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Immuntherapie beim Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in der westlichen Welt und jede 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. Dabei hat sich die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert und liegt heute bei einem 5-Jahres-Über­leben von rund 85%. In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6000 Patientinnen am Mammakarzinom, dabei kommt es bei 900 Frauen zu einem Rückfall. Zu den prognostisch schlechten Subgruppen gehört immer noch das Tripel-negative Mammakarzinom (TNBC) mit einem Anteil von rund 15% an der Gesamtpopulation. Hier hat sich die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in den letzten Jahren als eine Standardtherapie etabliert.

Breast cancer is the most common cancer in women in the western world and one in 10 women will develop the disease in the course of her life. The prognosis has improved significantly in the last decades and is now at a 5-year survival rate of about 85%. In Switzerland, approximately 6000 patients are diagnosed with breast carcinoma each year, with 900 women having a relapse. Among the prognostically poor subgroups is still the triple-negative breast carcinoma (TNBC) with a share of about 15% of the total population. Here, immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICI) has established itself as a standard therapy in recent years.
Key Words: breast cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors (ICI)

Einführung

ICI sind monoklonale Antikörper gegen stimulierende oder inhibierende Checkpoints auf verschiedenen Immunzellen wie z.B. T-Zellen. Die beiden wichtigsten «Pathways», die in der Klinik bereits seit einigen Jahren «getargeted» werden sind CTLA4 und PDL1/PD-1. Beide Checkpoints wirken inhibitorisch auf die T-Zelle und können durch Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Atezolizumab und Avelumab gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der T-Zelle und zum Angriff auf Tumorzellen.

Die Anzahl an Mutationen im Tumorgenom korrelieren direkt mit dem Ansprechen auf eine moderne Immuntherapie. Parade­beispiel für sogenannte immunogene Tumore sind beispielsweise das Melanom, des Bronchuskarzinom oder das Nierenzellkarzinom. Bis vor wenigen Jahren ging man davon aus, dass die für eine Immun­therapie wichtige Immunogenität beim Mammakarzinom nicht ausreichend gegeben sei. Der Subtyp des TNBC weist im Vergleich zu den anderen Subtypen aber die höchste Rate an Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs), die höchste PD-L1 Expression sowie den höchsten Tumor mutational burden (TMB) auf (1). Seit einigen Jahren kommen deshalb bei dem Subtyp des TNBC ICI immer mehr zum Einsatz. Zuerst im metastasierten Setting, nun auch in der Neoadjuvanz. Mittlerweile sind zahlreiche Untersuchungen im Gange, welche Tumoreigenschaften zu einem deutlichen Ansprechen des Mammakarzinoms unter ICI führt und wie Resistenzmechanismen entstehen. Im Tonic trial wurde erstmalig untersucht welche Kombination von Therapie, einen «kalten» Tumor wie das Mammakarzinom in einen immunogenen «heissen» Tumor überführen kann (2). In diese Phase 2 Studie wurden 67 Patientinnen mit TNBC eingeschlossen. Alle Patientinnen erhielten eine Induktion mit Nivolumab, und anschliessend entweder: Radiotherapie (3x8Gy), Cyclophosphamid, Cisplatin oder Doxorubicin. Alle Patientinnen erhielten anschliessend eine Maintenance Therapie mit Nivolumab. Die Gesamtansprechrate lag bei 20% für alle Patientinnen. Ein erhöhtes Ansprechen fand sich bei Doxorubicin in Kombination mit Nivolumab mit 35%. Im translationalen Teil der Studie konnten die Autoren zeigen, dass Gene der Inflammation und für das JAK-STAT und TNF-α Signaling herauf reguliert wurden unter/nach Doxorubicin-Therapie.

