zu drei okulären Befunden (Uveitis, Keratitis, Irisatrophie/persistierende Mydriase). Die typischen Augenkomplikationen für HZO können auch ohne sichtbaren Ausschlag auftreten (d.h. Zoster sine herpete) (4).

Die Diagnose bei dieser Krankheit stützt sich vor allem auf das phänomenologische Bild sowie den klinischen Verlauf. Die Diagnose wird durch die VZV-PCR Untersuchung aus dem Bläschenabstrich bestätigt. VZV kann ausserdem mittels PCR in der Hornhaut und den Tränen auch ohne Augensymptome oder Hautausschläge nachgewiesen werden (5, 6). Die Serologie ist hierfür weniger gut geeignet, da sie bei durchgemachten Windpocken ohnehin positiv ist für VZV-IgG (ev. kann ein erneuter Titeranstieg bei einer Reaktivierung des HZO die Diagnose weiter bestätigen, ist aber nicht üblich).

Eine antivirale Therapie mit Beginn innerhalb der ersten 72 Stunden kann das Risiko von schweren Verläufen reduzieren (8). Der Frühbeginn einer kombinierten Schmerztherapie aus verschiedenen Medikamenten (Analgetika, Opioide, Antikonvulsiva, trizyklische Antidepressiva) ist wichtig, um das Risiko einer Chronifizierung der neuropathischen Schmerzen zu verringern. Im Falle einer eingetretenen Chronifizierung können die oben genannten Therapien nur in rund 50 % der Fälle eine zufriedenstellende Schmerzlinderung bewirken (10).

Zur Prävention von rezidivierenden HZ/HZO-Episoden und Komplikationen gibt es seit einigen Jahren in der Schweiz einen attenuierten Lebendimpfstoff (Zostavax®). Für die Impfung ist nur eine Impfdosis erforderlich. Dieser Impfstoff wird zurzeit noch nicht von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung zurückerstattet und kostet ca. 160.- CHF. Der Impfstoff gegen Gürtelrose enthält das VZV in sehr starker Dosierung. Dadurch soll die Immunität der Personen reaktiviert werden, die in der Vergangenheit an Varizellen erkrankt waren. Gemäss Bundesamt für Gesundheit (BAG) wird die Impfung bei den folgenden 2 Zielgruppen empfohlen:
1.) Immunkompetente Personen im Alter von 65 bis 79 Jahren und 2.) Patienten im Alter von 50 bis 79 Jahren, die in naher Zukunft voraussichtlich bzw. wahrscheinlich immungeschwächt sein werden (9). Durch die Impfung werden ungefähr 51 % der Herpes-zoster-Fälle und 67 % der PHN-Fälle bei gesunden 60-jährigen oder älteren Personen für einen Zeitraum von drei Jahren vermieden, danach nimmt die Wirksamkeit weiterhin stetig ab (Shingles Prevention Study) (10). Alternativ zu Zostavax® gibt es einen Totimpfstoff (Shingrix ®), welcher sogar eine höhere und länger andauernde Wirksamkeit (90%) aufweist und auch an immunsupprimierten Patienten verabreicht werden kann (11,12). Dieser Impfstoff braucht 2 Dosen und wird vom Bundesamt für Gesundheit BAG und die Eidgenössische Kommission für Impffragen EKIF für gesunde Personen ab 65 Jahren sowie für Patientinnen und Patienten mit Immundefizienz ab 50 bzw. mit schwerer Immundefizienz ab 18 Jahren empfohlen. Shingrix® wurde durch Swissmedic im Oktober 2021 in der Schweiz zugelassen, seit dem 1. Januar ist der Impfstoff in der Schweiz verfügbar und seit 1. Februar wird die Impfung von der obligatorischen Krankenkasse erstattet. Die bisherigen Empfehlungen vom November 2017 für den Lebendimpfstoff Zostavax® gelten nur noch für Personen im Alter von 65 bis 79 Jahren ohne Immundefizienz, die Zostavax® gegenüber Shingrix® vorziehen.

Aufgrund des Alters unseres Patienten (71-jährig) und des Tumorleidens mit in Zukunft nicht ganz auszuschliessender Immunsuppression ist in dieser Situation deshalb eine HZ-Impfung emfpehlenswert.

Dr. med. Borislava Spasova , Department of internal Medicine, Klinik Arlesheim, Arlesheim Switzerland
Dr. med. Jens Oliver Krüger, Augenzentrum Bahnhof Basel, Basel, Switzerland
Dr. med. Stefan Erb, Praxengemeinschaft Warteckhof, Basel, Switzerland

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «der informierte arzt» 03-2022 erschienenen Originalartikels.

Dr. med. Borislava Spasova

Klinik Arlesheim
Pfeffingerweg 1
4144 Arlesheim

b_spasova@yahoo.com

Die Autoren deklarieren keine Interessenskonflikte oder finfanziellen Support im Zusammenhang mit diesem Artikel.

