Hochrisikoläsionen der Brust bilden eine heterogene Gruppe an Befunden, welche eine Herausforderung im klinischen Alltag darstellen können. In diesem Beitrag werden die wichtigsten Hochrisikoläsionen der Brust erklärt und sowohl die Diagnostik, das therapeutische Management nach initialer Diagnose als auch die weiteren Empfehlungen im Rahmen des Follow-up besprochen.

Auffällige Befunde der Mamma, welche sich in der Bildgebung präsentieren (Sonographie, Mammographie oder auch MRI), werden heutzutage in der Regel diagnostisch minimal-invasiv abgeklärt. Hierzu bietet sich die Stanzbiopsie (core needle biopsy, CNB) oder auch die Vakuumbiopsie (VAB) an. Für die Einteilung der histopathologischen Befunde hat sich im deutschsprachigen Raum und in vielen weiteren Ländern die so genannte B-Klassifikation durchgesetzt (siehe Tab. 1). Im Rahmen dieser Klassifikation werden die histopathologischen Befunde in 5 Gruppen eingeteilt (B1-B5). Bei den B1b- und B2-Läsionen handelt es sich um benigne Befunde, die seltene B4-Klassifikation umfasst Läsionen, bei denen in der Biopsie Malignität nicht ausgeschlossen werden kann und B5 beinhaltet die malignen Befunde. Eine Herausforderung im klinischen Alltag können die Befunde der B3-Klassifikation darstellen, bei welchen eine differenzierte und insbesondere interdisziplinäre Betrachtung notwendig ist. Bei den B3-Läsionen handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Befunden, welche per Definition zwar primär nicht maligne sind, jedoch mit einem sogenannten «unsicheren biologischen Potential» einhergehen. Ein erhöhtes Risiko für die Patientin ergibt sich dabei zum einen durch einen, im Rahmen der weiteren Abklärung, doch noch nachweisbaren malignen Befund (sekundäres Upgrading). Zum anderen ist bei bestimmten B3-Läsionen eine zum Teil deutliche Risikoerhöhung für die zukünftige Entstehung eines malignen Befundes in der ipsi- oder auch kontralateralen Mamma bekannt, sodass diese Läsionen als Indikatorläsionen zu sehen sind.

Während in der Vergangenheit in der Regel eine offene Exzision als Therapiestandard galt, wird heutzutage die weitere Therapie wesentlich differenzierter festgelegt. Faktoren wie der histopathologische Subtyp, Befundgrösse, zusätzliche radiologische Kriterien oder auch das individuelle Risikoprofil der Patientin müssen bei der Therapieempfehlung mit betrachtet werden. Jede B3-Läsion sollte in einer postinterventionellen Konferenz unter Mitwirkung von Pathologen, Radiologen und Senologen diskutiert werden. Dabei ist die Korrelation von präinterventioneller Bildgebgung und histopathologischem Befund essentiell. Es gilt, ein unnötiges Overtreatment im Sinne einer standardmässigen offenen Exzision zu vermeiden. Hierbei muss die onkologische Sicherheit der Patientin jedoch gewährleistet sein. So sind bestimmte Subtypen mit einem malignen Potential von >30% assoziiert. Durchschnittlich lassen sich in ca. 17% der Fälle einer minimal-invasiv diagnostizierten B3-Läsion im Rahmen einer weiteren Abklärung doch noch höhergradige Neoplasien detektieren (1).

Der Nachweis einer B3-Läsion in Brustbiopsien ist in absoluten Zahlen in der Vergangenheit angestiegen. Dies wird durch Ausdehnung der Screeningprogramme, eine höhere Bereitschaft seitens der Patientin für eine bioptische Abklärung, aber auch durch eine höhere Awareness im Rahmen der Diagnostik erklärt. Bioptische Abklärungen mittels Vakuumbiopsie werden in der Schweiz seit mittlerweile über einer Dekade innerhalb einer zentralen Datenbank gesammelt (MIBB Datenbank). Die letzte Auswertung der Schweizer Daten mit konsekutiver Konsensuskonferenz erfolgte in 2018 (2). Die Auswertungen solcher Daten, aber auch verschiedene Handlungsalgorithmen bzw. Guidelines (z.B. AGO (3)) helfen, eine evidenzbasierte Therapieempfehlung in individuellen Situationen zu finden.