Einsatz beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC

Beim metastasierten TNBC zeigten initiale Studien mit einer alleinigen Immuntherapie tiefe Ansprechraten, wobei einzelne Patient­innen einen länger anhaltenden Nutzen zeigten (3-5). Erstmals zeigte 2018 die IMpassion 130 Studie die Wirkung der Immun­therapie Atezolizumab in Kombination mit NabPaclitaxel (6). In der randomisierten Phase-III-Studie wurden 902 Patientinnen untersucht mit nicht behandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Die Kombination mit Atezolizumab verbesserte das mediane PFS im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant mit 7,2 Monaten versus 5,5 Monate in der ITT-Population (Hazard Ratio [HR] = 0,62; p < 0,001) und 7,5 Monaten versus 5,0 Monate in der PD-L1-positiven Gruppe (HR = 0,62; p < 0,001), während die PDL1-negative Gruppe nicht von der zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitierte (5,6 Monate vs. 5,6 Monate, HR = 0,94; p = 0,52). In der PD-L1-positiven Gruppe zeigte sich zudem in der ersten OS-Interimsanalyse eine klinisch relevante Verlängerung um 9,5 Monate (25,0 vs. 15,5 Monate; HR = 0,62; noch nicht formal getestet), während auch hier die PD-L1-negative Gruppe nicht profitierte (18,9 vs. 18,4 Monate; HR = 1,02). In den verschiedenen Biomarkeranalysen war das Vorhandensein von ≥ 1% PD-L1-positiver Immunzellen im Tumor der beste prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Atezolizumab. Eine PD-L1-Expression auf den Tumorzellen hatte keinen zusätzlichen prädiktiven Wert. Die stromale TIL-Infiltration (sTIL) und der BRCA1-Status hatten keine unabhängige prädiktive Aussagekraft.

Da die Verfügbarkeit von NabPaclitaxel nicht überall gegeben war, wurde dieselbe Immuntherapie ein Jahr später in Kombination mit Paclitaxel in der IMpassion 131 Studie untersucht (7). Diese Studie hat zu aller Erstaunen keine Verbesserung des PFS durch die Hinzunahme von Atezolizumab in der ITT-Population (5.7 Monte versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.86) ebenso wenig wie in der PD-L1 positiven Kohorte (6.0 Monate versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.20) gezeigt.

Die Wirksamkeit des ICIs Pembrolizumab beim TNBC konnte in der KEYNOTE 355 Studie bestätigt werden (8). Diese randomisierte Phase III Studie untersuchte bei Patientinnen mit einem inoperablen oder metastasierten TNBC die Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie (Gemcitabine mit Carboplatin oder Taxan mono). Die finalen OS-Daten nach 44.1 Monaten wurden am letztjährigen ESMO-Kongress präsentiert. Dabei zeigte sich bei der Subgruppe mit einem CPS ≥ 10 eine signifikante Verlängerung des OS von 16.1 Monate auf 23.0 Monate (HR = 0.73, p = 0.0093), ein PFS-Benefit von 5.6 Monate auf 9.7 Monate (HR 0.66) und eine um 12% höhere Ansprechrate.

Einsatz in der neo-adjuvanten Behandlung des TNBC

Zwischenzeitlich kommen die ICI auch zunehmend zum Einsatz in der neoadjuvanten Therapie des TNBC und stehen auch in der Schweiz kurz vor der Zulassung, wobei die Resultate der Studien z.T. unterschiedlich sind.

