Dies ist mein letzter Beitrag zu «info@onkologie». Ich werde im Laufe des Jahres 2022 meine klinische Tätigkeit definitiv niederlegen; sie wäre ja der unabdingbare Boden für eine fortgesetzt glaubwürdige Einschätzung der Fachliteratur.
Es hat mir Spass gemacht, zu Handen von «info@onkologie» PubMed nach diskussionswürdigen Artikeln und anderen Publikationen zu durchkämmen, und mehr oder weniger scharfsinnige Kommentare zu schreiben. Ob der Spass auf der Leserseite sein Echo fand, weiss ich nicht genau. Der Reaktionen waren wenige. So gehe ich denn – in Analogie zum Emmentaler Bueb, der erst mit 10 Jahren seinen ersten Satz sprach («Muetter, d’ Röschti isch versalze») – davon aus, dass meine analytische Onko-Rösti mehrheitlich nicht als fehlgewürzt gelesen wurde. Die Begründung des Emmentaler Dreikäsehoch für sein langes Schweigen war denn auch: «Es isch so wyt geng alls ir Ornig gsy.» Bei der Wahl der Artikel stöberte ich gerne abseits ausgelatschter Pfade. So mag denn der eine oder andere Artikel, der die Vorzüge eines neuen Medikaments pries, untergegangen sein. Es schien mir jedoch, so auch für die letzte Ausgabe, dass die onkologische Fachliteratur relevante Themen diesseits und jenseits der Diskussion aufweist, ob noch ein weiterer TKI für Lungenkarzinom auf den Markt kommen soll, und ob Immun-Checkpoint-Charlie-Inhibitoren auch adjuvant ihren Dienst tun.
Indem ich fortan in die onkologische Bedeutungslosigkeit versinke, wünsche ich Ihnen allen weiterhin viel Spass an unserem spannenden Fach.
Textbook oncological outcome als Qualitätsmarker
Kulshrestha S et al. Textbook oncologic outcome is associated with increased overall survival after esophagectomy. Surgery 2020; 168: 953-961.
Zusammenfassung: Textbook oncologic outcome was defined as stage-appropriate use of neoadjuvant chemoradiation followed by margin-negative oesophagectomy with formal lymph node assessment and having no prolonged hospitalization, readmission, or 30-day mortality. Textbook oncologic outcome is achieved in a minority of patients undergoing oesophagectomy. It is independently associated with improved overall survival.
idem et al. Textbook oncologic outcome in pancreaticoduodenectomy: Do regionalization efforts make sense? J Surg Oncol 2021; 1. DOI: 10.1002/jso.26712.
Zusammenfassung: Textbook oncologic outcome was defined as a margin-negative resection, appropriate lymph node assessment, no prolonged hospitalization, no 30‐day readmission, no 90‐day mortality, and timely receipt of adjuvant chemotherapy. Regionalization of care for pancreaticoduodenectomy to high volume centers … is associated with improved quality of care.
Randomisierte multizentrische Studie zur Chronotherapie mit Oxaliplatin, Fluorouracil und Folinsäure bei metastasierendem Dickdarmkrebs
Lévi F et al. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997; 350: 681–86
Zusammenfassung: We tested chronomodulated infusion (administered to coincide with relevant circadian rhythms) of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid compared with constant-rate infusion … in a randomised multicentre trial involving patients with previously untreated metastases from colorectal cancer. Chronotherapy was significantly less toxic and more effective than constant-rate infusion. The results support the concept of temporal selectivity of cancer chemotherapy.
Qian DC et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among pa-tients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study. Lancet Oncol 2021 Publ Online Nov 12, 2021 https://doi.org /10.1016/ S1470-2045(21)00546-5
Zusammenfassung: We aimed to determine whether specific time-of-day patterns of immune checkpoint inhibitor infusions might alter melanoma treatment efficacy. We calculated the association between overall survival and proportion of infusions of immune checkpoint inhibitors received after 16.30 h. Our findings are in line with an increasing body of evidence that adaptive immune responses are less robust when initially stimulated in the evening than in the daytime. … efforts towards scheduling infusions before mid-afternoon could be considered in the multidisciplinary management of advanced melanoma.
Capecitabin versus aktive Überwachung bei Kolonkarzinom mit stabilen Tumorparametern oder in Remission nach 16 Wochen Erstlinientherapie
Adams RA et al. Capecitabine versus active monitoring in stable or responding metastatic colorectal cancer after 16 weeks of first-line therapy: results of the randomized FOCUS4-N Trial. J Clin Oncol 2021; 39: 3693-3704
Zusammenfassung: Treatment breaks in metastatic colorectal cancer (mCRC) are not universally offered to patients despite improvements in quality of life without detriment to overall survival (OS). FOCUS4-N was set up to explore the impact of oral maintenance therapy in patients with mCRC who are responding to first-line therapy. Despite strong evidence of disease control with maintenance therapy, OS remains unaffected. FOCUS4-N provides additional evidence to support the use of treatment breaks as safe management alternatives for patients who are stable or responding to first-line treatment for mCRC.
COVID-19-Impfung bei Patienten, die eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie gegen solide Tumoren erhalten
Oosting FS et al. mRNA-1273 COVID-19 vaccination in patients receiving chemotherapy, immunotherapy, or chemoimmunotherapy for solid tumours: a prospective, multicentre, non-inferiority trial.
Zusammenfassung: Data on the immunogenicity and safety of COVID-19 vaccines for patients with solid tumours receiving systemic cancer treatment are scarce. We assessed the impact of immunotherapy, chemotherapy, and chemo-immunotherapy on the immunogenicity and safety of the mRNA-1273 (Moderna Biotech) COVID-19 vaccine as part of the Vaccination Against COVID in Cancer (VOICE) trial. This prospective, multicentre, non-inferiority trial included four cohorts: individuals without cancer (control), and patients with solid tumours, regardless of stage and histology, treated with immunotherapy (cohort B), chemotherapy (cohort C), or chemo-immunotherapy (cohort D). Most patients with cancer develop, while receiving chemotherapy, immunotherapy, or both, an adequate antibody response to Covid vaccination.
eine randomisierte, offene, Phase-2-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myleom
Quelle: Francesca Gay et al., Lancet Oncol;22(12):1705-1720, 2021.
Hintergrund
Eine Bortezomib-basierte Induktion gefolgt von hochdosiertem Melphalan (200 mg/m²) und autologer Stammzellentransplantation (MEL200-ASCT) und einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ist der derzeitige Therapiestandard für junge bzw. fitte Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (ndMM). Die vorliegende Studie testet die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Carfilzomib-basierter Induktions- und Konsolidierungstherapien mit oder ohne Transplantation sowie die Erhaltungstherapie mit Carfilzomib plus Lenalidomid im Vergleich zu Lenalidomid bei ndMM Patienten.
Methoden
UNITO-MM-01/FORTE ist eine randomisierte, offene Phase-II-Studie, die in 42 italienischen Zentren durchgeführt wurde. ndMM Patienten < 65 Jahre mit einem Karnofskystatus > 60% nahmen teil. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) einer KRd plus ASCT (vier 28-tägige Induktionszyklen mit Carfilzomib plus Lenalidomid plus Dexamethason [KRd], Melphalan 200 mg/m² und autologer Stammzelltransplantation [MEL200-ASCT], gefolgt von vier 28-tägigen KRd Konsolidierungszyklen), KRd12 (12 28-tägige KRd-Zyklen) oder KCd plus ASCT (vier 28-tägige Induktionszyklen mit Carfilzomib plus Cyclophosphamid plus Dexamethason [KCd], MEL200-ASCT und vier 28-tägige KCd-Konsolidierungszyklen) zugeteilt. Carfilzomib 36 mg/m² wurde intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 verabreicht; Lenalidomid 25 mg oral an den Tagen 1-21; Cyclophosphamid oral an den Tagen 1-21; Cyclophosphamid 300 mg / m² oral an den Tagen 1, 8 und 15; und Dexamethason 20 mg, oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23. Danach wurden die Patienten nach der Induktions-/Konsolidierungstherapie stratifiziert und entsprechend dem Zufallsprinzip (1:1) einer Erhaltungstherapie mit Carfilzomib plus Lenalidomid oder Lenalidomid allein zugeteilt. Carfilzomib 36 mg/m² wurde intravenös an den Tagen 1-2 und 15-16 alle 28 Tage verabreicht. Carfilzomib wurde intravenös an den Tagen 1-2 und 15-16 alle 28 Tage für bis zu 2 Jahre verabreicht; Lenalidomid 10 mg wurde oral an den Tagen 1-21 alle 28 Tage bis zur Progression oder Unverträglichkeit in beiden Gruppen verabreicht. Die primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit mindestens einem sehr guten partiellen Ansprechen (VGPR) nach der Induktion mit KRd versus KCd und das progressionsfreie Überleben (PFS) mit Carfilzomib plus Lenalidomid im Vergleich zu Lenalidomid allein als Erhaltungstherapie.