Die folgende Übersicht der häufigsten Hochrisikoläsionen soll neben einer histopathologischen Beschreibung insbesondere auch auf die mit den verschiedenen Subtypen assoziierte Risikoerhöhung sowie das empfohlene Management nach initialer Diagnose im Rahmen einer minimal-invasiven Biopsie eingehen.

Atypische duktale Hyperplasie

Bei der atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) handelt es sich um eine der häufigsten diagnostizierten Risikoläsionen im Rahmen einer Screeningmammographie. Sie imponiert typischerweise durch gruppierten Mikrokalk. Histopathologisch ist sie durch eine intraduktale Epithelproliferation mit Atypien gekennzeichnet. Des Weiteren ist definiert, dass höchstens zwei ganz von atypischen Epithelproliferaten ausgefüllte Gänge vorhanden sind und der Durchmesser aller betroffenen Lumina in einer duktulolobulären Einheit (TDLU) nicht mehr als 2mm beträgt. Sofern diese Kriterien nicht erfüllt sind, liegt definitionsgemäss bereits ein low-grade DCIS vor. Somit stellt die Grösse der Läsion ein entscheidendes Merkmal zur wichtigen Unterscheidung zwischen einer ADH und einem DCIS dar. Entsprechend ist eine endgültige Unterscheidung an Stanzzylindern oftmals nicht möglich. Hieraus erklärt sich die hohe Rate an Upgrades zu höhergradigen Läsionen nach sekundär durchgeführter offener Biopsie, welche in der Literatur bei bis zu 40% beschrieben wird (4). Die Auswertung der MIBB Datenbank zeigte eine Upgrading in 25.2% der Fälle, wobei in 20.1% ein DCIS und in 5.2% ein invasives Karzinom in der definitiven Histopathologie detektiert wurde. Faktoren, die mit einem Upgrade korrelieren sind u.a. das Patientinnenalter, die Anzahl und Grösse der Biopsiezylinder sowie die Grösse der Läsion. Therapeutisch wird aufgrund der hohen Upgrade-Rate nach erfolgter Diagnose einer ADH im Rahmen einer Stanzbiopsie die offene Exzision empfohlen. Nach Diagnose einer ADH im Rahmen einer Vakuumbiopsie sollte ebenfalls eine offene Exzision diskutiert werden. In diesem Fall könnte allenfalls auf die offene Exzision verzichtet werden, sofern es sich lediglich um eine fokale Läsion handelte, welche in der Bildgebung komplett entfernt wurde. Bei Diagnose einer ADH zeigt sich ein erhöhtes ipsi- und kontralaterales Brustkrebsrisiko, welches nach 10 Jahren 4-5fach ist. Somit ist der Patientin die Durchführung einer jährlichen Mammographie zu empfehlen.

Lobuläre Neoplasie

Die Gruppe der lobulären Neoplasien (LN) beinhaltet die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) und das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS). Die Subtypen der pleomorphen lobulären Neoplasie und die floride lobuläre Neoplasie gelten hingegen als maligne und entsprechen einer B5a-Läsion und werden analog zum DCIS behandelt. Histologisch zeigt sich bei der LN eine mässig bis hoch differenzierte intralobuläre Epithelproliferation (5). In der Mehrzahl der Fälle erfolgt die Diagnose dieser B3-Läsion als Zufallsbefund im Rahmen der Diagnostik einer weiteren Läsion, welche ursächlich für einen auffälligen mammographischen oder sonographischen Befund ist. Ausgenommen vom pleomorphen Subtyp ist die Darstellung von Mikrokalk selten, und wenn vorhanden, findet sich dieser in der Regel innerhalb einer weiteren Läsion anderer Histopathologie. Oftmals tritt sie multifokal bzw. multizentrisch und bilateral auf. Eine Unterschätzungsrate bei alleiniger minimal-invasiver Biopsie von bis zu 25% ist beschrieben (6,7). In der MIBB Datenbank zeigt sich nach erfolgter offener Exzision ein Upgrade auf ein DCIS bzw. pleomorphe Neoplasie in 13.1% der Fälle, zusätzlich erfolgte in 12.3% der Fälle der Nachweis eines invasiven Karzinoms. Darüber hinaus gilt die lobuläre Neoplasie als Indikator-/Vorläuferläsion mit einem 7-fach erhöhten ipsi- und kontralateralen Brustkrebsrisiko nach 10 Jahren. Bei Nachweis einer LN in der Vakuumbiopsie kann bei einem isolierten oder inzidentellen Befund mit Befall von ≤ 3 terminalen duktulolobulären Einheiten bei vollständiger Entfernung der radiologischen Läsion sowie Konkordanz mit der Bildgebung auf eine offene Exzision verzichtet werden. Bei in der Bildgebung nicht vollständig entfernter Läsion, ist die ergänzende offene Exzision empfohlen.