In der KEYNOTE 522 Studie wurden Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (T1c, N1-2 oder T2-4, N0-2) randomisiert und neo-adjuvant mit 4 Zyklen Carboplatin AUC 5 in Kombination mit wöchentlich Taxol gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin/Epirubicin in Kombination mit Cyclophosphamid behandelt +/- der Immuntherapie Pembrolizumab (9). Postoperativ wurde Pembrolizumab/Placebo für weitere 9 Zyklen fortgeführt. Dabei zeigte sich nach 39.1 Monaten Follow-up ein signifikant besseres Event-free-survival (EFS) von 84.5% gegenüber 76.8% mit der zusätzlichen Immun-Checkpoint-Blockade sowie eine Reduktion des Risikos für Tod um 37% (HR = 0.63). Die OS-Daten sind aktuell noch nicht reif. Bezüglich der pathologischen Komplettremission (pCR) zeigte sich ein Nutzen von 13.6% (51.2% versus 64.8%) unabhängig vom PD-L1 Status. Dass die pCR sich in das Gesamtüberleben übertragen lässt, wissen wir bereits aus früheren Studien. (10). In der KEYNOTE 522 Studie ist nun auch sehr schön zu sehen, dass die pathologische Komplettremission sowohl in der Patientengruppe mit ICI als auch in der Placebo-Gruppe, mit einem deutlich besseren EFS nach 3 Jahren assoziiert ist (Abb. 1).

Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch nicht final, allerdings ist Pembrolizumab in einigen Ländern bereits in dieser Indikation zugelassen, z.B. USA (FDA).
Die pCR bei der PD-L1 positiven Subgruppe war mit der zusätzlichen ICI mit 68.9% höher als mit Placebo 54.9%. Aber auch in der PD-L1 negativen Gruppe war ein Anstieg der pCR-Rate von 30.3% auf 45.3% zu sehen. Somit ist der Nutzen der ICI unabhängig vom PD-L1 Status. Es zeigt sich hier zudem, dass der PD-L1 Status prognostisch ist für den Outcome beim TNBC (Abb. 2).

Auch die IMpassion 031 Studie konnte 2020 ähnliche Resultate zeigen (11). Hier wurde Atezolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie dazugegeben, wobei im Vergleich zur vorgängigen Studie wöchentliches NabPaclitaxel anstelle von Carboplatin und Paclitaxel verwendet wurde. Auch hier wurden Patientinnen mit TNBC im Stadium II und III eingeschlossen. Nach einem Follow-Up von 20.6 Monaten zeigte sich ebenfalls ein Anstieg der pCR-Rate um 17%, von 41% mit Placebo auf 58 % mit Atezolizumab (p = 0.0044).
Die GeparNuevo Studie bestätigt 2019 den Nutzen der neoadjuvanten ICI beim TNBC (12). In dieser Phase II Studie wurden ebenfalls Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (cT1b-cT4a-d) eingeschlossen. Hier wurde die Immuntherapie Duvalumab kombiniert mit wöchentlichem NabPaclitaxel gefolgt von Epirubicin/Doxorubicin und Cyclophosphamid. Durvalumab wurde 2 Wochen vor Start der Chemotherapie begonnen. Die pCR-Rate mit Durvalumab war 53.4% im Vergleich zu 44.2% unter Placebo (p = 0.048). Vor Therapiestart wurden die sTILs, der PD-L1-Status sowie Ki67 bestimmt. sTILs und das Grading waren unabhängige Prädiktoren für das Erreichen einer pCR. Bei PD-L1 negativen Tumoren zeigte sich ein Anstieg der pCR Rate von 30.0% auf 54.3% (p = 0.061) und bei den PD-L1 positiven Tumoren von 44.4% auf 58.0% (p = 0.445). Es gab einen Trend für eine erhöhte Response-Rate bei der PD-L1 positiven Gruppe.

Im Februar 2022 wurde zudem die NeoTRIP Studie veröffentlich (13). Eine Phase III Studie, welche 3-wöchentliches Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin AUC 2 und NabPaclitaxel (Tag 1 und 8) für 8 Zyklen neoadjuvant gefolgt von der Operation sowie adjuvant 4 Zyklen einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie untersucht hat. Erstaunlicherweise zeigte sich hier zwar eine numerisch höhere Rate an pCR (44.4% versus 48.6%) mit der zusätzlichen ICI in allen Subgruppen, wobei dies aber keine statistische Signifikanz erreichte. Die Ursache für dieses nicht signifikante Resultat ist nicht abschliessend geklärt. Eine mögliche Erklärung sind die unterschiedlichen Chemotherapieregime und Chemotherapiesequenzen. Zudem wird auch der unterschiedliche Steroidbedarf unter der Chemotherapie diskutiert. Auch ist ein eventueller Wirksamkeitsunterschied zwischen dem PD1-Inhibitoren Pembrolizumab und den PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Durvalumab eine mögliche Erklärung. Was die unterschiedlichen Resultate beim metastasierten TNBC sowie in der Neoadjuvanz sicherlich aussagen, ist die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen, um die Patientengruppe, die von einer zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitiert, besser bestimmen zu können.