Ergebnisse
474 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer der Induktions-Intensivierungs- und Konsolidierungsgruppen zugeteilt (158 zu KRd plus ASCT, 157 zu KRd12 und 159 zu KCd plus ASCT). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 50,9 Monate (45,7-55,3) ab der ersten Randomisierung. 222 (70%) der 315 Patienten in der KRd-Gruppe und 84 (53%) von 159 Patienten in der KCd-Gruppe hatten nach der Induktion mindestens eine VGPR (p = 0,0002). 356 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer Erhaltungstherapie mit Carfilzomib plus Lenalidomid (n = 178) oder Lenalidomid allein (n = 178) zugeteilt. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 37,3 Monate (32,9-41,9) ab der zweiten Randomisierung. Das 3-Jahres-PFS betrug 75% (95% CI 68-82) mit Carfilzomib plus Lenalidomid gegenüber 65% (58-72) mit Lenalidomid allein (Hazard Ratio [HR] 0,64 [95% CI 0,44-0,94], p = 0,023). Während der Induktions- und Konsolidierungstherapie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad 3-4 eutropenien (21 [13%] von 158 Patienten in der KRd plus ASCT-Gruppe gegenüber 15 [10%] von 156 in der KRd12-Gruppe gegenüber 18 [11%] von 159 in der KCd-plus-ASCT-Gruppe); dermatologische Toxizität (neun [6%] vs. 12 [8%] vs. einer [1%]); und hepatische Toxizität (13 [8%] vs. 12 [8%] vs. keine). Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 18 (11%) von 158 Patienten in der KRd-ASCT-Gruppe, 29 (19%) von 156 in der KRd12-Gruppe und 17 (11%) von 159 in der KCd-plus-ASCT-Gruppe; die häufigste schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkung war eine Lungenentzündung, die bei sieben (4%) von 158, vier (3%) von 156 und fünf (3%) von 159 Patienten auftrat. Behandlungsbedingte Todesfälle traten bei zwei (1%) von 158 Patienten in der KRd plus ASCT-Gruppe, bei zwei (1%) von 156 in der KRd12-Gruppe und drei (2%) von 159 in der KCd-plus-ASCT-Gruppe auf. Während der Erhaltungstherapie waren die häufigsten Grad 3-4 Nebenwirkungen Neutropenie (35 [20%] von 173 Patienten unter Carfilzomib plus Lenalidomid gegenüber 41 [23%] von 177 Patienten unter Lenalidomid allein), Infektionen (acht [5%] gegenüber 13 [7%]) und vaskuläre Ereignisse (12 [7%] gegenüber einem [1%]). Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 24 (14%) von 173 Patienten unter Carfilzomib plus Lenalidomid gegenüber 15 (8%) von 177 Patienten, die nur Lenalidomid erhielten beobachtet; die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine Lungenentzündung, die bei sechs (3%) von 173 Patienten gegenüber fünf (3%) von 177 Patienten auftrat. Ein Patient starb in der Carfilzomib-plus-Lenalidomid-Gruppe an einer behandlungsbedingten Nebenwirkung.
Schlussfolgerung
Die Daten zeigen, dass KRd plus ASCT im Vergleich zu den beiden anderen Behandlungsansätzen eine Überlegenheit in Bezug auf ein besseres Ansprechen aufweist und unterstützen die prospektive randomisierte Evaluierung von KRd plus ASCT im Vergleich zu derzeit gängigen Standardbehandlungen bei transplantationsfähigen ndMM Patienten. Carfilzomib plus Lenalidomid als Erhaltungstherapie verbessert ebenfalls das PFS im Vergleich zur Standardbehandlung mit Lenalidomid allein.
Die Studien ist registriert unter NCT02203643 und wurde von Amgen, Celgene/Bristol Myers Squibb finanziert.
Ibrutinib mit Rituximab in der Erstlinienbehandlung älterer Patienten mit Mantelzell-Lymphom
Quelle: Preetesh Jain et al., J Clin Oncol Nov 19:JCO2101797. doi: 10.1200/JCO.21.01797.
Hintergrund
Die meisten Patienten mit Mantelzelllymphom (MCL) sind älter. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer chemotherapiefreien Kombination aus Ibrutinib und Rituximab (IR) bei zuvor unbehandelten älteren Patienten mit MCL (Alter ≥ 65 Jahre) analysiert.
Methoden
In dieser einarmigen monozentrischen Phase-II-Studie wurden 50
Patienten mit MCL behandelt. Patienten mit Ki-67 ≥ 50% und blastoider Morphologie wurden ausgeschlossen. Ibrutinib wurde zusammen mit Rituximab bis zu 2 Jahre lang verabreicht, danach wurde die Behandlung mit Ibrutinib alleine fortgesetzt. Das primäre Ziel war die Erfassung der Gesamtansprechrate und die Sicherheit der Therapie.
Ergebnisse
Das mediane Alter betrug 71 Jahre (69-76 Jahre). Sechzehn Prozent der Patienten hatten einen Hochrisiko MIPI-Prognoseindex. Der Ki-67 Wert war tief (< 30%) bei 38 (76%) und mässig erhöht (> 30% - 50%) bei 12 (24%) Patienten. Die beste Gesamtansprechrate betrug 96% (71 % komplette Remissionen). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten (24-56 Monate) brachen 28 (56%) Patienten die Studie aus verschiedenen Gründen ab (darunter vier mit Progression, 21 mit Toxizitäten und drei mit sonstigen Gründen). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben wurden noch nicht erreicht, und die 3-Jahres-Überlebensrate betrug 87% bzw. 94%. Keiner der Patienten starb während der Behandlung. Elf (22%) Patienten wiesen ein Vorhofflimmern Grad 3 auf. Eine Myelosuppression Grades 3-4 wurde bei < 5% der Patienten beobachtet. Eine differenzielle Überexpression von CCND1, BIRC3, BANK1, SETBP1, AXIN2 und IL2RA wurde bei Patienten mit partiellem Ansprechen im Vergleich zu Patienten mit vollständigem Ansprechen festgestellt.
Schlussfolgerungen
Die IR-Kombination ist bei älteren Patienten mit MCL wirksam, wobei endgültige Schlussfolgerungen erst nach Durchführung einer randomisierten Studie möglich sind. Eine Basisuntersuchung auf kardiovaskuläre Risiken wird bei Einsatz von IR dringend empfohlen.
Die Studien ist registriert unter NCT01880567 und wurde von Pharmacyclics LLC und Janssen finanziert.
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
Dank Erfolgen in der translationalen und klinischen Forschung mit Fokus auf der Pathophysiologie (spezifische Tyrosinkinase-Hemmer, TKI) gerichtet auf das Onkoprotein BCR-ABL1) der chronischen myeloischen Leukämie (CML) können heute Patienten zielgerichtet und personalisiert therapiert werden. Kenntnisse zu therapieinduzierten molekularen Verläufen, deren Interpretation und Konsequenzen, der Umgang mit potenziellen Nebenwirkungen und Resistenzen auf die modernen Therapieoptionen sowie das mögliche längerfristige Ziel der therapiefreien Remission (TFR) stehen heute bei der CML im Vordergrund.
Grâce aux succès de la recherche translationnelle et clinique axée sur la pathophysiologie de la leucémie myéloïde chronique (LMC) (inhibiteurs spécifiques de tyrosine kinase (ITK) ciblant l’oncoprotéine BCR-ABL1), les patients peuvent aujourd’hui bénéficier d’un traitement ciblé et personnalisé. Les connaissances sur les évolutions moléculaires induites par le traitement, leur interprétation et leurs conséquences, la gestion des effets secondaires potentiels et des résistances aux options thérapeutiques modernes ainsi que l’objectif possible à long terme de la rémission sans traitement sont aujourd’hui au premier plan dans la LMC.
CML ist eine seltene hämatologische Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 1.0-1.5 auf 100 000 Einwohner (1). Patienten mit CML, die gut auf eine der modernen Therapieoptionen mit TKI ansprechen, haben heute eine zur Normalbevölkerung vergleichbare Lebenserwartung (2). Dadurch wird sich die Prävalenz von Patienten mit CML weltweit und auch in der Schweiz bis 2050 vervierfachen (3). Der einzige bekannte Risikofaktor, eine CML zu entwickeln, sind ionisierende Strahlen, wie sie einige Jahre nach Reaktorunfällen beobachtet wurden (4).
Die CML ist eine klonale, hämatopoietische Stammzell-Erkrankung, deren Zellen durch eine Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 [t(9;22)(q34;q11.2)] charakterisiert ist. Zytogenetisch wird das verkürzte Chromosom 22 als Philadelphia-Chromosom (Ph) (nach dem Entdeckungsort) genannt. Die Translokation t(9;22) führt zur Fusion des ABL1 Gens mit dem BCR Gen, was zur Aktivierung der Tyrosinkinase des onkogenen Fusionsproteins BCR-ABL1 führt mit der Folge von erhöhter Proliferation, reduzierter Apoptose, abnormaler Adhäsion und Migration der klonalen Zellen sowie deren genetischer Instabilität (5). Auch wenn bei der CML noch andere Signalwege eine Rolle spielen und aktiviert sind, ist BCR-ABL1 allein ausreichend für die Entwicklung einer CML.