Auf Grund des erhöhten Risikos für die Entwicklung eines Mammakarzinoms ist analog zur ADH die jährliche Mammographie im Rahmen des Follow-up indiziert.

Papilläre Läsion

Bei Papillomen handelt es sich um von duktalem Epithel bekleidete Tumoren innerhalb vom Milchgangslumen. Histologisch können Atypien nachweisbar sein, welche prognostisch relevant sind. Papillomen können zentral oder in der Peripherie vorhanden sein. Je nach Lokalisation kann, im Gegensatz zu anderen B3-Läsionen, das typische klinische Bild einer uniduktalen serösen oder auch blutigen Mamillensekretion auftreten. In diesen Fällen lässt sich häufig primär der Nachweis einer auffälligen radiologischen Läsion mittels Sonographie oder MRI erbringen, während asymptomatische Papillome oft als Zufallsbefund in der Bildgebung erfasst werden. Das Unterschätzungsrisiko bei Nachweis einer papillären Läsion ist wie oben beschrieben v.a. abhängig vom Nachweis von Atypien. Während Upgrade-Raten bei Papillomen ohne Atypien bei ca. 10% beschrieben sind (MIBB Datenbank 7.7%), zeigt sich bei Nachweis von Atypien eine deutlich erhöhte Upgrade-Quote von >30% (8). Bei Nachweis eines Papilloms ohne Atypien im Rahmen einer Vakuumbiopsie kann auf eine offene Exzision verzichtet werden, sofern von einer repräsentativen Biopsie (100mm2) ausgegangen werden kann und keine Diskordanz zur Bildgebung besteht (3). Im Falle eines Nachweises eines Papilloms im Rahmen einer Stanzbiopsie kann ergänzend eine Vakuumbiopsie erfolgen, ohne dass eine offene Exzision erfolgen muss. Sofern multiple Papillome vorliegen bzw. Atypien nachgewiesen sind, ist die offene Exzision empfohlen.

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines ipsilateralen Mammakarzinoms besteht v.a. bei Nachweis von Atypien. Somit kann bei fehlenden Atypien die reguläre zweijährige Screeningmammographie im Follow-up empfohlen werden.

Radiäre sklerosierende Läsion

Unter den radiären sklerosierenden Läsionen werden die radiäre Narbe (RN) und die komplexe sklerosierende Läsion (CSL) zusammengefasst. Als unterscheidendes Merkmal gilt die Grösse der Läsion. Während der Begriff der radiären Narbe für Befunde <1cm gewählt wird, werden Befunde >1cm als komplexe sklerosierende Läsion bezeichnet. Histologisch handelt es sich um eine pseudoinfiltrierende Läsion mit zentralem fibroelastischen Kern und radiärem Aufbau. Atypien können vorhanden sein. Die in der Bildgebung typischen Architekturstörungen bzw. das spikulierte Wachstumsmuster können die Unterscheidung zu einem invasiven Karzinom erschweren. Ein Upgrade zu einem DCIS/invasiven Karzinom in der Histologie nach offener Biopsie ist in unter 10% der Fälle beschrieben (MIBB Datenbank 8%) und ist u.a. mit dem Vorhandensein von Atypien assoziiert (9,10). Sofern es sich um eine kleine Läsion (<5mm) handelt oder der Befund in der Vakuumbiopsie bereits vollständig oder weitgehend vollständig entfernt wurde, kann auf eine offene Exzision verzichtet werden.
Im Rahmen des Follow-Up ist die zweijährige Screeningmammographie ausreichend.

Flache epitheliale Atypie

Bei der eher selteneren Diagnose (ca. 1-3% aller Mammabiopsien) einer flachen epithelialen Atypie (FEA), zeigen sich geringgradig atypische Zellen im Bereich der terminalen Drüsenendgänge, welche das native Epithel ersetzen und oft mit grobscholligem Kalk einhergehen. Entsprechend zeigt sich in der Bildgebung mittels Mammographie typischerweise gruppierter Mikrokalk, jedoch sind auch Zufallsbefunde im Rahmen einer Stanzbiopsie möglich. In der Umgebung einer FEA können sich weitere Veränderungen (u.a. ADH, lobuläre Neoplasie, low-grade DCIS oder gut differenzierte Karzinome) finden lassen. Die Upgrade-Rate nach offener Exzision wird mit 15% angegeben (6). Sofern der auffällige radiologische Befund im Rahmen einer Vakuumbiopsie vollständig bzw. weitgehend entfernt wurde, kann auf eine offene Exzision verzichtet werden. Bei verbliebenem Mikrokalk, ausgedehnten begleitenden Verkalkungen oder Diskordanz zum radiologischen Befund wird eine repräsentative offene Biopsie empfohlen.