Zusammenfassung und Diskussion

Im Bereich des TNBC ist die Immuntherapie mittlerweile vor allem im metastasierten Setting eine Standardtherapie, welche die Prognose deutlich verbessert hat. In der neo-adjuvanten Therapielinie ist die pCR Rate durch Atezolizumab und Pembrolizumab deutlich erhöht. Die Gesamtüberlebensrate war in der GeparNuevo Studie (Phase II) signifikant verbessert. Ob nach einem Erreichen einer pCR eine weitere Therapie mit ICI erforderlich ist, bleibt momentan Gegenstand der Forschung. Inwieweit die Wahl des Chemotherapie-Backbones, z.B. Nab-Paclitaxel, Paclitaxel, Carboplatin oder Gemcitabine, eine Rolle spielt bleibt noch zu beurteilen. Bezüglich der anderen Subtypen (Luminal und HER2-angereichert) bleiben grössere Studien abzuwarten. Single-Agent Studien mit Pembrolizumab oder Atezolizumab waren vom Ansprechverhalten eher enttäuschend. Auch hier wäre das Ziel das «Tumormikroenvironment» entsprechend zu einem inflammatorischen Zustand umzuwandeln, um ein Ansprechen auf ICI zu bewirken.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Angela Kohler

Abteilung für Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal

angela.kohler@ksbl.ch

PD Dr. med. Marcus Vetter

Zentrum Onkologie und Hämatologie
Tumorzentrum Baselland
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal
Schweiz

marcus.vetter@ksbl.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

◆ Beim TNBC spielt die Immuntherapie im frühen wie auch im fortgeschrittenen Stadium eine wichtige Rolle.
◆ Beim frühen TNBC wird die pCR Rate deutlich verbessert, es findet sich auch eine signifikant günstigere «Event-free-Survival» Rate.
â—† Beim fortgeschrittenen PDL-1 /CPS>10 TNBC findet sich ein
signifikant verbessertes Ãœberleben.
◆ Bei einem immunologisch «kalten» Tumoren, wie dem luminalen Mammakarzinom, braucht es weitere Forschung. Hier könnte eine Kombinationstherapie z.B. mit CDK4/6 Inhibitor den Tumor in einen immunogenen «heissen» Tumor transformieren.
â—† Die Immun-Check-Point-Inhibitoren verbesserten die Prognose haben aber neue immunvermittelte Nebenwirkungen.
◆ Wichtige Beispiele für die Immunvermittelten Nebenwirkungen sind Dermatitits, Colitis, Thyreoiditis, Pneumonits, Hepatits und andere.
◆ Eine interdisziplinäres Management von solchen Nebenwirkungen ist wichtig, ebenso die kontinuierliche Schulung von Patienten und Gesundheitspersonal.

 