Diagnose und initiales Work-up
Über 50% der Patienten mit der Diagnose CML werden heute zufällig entdeckt. Symptome bei CML sind eher unspezifisch wie vermehrte Müdigkeit, Gewichtsverlust, nächtliches Schwitzen sowie bei Milzvergrösserung Völlegefühl und abdominelle Beschwerden. Ein Verdacht auf eine CML muss aufkommen, wenn sich im Blutbild eine Leukozytose mit zahlreichen myeloiden Vorstufen, eine milde Anämie und meist eine Thrombozytose zeigen. Sehr typisch ist eine Basophilie und z.T. eine Eosinophilie. Die Funktion der hämatopoietischen Zellen ist in der Regel erhalten, weshalb Patienten mit CML in einer chronischen Phase (CP) nicht ein höheres Infektions- oder Blutungsrisiko aufweisen. Zur Prognosestellung (siehe nächster Abschnitt), ist es relevant, die Blutwerte und die Grösse der Milz (in cm unter dem untersten Rippenbogen) vor Beginn der Therapie zu erfassen. Die Diagnosestellung einer CML kann mittels qualitativer RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) für BCR-ABL1 Transkripte (primär e13a2, auch b2a2 genannt, oder e14a2, auch b3a2 genannt) aus dem peripheren Blut erfolgen. Zur Bestimmung der Krankheitsphase (CP oder akzelerierte Phase (AP) oder Blastenkrise (BC)) braucht es initial eine Knochenmarkspunktion. Zur Einschätzung des Krankheitsrisikos braucht es zudem eine Zytogenetik mittels Metaphasenkaryotypisierung (mindestens 20 Metaphasen sind aus Qualitätsgründen gefordert) aus dem Knochenmark oder, bei fehlendem Aspirat, aus dem peripheren Blut (siehe Tabelle 1). In der Knochenmarksuntersuchung geht es um die Anzahl der Blasten und Promyelozyten, die Basophilie und Fibrose zur Abgrenzung einer CML in CP (in über 95% der Fälle) gegenüber der AP und BC oder anderer myeloproliferativer Erkrankungen (6). Bei der Zytogenetik geht es nebst dem Ph-Chromosom auch um zusätzliche klonale zytogenetische Aberrationen, welche prognostisch eine Bedeutung (z.B. Trisomie 8, 7q-, zusätzliches Ph-Chromosom, Isochromosom 17q mit schlechter Prognose) haben können (7). Handelt es sich um eine CML in AP oder BC, wird auch eine BCR-ABL1 Mutationsanalyse und allenfalls andere myeloide Marker empfohlen, da diese gehäuft vorkommen und relevant sind für die Prognose (8).
Risikostratifizierung
Verschiedene Risiko-Scores (Sokal, Euro, Eutos, ELTS) basierend auf initial erhobenen Befunden (Alter, Milzgrösse, Basophilie, Blastenzahl, Thrombozytose, Eosinophilie) wurden in den letzten Jahren etabliert (8). Auf der Website: https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/cml/scores/eutos_score/ und https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/cml/scores/elts/ des Kompetenznetzwerk Leukämien können diese durch Eingabe der Parameter einfach ermittelt werden. Der ELTS Score wurde basierend auf Daten von CML Patienten unter Therapie mit TKI etabliert und berücksichtigt, dass die Patienten heute meist nicht an CML-bedingten Ursachen sterben. Als Prognose-Score wird der ELTS Score deshalb primär empfohlen.
Therapieoptionen
BCR-ABL1 spezifische TKIs gelten heute als Standardtherapie für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit CML. Aktuell stehen 5 verschiedene TKIs (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib) in der Schweiz zur Verfügung. Bei Imatinib handelt es sich um die Erstgeneration, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib gehören zur Zweitgeneration und Ponatinib zur Drittgeneration von TKIs. Die verschiedenen TKIs unterscheiden sich in ihrer Wirkungsstärke, Wirkung auf andere Kinasen, Aktivität gegen ABL1 Mutanten, Pharmakokinetik sowie dem Nebenwirkungsprofil.
Erstgeneration TKI Imatinib
Durch die IRIS Studie (International Randomized Study of Interferon and STI571) um die Jahrtausendwende, welche Imatinib 400 mg/d peroral (p.o.) mit der damaligen Standardtherapie, einer Kombination von IFN-α mit niedrig dosiertem Cytarabine, verglich, revolutionierte sich die Therapie der CML, da sich sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität der Patienten enorm verbesserten (9). Aufgrund verschiedener Studien (CML IV, SPIRIT) zeigte sich, dass eigentlich Imatinib 600mg/d p.o. die optimale Dosis wäre, was für die Behandlung von Patienten mit CML in AP und BP auch empfohlen wird, nicht aber für Patienten in CP (400mg/d Imatinib p.o.) (10, 11). Unter Imatinib können bei einem Teil der Patienten niedrig-gradige Nebenwirkungen (z.B. Hautödeme, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Leberwerterhöhungen) auftreten, welche auf die Dauer die Lebensqualität beeinträchtigen. Diese sollten aktiv erfragt und angegangen werden; zusätzliche Langzeitnebenwirkungen unter Imatinib haben sich nicht ergeben (12). Imatinib ist zudem heute in generischer Form erhältlich und dadurch billiger als das Original.
Zweitgeneration TKI Nilotinib
Die Behandlung mit Nilotinib, ein selektiverer und potenterer Inhibitor von BCR-ABL1, führte bei Patienten mit CML in CP und AP, die auf Imatinib nicht angesprochen hatten, zu eindrücklichem Erfolg. 2005 wurde Nilotinib (2 x 400mg/d p.o.) deshalb als Zweitlinientherapie bei vorangegangener Resistenz oder Intoleranz auf TKI zugelassen (13). Aufgrund der guten Resultate von Nilotinib 2 x 300mg/d und 2 x 400mg/d im Vergleich zu Imatinib 400mg/d in der ENESTnd Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trails – Newly Diagnosed) erhielt die Therapie mit Nilotinib 2 x 300mg/d die Zulassung auch als Erstlinientherapie (14). Bei dieser Studie verbesserten sich das molekulare Ansprechen und das progressionsfreie Überleben unter beiden Dosierungen, das Gesamtüberleben aber nur mit der 2 x 400mg/d Dosierung.
Unter Nilotinib muss ein Anstieg der Leber- und Bauchspeicheldrüsenwerte, der Blutzuckerspiegel und der Lipide beachtet werden. Zudem kann es längerfristig zu arteriellen Gefässverschlüssen kommen. Deshalb ist Nilotinib weniger geeignet für Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämien sowie bei Prädisposition zu oder vorliegender arteriellen Gefässerkrankung (12).
Zweitgeneration TKI Dasatinib
Dasatinib, ein potenter BCR-ABL1 und SRC Hemmer, ausgetestet in verschiedenen Dosen (70 mg/d, 100 mg/d, 140 mg/d) bei Patienten mit CML, die auf Imatinib ungenügend angesprochen haben oder intolerant waren, zeigte ebenfalls erstaunlich gute Ansprechraten. Dabei kristallisierte sich eine Dosis von 100mg/d p.o. für CML in CP und 2 x 70 mg/d p.o. für CML in AP/BC und für die Zweitlinientherapie bei CML in CP heraus. Durch die Phase 3 DASISION Studie (Dasatinib versus Imatinib Study in treatment-Naive CML Patients), bei welcher 100mg/d Dasatinib mit 400 mg/d Imatinib bei neu diagnostizierten CML Patienten in CP verglichen wurde, ergab sich die Zulassung für Dasatinib 100mg/d respektive 2 x 70 mg/d in der Erstlinie für CML in CP respektive in AP/BC. Die Studie zeigte eine deutliche Verbesserung des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, jedoch nicht des Gesamtüberlebens (15).
Dasatinib ist assoziiert mit einem gewissen Risiko für pleurale Effusionen, und gelegentlich kann auch eine pulmonal arterielle Hypertonie auftreten, weshalb Patienten mit CML und pulmonalen Vorerkrankungen eher nicht mit Dasatinib therapiert werden sollten (12).
Zweitgeneration TKI Bosutinib
Bosutinib, ein potenter BCR-ABL1 und SRC Hemmer, wurde zuerst als Drittlinientherapie in einer Dosierung von 500 mg/d p.o. zugelassen. In der Studie für die Erstlinientherapie, welche Bosutinib 500 mg/d im Vergleich zu Imatinib 400 mg/d prüfte, wurde der primäre Endpunkt, ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, trotz des besseren molekularen Ansprechens nicht erreicht, weshalb Bosutinib dafür vorerst nicht zugelassen wurde. Möglicherweise haben ungenügende Vorkehrungen zur Milderung von vor allem gastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermehrtem Absetzen von Bosutinib geführt und damit zu einer Unterschätzung der Unterschiede zwischen den beiden Therapiearmen. Beim Vergleich (BEFORE Studie: Bosutinib Trial in First Line Chronic Myelogenous Leukemia Treatment) von 400 mg/d Bosutinib zu 400 mg/d Imatinib ergab sich eine deutliche Verbesserung des molekularen Ansprechens nach 12 Monaten, aber keine Verbesserung im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (16).
Bosutinib kann als Nebenwirkung zu Diarrhoe, Lebertoxizität und Niereninsuffizienz führen, weshalb Patienten mit CML und Leber- oder Nierenvorerkrankungen nicht primär mit Bosutinib behandelt werden sollten (12).
Drittgeneration TKI Ponatinib
Ponatinib wurde spezifisch zur Therapie von Patienten mit einer T315I Mutation, welche unter Therapie mit Erst- und Zweitgenerationen TKI entstehen kann und zu einer hohen Therapieresistenz führt, entwickelt. Ponatinib ist der potenteste BCR-ABL1 Hemmer mit langer Halbwertszeit, jedoch weniger selektiv, weshalb auch andere Kinasen gehemmt werden. Initial wurde Ponatinib 45 mg/d p.o. bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CML in allen Phasen sowie bei rezidivierter und refraktärer Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) ausgetestet. Das Ansprechen war stabil für die CML in CP, jedoch labiler und transienter in höheren Phasen. Aufgrund von kardiovaskulären Nebenwirkungen unter fortgesetzter Therapie mit Ponatinib 45mg/d als Erstlinientherapie in der Phase 3 PACE Studie (Ponatinib Ph+ALL and CML Evaluation), wurde diese vorzeitig sistiert (17). Die Toxizität von Ponatinib ist dosis-abhängig und deshalb wird heute eine Dosisreduktion empfohlen, sobald ein molekulares Ansprechen des BCR-ABL1 auf 1% gemäss IS (internationaler Standardisierung) erreicht wird. Diese Empfehlung basiert auf Daten aus der OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) Studie, die gut aufzeigen konnte, dass ein Start mit 45 mg/d Ponatinib mit einer Reduktion auf 15mg/d (ausser bei Vorliegen einer T315I Mutation) nach Erreichen eines molekularen Ansprechens des BCR-ABL1 auf 1% IS, die kardiovaskulären Nebenwirkungen deutlich reduziert bei erhaltener Wirkung (18).