Bei Nachweis einer FEA zeigt sich ein nur leicht erhöhtes Risiko (Faktor 1.5) für die Entwicklung von einem ipsi- oder kontralateralen Mammakarzinom (11), so dass die routinemässige zweijährliche Screeningmammographie ausreichend ist.

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Eine normale Schilddrüsenfunktion ist Voraussetzung für eine erfolgreiche und gesunde Schwangerschaft. Abweichungen von den Normwerten können Auswirkungen auf den Schwangerschaftsausgang und die kognitive Entwicklung des Kindes haben. Aus diesem Grund ist es wichtig, physiologische und pathologische Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu erkennen und richtig zu behandeln.

Um eine optimale Schwangerschaftsbetreuung zu gewährleisten, ist ein einheitliches Vorgehen zu definieren. Dabei ist die interdisziplinäre Betreuung von Schwangeren mit manifester Hypo-/Hyperthyreose zusammen mit den Endokrinologen wichtig (1, 2, 3).Die Schilddrüse ist während der Schwangerschaft physiologischen Veränderungen ausgesetzt. Diese gilt es zu kennen und erkennen, um das Spektrum der Schilddrüsenerkrankungen zu verstehen.

Durch Östrogenstimulation verdoppelt sich das TBG (Thyroxin bindendes Globulin) in der ersten Schwangerschaftshälfte.
Das hCG (humanes Choriongonadotropin) wiederum hat eine Stimulationswirkung auf den TSH-Rezeptor. Durch den Anstieg des hCG im ersten Trimenon (Peak 10-12 SSW) steigen fT3 und fT4 häufig nur leicht an, dadurch sinkt das TSH. Im weiteren Schwangerschaftsverlauf normalisieren sich primär fT3 und fT4 und wenig später auch das TSH.

Die Messung von fT4 und fT3 ist störanfällig wegen der stark erhöhten Bindungsproteine, ein isoliert erniedrigtes fT4 ist daher gelegentlich zu beobachten und hat keinen Krankheitswert.

Durch den gesteigerten Umsatz der Schilddrüsenhormone steigt der Jodbedarf in der Schwangerschaft. Von der WHO wird zur Prophylaxe eine Zufuhr von 250µg Jod pro Tag in der Schwangerschaft und Stillzeit empfohlen (Jodzufuhr sollte 500µg/d nicht überschreiten). In der Schweiz ist seit 1. Januar 2014 der Jodgehalt im Speisesalz von 20 auf 25mg/kg erhöht worden, d.h. bei einer durchschnittlichen Salzzufuhr von 7-10g/d ist der Jodgehalt ausreichend. Vorsicht ist geboten bei Hyperthyreose, dort sollte ein Multivitaminpräparat ohne zusätzliches Jod gegeben werden (siehe Tab. 1).

Bedeutung der Schilddrüsenfunktion für die Schwangerschaft

Schilddrüsenfunktionsstörungen bei schwangeren Frauen sind insgesamt selten. So haben nur etwa 0.3-0.5% der Schwangeren eine manifeste Hypothyreose und 2-2.5% haben eine subklinische Hypothyreose (in nicht Jodmangel-Gebieten). Diese Zahlen sind unter anderem auf eine erhöhte Rate der Anovulation und daher Infertilität bei manifester Hypothyreose zurückzuführen.
Weiter haben nur 1.3% der Schwangeren eine hyperthyreote Stoffwechsellage, welche bei ca. ¼ der Frauen bis ins letzte Trimenon persistiert.

Risiken für Mutter und Kind sind v.a. in Bezug auf die manifesten Dysthyreosen vorhanden. Bei subklinischer Hypothyreose scheint der TPO-Status relevant, da bei TPO-negativen Frauen die Risiken erst bei einem TSH >5-10 mU/l sichtbar werden.