1. Tutt A et al. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastastic breast cancer. Lancet Oncol 2019;20:e175-86.
2. Voorwerk L et al. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial. Nat Med 2019 Jun;25(6):920-928.
3. Emens LA et al. Long-term clinical outcomes and biomarker analyses of Atezolizumab therapy for patients with metastatic triple-negative breast cancer: a phase 1 study. JAMA Oncol 2019;5:74-82
4. Dirix LY et al. Avelumab, an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1B javelin solid tumor study. Breast Cancer Res Treat 2018;167:671-86
5. Nanda R et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J Clin Oncol 2016;34:2460-7
6. Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018 Nov 29; 379(22): 2108–2121
7. Miles D et al. Primary results from Impassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of firstline paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2021 Aug;32(8):994-1004.
8. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020;396(10265):1817-1828.
9. Schmid P, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl
J Med 2020 Feb 27;382(9):810-821.
10. Spring LM, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive
Meta-analysis. Clin Cancer Res 2020 Jun 15;26(12):2838-2848.
11. Mittendorf E., et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-
paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy
in patients with early-stage triple-negative breast cancer (Impassion031): a randomized, double-blind phase 3 trial. Lancet 2020 Oct 10;396(10257):1090-1100.
12. Loibl S., et al. A randomized phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30(8);1279-1288.
13. Gianni L, et al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study. Ann Oncol 2022 May;33(5):534-543.

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Digitalisierung in der Onkologie, wo stehen wir?

In der Corona Krise trat das Problem der fehlenden Digitalisierung im Gesundheitswesen gnadenlos zu Tage. Fehleranfällige Faxübermittlungen führten zu absurden Schlussfolgerungen. Jahrelang hat es das BAG aber auch die übrigen Player im Gesundheitswesen verschlafen die Vorteile der Verfügbarkeit von Daten voranzutreiben. Und wenn es dann doch einen Versuch gab, wie das elektronische Patientendossier, wurde es zu einem Rohrkrepierer. Anders kann man im Jahr 2022 eine unstrukturierte PDF-Sammlung ohne auswertbare Daten nicht nennen. Wer aber übernimmt die Verantwortung für ein solches Projekt? Natürlich niemand.

Es wird höchste Zeit, dass Daten in allen Gesundheitseinrichtungen universell austauschbar und semantisch eindeutig erfasst werden. Das BAG ist gefordert endlich zu handeln und verbindliche Vorgaben zu machen. Natürlich entstehen so initial hohe Kosten, die in den heutigen Tarifen nicht abgebildet sind und allen Gesundheitseinrichtungen zu vergüten sind. Investitionen in solche auswertbaren Daten werden in Zukunft Kosten sparen und die Versorgung der Patienten verbessern. Ärzte stellen schnell fest, ob Untersuchungen bereits gemacht wurden und haben diese Daten rasch zur Verfügung. Damit fallen Kosten für Doppelspurigkeiten und unnötige Belastungen für die Patienten weg.

Im Off label use sehen wir rasch, ob Therapien in neuen Indikationen auch unter realen Bedingungen funktionieren. Therapien, die nichts nützen, aber Kosten verursachen, können eliminiert werden. Und durch komplexe Auswertungen mit künstlicher Intelligenz können noch nicht identifizierte Zusammenhänge entdeckt und genutzt werden. Es ist höchste Zeit zu handeln.

Prof. Dr. med. Roger von Moos
roger.vonmoos@ksgr.ch

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

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Thrombose- Prophylaxe in der onkologischen Chirurgie in Frage gestellt

Ist «A shot a day keeps the CAT away» noch korrekt? – Dies ist ein Kommentar zu dem Paper «How strong is the evidence supporting thromboprophylaxis in surgical oncology?» (1), das unlängst im Journal of Clinical Oncology publiziert wurde. Die Autoren des Papers stellen die Empfehlung der Thrombosenprophylaxe beim chirurgischen Tumor-Patienten in Frage.

Is «A shot a day keeps the CAT away» still correct? – This is a commentary on the paper «How strong is the evidence supporting thromboprophylaxis in surgical oncology?“ (1), which was recently published in the Journal of Clinical Oncology. The authors of the paper question the recommendation of thromboprophylaxis in surgical tumor patients.
Key Words: thromboprophylaxis, surgical oncology

5-20% aller Tumor-Patienten erleiden eine venöse Thromboembolie (VTE); 20% aller VTE Patienten leiden an einem Tumor. Es herrscht sicher ein Konsens, dass ein zusätzlicher, chirurgischer Eingriff das VTE Risiko weiter erhöht (2, 3).