Wahl des Erstlinien TKI
Die Wahl des Erstlinien-TKI bei Patienten mit neu diagnostizierter CML richtet sich primär nach dem Alter, dem Ziel der Therapie, den Komorbiditäten und dem potenziellen Nebenwirkungsprofil. Gemäss ELN 2020 Empfehlungen sind alle 4 TKI für die Erstlinientherapie geeignet (siehe Tabelle 2), wobei für Patienten mit einem hohen Risiko (siehe Risikostratifizierung und Zytogenetik) der Beginn mit einem Zweitgenerationen-TKI empfohlen wird (8).
Ziele, Monitoring, Meilensteine
Nach Beginn der Erstlinientherapie mit einem TKI müssen das hämatologische und molekulare Ansprechen alle 3 Monate erfasst werden, damit beurteilt werden kann, ob der Patient die geforderten Ziele pro Meilenstein optimal erreicht oder ob die Therapie angepasst oder geändert werden muss. Vor einem Wechsel des TKI sollte jeweils eine ungenügende Medikamenteneinnahme ausgeschlossen werden. Nebenwirkungen, Interaktionen mit anderen Medikamenten oder Phytotherapeutika sowie vergessene Einnahmen können zu ungenügendem Therapieansprechen führen. In Tabelle 3 sind die Meilensteine und geforderten hämatologischen und molekularen Ziele dargestellt (8).
TKI-Resistenz
Spricht der Patient von Beginn weg nicht auf die TKI Therapie an, handelt es sich um eine primäre Resistenz; verliert der Patient hingegen das Ansprechen nach initialer Wirkung dann spricht man von sekundärer oder akquirierter Resistenz. Molekular kann der Verlust des Ansprechens auf Ebene der BCR-ABL1 Tyrosinkinaseaktivität (Reaktivierung) liegen oder es können BCR-ABL1-unabhängige Mechanismen dafür verantwortlich sein. Eine TKI-Resistenz ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
Die häufigste Ursache einer TKI-Resistenz sind Mutationen in der Kinase-Domäne des BCR-ABL1, welche die Medikamentenbindung behindern. Die häufigsten sind in Tabelle 4 aufgelistet, ebenso die jeweilig kontraindizierten TKI (8, 19). Mutationen werden häufiger bei sekundärer TKI-Resistenz oder bei CML in AP und BC gefunden. Solche müssen bei ungenügendem Ansprechen, bei Rezidiv oder Progression von einer chronischen in eine höhergradige Phase der CML gesucht werden. Diese Mutationssuche sollte mittels der sensitiveren «Next-Generation Sequencing (NGS)» Technologie erfolgen. Unter Imatinib ergibt sich das breiteste Spektrum von Mutationen; bei den Zweitgenerationen-TKI ist das Mutationsspektrum bereits eingeschränkter, allerdings sind die wenigen Mutationen oft mit höherer TKI-Resistenz assoziiert. Insbesondere ist die hoch-resistente T315I Mutation zu erwähnen, welche nur durch eine Therapie mit dem dafür entwickelten Ponatinib angegangen werden kann (siehe Tabelle 2).
Therapieoptionen bei Versagen
Bei inadäquater Wirkung oder Verlust des Ansprechens auf einen TKI sollten durch eine eingehende Anamnese sowie durch eine TKI-Plasmaspiegelbestimmung eine allfällig ungenügende Einnahme des TKI, Medikamenten-Interaktionen oder tiefere TKI-Plasma-Spiegel ausgeschlossen werden. Zudem gehört eine Standortbestimmung mit klinischer Untersuchung, Differentialblutbild, Knochenmarksuntersuchung, Zytogenetik mit Metaphasen-Karyotyp aus dem Knochenmark sowie eine BCR-ABL1 Mutationssuche dazu. Bei einer TKI-Resistenz auf Imatinib kann auf einen Zweitgenerationen-TKI gewechselt werden solange der Patient in CP ist und keine T315I Mutation aufweist. Die Wahl des Zweitgenerationen-TKI hängt bei allfälligen Mutationen von deren Profil ab. Ponatinib ist die einzige medikamentöse Option bei einer T315I Mutation; zudem sollte eine Evaluation für eine allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantation diskutiert und evaluiert werden.
Nach Wechsel der TKI-Therapie ist das Ansprechen wiederum regelmässig gemäss den vorgesehenen Meilensteinen zu kontrollieren. Wenn Patienten eine TKI-Resistenz auf einen Zweitgenerationen-TKI entwickeln, kann auf einen anderen Zweitgenerationen-TKI gewechselt werden. Allerdings sinkt die potenzielle Ansprechrate, und ein Wechsel auf den Drittgenerationen-TKI mit möglichem besserem Ansprechen sollte in Betracht gezogen werden. Der Nachteil von Ponatinib sind die gefürchteten potenziellen vaskulären Nebenwirkungen, die allerdings deutlich reduziert werden können durch eine dosis-adaptierte Strategie (initial 45mg/d, bei Erreichen eines BCR-ABL1 Wertes von 1% IS Reduktion auf 15mg/d, ausser bei Vorliegen einer T315I Mutation) (18). Die Auswahl an medikamentösen Therapien könnte sich bei TKI-Resistenz auf einen Zweitgenerationen-TKI bald um eine Option erweitern: Asciminib (ABL001) – siehe zukünftige Therapien.
Therapie-freie Remission
Vor allem für jüngere Patienten und um Langzeit-Nebenwirkungen unter TKI Therapie zu vermeiden, wird heute das Ziel einer TFR angestrebt (8). Durch die STIM Studien (Stopp Imatinib Studien) und weiteren Stopp TKI Studien in der Folge haben wir gelernt, dass ca. 40-60% der Patienten, welche ein BCR-ABL1 von mindestens einer MR4-4.5 IS über 2 Jahre erreicht haben, rezidiv frei bleiben (20). Längere TKI-Exposition sowie längere Dauer eines sehr tiefen molekularen Ansprechens erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine TFR, wohingegen Patienten mit einem initial hohen Risiko-Score (Sokal) ein höheres Rezidivrisiko aufweisen. In Tabelle 5 sind die Voraussetzungen und Kriterien gemäss ELN Empfehlungen für ein TKI-Absetzen aufgelistet (8). Zweitgenerationen TKI als Erstlinientherapie führen schneller zu einer höheren Rate an Patienten mit tieferem molekularem Ansprechen, was beim Ziel TFR für den Einsatz der Zweitgenerationen-TKI spricht, jedoch können diese mit gewissen Risiken und Nebenwirkungen verbunden sein, so dass für den einzelnen Patienten eine Risiko-Nutzen Abwägung durchgeführt werden sollte. Die meisten Rückfälle nach Absetzen des TKI erfolgen in den ersten 6-12 Monaten, und bei Rezidiv führt der Wiederbeginn des entsprechenden TKI in der Regel wieder zu demselben molekularen Ansprechen. Zu beachten ist, dass ca. 20-30% der Patienten, insbesondere solche mit einer vorbestehenden Arthritis, ein TKI-Absetzsyndrom mit muskulo-skelettalen Schmerzen entwickeln können. Dieses kann mit antiinflammatorischen Schmerzmitteln und kurzzeitigem Einsatz von Steroiden behandelt werden (21).
Zukünftige Therapien
Phase 1 und 2 Studien in der Erstlinientherapie sowie Phase 3 Studien in höheren Therapielinien zeigen für Asciminib (ABL001), ein STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket), der die Myristate-bindende Tasche des BCR-ABL1 blockiert und damit die inaktive Konformation der Tyrosinkinase stabilisiert, vielversprechende Wirksamkeit mit sehr geringer Toxizität (22). Eine Zulassung dieser Substanz ist für 2022 vorgesehen.
Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «der informierte arzt» 11-2021 erschienenen Originalartikels.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Prof. Dr. med. G. M. Baerlocher, EMBA
Assoziierte Professorin der Universität Bern
FMH Innere Medizin und Hämatologie
FAMH Hämatologie, inkl. DNA/RNA
Murtenstrasse 40
3008 Bern
gabriela.baerlocher@hematology.ch
Incyte Corporation: Beratertätigkeit, Unterstützung eines Projektes zur Fortbildung von Medizinalpersonal.
◆ Der Nachweis von BCR-ABL1 aus dem peripheren Blut bestätigt die Diagnose einer CML, die Knochenmarksuntersuchung und -zytogenetik sind für die Definition der CML Phase und des Risikoprofils nötig
◆ Die Wahl des BCR-ABL1 TKI als Erstlinientherapie hängt vom Alter und den Komorbiditäten des Patienten sowie der CML Phase und des Risikoprofils ab
◆ Relevant sind ein regelmässiges hämatologisches und molekulares Monitoring sowie eine Anpassung der Therapie bei ungenügendem Ansprechen oder Rezidiv
◆ Bei TKI Resistenz können BCR-ABL1 Mutationen vorliegen; Ponatinib ist der einzige zugelassene TKI für die Behandlung bei Vorliegen einer T315I Mutation; dabei sollte kardiovaskulären Risikofaktoren eine besondere Beachtung geschenkt werden
◆ Allfällige Kandidaten für einen TKI Absetzversuch sind optimalerweise Patienten mit einer TKI Therapie von mindestens 5 Jahren, welche eine ≤ MR4 für mehr als 3 Jahre aufweisen.