◆ HZO wird in erster Linie klinisch diagnostiziert, sobald der Hautausschlag aufgetreten ist. Vor dem Auftreten eines Hautausschlags und in atypischen Fällen kann die Diagnose durch eine PCR-Analyse gesichert werden.
◆ Eine ophthalmologische Mitbeurteilung sollte aufgrund des hohen Risikos ophthalmologischer Komplikationen unbedingt und zu einem möglichst frühen Zeitpunkt erfolgen.
◆ Mit einer frühzeitig begonnenen systemischen, antiviralen Therapie bei Patienten mit HZ/HZO können 1) okuläre Spätschäden verhindert, 2) Schweregrad und Dauer der Schmerzen im Rahmen der akuten Neuritis und PHN verringert und 3) eine schnellere Heilung der Hautläsionen erreicht werden.
◆ Die Zoster-Impfung Zostavax® reduziert das Risiko eines HZ und/oder einer PHN um 51%, rsp. 67% bei gesunden 60-jährigen oder älteren Personen innerhalb der ersten 3 Jahre.

1. Oxman MN. Zoster vaccine: current status and future prospects. Clinical infectious diseases an official publi-cation of the Infectious Diseases Society of America 2010;2010(51(2)):197–213.
2. Kimberlin DW, Whitley RJ. Varicella-zoster vaccine for the prevention of herpes zoster. New England Journal Med 2007;2007(356(13)):1338–43.
3. Pinchinat S., Cebrián-Cuenca A.M. et al.. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a sys-tematic literature review. BMC Infectious Disease 2013.
4. Liesegang T. (2008) Herpes zoster ophthalmicus natural history, risk factors, clini cal presentation, and morbidity. Ophthalmology 115: S3–S12.
5. Pitkaranta A., Piiparinen H., Mannonen L., Vesaluoma M., Vaheri A. (2000) Detection of human herpesvirus 6 and varicella-zoster virus in tear fluid of patients with Bell’s Palsy by PCR. J Clin Microbiol 38: 2753–2755.
6. Van Gelderen B., Van der Lelij A., Treffers W., van der Gaag R. (2000) Detection of herpes simplex virus type 1, 2 and varicella zoster virus DNA in recipient corneal buttons. Br J Ophthalmol 84: 1238–1243.
7. Herpes zoster epidemiology, management, and disease and economic burden in Europe: a multidisciplinary perspective: Robert W. Johnson, Marie-José Alvarez-Pasquin, Marc Bijl, Elisabetta Franco, Jacques Gaillat, João G. Clara, Marc Labetoulle, Jean-Pierre Michel, Luigi Naldi, Luis S. Sanmarti, and Thomas Weinke; Therapeutic Advences in Vaccines 2015 Jul; 3(4): 109–120.
8. https://www.uptodate.com/
9. https://www.bag.admin.ch/ Evaluation der Impfung gegen Herpes zoster gemäss den Analysekriterien für nationale Impfempfehlung in der Schweiz; Version 14.12.2015; Seite 4/34; Empfehlungen zur Impfung gegen Herpes Zoster 47/17
10. Shingles prevention study
Oxman MN, Levin M and the Shingles Prevention Study Group. Vaccination against Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia. J Infect Dis. 2008 Mar 1;197 Suppl 2:S228-36. doi: 10.1086/522159. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18419402
11. Schmader KE1, Oxman MN, Levin MJ et al. Persistence of the efficacy of zoster vaccine in the shingles prevention study and the short-term persistence substudy. Clin Infect Dis. 2012 Nov 15;55(10):1320-8. doi: 10.1093/cid/cis638.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22828595
12. Morrison VA, Johnson GR, Schmader KE, et al. Long-term persistence of zoster vaccine efficacy. Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):900-9. doi: 10.1093/cid/ciu918. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25416754

5. Oktober 2022

Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Endanalyse der 3 versus 6 Monate adjuvanten Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierten Therapie bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium II: Die randomisierte Phase-III-Studie ACHIEVE

Quelle : Yoshino T et al. DOI: 10.1200/JCO.21.02628 Journal of Clinical Oncology – online veröffentlicht vor dem Druck 5. Mai 2022

Adjuvante Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-Regimes sind mit einem erhöhten Auftreten bestimmter Toxizitäten verbunden, einschliesslich peripherer sensorischer Neuropathie (PSN), die sich nach Abschluss der Behandlung weiterentwickeln und fortschreiten können und die schwerwiegend sein können. Da das Risiko, an PSN zu erkranken, mit einer kumulativen Exposition gegenüber Oxaliplatin zusammenhängt, sollte ein kürzerer Behandlungsverlauf zu einer geringeren Neurotoxizität führen.
In der IDEA-Kooperation (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy) wurde untersucht, ob die Verabreichung von 3 Monaten adjuvantem FOLFOX oder CAPOX bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III einer Behandlung von 6 Monaten nicht unterlegen wäre. Noninferiority wurde definiert als die Obergrenze des 2-seitigen 95%-CI der Hazard Ratio (HR) für DFS bis über 1,12. In der Gesamtbevölkerung betrug die HR für DFS 1,07 (95% CI, 1,00 bis 1,15); Daher wurde keine Unterlegenheit nachgewiesen, obwohl sie bei Patienten, die CAPOX erhielten, und insbesondere in der Niedrigrisiko-Untergruppe von Patienten mit T1-3- und N1-Tumoren bestätigt wurde.14 Eine anschliessende Analyse des OS unterstützte die Verwendung von 3 Monaten adjuvanter CAPOX-Therapie.
Die in Japan durchgeführte Phase-III-Studie ACHIEVE war eine von sechs prospektiven Studien, die in die internationale Zusammenarbeit mit der Duration Evaluation of Adjuvant Therapy einbezogen wurden. Dabei wurde untersucht, ob 3 Monate adjuvante Fluorouracil-, Leucovorin- und Oxaliplatin- (FOLFOX) oder Capecitabin- und Oxaliplatin-Therapie (CAPOX) bei Patienten mit kurativ reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium III nicht schlechter sein würden als eine 6-monatige Behandlung. Die Autoren berichteten über die abschliessenden Analysen von Überleben und langfristiger Sicherheit.