Unter der Rubrik «Comments and Controversies», kürzlich publiziert im renommierten Journal of Clinical Oncology (1), melden sich zwei Chirurgen (aus Bethesda und Boston) und ein Sozialwissenschafter aus Abu Dhabi zu Wort und wagen sich denn auch gleich frontal an ein gefühlt in Stein gemeisseltes Paradigma, nämlich sie stellen die starke Empfehlung der Thromboseprophylaxe beim chirurgischen Tumor-Patienten, wie sie in den ASCO guidelines publiziert sind, in Frage. Sie stossen sich an folgender Empfehlung der ASCO, so im Abstract: «Patients undergoing major cancer surgery should receive prophylaxis starting before surgery (and continuing for at least 7 to 10 days)», und konkret im Text: «Clinical Question 3: All patients with malignant disease undergoing major surgical intervention should be offered pharmacologic thromboprophylaxis with either unfractionated heparin (UFH) or LMWH unless contraindicated because of active bleeding, or high bleeding risk, or other contraindications (Type: Evidence quality: high; Strength of recommendation: strong).»

Ihre drei Hauptargumente dagegen sind:

a) Die Endpunkte VTE seien heterogen: So sei der Outcome von venographisch oder dopplersonographisch nachgewiesenen, asymptomatischen VTs sowie derjenige von asymptomatischen segmentären und subsegmentären, LEs unklar. Asymptomatische TVT/LEs könnten allenfalls lediglich Marker und nicht Ursache der Mortalität sein und man könnte die Therapie evtl. ebensogut weglassen (?). Nur ein kleiner Bruchteil der asymptomatischen VTE würde sich in symptomatisch-manifeste, zu behandelnde VTE entwickeln, währenddem die Therapie-Prophylaxe zu gesichert vermehrten Blutungskomplikationen führe.

b) Die Effekte der prophylaktischen Massnahmen auf die Mortalität seien unklar, RCT sind selten genügend gepowered für den Mortalitätsendpunkt, und Meta-Analysen konnten dies nicht sicher genug zeigen.

c) Es fehlten oft die Endpunkte der unterstützenden, symptomatischen Verbesserungen («lack of supportive care outcomes»), wie Schmerzen, Atemnot, postthrombotisches Syndrom, physische und mentale Fitness. Dies wäre zwar wichtig und möglich, aber die harte Evidenz hierfür fehle.

Entsprechend fordern Sie verbesserte Analysen und neue, grosse RCTs zu diesen Themen mit den entsprechenden Endpunkten Tod, symptomatische VTE und Symptome der VTE, ohne vs mit Antikoagulation.

Den Autoren ist zunächst zu ihrer Exposition, resp zu den «harten» und «mutigen» Argumenten scheinbar völlig gegen den Strom der Guidelines der Fachgesellschaft (ASCO) Respekt zu zollen und zu gratulieren, denn sie stossen eine wertvolle und äusserst konsequente Diskussion an.

Ihre Gedanken werden zur kritischen Würdigung und evtl. zu einer gewissen Abschwächung der Empfehlungs-Stärken/Evidenz in den Guidelines führen; wohl aber kaum zu einer tatsächlichen Revision resp. zu einer grundsätzlichen Praxisänderung.
Eine (vermehrte) Individualisierung der Prophylaxe und Therapie unter der Berücksichtigung der individualisierten Risiko-Abwägung des aggregierten Endpunktes VTE/Bleeding im Einzelfall ist hingegen wahrscheinlich und wünschenswert.

