Interaktionen von Nahrungsaufnahme mit Medikamenten treten auf wegen der Nahrungsaufnahme per se, wegen spezifischer Komponenten in der Nahrung, aber auch wegen der galenischen Form der verabreichten Medikamente. In diesem Artikel werde ich mich mit der Wahl der galenischen Formulierung in Bezug auf Nahrungsaufnahme sowie mit Interaktionen von Arzneistoffen mit Nahrungsaufnahme und Nahrungsbestandteilen befassen.

Zwischen der oralen Einnahme eines Medikamentes und des Erscheinens des Arzneistoffes im systemischen Kreislauf gibt es verschiedene Möglichkeiten, welche zu unerwünschten oder unerwarteten Wirkungen des eingenommenen Medikamentes führen können. Dazu zählen unter anderem die Einnahme ungünstiger galenischer Formulierungen auf den vollen Magen, Interaktionen von Arzneistoffen untereinander oder mit Nahrungsbestandteilen, verminderte intestinale Aufnahme von Arzneistoffen wegen Induktion von exkretorischen Arzneistofftransportern (z.B. P-Glykoprotein) oder intestinalen Zytochromen sowie eingeschränkte hepatische Aufnahme von Arzneistoffen durch verminderte Aktivität von Importproteinen und erhöhter hepatischer Abbau durch Induktion von Zytochromen in der Leber.

Wahl der galenischen Formulierung in Bezug auf Nahrungsaufnahme

Die Interaktion zwischen Nahrungsmittelaufnahme und galenischer Formulierung ist in einem vor 20 Jahren erschienenen Artikel sehr gut abgehandelt worden (1); die Prinzipien zum Verstehen dieser Interaktion und zur Vermeidung von Komplikationen haben sich in der Zwischenzeit nicht verändert.

Die meisten Arzneistoffe werden im Dünndarm absorbiert, müssen also den Magen passieren, bevor sie aufgenommen werden können. Faktoren, welche den Transport eines Arzneistoffes in den Dünndarm beeinflussen, sind die Freisetzung aus der galenischen Form, die Löslichkeit und Stabilität des Arzneistoffs im Magen sowie der Transport durch den Magen. Für den Transport von Arzneistoffen durch den Magen spielt v.a. die Motorik im distalen Teil des Magens eine wesentliche Rolle. Festes Material, wie z.B. nicht dispergierte Tabletten, müssen via Magenmotorik durch den Pylorus transportiert werden. Im distalen Magen existieren im Wesentlichen 2 Motilitätsmuster, eine Nüchtern- und eine digestive Motilität. Im nüchternen Zustand (keine Nahrungsbestandteile im Magen) bewirken alle 1 bis 2 Stunden vorkommende peristaltische Wellen (Phase-3 Kontraktionen) den Transport von festem Material durch den Pylorus. Der Pylorus ist offen und grössere Nahrungsbestandteile (>0.5 cm) können durch den Pylorus transportiert werden. Nach der Einnahme von flüssiger oder fester Nahrung wechselt die Motorik des distalen Magens auf die digestive Form, solange Nahrungsreste im Magen vorhanden sind. Der Pylorus schliesst sich bis auf einen Durchmesser von wenigen Millimetern und lässt also nur noch Flüssigkeit und kleine (<0.5 cm), feste Bestandteile passieren. Die Magenkontraktionen haben zum Ziel, den Mageninhalt so zu zerkleinern, dass er den fast geschlossenen Pylorus passieren kann. Nicht dispergierte Tabletten (z.B. magensaftresistente, nicht zerfallende Tabletten), verbleiben im Magen, je nach Nahrungsmenge für einige Stunden. Während also flüssige und im Magensaft zerfallende Arzneimittel den Magen unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme passieren können, gilt dies nicht für magensaftresistente, nicht zerfallende Tabletten. Für einen schnellen oder nicht verzögerten Wirkeintritt sollten solche Präparate also mit Wasser (nicht mit kalorienhaltigen Getränken) nüchtern eingenommen werden. Dieser Sachverhalt sollte für die Zulassung solcher Medikamente geprüft worden und entsprechend in der Fachinformation vermerkt sein.