Patienten und Methoden

Den in Frage kommenden Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder 3 oder 6 Monate adjuvante Chemotherapie (modifiziertes [m]FOLFOX6 oder CAPOX, wie vom behandelnden Arzt ausgewählt) zugewiesen. Die zufällige Zuordnung wurde nach Anzahl der beteiligten Lymphknoten, Zentrum, Regime, primärer Stelle und Alter gewählt. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, das in der modifizierten intent to treat Population beurteilt wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Endpunkt.

Ergebnisse

Die modifizierte intent to treat Population umfasste 1.291 Patienten: 641 in der 6-monatigen Behandlungsgruppe und 650 in der 3-monatigen Behandlungsgruppe. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse betrug 74,7 Monate. Die Fünf-Jahres-OS-Raten waren vergleichbar: 87,0% in der 3-Monats-Behandlungsgruppe und 86,4% in der 6-Monats-Behandlungsgruppe (Hazard Ratio, 0,91; 95% CI, 0,69 bis 1,20; P = 0,51). Die Subgruppenanalyse des OS ergab keine signifikante Wechselwirkung zwischen den Ausgangsmerkmalen und der Behandlungsdauer. Die periphere sensorische Neuropathie, die länger als 5 Jahre andauerte, war häufiger in der 6- im Vergleich zur 3-monatigen Behandlungsgruppe (16% vs. 8%) und bei denen, die mFOLFOX6 erhielten, im Vergleich zu CAPOX (14% vs. 11%).

Schlussfolgerung

Bei asiatischen Patienten beeinträchtigte die Verkürzung der adjuvanten Therapiedauer von 6 auf 3 Monate nicht die Wirksamkeit und reduzierte die Rate der langanhaltenden peripheren sensorischen Neuropathie. In diesem Setting sind 3 Monate CAPOX-Therapie eine geeignete adjuvante Behandlungsoption.

Lenvatinib plus Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

Quelle : Makker V et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. New Engl J Med published before print, January 19, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

Eine Standardtherapie bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom nach Versagen der platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne anti-VEGF, in der Schweiz meist Carboplatin-Paclitaxel, gibt es nicht. In einer Phase-3-Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugewiesen entweder Lenvatinib (20 mg, einmal täglich oral verabreicht) plus Pembrolizumab (200 mg, intravenös alle 3 Wochen verabreicht) oder eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Doxorubicin bei 60 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche) intravenös alle 3 Wochen verabreicht, oder Paclitaxel bei 80 mg pro Quadratmeter, intravenös wöchentlich verabreicht [mit einem Zyklus von 3 Wochen ein und 1 Woche frei]) zu erhalten. Die beiden primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben, wie es bei einem verblindeten unabhängigen zentralen Review gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1, und dem Gesamtüberleben bewertet wurde. Die Endpunkte wurden bei Patienten mit «Mismatch-Repair Erkrankung (pMMR) und bei allen Patienten ausgewertet. Auch die Sicherheit wurde bewertet.

Resultate

Insgesamt wurden 827 Patientinnen (697 mit pMMR-Erkrankung und 130 mit Mismatch-Reparatur-defizienter Erkrankung) nach dem Zufallsprinzip Lenvatinib plus Pembrolizumab (411 Patientinnen) oder Chemotherapie (416 Patienten) zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben war unter Lenvatinib plus Pembrolizumab länger als unter Chemotherapie (pMMR-Population: 6,6 vs. 3,8 Monate; Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,60; 95%-Konfidenzintervall [KI], 0,50 bis 0,72; T<0,001; insgesamt: 7,2 vs. 3,8 Monate; Hazard Ratio, 0,56; 95% KI, 0,47 bis 0,66; S<0.001). Auch das mediane Gesamtüberleben war unter Lenvatinib plus Pembrolizumab länger als unter Chemotherapie (pMMR-Population: 17,4 vs. 12,0 Monate; Hazard Ratio für Tod, 0,68; 95% CI, 0,56 bis 0,84; T<0,001; insgesamt: 18,3 vs. 11,4 Monate; Hazard Ratio, 0,62; 95% KI, 0,51 bis 0,75; S<0.001). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 88,9 % der Patienten auf, die Lenvatinib plus Pembrolizumab erhielten, und bei 72,7 % der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Konklusionen

Lenvatinib plus Pembrolizumab führte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben als eine Chemotherapie.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

SwissBreastCare
Bethanienspital
Toblerstrasse 51
8044 Zürich

5. Oktober 2022

TARGIT-A Trial – ein Update

Im TARGIT-A Trial wurden zwischen 2000 und 2012 3451 Patientinnen im Alter von >= 45 Jahren mit invasivem duktalen Mammakarzinom, unifokal und <3.5 cm (MRI nicht verlangt), die eine brusterhaltende Behandlung erhielten, aufgenommen (1). Die Randomisation erfolgte zunächst in einem «prepathology stratum» vor der Operation 1:1 zwischen einer intraoperativen Bestrahlung des Tumorbettes (IORT) im Rahmen der primären Chirurgie oder einer Ganzbrustbestrahlung (GBRT) wenige Wochen im Anschluss an die Tumorexzision (nach «needle biopsy», «prepathology stratum», n=2298).