Die Gründe für unsere «Lagebeurteilung» werden an einem (extremen) Beispiel vor Augen geführt:
Der Patient, den Sie in eine saubere, riesige (RCT)-Studie, wie von den Autoren vorgeschlagen, einschliessen möchten, leidet an einer (für VTE anerkannt high risk) Tumorerkrankung (Pankreaskopf-Karzinom), ist hospitalisiert, hat eine tumorreduktive Chemotherapie hinter sich und soll sich nun einem klassischen chirurgischen Eingriff (evtl. Whippple) unterziehen; er weist präoperativ im Duplex eine asymptomatische TVT, resp im staging-CT eine asymptomatische (sub)segmentäre LE auf. Der Pat wird sich nicht in einen potentiellen Placebo-Arm randomisieren lassen (Antikoagulation vs. keine Antikoagulation). Er, sein Hausarzt, der Internist im Spital, «Dr Google» und der Onkologe, der Chirurge, das Ethik-Komitee und letztlich der Jurist werden dagegen sein (differenzierte Dastellung der evtuellen Meinungen dieser Exponenten in (3)). Der erfahrene Kliniker wird Ihnen die Pathographie von Armand Trousseau erzählen, über seine Beobachtungen von postoperativen, tödlichen, zentralen LEs berichten, der Hämatologe im Speziellen die Mechanismen der Thrombophilie beim chirurgisch hospitalisierten Tumorpatienten aufzeichnen (Abb. 1, Mechanismen des Tumorprokoagulans, Tissue factor, Immobilisation, Komorbiditäten, Chemotherapie), und der Onkologe die aktuellen, besagten (ASCO) Guidelines vorstellen. Und der Chirurge würde den Eingriff verschieben, mit den entsprechenden Konsequenzen für den Patienten. Auch im Falle eines negative Duplex/CT-Befundes würde analog der ASCO Guidelines betreffend Thromboprophylaxe argumentiert. Im aktuellen (Khorana)-Score qualifiziert der Pat natürlich klar auch ohne stille VTE als Hochrisiko-Patient (Tab. 1, 2, (Ref 7-9)), inklusive natürlich sehr hoher Mortalität mit recht engen Konfidenzintervallen (gemäss Klemen et al aber eben möglicherweise lediglich Assoziation, nicht Kausalität (1)).

Umgekehrt ist es richtig, dass bei Tumorpatienten die Blutungs­gefahr oft deutlich erhöht ist (Tumor-Lokalisation, Thrombopenie, Komorbiditäten mit reduzierter Nieren-und Leber-Funktion) und in die Gesamtbeurteilung einzubeziehen ist (korrekterweise heute als «combined adverse events» bereits meist berücksichtigt) und entsprechend ist die prophylaktische Massnahme, die Dauer und Dosis abzuwägen.

Venographische oder Duplex-sonographisch festgestellte Thrombosen gelten heute z.B. in Studien zur venösen Prophylaxe bei orthopädischer Chirurgie bei totalem Knie oder Hüftgelenksersatz oft als akzeptierter Endpunkt für klinische thrombotische Komplikationen resp. Prädiktion (insbesondere gerade in Phase II Studien), da die klinisch manifeste VTEs in zu geringer Zahl für die Grösse der Studien auftreten.

Interessanterweise sind aktuell aber doppelblinde, randomisierte Studien unterwegs, die exakt wie gefordert die Prognose subsegmentärer LEs (SSPE) mit und ohne AK analysieren. Hierbei werden Tumorpatienten aber klar ausgeschlossen («ein kleines Ferkel wird idR über die Zeit ein grosses Schwein» ist ein gelegentlich gehörtes Zitat, das schwer zu entkräften und natürlich ebenso schwer zu übertragen ist!), was die implizite Annahme bestätigt, dass diese Patienten heute behandelt werden sollten. Eine offene Studie zeigte in dieser Frage bereits ein schlechteres Outcome ohne Antikoagulation, Bias können nicht ausgeschlossen werden (10).