Unspezifische Effekte der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen

Über dieses Thema ist kürzlich ein guter Reviewartikel publiziert worden (2). Die Interaktion von Arzneistoffen mit der Nahrung muss sowohl von der FDA wie auch der EMA aus für alle Medikamente geprüft werden, welche neu auf den Markt kommen. Die entsprechenden Studien werden in der Fachinformation erwähnt (meist eine Crossoverstudie einer Einzeldosis im nüchternen Zustand versus nach Einnahme einer fettreichen Mahlzeit) und darauf beruhen die Dosisempfehlungen. Bei einem relevanten Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik ist es essenziell, die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie allenfalls auf die Einnahme bestimmter Nahrungsmittel verzichten, oder das Medikament stets zum gleichen Zeitpunkt in Bezug auf Nahrungseinnahme zu sich nehmen sollen.

Die pharmakokinetischen Parameter, welche durch Nahrungsaufnahme beeinflusst werden, sind vor allem die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax), die maximale Konzentration (Cmax) und die Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeitkurve, AUC).

Die wichtigsten Mechanismen, welche zu einer Interaktion der Nahrungsaufnahme mit Arzneistoffen führen, sind in Tabelle 1 aufgelistet. Fettreiche Nahrung hemmt die Magenentleerung, was in den meisten Fällen zu einer Erhöhung der Tmax führt, die Exposition aber nicht beeinträchtigt. Die Exposition kann sich v.a. für sehr lipophile Arzneistoffe erhöhen, einerseits wegen verbesserter Löslichkeit und dann auch wegen möglicher Absorption via Lymphe. Fettreiche Ernährung führt auch zu einer Sekretion von Gallensäuren in das Duodenum, was die Dünndarmepithelien für die Penetration von Arzneistoffen durchlässiger macht. Auf der anderen Seite kommt es zur Bildung von Mizellen, was die freie Konzentration von Arzneistoffen und damit die intestinale Aufnahme senken kann. Generell kann davon ausgegangen werden, dass der Effekt der Nahrungsaufnahme bezüglich Zunahme der Exposition für schlecht wasserlösliche, aber gut penetrierbare Arzneistoffe am Ausgeprägtesten ist, da die Löslichkeit verbessert werden kann (3).

Eine proteinreiche Ernährung kann zu verminderter Aufnahme von peptidähnlichen Arzneistoffen führen, da die beim Abbau der Proteine entstehenden Peptide oder Aminosäuren mit dem aktiven Transport von Arzneistoffen konkurrenzieren können. Das könnte zum Beispiel für Angiotensinrezeptorblocker oder auch für DOPA der Fall sein. Absorbierte Aminosäuren können auch an der Blut-Hirnschranke mit der Aufnahme von L-DOPA konkurrieren, was zeigt, dass Nahrungsmittel-Arzneistoffinteraktionen nicht nur im Gastrointestinaltrakt vorkommen müssen.

Zudem können Arzneistoffe unspezifisch von Nahrungsfasern adsorbiert werden, was die Exposition solcher Arzneistoffe senkt.
Ein unspezifischer Effekt der Nahrungsaufnahme ist auch das Anheben des pH im Magen (von ca. 2 im nüchternen Zustand auf ca. 5 nach dem Essen). Der Effekt betrifft v.a. die Stabilität der Arzneistoffe; z.B. ist Leukovorin instabil bei pH<3 und sollte deshalb nicht auf nüchternen Magen eingenommen werden. Zudem kann sich mit steigendem pH die Löslichkeit vermindern, was unter anderem für den Tyrosinkinasenhemmer Elrotinib der Fall ist.