Universelles Screening versus Schilddrüsenfunktionstest auf Indikation

Das Screening von asymptomatischen Frauen ohne Anamnese einer Schilddrüsendysfunktion wird kontrovers diskutiert (4). Dafür spricht, dass bei Laboruntersuchungen auf Indikation 30-50% der latenten und manifesten Hypothyreosen verpasst werden. Das Screening gilt als kosteneffektiv und eine Therapie ist einfach einzuleiten. Dagegen sind die Auswirkungen einer subklinischen Hypothyreose auf die neurokognitive Entwicklung des Kindes nicht ausreichend gut belegt (5, 6). Gemäss dem Schweizer Standard erfolgt derzeit ein postkonzeptionelles Screening im 1. Schwangerschaftstrimenon.

Ein Screening präkonzeptionell wird bei gesunden asymptomatischen Frauen nicht empfohlen. Bei Sterilitätspatientinnen s. Richtlinien der Fachrichtung.

Präkonzeptionelle manifeste/bekannte Hypothyreose

Bei einer Frau, die bereits eine bekannte substituierte Hypothyreose vor der Schwangerschaft hat, soll präkonzeptionell eine euthyreote Stoffwechsellage optimiert werden (TSH ≤ 2.5mU/L). In der Schwangerschaft soll direkt nach positivem Schwangerschaftstest eine Dosiserhöhung von ca. 30% erfolgen, also zum Beispiel eine Verdoppelung der gewohnten Dosis am Wochenende. Die Substitutionstherapie soll alle 4 bis 6 Wochen mittels TSH-Kontrollen überwacht werden. Im Folgenden werden Veränderungen der Schilddrüsen-Hormone, die durch das TSH-Screening aufgedeckt werden im Einzelnen erläutert (siehe Tab. 2 und 3).

Hyperthyreose

Bei vorbestehender Hyperthyreose empfiehlt sich präkonzeptionell eine endokrinologische Standortbestimmung und Evaluation der thyreostatischen Therapie. Angezeigt ist eine Umstellung auf PTU (Propylthiouracil, Propycil®) im ersten Trimenon, da das Embryopathierisiko unter Néo-Mercazole (Carbimazol®) erhöht ist. Bei Diagnose eines M. Basedow soll die Patientin während der Schwangerschaft idealerweise regelmässig von der Endokrinologie beurteilt werden, oft kann die thyreostatische Therapie im Verlauf der Schwangerschaft sistiert werden.

Im Folgenden werden die wichtigsten hyperthyreoten Zustände im Einzelnen erläutert. Grundsätzlich ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Endokrinologie empfohlen (siehe Tab. 4 und 5).

Postpartum Thyreoditis

Als Sonderfall ist die Postpartum Thyreoditis (PPT) zu erwähnen. Es handelt sich hierbei um eine autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung mit Antikörperbildung (anti-TPO-AK). Sie tritt im ersten Jahr nach der Geburt auf, bei zuvor euthyreoter Stoffwechsellage. Die Prävalenz ist bei Diabetes mellitus Typ 1 3-4-fach erhöht, die allgemeine Prävalenz liegt bei 5-8%. Auf eine selbstlimitierende hyperthyreote Phase, folgt eine Hypothyreose und schliesslich Euthyreose. Die Diagnostik erfolgt über TSH, fT3 und fT4 und TRAK. Die Verlaufskontrollen sollten 4-8 wöchentliche TSH-Bestimmungen beinhalten. Die Therapie ist symptomatisch. Frauen mit einer PPT haben ein erhöhtes Risiko eine permanente Hypothyreose zu entwickeln. Aus diesem Grund ist analog zum Glucose-Screening bei GDM eine jährliche TSH-Kontrolle empfohlen.

Screening-Schema für den Alltag

Im klinischen Alltag verwenden wir in unserer Klinik ein standardisiertes Screening-Schema. Bei Unklarheiten sind wir im Austausch mit unseren Endokrinologen (siehe Abb. 1).

Abkürzungsverzeichnis
AK Antikörper
GDM Gestationsdiabetes
PPT Postpartum Thyreoditis
PTU Propylthiouracil
TBG Thyroxin bindendes Globulin
TPO-AK Thyroidperoxidase Antikörper (syn. MAK)
TRAK TSH-Rezeptor-Autoantikörper, Thyreotropin-
Rezeptor-AK (plazentagängig),
TSH Thyroidea stimulierendes Hormon
fT3 Trijodthyronin, 5fach stärkere biologische Wirkung als fT4
fT4 Thyroxin, Vorstufe von T3
L-T4 Levothyroxin (Thyroxin)
WE Wochenende
WoBe Wochenbett

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