Messages à retenir
◆ La détection de BCR-ABL1 dans le sang périphérique confirme le diagnostic de LMC, l’examen de la moelle osseuse et la cytogénétique sont nécessaires pour définir la phase de la LMC et le profil de risque.
◆ Le choix de l’ITK BCR-ABL1 comme traitement de première ligne dépend de l’âge et des comorbidités du patient ainsi que de la phase de la LMC et du profil de risque.
◆ Un suivi hématologique et moléculaire régulier ainsi qu’une adaptation du traitement en cas de réponse insuffisante ou de récidive sont pertinents.
◆ En cas de résistance aux ITK, des mutations BCR-ABL1 peuvent être présentes ; le ponatinib est le seul ITK autorisé pour le traitement en présence d’une mutation T315I ; dans ce cas, les facteurs de risque cardiovasculaires doivent faire l’objet d’une attention particulière.
◆ Les éventuels candidats à un essai d’arrêt des ITK sont, de manière optimale, des patients ayant suivi un traitement par ITK pendant au moins 5 ans et présentant une rémission moléculaire profonde ≤ MR4 pendant plus de 2 ans.
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Die intestinale Mikrobiota, das «Mikrobiom», ist in den
Fokus des medizinischen, wissenschaftlichen und öffentlichen Interesses gerückt. Die Darm-Mikrobiota spielt eine grosse Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, nicht nur des Intestinums, sondern auch in der psychiatrischen, kardiologischen, rheumatologischen und onkowlogischen Praxis. Im Folgenden werden aktuelle Studienergebnisse zu den Einflüssen der Ernährung auf die Mikrobiota-Zusammensetzung des menschlichen Darms beleuchtet.
Le microbiote intestinal, le «microbiome», est devenu un centre d’intérêt médical, scientifique et public. Les microbiotes intestinaux jouent un grand rôle dans diverses maladies, non seulement intestinales, mais aussi psychiatriques, cardiologiques, rhumatologiques et oncologiques. Les résultats d’études récentes sur l’influence de l’alimentation sur la composition du microbiote intestinal humain sont examinés ci-dessous.
Die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota ist bei einer Vielzahl von Erkrankungen verändert. Dies ist nicht nur bei Darmerkrankungen, wie z.B. dem Reizdarmsyndrom oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen der Fall, sondern auch bei psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Depression oder Autismus, bei kardialen Erkrankungen wie bei der koronaren Herzkrankheit oder der Herzinsuffizienz, bei Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises und bei Tumorerkrankungen. Eine grosse Zahl an Laboratorien hat die Zeichen der Zeit erkannt und bietet «Stuhlanalysen» oder «Mikrobiota-Analysen» zu teilweise erheblichen Kosten an. Es werden dann häufig gleichzeitig mit der Analyse der Mikrobiota-Veränderungen Ernährungsempfehlungen an die Patientinnen weitergegeben, die eine diagnostizierte «Dysbiose» wieder ins Gleichgewicht bringen soll. Wie ist aber die Evidenz dafür, dass die Mikrobiota-Zusammensetzung durch Ernährung beeinflusst werden kann? Besteht die Möglichkeit, durch Ernährungsumstellungen gezielt in das intestinale Mikrobiota-Ökosystem einzugreifen?
Mikrobiota und Mikrobiom, Mycobiom, Virom – einige Fakten
Die normale Darm-Mikrobiota des Menschen besteht neben den Bakterien aus eukaryontischen Pilzen, Viren und einigen Archaeen, die vorwiegend den unteren Darmtrakt besiedeln (1). Während die Zusammensetzung der Bakterien inzwischen recht gut untersucht ist, wissen wir noch wenig über das Virom, über die Bakteriophagen und das Mycobiom. Bis zu 100 Billionen (1014) Mikroorganismen pro Mensch besiedeln den Darm und machen etwa 2 kg des Körpergewichts aus (2). Bei den heutigen Bakterienkultur-unabhängigen Analyse-Methoden werden hauptsächlich Variationen von Genen (meist der 16sRNA) sequenziert, die einerseits bei allen Bakterien gemeinsam sind und in der Evolution stark konserviert wurden, andererseits jedoch mit speziesspezifischen Unterschieden behaftet sind (3-6). Wenn wir durch Sequenzierung die genetische Zusammensetzung der Mikrobiota (Mikrobiom = Gesamtheit aller Bakteriengene im Darm) bestimmen, wissen wir allerdings noch gar nichts über die Funktion der Bakterien in einem spezifischen, individuellen, menschlichen Darm-Ökosystem. Dieselbe Bakterienspezies kann in unterschiedlichen Menschen unterschiedlich Funktionen übernehmen. Das metabolische Profil verschiedener Bakterienspezies hängt von deren Umgebung und der Funktion anderer Spezies in der Umgebung ab. Daher sagen die allermeisten der kommerziell durchgeführten Mikrobiota-Untersuchungen überhaupt nichts darüber aus, wie sich jemand ernähren sollte. Die meisten Stuhlbakterien-Analysen werden nach unkontrollierten Entnahmebedingungen und unkontrollierten Transportbedingungen durchgeführt. Die allermeisten Spezies der menschlichen Darmmikrobiota sind obligate Anaerobier, die rasch sterben, während fakultative Anaerobier und Aerobier auch bei Raum(Transport-)Temperatur weiterwachsen können. Entsprechende Empfehlungen sind nicht Evidenz-basiert.
Neben genetischen Einflüssen sind Umwelteinflüsse wie die Ernährung von Bedeutung für die Zusammensetzung der menschlichen Mikrobiota (7-11). Die am häufigsten vorkommenden Phyla (Stämme) des menschlichen Gastrointestinaltraktes sind Actinobacteria, Bacteriodetes, Firmicutes und Proteobacteria (12). Während diese grossen Phyla allen Menschen gemeinsam sind, gibt es ein hohes Mass an interindividueller Variabilität der Darm-Mikrobiota-Zusammensetzung auf niedrigeren taxonomischen Ebenen.
Einflüsse der Ernährung auf die Mikrobiota-Zusammensetzung in der frühen Kindheit
Es wird derzeit diskutiert, ob nicht bereits in utero diätetische Einflüsse auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota vorhanden sind (12, 13). Die Ernährung von Müttern in der Schwangerschaft hat einen signifikanten Einfluss auf das Risiko einer Dysbiose oder von Stoffwechselerkrankungen der Nachkommen (13). Die Darmmikrobiota wird dabei als potenzieller vermittelnder Faktor angesehen, zumal die intrauterine Umgebung nicht steril ist, was darauf hindeutet, dass eine mütterlich-fetale Übertragung von Mikrobiota-Komponenten während der Schwangerschaft auftreten kann (12, 13). So wurden die Bakterien der Phyla Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteriodetes und Fusobacteria in der menschlichen Plazenta gefunden (14).
Nach der Geburt unterscheidet sich die Darm-Mikrobiota von gestillten Säuglingen deutlich von derjenigen von nicht gestillten Babys. Gesunde Säuglinge, die in den ersten 6 Lebensmonaten gestillt wurden, zeigten eine signifikante Zunahme von Actinobacteria (wie z.B. Bifidobacterium) und Proteobacteria (Enterobacteriaceae) (15). Dies wurde in mehreren Untersuchungen bestätigt: Bei gestillten Säuglingen findet sich in den ersten Lebenswochen eine starke Zunahme von Bifidobacterien, während mit Säuglingsnahrung ernährte Kinder hohe Anteile von Klebsiella und Serratia aufwiesen (16). Bei Frühgeborenen auf einer Neugeborenen-Intensivstation zeigte sich ein erhöhter Staphylokokken-Anteil an der Dammikrobiota im Vergleich zu gesunden Säuglingen, und die Besiedlung mit Bifidobacteriaceae war verzögert (17). Eine längere Stilldauer begünstigt die Proliferation von Bifidobacterium und Veillonella und verringert die Menge Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, und anderen selteneren Bakterien (18). Neben der Ernährung hat allerdings auch die Art der Geburt einen grossen Einfluss auf die Mikrobiota-Zusammensetzung der Säuglinge. Bei vaginaler Geburt wird schnell das intestinale Mikrobiom der Mutter aufgenommen und im Dickdarm etabliert. Eine Sectio stört die Übertragung der Mikrobiota von der Mutter auf den Säugling, eine fäkale Mikrobiota Übertragung (FMT) kann die «natürliche» Darmmikrobiota Sectio-geborener Säuglinge postnatal wiederherstellen (19).
Mit der Einführung fester Nahrung verändert sich die Darmmikrobiota bei Säuglingen wieder. Die mikrobielle Diversität ist höher bei 9 Monate alten Kleinkindern mit einer protein- und ballaststoffreichen und relativ fettarmen Diät (18). Eine positive Korrelation wurde zudem zwischen Proteinaufnahme und Vorhandensein von Lachnospiraceae gefunden, während eine negative Korrelation mit Bifidobacteriaceae zu existieren scheint. Nach Beendigung des Stillens geht der relative Anteil Bifidobacteriaceae zurück (18). Die Aufnahme von Ballaststoffen war positiv mit der Häufigkeit von Pasteurellaceae korreliert (18). Diese Daten legen nahe, dass die Zunahme der Darm-Mikrobiota-Diversität vom Säuglingsalter zur Kindheit stark durch Änderungen der Ernährung beeinflusst wird (12).