Spezifische Nahrungsmittel-Arzneistoffinteraktionen

Eine der wichtigsten, spezifischen Interaktion mit Nahrungsmittel-Arzneistoffinteraktion ist diejenige mit Grapefruit und, etwas weniger ausgeprägt, auch mit Pomelo. Grapefruit und Pomelo enthalten die Furanocoumarine Bergamottin und 6’,7’-Dihydroxybergamottin, welche das Zytochrom P450 (CYP) 3A4 im Darm (aber nicht in der Leber) irreversibel hemmen (4). Das gehemmte intestinale CYP3A4 muss neu synthetisiert werden, um die intestinale CYP3A4 Aktivität wieder herzustellen, was ca. 24 Stunden dauert. CYP3A4 Sub­strate (z.B. Arzneistoffe), welche im Darm relevant abgebaut werden, erreichen deshalb nach der Einnahme von Grapefruitsaft höhere systemische Konzentrationen wegen Steigerung der Bioverfügbarkeit. Dies betrifft unter anderem die meisten Calciumantagonisten, Triazolam und Midazolam, Cyclosporin und Tacrolimus, Amiodaron, Apixaban und Rivaroxaban, Oxycodon sowie Simvastatin und Atorvastatin. Eine vollständigere Liste der Arzneistoffinteraktionen mit Grapefuitsaft findet sich bei Mouly et al. (5).

Die Interaktion von Grapefruitsaft mit Midazolam ist in der Abb. 1 illustriert. Gesunde Probanden wurden mit 250 mL Grapefruitsaft oder Wasser vorbehandelt und der Effekt auf die Pharmakokinetik von oral oder intravenös verabreichtes Midazolam untersucht. Ein Effekt von Grapefruit war nur nach oraler Gabe von Midazolam sichtbar, was beweist, dass Grapefruit auf das CYP3A4 im Darm, nicht aber in der Leber, wirkt. Nach oraler Gabe von Midazolam kam es durch Grapefruit ungefähr zu einem 30%-igen Anstieg der Bioverfügbarkeit, was die Sedation der Probanden verstärkte (4).

Eine weitere, spezifische Interaktion mit Nahrungsbestandteilen ist die Komplexbildung mit bivalenten Metallionen (insbesondere Fe2+, Mg2+ und Ca2+). Dies muss v.a. bei der Einnahme von Milch und gewissen Milchprodukten, stark mineralhaltigem Mineralwasser und von Nahrungsmittelzusätzen, welche Mineralien enthalten, beachtet werden. Betroffene Arzneistoffe sind u.a. Mycophenolat, Fluorochinolone oder auch Thyroxin (2).

Klinisch relevante Nahrungsmittel-Arzneistoffinteraktionen

Tabelle 2 enthält eine Liste von klinisch relevanten Nahrungsmittel-Arzneistoffinteraktionen. Die Liste ist nicht vollständig; wie weiter oben ausgeführt, sollten die Empfehlungen der entsprechenden Fachinformation befolgt werden, welche auf den durch die Firmen durchgeführten Studien basieren.

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Einer der entscheidenden Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse ist ein erhöhtes LDL-Cholesterin. Da auch mit einer hochdosierten Statintherapie bzw. einer Kombination mit Ezetimib die Zielwerte oft nicht erreicht werden, besteht Bedarf für neue Therapiestrategien. Neue Behandlungsoptionen sind Inclisiran, eine small interfering RNA (siRNA) und Bempedoinsäure.

Trotz gewisser Fortschritte sind kardiovaskuläre Erkrankungen weltweit aber auch in Deutschland weiterhin die führende Todesursache. Das LDL-Cholesterin (LDL-C) ist unbestritten einer der wichtigsten Risikofaktoren für die KHK. Deshalb gilt im Rahmen der Prävention: Je niedriger umso besser. Das LDL-Cholesterin ist kein Risikomarker, sondern kausal in die Manifestation und Progression der Atherogenese involviert. In entsprechenden Interventionsstudien konnte man zeigen, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l zu einer über 20%igen Risikoreduktion führt.