Die IORT erfolgt mit 50 kV Röntgenstrahlung von einer punktförmigen Miniaturquelle, angebracht im Zentrum eines kugelförmigen Applikators. Verschrieben wurden 20 Gy an der Oberfläche des Applikators, die in 1 cm auf etwa 5-6 Gy abfallen. Die über dem Exzisionsbereich liegende Haut wird dabei weggehalten (bei hautnah gelegenen Tumoren wurde diese reseziert), die tiefer liegenden bzw. benachbarten Gewebe erhalten wegen des steilen Abfalls der Weichstrahlung sehr geringe Dosen. Bei Brustwand-nahe gelegenem Tumor, bzw. dünner Thoraxwand wurde ein mit Tungsten imprägnierter Gummilappen zwischen Exzisions- bzw. Zielbereich und m. pectoralis gelegt. Falls die histologische Untersuchung des Resektats nach IORT vorweg definierte Risikobefunde ergab, bei denen eine GBRT Standard ist, wurde diese bei etwa 21% postoperativ durchgeführt. Die Randomisation erfolgte vor der Operation. Zu den Risikobefunden zählten immer invasives lobuläres Karzinom, R1 Resektion auch bei Nachexzision im Rahmen des Ersteingriffes, extensives DCIS. Zusätzlich konnten die beteiligten 33 Zentren aus 11 Ländern weitere Risikobefunde (z.B. G3, Lymphknotenbefall, Lymphgefässinvasion) vorweg definieren, die dann für die ganze Studie beibehalten werden mussten (… «eligibility was not confined to low-risk patients: grade 3 cancer, involved nodes or higher risk receptor status, did not exclude. Therefore, a large number of patients in each category of higher risk were included, allowing meaningful subgroup analysis»).

Auf Vorschlag etlicher Zentren wurde 2004-2012 ein zweites Stratum mit 1153 Patientinnen separat im Anschluss an die primäre Chirurgie randomisiert zwischen einer IORT oder einer GBRT («post-pathology stratum»). Für die IORT war ein zweiter chirurgischer Eingriff erforderlich, einige Wochen nach der Erstoperation mit Tumorexzision.

Das ausgewertete Primärresultat war die absolute Differenz an Lokalrezidiven (invasives oder in situ Karzinom in der erhaltenen Brust), für die 2.5% nach 5 Jahren (ab dem Zeitpunkt der Rando-misation) als Obergrenze der Nicht-Inferiorität festgesetzt wurde. Bei allen Diskussionen und Entscheidungen für dieses Protokoll waren immer auch VertreterInnen von PatientInnenverbänden wie auch Überlebende mit Brustkebsanamnese beteiligt. Weitere Resultate umfassten Komplikationen und Mortalität – dabei wurde u.a. eine formale Analyse bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle und Zweittumoren verlangt. Für eine Analyse verschiedener Untergruppen wurde eine Cox-Multivariatanalyse (MVA) durchgeführt. Auf Grund der seinerzeitigen Kenntnisse wurde unter den vorgeplanten Untergruppenanalysen besonders der Status des Progesteronrezeptors als Prädiktor des Rezidivrisikos untersucht.

«The follow-up of the TARGIT-A trial was long, a complete follow up at a prespecified level of 95% was achieved at mid 2019» (2). Rezidivraten in der behandelten Brust nach 5 Jahren im «prepatho-logy stratum» (intention to treat): IORT: 2.23%, GBRT: 1.02%, Differenz 1.21% (95%CI 0.33-2.09). Im Langzeitverlauf (Median 8.6 J., Maximum 18.9 J., Interquartilenbereich 7.0-10.6) ohne statistisch signifikanten Unterschied für das Überleben ohne Lokalrezidiv (HR 1.13, 95% CI 0.91 to 1.41, P=0.28, wenn nur die invasiven Lokalrezidive gezählt werden, ein HR von 1.04 (0.83-1.14, p=0.83.14 95%CI), p=0.27, desgleichen auch für das Überleben ohne Fernmetastasen (HR 0.88, 95% CI 0.69 to 1.12, P=0.30), Gesamtüberleben (HR 0.82, 0.63 to 1.05, P=0.13), und brustkrebs-spezifisches Überleben (HR 1.12, 0.78-1.60, P=0.54).

Die Mortalität durch nicht-brustkrebsspezifische Ursachen war in der Gruppe mit IORT des «prepathology stratum» signifikant geringer (HR 0.59, 95% CI 0.40-0.86, p=0.005). In der Gruppe mit IORT des «prepathology stratum» war die brustkrebsspezifische Mortalität auch in den Untergruppen mit oder ohne supplementäre GBRT signifikant geringer als nach GBRT (die auch deutlich häufiger einen boost erhielten (ca. 40% vs 21% in der IORT-Gruppe)).

Die Kurven der kumulativen Lokalrezidivraten zeigten nach 10-12 Jahren nach IORT einen absoluten Unterschied von etwa 3-4% zugunsten der GBRT, unter Berücksichtigung der alleinigen invasi-ven Lokalrezidivraten war der Unterschied zugunsten der GBRT geringer, das Überleben ohne Mastektomie war nicht signifikant verschieden (HR 0.96, 95% CI 0.78 to 1.19, P=0.74).