Einflüsse von spezifischen Diätmustern auf die Mikrobiota-Zusammensetzung beim Erwachsenen
Auch beim Erwachsenen wurden signifikante Einflüsse der Zusammensetzung der Ernährung auf die Zusammensetzung der Mikrobiota berichtet. Die Darmmikrobiota reagiert schnell auf Ernährungsumstellungen. Es wurde postuliert, dass die Ernährung in der Lage ist, fast 60% der Mikrobiota zu ändern (20). Beim Menschen werden auch die dominanten Phyla Bakterioides, Firmicutes und Actinobacteria beeinflusst (21). Es werden drei «Enterotypen» im Hinblick auf die Zusammensetzung der Mikrobiota unterschieden (Tab. 1): Der Enterotyp 1 ist ein Bacteroides-dominanter Typ. Eine Diät, die vor allem tierische Proteine und gesättigte Fette enthält (was auch häufig mit dem Terminus «Westernized Diet» in der Literatur umschrieben wird), führt zu diesem Enterotyp, der wie erwähnt von Bacteroides dominiert wird (22). Eine Ernährung, die vor allem auf Kohlenhydrate aufbaut, führt zu dem Prevotella-dominanten Enterotyp 2 (22). Als Enterotyp 3 wird eine Ruminococcus-dominante Darmmikrobiota bezeichnet. Diese Mikroorganismen spalten effizient Zucker und Muzine. Normalerweise machen die Phyla Firmicutes und Bacteroidetes 90% der Darmmikrobiota aus. Das Phylum Firmicutes besteht hauptsächlich aus den Gattungen Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus und Ruminococcus. Die Hauptgattungen des Phylums Bacteroides sind Prevotella und Bacteroides. Während eine «Westernized Diet» vorwiegend tierisches Protein und gesättigte Fettsäuren enthält, ist eine mediterrane Diät durch eine hohe Menge an Ballaststoffen, ungesättigten Fettsäuren und auch von Polyphenolen gekennzeichnet (für die eine präbiotische Wirkung auf bestimmte Bakterien-Stämme postuliert wird) (23-29). Das NU-AGE-Projekt untersuchte daher, ob eine einjährige mediterrane Diät-Intervention die Darmmikrobiota verändern kann und gesundheitsfördernd wirkt. Bei 612 Probanden in fünf europäischen Ländern (UK, Frankreich, Niederlande, Italien und Polen) wurde die Mikrobiota-Zusammensetzung vor und nach einer 12-monatigen mediterranen Diät analysiert. Eine hohe Diät-Adhärenz war mit spezifischen Mikrobiom-Änderungen assoziiert (29). Bakterielle Taxa, die durch die Einhaltung der Diät angereichert wurden waren positiv mit mehreren Gesundheits-Markern und verbesserten kognitiven Funktionen verbunden, und waren negativ mit Entzündungsmarkern, wie C-reaktivem Protein und Interleukin-17 assoziiert (29). Die Analyse der mikrobiellen Metaboliten zeigte, dass die ernährungsmodulierte Mikrobiomveränderung mit einer Zunahme der kurz-/verzweigtkettigen Fettsäureproduktion und einer geringeren Produktion von sekundären Gallensäuren, p-Cresolen, Ethanol und Kohlendioxid verbunden war (29). Ähnliche Studien kamen zu vergleichbaren Resultaten (28, 30-33). Bei Übergewichtigen führte eine mediterrane Diät zu einer Zunahme des Ballaststoff-abbauenden Bakteriums Faecalibacterium prausnitzii und zur vermehrten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren (32). Eine mediterrane Diät scheint also mit einer günstigen Änderung der Mikrobiota verbunden zu sein, was ihre gesundheitsfördernden Eigenschaften teilweise erklären mag. Während sich die Literatur zu den Effekten einer mediterranen Diät weitgehend einig ist, ist das bei einer vegetarischen Diät weniger der Fall: Die Mikrobiota-Zusammensetzung von Vegetariern scheint sich aber gegenüber der von Omnivoren zu unterscheiden (zumindest in den meisten Studien, siehe 34-37). Menschen, die längere Zeit (> 3 Monate) eine vegetarische Diät einhalten, weisen z.B. einen grösseren relativen Anteil von Bacteriodes-Prevotella, Bacteriodes thetaiotamicron und Clostridium clostridioforme, aber weniger Clostridium coccoides im Stuhl im Vergleich zu Omnivoren auf (37). Allerdings konnte eine systemtische Übersichtsarbeit keine konsistente Korrelation zwischen veganer Ernährung oder vegetarischer Ernährung und der Mikrobiota-Zusammensetzung im Vergleich zu Omnivoren finden (38). In einer eigenen Studie bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sahen wir signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit vegetarischer Ernährung, Gluten-freier Diät und omnivorer Ernährung (39). Diese waren aber nicht mit einem besseren Krankheitsverlauf oder einer Steigerung des Wohlbefindens bzw. einer Reduktion von depressiven Verstimmungen assoziiert (38). Wie erwähnt sagt das Vorhandensein bestimmter Bakterienarten nichts über deren jeweilige spezifische Funktion aus.
Unterschiedliche Diäteinflüsse je nach Grunderkrankung?
Zu bedenken ist zudem, dass Ernährungsinterventionen oder spezifische Diäten je nach Grunderkrankung unterschiedliche Effekte auf die Mikrobiota-Zusammensetzung haben können. Bei Zöliakie-Patienten findet sich eine Reduktion probiotischer Spezies, wie z.B. Lactobacillus und Bifidobakterien, und eine relative Zunahme entzündungsfördernder Bakterien der Gattung Veillonaceae (40). Zöliakie-Patienten müssen eine lebenslange Gluten-freie Diät einhalten. Eine Gluten-freie Diät ist aber aufgrund von populärwissenschaftlichen Hypothesen nun auch bei Menschen mit NCGS (nicht-Zöliakie-Glutensensitivität) und bei Gesunden weit verbreitet. Wenn man diese drei Gruppen untersucht, zeigt sich, dass die Gluten-freie Diät bei allen den Bakterienreichtum reduziert und gleichzeitig die Zusammensetzung der Darmmikrobiota je nach Grunderkrankung (asymptomatische Probanden) und Krankheitszustand (Zöliakie und NCGS) unterschiedlich beeinflusst (40): Bei gesunden Probanden führt eine Gluten-freie Diät zur Depletion nützlicher Spezies, z.B. Bifidobakterien, zugunsten opportunistischer Pathogene, z.B. Enterobacteriaceae und Escherichia coli (40). Im Gegensatz dazu führt eine Gluten-freie Diät bei Zöliakie und NCGS zur Wiederherstellung der Diversität der Mikrobiota-Population und zur Verringerung entzündungsfördernder Spezies (40).
Zusammenfassung
Wir stehen erst am Anfang des Verständnisses der komplexen Interaktionen zwischen unserer Mikrobiota und unseren Körperfunktionen. Schon jetzt ist aber klar, dass die Mikrobiota-Zusammensetzung unseres Darmes und deren Produktion von Metaboliten Einfluss auf Gesundheitsrisiken, entzündliche Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen und auch psychiatrische Erkrankungen hat. Die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota wird durch Umweltfaktoren bestimmt. Daher liegt es nahe, den Einfluss der Ernährung auf das Mikrobiom zu untersuchen. Viele solcher Einflüsse wurden festgestellt. Stillen nach einer vaginalen Entbindung führt zu einem diverseren Mikrobiom. Eine mediterrane Diät führt zu einer diverseren und günstigeren Mikrobiota. Dagegen hat eine vegetarische oder vegane Diät keinen konsistenten Einfluss. Wichtig ist darüber hinaus, dass eine Ernährungsintervention je nach Grunderkrankung unterschiedliche Auswirkungen haben kann. Eine Gluten-freie Diät führt bei Zöliakie-Patienten zu einer «Verbesserung» der Mikrobiota, bei Gesunden jedoch zu negativen Auswirkungen. Diätempfehlungen, wie sie von einschlägigen Labors auf der Basis einer individuellen Stuhlprobensequenzierung gemacht werden, sind nicht evidenzbasiert und können im Einzelfall durchaus schädlich sein. Patientinnen sollte abgeraten werden, für diese Untersuchungen sinnlos Geld auszugeben.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
gerhard.rogler@usz.ch
Consulting und Advisory Boards für Abbvie, Arena, Astra Zeneca, Augurix, BMS, Boehringer, Calypso, Celgene, FALK, Ferring, Fisher, Genentech, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Phadia, Roche, UCB, Takeda, Tillots, Vifor, Vital Solutions und Zeller; Vortragshonorare von Astra Zeneca, Abbvie, BMS, FALK, Janssen, MSD, Pfizer, Phadia, Takeda, Tillots, UCB, Vifor und Zeller; Grant Support von Abbvie, Ardeypharm, Augurix, Calypso, FALK, Flamentera, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda, Tillots, UCB und Zeller. Co-Founder von PharmaBiome, einem Start-up zur Mikrobiomtherapie.
◆ Die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota wird durch Umweltfaktoren, wie z.B. unsere Diät mitbestimmt.
◆ Eine mediterrane Diät ist jedoch die einzige Ernährungsform, bei der sich die Studien einig sind, dass sie zu einer günstigen Mikrobiota-Zusammensetzung führt (Enterotyp 2).
◆ Gesunde sollten keine restriktiven Diäten (wie z.B. Gluten-freie Ernährung) durchführen. Dies kann – im Gegensatz zu Patienten – zu einer Dysbiose des Mikrobioms führen.