Aktualisierte ESC-Leitlinie

Nach der neuen ESC Leitlinie von 2020 sollten sich die Zielwerte für das LDL-C am individuellen Risiko orientieren, wobei ein höchstes, sehr hohes, hohes und moderates Risiko unterschieden werden. Der niedrigste Zielwert von < 40 mg/dl wird für Höchst-Risiko-Patienten empfohlen, die ein zweites vaskuläres Ereignis innerhalb von zwei Jahren trotz maximaler lipidsenkender Therapie erlitten haben. Bei Patienten mit einem sehr hohen Risiko (bekannte KHK, Z.n. Myokardinfarkt, Z.n. ischämischen Schlaganfall, pAVK, dokumentierte atherosklerotische Gefäßerkrankung, Typ-2-Diabetiker, Typ-1-Diabetiker mit Endorganschäden) sollte ein LDL-C-Wert von < 55 mg/dl bzw. eine > 50%ige LDL-C-Senkung angestrebt werden. Als hohes Risiko gilt, wenn ein Risikofaktor wie eine familiäre Hypercholesterinämie oder eine schwere Hypertonie oder ein Diabetes mellitus ohne Folgeschäden vorliegt bzw. die Ereignisrate in den nächsten 10 Jahren 5-10% beträgt. Bei solchen Patienten sollte ein Zielwert von < 70 mg/dl erreicht werden. Bei einem moderaten Risiko, d.h. einer Ereigniswahrscheinlichkeit in den nächsten 10 Jahren von 1 – 5%, gilt als LDL-Zielwert < 116 mg/dl. «in den neuen Leitlinien wird auch der Stellenwert des Kalk-Scores, der Bildgebung bzgl. Plaques-Nachweis und des Lipoprotein a stärker hervorgehoben», so Dr. Thilo Burkard.

Da mit einer hochdosierten Statintherapie und auch mit der Ezetimib-Kombination die Zielwerte oft nicht erreicht werden, besteht Bedarf für neue Therapiestrategien. Weitere Probleme sind die Statinunverträglichkeit und die unzureichende Adhärenz. Doch trotz Ausschöpfung aller zur Verfügung stehenden Substanzen, nämlich Statine, Ezitimib und PSCK9-Inhibitoren, werden bei den meisten Patienten diese Zielwerte nicht erreicht. Somit besteht Bedarf an neuen Therapiestrategien.

Inclisiran ist ein RNA-Silencer

Eine vielversprechende neue Strategie ist Inclisiran (Leqvio®). Dabei handelt es sich um ein small interfering RNA (siRNA)-Agens. Dieses doppelsträngige RNA-Fragment bindet an einen spezifischen Rezeptor auf den Hepatozyten und wird in das Zytoplasma der Leberzelle aufgenommen und dort lysosomal gespalten. Die nun einsträngige kleine interferierende RNA bildet mit der das Enzym Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) kodierenden mRNA einen Komplex, wodurch die PSCK9-mRNA weitgehend zerstört wird, mit anderen Worten die Synthese von PCSK9 in den Hepatozyten wird inhibiert. Es ist der erste Vertreter einer neuen Substanzgruppe und wird auch als RNA-Silencer bezeichnet. Indiziert ist die Substanz bei Patienten mit einer primären heterozygoter Hypercholesterinämie oder einer gemischten Dyslipidämie, bei denen mit anderen lipidsenkenden Therapeutika die Zielwerte nicht erreicht werden [1].

ORION-Studienprogramm

Die Substanz wird in dem groß angelegten ORION-Studienprogramm untersucht. In den Phase III-Studien ORION-10 und ORION-11 wurde Inclisiran in einem randomisierten placebokontrollierten Design zunächst nach 3 Monaten und dann alle 6 Monate s.c. injiziert. Eingeschlossen in die ORION-10-Studie wurden 1.561 Patienten mit stabiler KHK und einem unter einer maximal tolerierten Statintherapie (mit und ohne Ezetimib) weiterhin erhöhten LDL-C (> 70 mg/dl) oder einer Statinunverträglichkeit. In der ORION-11-Studie waren es 1.617 Patienten mit einer atherosklerotischen Gefäßerkrankung oder einem erhöhten kardiovaskulärem Risiko. Dabei zeigte sich unter Inclisiran eine LDL-C-Reduktion von 53,3% bzw. 49,9% nach 540 Tagen [2]. In die ORION-9-Studie wurde die Substanz bei 482 Erwachsenen mit einer familiären Hypercholesterinämie placebokontrolliert eingesetzt. Bei diesen Patienten wurde das LDL-Cholesterin um 39,7% gesenkt, in der Placebo-Gruppe stiegen die Werte um 8,2%, wodurch sich eine Gruppendifferenz von 47,9% ergibt [3]. Hinweise für eine Hepatopathie zeigten sich in diesen Studien nicht.