Auch in den verschiedenen analysierten Untergruppen zeigte die MVA nicht signifikante Unterschiede der IORT vs GBRT.
Somit war IORT, appliziert während der Erstoperation nach klinischer Diagnostik (physikalischer Untersuchungsbefund, meist konventionelle Mammographie und meist «needle biopsy») plus supplementäre GBRT (bei etwa 20%) der GBRT nach der Erstoperation nicht unterlegen. (1,2,8)

Ungeklärt scheint uns die Differenz dieser Langzeitdaten bezüglich der Lokalrezidive zu den Abschätzungen von MC Ward et al (3), die unter Verwendung der publizierten Daten der IORT Autoren eine signifikant höhere Rezidivrate berechneten («Our analysis estimated that the risk of local failure at 10 years in the TARGIT-A pre-pathology cohort is approximately 1.7% with WBRT (95% CI 0%-4.3%) and 5.5% in the pragmatic risk-adapted TARGIT strategy (95% CI, 2.9%-8.0%). A weighted average estimate suggests that the risk of local failure in low-risk women treated with TARGIT alone is approximately 6.6% at 10 years (95% CI, 3.3%-10.0%), with an estimated difference of 4.9% (95% CI, 0.6%-9.2%) compared with EBRT»).

Untersucht wurde ferner das Lokalrezidiv als Risikoindikator für Fernmetstasen und die Mortalität (brustkrebsbedingte Mortalität , ebenso die Gesamtmortalität, um Fehlklassifikation der Todesursa-che zu berücksichtigen): ein Lokalrezidiv im Arm mit GBRT war mit einer höheren Rate an Fernmetastasen, wie auch brustkrebsbedingter wie Gesamtmortalität verbunden (p für Interaktion: 0.008, HR 0.003-0.02), nicht aber bei der Gruppe mit IORT oder IORT plus GBRT: die Anzahl Todesfälle über die gesamte Beobachtungszeit bei denen mit Lokalrezidiven innert 5 Jahren war: 3/24 (13%) in der (IORT-Gruppe), 7/11 (63%) in der GBRT-Gruppe. Als mögliche Erklärung könnte nach den Autoren u.a. vermutet werden, dass die Mehrheit dieser Lokalrezidive nach TARGIT-IORT neue Primärtumoren mit besserer Prognose sind als Lokalrezidive nach GBRT, während solche neuen Primärtumoren von der GBRT verhindert würden. Dafür würde auch der höhere Anteil an DCIS bei den Lokalrezidiven nach IORT im Unterschied zur GBRT (12:32 IORT vs. 1:19 verglichen mit GBRT).

Auch fand sich eine signifikante Reduktion der nicht-brustkrebsbedingten Mortalität nach IORT (45 versus 74 Fälle nach GBRT) (HR: 0.59, p= 0.005). Diese Ergebnisse in den Publikationen bis 2016 wurden auch in den neueren Analysen (Publikationen von 2020/2021 (2,8)) bestätigt. Für die Gruppe mit «lower risk» (</=2 cm, G3, ER negativ) war das Gesamtüberleben nach IORT 4.2% höher als nach GBRT (91.7% vs 87.3%, HR 0.65, 95%CI 0.44-0.96, p=0.0308). Die Anzahl nicht-brustkrebsbedingter Todesfälle war in der IORT-Gruppe 45/1140 (6/241 bei jenen mit zusätzlicher EBRT, 39/899 nach IORT allein und 74/1158 nach EBRT). 79% dieses Unterschiedes war durch kardiovaskuläre oder pulmonale Ursachen und Zweittumoren bedingt. Auf Grund dieser Daten ist der Unterschied durch die GBRT (mit dem Risiko einer höheren kardialen Belastung) allein nicht erklärbar. Bei Unterteilung G1/2 vs G3 fand sich ein Unterschied nur bei G1/2, bei G3 etwa gleiche Mortalität (ca. 20% der Gesamtgruppe mit G3).

Zahlen für n at risk nach 10 Jahren sind relativ klein für die Gruppe IORT plus supplementäre GBRT (ca. 33% der Anfangszahl; Fig.1 in (8), ca. etwas über 70 Patientinnen mit IORT plus supplementäre GBRT nach 10 Jahren – wenn man dann noch halbiert nach bestrahlter Thoraxseite wegen kardialer Belastung der seinerzeit angewendeten RT-Techniken, werden für uns die Zahlen etwas zu klein für eine konklusive Aussage über fehlenden Einfluss einer Kardiotoxizität durch GBRT.

TARGIT-A «postpathology stratum»: (10)
Die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren («complete follow up») im Arm mit IORT lag bei 23/581 (3.96%), nach GBRT bei 6/52 (1.05%), die Differenz 2.9% mit einem oberen Wert des 90% CI bei 4.4%, überstieg damit die Obergrenze des später strenger festgelegten non-inferiority Kriteriums.