◆ Mikrobiomuntersuchungen durch kommerzielle Anbieter sind häufig aufgrund der Entnahmebedingungen wenig aussagekräftig. Darauf basierende Ernährungsempfehlungen sind nicht sinnvoll und entbehren einer soliden Evidenz.
Messages à retenir
◆ La composition du microbiote intestinal est en partie déterminée par des facteurs environnementaux, tels que notre régime alimentaire.
◆ Cependant, un régime méditerranéen est le seul type d’alimentation pour lequel les études s’accordent à dire qu’il conduit à une composition favorable du microbiote (entérotype 2).
◆ Les personnes en bonne santé ne devraient pas suivre de régime restrictif (comme par exemple un régime sans gluten). Cela peut – contrairement aux patients – entraîner une dysbiose du microbiote.
◆ Les analyses du microbiome effectuées par des prestataires commerciaux sont souvent peu pertinentes en raison des conditions de prélèvement. Les recommandations nutritionnelles basées sur ces résultats n’ont pas de sens et manquent de preuves solides.
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Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) stellt in dieser Ausgabe eine Studie vor. Die SAKK ist eine Non-Profit-Organisation, die klinische Studien in der Onkologie durchführt. Bei Interesse für die hier vorgestellte Studie oder falls Sie eine Patientin oder einen Patienten zuweisen möchten, kontaktieren Sie bitte den Studienverantwortlichen (Coordinating Investigator) oder den Studienkoordinator (Clinical Project Manager).
Bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) oder Pleuramesotheliom (MPM) sind die Behandlungsoptionen nach Versagen der ersten Therapielinie begrenzt. In der Studie SAKK 17/18 wird die Kombination von Gemcitabin und Atezolizumab geprüft, die in präklinischen Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt hat.
Die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs hat sich dank zielgerichteten Therapien und Immuntherapien in den letzten Jahren deutlich verbessert. Tritt jedoch trotz dieser Therapien ein Tumorrezidiv auf, sind die Behandlungsoptionen nach wie vor eingeschränkt. Auch beim malignen Pleuramesotheliom (MPM) scheint die Immuntherapie eine vielversprechende Therapieoption zu sein, die momentan in Studien untersucht wird. Problematisch ist bei beiden Tumorarten, dass es bei den meisten Patienten nach einer gewissen Dauer der Immuntherapie zu einer Resistenz kommt.
Kombination von Immun- und Chemotherapie
Präklinische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Gabe eines Immuntherapeutikums mit Chemotherapie synergistisch wirken kann. Zudem verlängerte diese Wirkstoffkombination im Mäusemodell die Überlebenszeit. Deshalb wird in der Studie SAKK 17/18 die gleichzeitige Gabe des monoklonalen PD(L)1-Antikörpers Atezolizumab mit dem Chemotherapeutikum Gemcitabin untersucht. Beide Wirkstoffe sind in der Schweiz unter anderem zur Therapie des NSCLC zugelassen.
Primärer Endpunkt: Response-Rate
Es handelt sich um eine einarmige, offene Phase-II-Studie mit zwei Patientenkohorten. An der Studie können Patienten teilnehmen, die entweder an einem fortgeschrittenen NSCLC (Kohorte 1) oder einem inoperablen MPM (Kohorte 2) erkrankt sind und bei denen nach einer Immun- resp. Immun-Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium ein Tumorrezidiv oder eine Tumorprogression aufgetreten ist. Es werden 37 Patienten mit NSCLC und 30 Patienten mit MPM in die Studie eingeschlossen. Der primäre Endpunkt besteht in der objektiven Response-Rate (ORR). Sekundäre Endpunkte sind die Dauer der Response, das progressionsfreie Überleben (PFS), die Krankheitskontroll-Rate (DCR) nach 18 Wochen Studientherapie sowie das Gesamtüberleben (OS).
Maximale Therapiedauer: zwei Jahre
Die Behandlung erfolgt in Zyklen von drei Wochen Dauer (21 Tage). Am 1. und 8. Tag eines Zyklus erhalten die Patienten eine intravenöse Infusion mit Gemcitabin. Am 1. Tag eines Zyklus wird zusätzlich eine intravenöse Infusion mit Atezolizumab verabreicht (Abb. 1). Die Studientherapie wird während maximal zwei Jahren durchgeführt. Sollte sich nach Ablauf der zwei Jahre herausstellen, dass der Patient weiterhin einen Nutzen von der Therapie haben könnte, kann diese allenfalls ausserhalb der Studie weitergeführt werden.
Bitte beachten Sie: Derzeit können nur Patienten mit Pleuramesotheliom (MPM) in diese Studie aufgenommen werden.
Studienname: Overcoming Resistance to Immunotherapy combining Gemcitabine with atezolizumab in advanced NSCLC and mesothelioma progressINg under immune-checkpoint inhibitors or gemcitabine. A multicenter, single-arm, open label phase II trial with two cohort.
Coordinating Investigator: PD Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, alessandra.curioni@usz.ch, Universitätsspital Zürich.
Supporting Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Markus Jörger, markus.joerger@kssg.ch, Kantonsspital St.Gallen.
Clinical Project Manager: Jana Musilova, jana.musilova@sakk.ch, SAKK Bern.
Die International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) hat sich seit ihrer ersten Ausgabe im Jahr 1981 zu einem Pflichttermin für die wissenschaftliche Gemeinschaft entwickelt, die sich mit der Erforschung und Behandlung lymphatischer Neoplasien beschäftigt. Hauptziel der ICML ist es, die Präsentation der neuesten Daten aus der Grundlagenforschung sowie aus translationalen und klinischen Studien zum Lymphom zu vermitteln und die Diskussion zwischen Hämatologen, klinischen Onkologen, Radioonkologen, Pädiatern, Pathologen und führenden Forschenden aus der ganzen Welt zu fördern. Die 16. Ausgabe des ICML fand vom 15. bis 19. Juni 2021 statt. Die eingereichten Abstracts befassten sich mit drei wichtigen unerfüllten Bedürfnissen auf dem Gebiet der Behandlung von reifen B-Zell-Malignomen.
Chronisch lymphatische Leukämie
Dr. med. Peter Hillmen, St. James’s University Hospital, Leeds, UK, stellte im Namen eines internationalen Teams die ersten Ergebnisse der ELEVATE-RR-Studie vor, einer Kopf-an-Kopf-Studie zu Acalabrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei zuvor behandelter chronisch lymphatischer Leukämie (1). Den Studienergebnissen zufolge war Acalabrutinib im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben Ibrutinib nicht unterlegen und wies ein günstigeres Sicherheitsprofil auf, insbesondere in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Die Verträglichkeit ist ein entscheidender Faktor bei der Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die oft über viele Jahre hinweg Medikamente einnehmen und unter zahlreichen Begleiterkrankungen leiden. Unerwünschte kardiale Ereignisse sind ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie mit Bruton-Tyrosinkinase-Hemmern, da diese in einigen Fällen zu erheblicher Morbidität führen und Patienten dazu veranlassen können, die Behandlung abzubrechen. Die erhöhte Selektivität des Bruton-Tyrosinkinase-Hemmers Acalabrutinib im Vergleich zu Ibrutinib könnte die Verträglichkeit verbessern, da einige der unerwünschten Ereignisse von Ibrutinib auf seine Off-Target-Wirkung gegen andere Kinasen zurückgeführt werden können. ELEVATE-RR ist der erste Vergleich von Ibrutinib mit einem spezifischeren BTK-Inhibitor der zweiten Generation.
An der Open-label-Studie nahmen 533 zuvor behandelte Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und zentral bestätigter Mutation del(17)(p13.1) oder del(11)(q22.3) teil. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Acalabrutinib in einer Dosierung von zweimal täglich 100 mg (n = 268) oder Ibrutinib in einer Dosierung von einmal täglich 420 mg (n = 265) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Ausgeschlossen wurden Patienten mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten, vorheriger Behandlung mit BTK- oder BCL2-Inhibitoren, oder solche, die eine Behandlung mit Protonenpumpen-Hemmern benötigten. Der primäre Endpunkt war die vom unabhängigen Prüfungsausschuss festgestellte Nichtunterlegenheit von Acalabrutinib bezüglich des progressionsfreien Überlebens.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,9 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 38,4 Monate in der Acalabrutinib-Gruppe gegenüber 38,4 Monaten in der Ibrutinib-Gruppe (und erfüllte damit das Kriterium der Nichtunterlegenheit). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen nicht erreicht. Vorhofflimmern/Vorhofflattern jeglichen Grades trat bei 9,4% gegenüber 16,0% der Patienten auf. Keine signifikanten Unterschiede wurden bei der Inzidenz von Infektionen des Grades ≥ 3 (30,8% vs. 30,0%) oder der Richter-Transformation (3,8% vs. 4,9%) beobachtet.
Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 68,8% der Patienten in der Acalabrutinib-Gruppe gegenüber 74,9% in der Ibrutinib-Gruppe auf, wobei in der Acalabrutinib-Gruppe Neutropenie (19,5% gegenüber 22,8% in der Ibrutinib-Gruppe), Anämie (11,7% gegenüber 12,9%) und Lungenentzündung (10,5% gegenüber 8,7%) am häufigsten waren. Kardiale Ereignisse jeglichen Grades traten bei 24,1% gegenüber 30,0% der Patienten auf, und Bluthochdruck jeglichen Grades trat bei 9,4% gegenüber 23,2% auf, wobei Bluthochdruck des Grades ≥ 3 bei 4,1% gegenüber 9,1% gemeldet wurde.