Eine weitere neue Option ist Bempedoinsäure. Bempedoinsäure ist ein ATP-Citrat-Lyase (ACL)-Inhibitor. Die Substanz eignet sich als Kombinationspartner mit einem anderen Lipidsenker, wenn damit der LDL-Zielwert nicht erreicht wird, oder als Monotherapie bei Statinintoleranz. In entsprechenden Studien wie der CLEAR-Tranquility-Studie konnte für die Kombination Bempedoinsäure plus Statin eine deutlich stärkere LDL-Senkung um ca. 35% nachgewiesen werden.

Statinunverträglichkeit: Oft eine Nocebo –Effekt

Ca. 20% sollen es sein. Die Rede ist von der Inzidenz der Statinunverträglichkeit, die oft eine Umstellung der Lipidtherapie auf moderne aber auch teure Substanzen erforderlich macht. Doch stimmt diese Zahl oder gibt es auch einen Nocebo-Effekt? Und wie lässt sich dieser erfassen?

Dieser Frage wurde im Rahmen einer britischen Studie (SAMSON) nachgegangen. Eingeschlossen wurden 60 Patienten mit Nebenwirkungen unter einem Statin, in zwei Drittel der Fälle handelt es sich um Muskelbeschwerden. Die Patienten erhielten 4 Monate ein Statin, 4 Monate ein Placebo und 4 Monate keine Therapie. Alle Teilnehmer durchliefen alle drei Phasen in einer zufälligen verblindeten Reihenfolge. Während der Studie wurde die Intensität der Beschwerden vom Patienten selbst dokumentiert und zwar mittels einer Smartphone-App auf einer Scala von 9 bis 100. Im Mittel gaben die Teilnehmer unter dem Statin einen Schweregrad von 13,6 an, in der Placebo-Phase von 15,4 und im behandlungsfreien Intervall von 8,0 Bei der Auswertung zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der behandlungsfreien Zeit gegenüber der Statin- und auch Placebo-Phase, nicht jedoch zwischen der Statin- und der Placebo-Periode. Daraus konnte eine Nocebo-Rate von 90% berechnet werden. Dies bedeutet, dass nur 10% der Statin-assoziierten Beschwerden kausal auf das Statin zurückgeführt werden konnten. «Nachdem die Patienten nach Studienende über die Hintergründe ihrer Beschwerden aufgeklärt werden konnten, konnte die Hälfte zu einer Wiederaufnahme der Statin-Therapie motiviert werden», so Burkard.

Eine Entzündung der Leber kann viele Ursachen haben. Bei der Abklärung sollte man nicht die diagnostische Schrotflinte einsetzen, sondern eine rationale und rationelle Stufendiagnostik durchführen.

Das Leitsymptom einer Hepatitis ist die Erhöhung der Transaminasen. Das Ursachenspektrum ist breit:

• alkoholische und nicht-alkoholische Fettleberhepatitis
• virale Hepatitiden (A,B,C,D,E)
• Autoimmunhepatitis (AHI)
• medikamentös-toxische Hepatitis.

Trotz des hohen Hygienestandards werden jährlich noch einige hundert Fälle mit Hepatitis A gemeldet. «Dabei handelt es sich um durch Reisen eingeschleppte Fälle, die dann in Deutschland weiter verteilt werden», so Privatdozentin Christine Bernsmeier. Untersuchungen von Abwasser und Wasser aus Flüssen ergaben z.B. in Italien bis in 30% eine Belastung mit dem Hepatitis A-Virus und auch bei Muscheln und Schalentieren waren die Ergebnisse ähnlich, so dass diese Infektion wohl kaum vollständig eliminiert werden kann.