Kaplan Meier Schätzung 12 Jahre:

Lokalrezidivfreies Überleben: IORT 75.3% (70.72-79.72), GBRT 78.38% (72.32-83.27) p=0.052
Mastektomiefreies Überleben: IORT 77.80% (72.57-82.16), GBRT 80.44% (75.16-84.71) p=0.38
Fernmetastasenfreies Überleben: IORT 81.98 (76.91-86.04), GBRT 82.18% (76.44-86.65) p=0.98
Gesamtüberleben: IORT 83.13 (78.11-87.10), GBRT 84.72 (79.52-88.70) p=0.80
Brustkrebsbedingte Mortalität: IORT 4.39% (2.77-6.93), GBRT 4.63% (2.52-8.43) p=0.5
Mortalität durch andere Ursachen: IORT 13.05% (9.35-18.05) GBRT 11.17% (7.78-15.88) p=0.89

Konsequenzen für die Praxis?– Offene Fragen:

Vorteile der IORT: dass bei einem Teil der Patientinnen mit Brustkrebs die lokale Behandlung mit einem einzigen Eingriff durchgeführt werden kann, mit den heutigen Möglichkeiten der Diagnostik kann die Indikation für eine solche Behandlung so gut gestellt werden, dass eine zusätzliche GBRT mit oder ohne Lymphabflusswege bei etwa 20% erforderlich ist. Die in der Studie beobachtete 4-5% höhere Gesamtüberlebensrate (in der Gruppe mit G1/2) ist auf Grund der Zahlen noch zu wenig gesichert. In der TARGIT-B Studie wird der intraoperative boost bei der Primäroperation mit dem perkutan applizierten boost einige Zeit postoperativ verglichen, wobei alle Patientinnen eine GBRT erhalten (NCT01792726, (9). In dieses Protokoll werden auch Patientinnen <45 Jahren aufgenommen. Im Informationsblatt wird auch auf die oben aufgeführte Möglichkeit einer unmittelbaren Einwirkung der IORT auf die Mikroumgebung des Tumors und die Wundvorgänge eingegangen: «A mathematical model of TARGIT developed recently (funded by Cancer Research UK) suggests that it could be superior to conventional radiotherapy. Translational research has found that TARGIT impairs the surgical-trauma-stimulated proliferation and invasiveness of breast cancer cells. This effect of radiotherapy may act synergistically with its tumoricidal effect yielding a superior result». Die Möglichkeit immunologischer Effekte wie der unmittelbaren (5,6, 11-15) Effekte auf die Region der Exzisionswunde (z.B. reaktive Effekte des Organismus zur Wundheilung, die auch noch vorhandene Tumorstammzellen zur Vermehrung stimulieren können), sind interessante Forschungsthemen. Hierfür ist nach diesen Daten die in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Exzision applizierte Bestrahlung erforderlich, bei der auch die darüberliegende Haut besser geschont werden kann, als mittels perkutaner Bestrahlung kurz vor der Operation möglich ist. Zur weiteren Analyse der IORT sind deshalb weitere Studien aktiv (11-15). Auch die etwas höhere Rate an Rezidiven in der Brust beim «postpathology stratum» könnte dafür sprechen, dass die o.g. Effekte einer zeitlich eng mit der Exzision verbundenen lokalen Bestrahlung auf das Wundbett und Mikroumgebung des Tumors von Bedeutung ist. Nachteil ist, dass ein zusätzliches Gerät für die IORT erforderlich ist, das an vielen Orten verfügbar sein müsste. Ausserdem machen auch andere Faktoren logistisch die Organisation der notwendigen dosimetrischen und radioonkologischen Expertise (personell und materiell) zusammen mit dem operativen System anspruchsvoll. Falls der beobachtete Effekt auf das Gesamtüberleben nicht gesichert werden kann, scheint uns bei der derzeitigen Technik der IORT des Brustkrebses eine perkutane RT (GBRT oder partial) mit etwa 5 Sitzungen effizienter – bei mindestens gleich guten Resultaten. Gleichzeitig sind weitere Differenzierungen der molekularen Charakterisierung des Brustkrebses schnell im Anstieg, auch in der langen Laufdauer der referierten Studie hat die Systemtherapie an Effektivität auch in der lokoregionalen Tumorkontrolle zugenommen – alles Faktoren, die die zusätzlich zu den laufenden Studien der präoperativen perkutanen Bestrahlung und ihrem Einsatz im Rahmen der neoadjuvanten Systembehandlung Indikation, Dosierung, Fraktionierung beeinflussen werden. Überflüssig zu sagen, dass eine Ausnützung der raschen Erkenntnisfortschritte und interessanter Thesen neben Überlegungen zum administrativen Aufwand geeigneter Untersuchungen mehr «MitarbeiterInnen», auch in ausserakademischen Institutionen und Produktion auswertbarer und verfügbarer Daten unverzichtbar macht – zentrale Eigenschaft einer Wissensgesellschaft.