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
Dr. med. Serge Bologna, Hématologie Privée Nancéienne, Frankreich, stellte im Namen des Netzwerks der LYSA (Lymphoma Study Association) die Ergebnisse der LYSA-Studie LNH 09-1B vor, in der eine frühe PET/CT-Response-gesteuerte Behandlung bei lokalisiertem diffusem grosszelligen B-Zell-Lymphomen getestet wurde (2). Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom im limitierten Stadium (Stadium I oder II) ist definiert als ein Lymphom, das in der Regel auf ein Bestrahlungsfeld begrenzt werden kann. Die Population der Betroffenen macht <30% der Patienten mit «nicht anderweitig spezifiziertem» diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom aus. Die Ziele der Betreuung von Patienten mit einem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom im begrenzten Stadium sind, eine langfristige Heilung zu erreichen und gleichzeitig die Kurzzeit- und Langzeittoxizität zu verringern. Die Modalität und der Zeitplan der Behandlung von nicht voluminösen B-Zell-Lymphomen im begrenzten Stadium sind vorgegeben und bestehen entweder aus einer kombinierten Behandlung mit drei bis vier Zyklen R-CHOP plus Radiotherapie (30 Gy) an der betroffenen Stelle (involved field RT) oder sechs Zyklen R-CHOP, die beide gleichermassen anerkannte Optionen sind. Da die Anzahl der Immunchemotherapie-Zyklen und der Bedarf an Radiotherapie zur Konsolidierung einem risikoangepassten Ansatz folgen, kann den Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im begrenzten Stadium ein substanzieller Anteil toxischer Nebenwirkungen erspart werden.
In der Studie LNH09-1B wurde untersucht, ob 4 Zyklen R-CHOP gegenüber 6 Zyklen R-CHOP bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im begrenzten Stadium, die nach zwei Zyklen ein negatives Interims-PET/CT erzielen, nicht unterlegen sind. Der Standardarm bestand aus 6 Zyklen R-CHOP, unabhängig von den PET/CT-Zwischenergebnissen. Im experimentellen Arm erhielten Patienten mit negativem Zwischen-PET/CT nur zwei weitere Zyklen R-CHOP (insgesamt 4 Zyklen), wohingegen Patienten mit positivem Zwischen-PET/CT vier weitere Zyklen R-CHOP (insgesamt 6 Zyklen) erhielten, sofern das zweite PET nach vier Zyklen ein vollständiges metabolisches Ansprechen zeigte (definiert durch einen Deauville-Score ≤ 3). An der Studie nahmen 650 Patienten teil, 331 in der Standardgruppe und 319 in der experimentellen Gruppe.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,1 Jahren betrug das progressionsfreie 3-Jahres-Überleben 89,2% in der Standardgruppe und 92,0% in der experimentellen Gruppe (und erfüllte damit das Kriterium der Nichtunterlegenheit). Die kurzfristige Sicherheit war in beiden Armen ähnlich. Eine Langzeit-Nachbeobachtung ist erforderlich, um eventuelle Unterschiede in Bezug auf Spätrezidive und Langzeittoxizität zwischen den beiden Behandlungsarmen einschätzen zu können.
Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
Dr. med. Emanuele Zucca, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, und Dr. med. Vincent Camus, Universität Rouen, Frankreich), präsentierten im Namen der IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) bzw. des LYSA-Netzwerks, zwei unterschiedliche Abstracts, die zu denselben Schlussfolgerungen hinsichtlich der Intensität der Chemotherapie kommen, die für die Primärbehandlung des primären mediastinalen B-Lymphoms erforderlich ist.
Das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) ist durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet, wenn nicht schnell ein adäquates Ansprechen erreicht wird oder wenn die Krankheit erneut auftritt. Daher ist der Einsatz dosisintensiver Immunchemotherapie-Schemata weit verbreitet, deren Überlegenheit gegenüber dem R-CHOP21-Standardschema jedoch nicht in randomisierten Studien nachgewiesen wurde und die obendrein mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen verbunden sind. Daher ist die optimale Behandlung des PMBCL unbekannt, und es gibt grosse Unterschiede in der klinischen Praxis.
Die IELSG37-Studie wurde gemäss einem Nichtunterlegenheitsdesign geplant, um zu zeigen, dass eine Radiotherapie bei Patienten, die eine metabolische Komplettremission erreichen, möglicherweise unnötig ist. Die Analyse des primären Endpunkts pro Arm ist noch verblindet (3). Dr. Zucca präsentierte die präliminäre Analyse der Outcomes nach dem Einsatz verschiedener Induktionsschemata in der gesamten Studienpopulation (N = 545). Die Anfangstherapie sollte auf einer Kombination aus Rituximab und Anthrazyklinen basieren. Das Regime wurde entsprechend der lokalen Praxis gewählt und bestand aus R-V/MACOP-B (31%), R-CHOP14 (27%), R-CHOP21 (18%), DA-EPOCH-R (16%), R-megaCHOP (3%) und einem anderen dosisintensiven Regime (5%). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren erwies sich das R-CHOP21-Regime gegenüber dosisdichten/dosisintensiven Schemata als unterlegen (Ereignis-freies Überleben über 5 Jahre: 74% für R-CHOP21, 86% für R-CHOP14, 89% für R-V/MACOP-B, 89% für DA-EPOCH-R).
Dr. Camus stellte die Ergebnisse einer grossen multizentrischen retrospektiven Studie in den LYSA-Zentren vor, welche die Ergebnisse von Patienten mit PMBCL (N = 313) nach der Erstlinientherapie unter realen Bedingungen beschreiben (4). Die Erstlinientherapie bestand aus R-ACVBP (n = 57%), R-CHOP14 (24%) oder R-CHOP21 (18%) und Konsolidierungsstrategien, deren Modalitäten hinsichtlich Dauer und Institution variierten und hauptsächlich PET/CT-gesteuert waren. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten erwies sich R-CHOP21 gegenüber den intensivierten Therapie-Schemata als unterlegen (progressionsfreies Überleben nach 3 Jahren: 74% für R-CHOP21, 89% für R-CHOP14, 89% für R-ACVBP).
Prof. Dr. med. Davide Rossi 1,2,3, davide.rossi@ior.usi.ch PD Dr. med. Anastasios Stathis 3,4 Prof. Dr. med. Emanuele Zucca 2,3,4,5 Prof. Dr. med. Franco Cavalli 2,5
1 Clinic of Hematology, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland;
2 Institute of Oncology Research, Bellinzona, Switzerland;
3 Faculty of Biomedical Sciences, USI, Lugano, Switzerland;
4 Clinic of Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland;
5 International Extranodal Lymphoma Study Group, Bellinzona, Switzerland
◆ BTK-Inhibitoren der zweiten Generation sind bei chronischer lymphatischer Leukämie gleichermassen wirksam wie Ibrutinib, aber sicherer.
◆ PET/CT-gesteuerte und risikoadaptierte Behandlung ist eine Chance für das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom im begrenzten Stadium.
◆ R-CHOP21 ist eine suboptimale Erstlinientherapie für die Behandlung des primären mediastinalen B-Zell-Lymphoms.
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2. S Bologna,T Vander Borght,J Briere,V Ribrag,G. L Damaj,C Thieblemont,P Feugier,F Peyrade,L Lebras,D Coso,D Sibon,C Bonnet,F Morschhauser,H Ghesquieres,S Becker,P Olivier,B Fabiani,H Tilly,C Haioun,J. N Bastie. Early positron emission tomography response-adapted treatment in localized diffuse large B-cell lymphoma (aaIOI=0): results of the phase 3 LYSA LNH 09-1B trial. Hematol Oncol, Volume 39, Issue S2, 16th International Conference on Malignant Lymphoma, Virtual Edition, 18–22 June, 2021
3. M. Martelli, E. Zucca, B. Botto, I. Kryachok, L. Ceriani, M. Balzarotti, A. Tucci, M. G. Cabras, V. R. Zilioli, C. Rusconi, F. Angrilli, L. Arcaini, A. Dabrowska Iwanicka, A.J.M. Ferreri, F. Merli, W. Zhao, D. Hodgson, C. Ionescu, A. Fosså, K. Cwynarski, G. Mikhaeel, M. Jerkeman, A. Janikova, A. Hüttmann, G. Ciccone, U. Metser, S. Barrington, B. Malkowski, A. Versari, F. Esposito, K. Cozens, N. Ielmini, R. Ricardi, F. Cavalli, P. Johnson, A. Davies. Impact of different induction regimens on the outcome of primary mediastinal B cell lymphoma in the prospective IELSG 37 trial. Hematol Oncol, Volume 39, Issue S2, 16th International Conference on Malignant Lymphoma, Virtual Edition, 18–22 June, 2021
4. V. Camus, C. Rossi, P. Sesques, J. Lequesne, D. Tonnelet, C. Haioun, E. Durot, A. Willaume, M. Gauthier, Marie-P. Moles-Moreau, C. Antier, J. Lazarovici, H. Monjanel, S. Bernard, M. Tardy, C. Besson, L. Lebras, S. Choquet, K. Le Du, C. Bonnet, S. Bailly, G.-L. Damaj, K. Laribi, H. Maisonneuve, R. Houot, A. Chauchet, F. Jardin, A. Traverse-Glehen, P. Decazes, S. Becker, A. Berriolo-Riedinger, H. Tilly. Outcomes after first-line immunochemotherapy for primary mediastinal B cell lymphoma patients: a LYSA study. Hematol Oncol, Volume 39, Issue S2, 16th International Conference on Malignant Lymphoma, Virtual Edition, 18–22 June, 2021