Hepatitis E: Eine unterschätzte Erkrankung

Die Hepatitis E wird überwiegend in der Schweiz erworben und nur selten aus Endemiegebieten importiert (Afrika, Asien, Mexico). Die wichtigste Infektionsquelle sind nicht ausreichend gegarte Schweine- und Wildschweinprodukte. Die Seroprävalenz ist in Europa mit 15-50% relativ hoch und steht im Gegensatz zu den relativ selten klinisch erfassten Fällen; denn weniger als 10% der Infizierten werden symptomatisch. Die akute Hepatitis E ist nach der akuten Hepatitis A die häufigste akute Hepatitis. In der Schweiz überwiegt der HEV-Genotyp 1. Für den vor allem in Asien und Afrika vorkommenden Genotyp 3 wurde ein Impfstoff entwickelt, der jedoch nur in China zugelassen ist. Ein fulminanter Verlauf ist selten und betrifft vorwiegend ältere Männer, Patienten mit einer vorbestehenden Lebererkrankung und Schwangere. Bei letzteren ist die Letalität für das ungeborene Kind und die Mutter deutlich erhöht. Sollte z.B. im Rahmen der Lebertransplantation eine Therapie erforderlich sein, steht mit Ribavirin eine sehr effektive Substanz zur Verfügung, die jedoch bei 10-20% der Fälle nicht wirksam ist.

Welche Virus-Marker?

Bei anhaltend erhöhten Transaminasen sollte immer an eine chronische Virushepatitis B oder C gedacht werden. Eine Früherkennung ist deshalb zwingend erforderlich, da es bei der Therapie dieser Erkrankungen in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte gegeben hat. Die chronische Hepatitis C ist heute mit einer Erfolgsrate von über 90% eine heilbare Erkrankung geworden, bei der chronischen Hepatitis B kann mit antiviralen Substanzen die Progression zur Fibrose bzw. Zirrhose gestoppt werden.
Bzgl. einer chronischen Hepatitis B sind die Bestimmung folgender Virus-Parameter notwendig: HBsAg, Anti-HBc und evtl. HBV DNA und HBeAg. Bei der chronischen Hepatitis C sind es Anti-HCV und HCV-RNA.

Hepatitis B ist nicht heilbar

Die Hepatitis B-Impfung führt in über 90% zu einem Schutz vor dieser Infektion, so dass durch die hohe Impfrate nur noch selten Einheimische betroffen sind. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit einer chronischen Hepatitis B hat einen Migrationshintergrund. Da bei der chronischen Hepatitis B das Virusgenom stabil in das Wirtsgenom integriert wird, kann das Virus mit den bisher zur Verfügung stehenden Medikamenten nicht eradiziert werden. Mit einer Interferon-Therapie wird nur eine ausreichende Immunantwort zur Kontrolle der Virusreplikation angestrebt. Angesichts der langen Therapiedauer, der nicht unerheblichen Nebenwirkungen und der begrenzten Effektivität von Interferon werden heute die direkten antiviralen Substanzen, nämlich die Nucleos(t)idanaloga Entecavir und Tenofovir bevorzugt. Damit ist eine effektive Kontrolle der HBV-Replikation praktisch immer möglich, allerdings ist eine Dauertherapie erforderlich. Neue Therapieansätze sind Substanzen, die die HBV-DNA aus der Zelle eliminieren. Das gelingt vor allem bei Patienten, bei denen die Infektion noch nicht so lange besteht. Damit könnte auch das Hepatitis-D-Virus eradiziert werden, da dieses bei der Replikation auf das Hepatitis-B-Virus angewiesen ist.

Hepatitis C fast immer heilbar

Mit den modernen antiviral wirksamen Substanzen gelingt heute bei der chronischen Hepatitis C in weit über 90% eine Heilung und zwar ohne das mit starken Nebenwirkungen behaftete Interferon. Dadurch kann bei infizierten Patienten die Entwicklung einer Leberzirrhose bzw. eines hepatozellulären Karzinoms verhindert werden. Bei Versagen der Therapie liegen meist komplexe virale Resistenzen vor, so dass vor einem erneuten Therapieversuch mit einem anderen Regime immer erst eine Resistenzbestimmung durchgeführt werden sollte. Da die Dunkelziffer bei der chronischen Hepatitis C bei ca. 50% liegt, sollten insbesondere Risikogruppen auf das Vorliegen dieser Erkrankung gescreent werden.