Prof. Dr. med. Christoph Glanzmann
Prof. Dr. med. Gabriela Studer

1. Vaidya JS et al: An international randomised controlled trial to compare TARGeted
intraopera-tive radioTherapy (TARGIT) with conventional postoperative radiotherapy after breast-conserving surgery for women with early-stage breasr cancer (the TARGIT-A) trial. Health Technol Assess 2016, 20 (73)
2. Vaidya JS et al: Long-Term survival and local control outcomes from single dose targeted in-traoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer. TARGIT-A randomised clinical trial. Brit Med J 2020, 370, m2836
3. Ward MC et al.: An estimate of local failure in the TARGIT-A trial of Pre-pathology intraopera-tive radiation therapy for early breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022, Jan 19, S0360-3016 (online ahead of print)
4. Corradini S et al: Preoperative radiotherapy: a paradigm shift in the treatment of breast cancer. A review of literature. Crit Rev Oncol Hematol 2019, 141, 102-111
5. Ho AY et al: Critical Review: Optimizing radiation therapy to boost systemic immune responses in breast cancer: a critical Review for radiation oncologists. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020, 42(4) 227-241
6. JH Newman et al: Uncloaking breast tumor neoantigens with radiation. Trends in Immunol 2021, 42(4) 22
7. Bosma SCJ et al: Five-Year results of the preoperative accelerated partial breast irradiation (PAPBI) trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020 106(5), 958-967
8. Vaidya JS et al: New clinical and biological insights from the international
TARGIT-A random-ised trial of targeted intraoperative radiotherapy during
lumpectomy for breast cancer. Brit J Cancer 2021, 125, 380-389
9. Clinical Trials gov Identifier NCT01792726, a comparison of intra-operative radiotherapy boost with external beam radiotherapy boost in early breast cancer (TARGIT-B)
10. Vaidya JS et al: Effect of delayed intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy on local recurrence and survival. Long term results from the
TARGIT-A randomized clinical trial in early breast cancer. JAMA Oncol 2020, 6(7), e200249
11. GS Sarria et al: dosimetric comparison of upfront boosting with stereotactic radiosurgery versus intraoperative radiotherapy for glioblastoma.Front Oncol doi: 10.2389/fonc.2021.759873, 28.10.2021
12. D Scafa et al: Dosimetric comparison of intraoperative radiotherapy and radiosurgery for liver metastsases. Front Oncol. Doi: 103389/fonc. 767468, 02.12.2021
13. CP Cifarelli et al: Intraoperative radiotherapy in brain malignancies and outcomes in primary and metastatic brain tumors. Front. Oncol. Doi: 10.3389/fonc. 2022. 768168,11.11. 2021
14. Yan-Ling Wu et al: outcome of cenhtrally located hepatocellular carcinomas
treated by radical resection combined with intraoperative electron radiotherapy (IOERT). Front.Oncol. doi:10.3389 11.02. 2022
15. G Sarria et al: Long-term outcomes of an international ccoperative study of
intraoperative radio-therapy upfront boost with low energy x-rays in breast
cancer. Front. Onc. doi: 10.3389/fonc.2022. 850351, 11.02. 2022

5. Oktober 2022

Neoadjuvante immun-modulierende Radiotherapie in Kombination mit Immuntherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III können in kurativer Absicht behandelt werden. Dennoch ist die Rezidivrate hoch. Im Rahmen der Studie SAKK 16/18 wird untersucht, ob die Kombination einer Immuntherapie mit einer immun-modulierenden Radiotherapie, die zusätzlich zur Standardtherapie erfolgt, wirksam ist.

Neoadjuvante immun-modulierende Radiotherapie in Kombination mit Immuntherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III

Für Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC) im Stadium III mit Befall der mediastinalen N2-Lymphknoten (St. III(N2)) stehen verschiedene multimodale Therapieoptionen zur Verfügung. In der Schweiz besteht die Standardbehandlung für operable Patienten mit einem resezierbaren NSCLC im Stadium III(N2) aus einer neoadjuvanten Chemotherapie (Cisplatin/Docetaxel) mit anschliessender Tumoroperation. Doch obwohl die Behandlung mit kurativer Intention erfolgt, erleiden die meisten Patienten ein Rezidiv. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt daher nur ca. 40%. In der Studie SAKK 16/14 konnte gezeigt werden, dass mit einer zusätzlichen perioperativen Immuntherapie mit dem PD-L1 Inhibitor Durvalumab die Anzahl der Patienten ohne «Ereignis» (Tumorprogress oder Tod, «event-free survival», EFS) nach 12 Monaten im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe mit alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie (SAKK 16/00) um mehr als 50% zunimmt (von 48 auf 73%). Diese Resultate decken sich mit denen der randomisierten Phase 3 Studie CheckMate 816, welche ebenfalls eine Verbesserung der pathologischen kompletten Ansprechrate (pCR) sowie des EFS durch die Hinzunahme von Nivolumab zu 3 Zyklen neo-adj. Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA nachweisen konnte. Zumindest für Patienten mit resektablem, nodal positivem NSCLC ist die neo-adj. Chemo-Immuntherapie somit ein neuer Therapiestandard.

Verbessert eine zusätzliche immun-modulierende Radiotherapie die Prognose?

Aus präklinischen Studien und klinischen Beobachtungen gibt es Hinweise, dass eine Bestrahlung der Tumorzellen die antitumorale Immunantwort und damit auch die Wirksamkeit einer PD-L1 Blockade verbessern kann. Es ist aber nicht bekannt, mit welchem Radiotherapieprotokoll (Gesamtdosis, Fraktionierung) dieser «immun-modulierende» Effekt am besten erzielt wird. In der Studie SAKK 16/18 wird untersucht, ob eine zusätzliche immun-modulierende Radiotherapie, welche gleichzeitig mit der präoperativen Immuntherapie mit dem anti-PD-L1 Antikörper Durvalumab appliziert wird, die Prognose im Vergleich zu einer historischen Kontrolle weiter verbessern kann. Hierbei werden nur der Primärtumor oder Anteile davon bestrahlt, um das Risiko zusätzlicher Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten und um die in den mediastinalen (N2-)Lymphknoten ablaufende Aktivierung des Immunsystems nicht zu beeinträchtigen. Die Radiotherapie erfolgt zusätzlich zur Standardtherapie (neoadjuvante Chemo-Immuntherapie und Operation). An der Studie können 90 Patientinnen und Patienten mit NSCLC im lokal-fortgeschrittenen Stadium III(N2) teilnehmen.

Behandlung in vier Phasen

Die Therapie innerhalb der Studie gliedert sich in vier Phasen:

1. Standardtherapie: drei Zyklen neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Docetaxel (à je 3 Wochen)
2. Studientherapie: einmalige intravenöse Gabe von Durvalumab und gleichzeitig Beginn der immun-modulierenden Radiotherapie. Die teilnehmenden Patienten werden in drei unterschiedliche Radiotherapie-Gruppen randomisiert – eines der Ziele der Studie ist es, herauszufinden, ob sich die drei verschiedenen Bestrahlungsprotokolle in der Wirksamkeit unterscheiden:
a) 20 Bestrahlungen à 2 Gray während 4 Wochen
b) 5 Bestrahlungen à 5 Gray während 1 Woche
c) 3 Bestrahlungen à 8 Gray während 1 Woche
3. Standardtherapie: Tumoroperation.
4. Studientherapie: adjuvante Immuntherapie mit Durvalumab, welches nochmals für 1 Jahr alle 4 Wochen intravenös verabreicht wird (insgesamt 13 Infusionen).

Lebenslange Nachbeobachtung

Anschliessend an die Studientherapie folgt die Nachbeobachtungsphase mit regelmässigen Nachkontrollen:

In den ersten zwei Jahren alle drei Monate,
In den folgenden drei Jahren alle sechs Monate,
Ab dem sechsten Jahr nach Therapieabschluss einmal jährlich (lebenslang).

Dr. med. Laetitia Mauti

Studienname: Immune-modulatory radiotherapy to enhance the effects of neoadjuvant PD-L1 blockade and neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter single-arm phase II trial.

Teilnehmende Zentren: Kantonsspital Aarau, Kantonsspital Baden, Claraspital Basel, Universitätsspital Basel, EOC – Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Inselspital Bern, Kantonsspital Graubünden, Hôpital Fribourgeois – Hôpital Cantonal, Hôpitaux Universitaires de Genève, Kantonsspital St. Gallen, Spital STS AG Thun, Kantonsspital Winterthur, Hirslanden Klinik Zürich, Universitätsspital Zürich

Coordinating Investigator: Dr. med. Laetitia Mauti, Kantonsspital Winterthur, laetitia.mauti@ksw.ch

Clinical Project Manager: Bernhard Scheibe, SAKK Koordinationszentrum Bern, bernhard.scheibe@sakk.ch

Prof. Dr. med. Miklos Pless

Winterthur
SAKK Präsident

miklos.pless@ksw.ch

5. Oktober 2022

1. Inter. Workshop zur Patienten- und Öffentlichkeitsbeteiligung in der Krebsforschung

Der Einbezug von Patienten und der Öffentlichkeit («patient and public involvement», PPI) verändert unsere Heransgehensweise an Forschung im Gesundheitswesen. Das Konzept der Forschung «mit» oder «von» Mitgliedern der Öffentlichkeit statt «an», «über» oder «für» sie (gemäss NIHR-Definition) verlangt es, traditionelle Forschungsansätze zu überdenken und neue Strategien zu entwickeln.

Unterstützt von der Krebsliga Schweiz, der Krebsforschung Schweiz, der SAKK und weiteren Partnern hat ein breit aufgestelltes Programmkomitee diesen ersten internationalen Workshop über PPI in der Krebsforschung konzipiert. Er findet am 1. November 2022 von 8.30 Uhr 17 Uhr in Lausanne statt, anschliessend gibt es die Möglichkeit eines Poster-Walk mit Apéro. Details finden sie unter: www.patientlab.ch/events

Das Komitee freut sich, zu diesem Anlass international anerkannte Experten begrüßen zu dürfen und Forscher und Patientenpartner zu Wort kommen zu lassen, die gemeinsam über ihre Erfahrungen berichten. Keynote-Vorträge, begleitet von Breakout-Diskussionen und Postern ausgewählter Abstracts, werden es ermöglichen, in verschiedene Themen einzutauchen und gemeinsam neue Strategien zu erkunden. Ziel ist es, Begegnungen zwischen Forschern und Patienten/öffentlichen Teilnehmern zu fördern, eingeladen sind alle Personen, die sich für das spannende Feld des PPI und der partizipativen Krebsforschung interessieren. Anmeldeschluss ist der 23. Oktober 2022. Die Hauptsprache der Veranstaltung ist Englisch. Die Hauptvorträge werden simultan ins Französische und Deutsche gedolmetscht. Die Breakout Sessions werden mehrsprachig abgehalten.

Das Organisationskommittee besteht aus folgenden Persönlichkeiten: Alfredo Addeo, Christine Aeschlimann, Sara Colomer-Lahiguera, Tourane Corbière, Manuela Eicher, Susan Gasser, Marie-Pascale Pomey

Für weitergehende Informationen wenden Sie sich an Klara Soukup vom Laboratoire des Patients: klara.soukup@chuv.ch