Das ist exakt der Hauptunterschied der Lagebeurteilung der «Challengers» (1) zum ASCO-Panel (2) in ihrer Empfehlung/Beurteilung in Punkt Nummer 4.7, (sie bestreiten eben, dass zufällig oder per screening- Ultraschall entdeckte VTE einen ähnlichen Outcome haben wie symptomatische VTE beim Tumorpatienten (2). ASCO deklariert dies klar in ihrem consensus, bei tiefer Evidenz, aber intermediärer Stärke der Empfehlung) im Kontrast zu den «Challenger Chirurgen» (1).
Das ASCO-Panel deklariert an sich korrekt und im Konsensus (1) die relative tiefe Evidenz. Der Unterschied ist die starke unterschiedliche Überzeugung, sinngemäss sagt das ASCO panel also «Absence of evidence» ist nicht «evidence of absence».

Wenn zwei (US-Amerikaner) sich streiten, lohnt sich der Blick auf z.T. noch rezentere Beurteilungen, Empfehlungen und Interpretationen der Literatur Dritter (Panels, Experten und Fachgesellschaften (3-5)), nämlich der ASH, der amerikanischen Hämatologengesellschaft (mit weltweiter Expertenabstützung (3), der ITAC, der International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC,) und ihrem Advisory Panel 2019 (4) und der NCCN Guidelines des National Comprehensive Cancer Network (5).

Diese liegen wohl «etwas gemässigter», in einem guten, klinischen Kompromissbereich, mit dem sich unsere «3 Challengers» aus (mit obigem Beispiel illustriert) gut einfühlbaren, praktischen Gründen wohl abfinden werden.

So sind die ASH Empfehlungen 2021, die einen lesenswerten, differenzierten Mittelweg darstellen und zum Thema schon primär auf das VTE- und das Blutungs-Risiko ausgerichtet sind (3) moderater: Entsprechend «suggerieren» sie (bedingte Empfehlung, niedrige Sicherheit der Evidenz) differenziert bei tiefem Blutungsrisiko zwar klar die medikamentöse Prophylaxe, beginnend nach dem Eingriff (ASCO: vor dem Eingriff), bei hohem Thrombose-Risiko beides, mechanische und medikamentöse Prophylaxe, bei hohem Blutungsrisiko dagegen ausschliesslich die mechanische Prophylaxe. Interessanterweise differenzieren sie auch nach mutmasslichen Meinungen der Patienten, der Kliniker, klinischen Forscher und der politischen Entscheidungsträger (!).

Weitere Differenz: Die ASCO empfiehlt überdies bei high risk hospitalisierten Patienten eine Thromboprophylaxe über 7-10 Tage nach der Spitalentlassung, währenddem die ASH guidelines weiterhin den Stop bei Spitalaustritt empfehlen und die absoluten Risiken der VTE und der Blutung als NNT/NNH mit der entsprechenden Unschärfe ( recht grossen CIs) vorrechnen: Stopp bei Entlassung vs. protrahierte Prophylaxe: +1 Todesfall an VTE, +3 symptomatische VT und +1PE/1,000 Patienten mehr, vs Weiterführung der Prophylaxe: +19 grössere Blutungen/1,000 Pat., und +1 HIT/1,000 Pat., Dieses Beispiel illustriert gut, dass man selbst bei der heutigen Datenlage getrost verschiedener Meinung sein kann und in diesem Wissen individuell abgestützte Lösungen suchen wird.

Als praktische Konklusion für Kliniker beim Stand der heutigen Datenlage empfehlen wir die detaillierte, individualisierte Risiko-Analyse bzgl. VTE vs. Blutungs-Risiko unter speziellem Einbezug von:

  • Art und Ausdehnung des Tumors, resp. dessen VTE und Blutungsrisiko
  • Art und Grösse des Eingriffs
  • Art und Timing der Chemotherapie
  • Patientenfaktoren mit Blutungs- und VTE Anamnese, sowie Organdysfunktionen
  • (Hämatologische) Laborwerte
  • Neuere Scores nach Khorana (Tab 1&2)
  • Patienten-Präferenzen

Mit dieser Checkliste und den Empfehlungen wird man zu einem individuell optimalen Entscheid kommen, auch unter Einbezug der zunehmend beim Tumorpatienten erprobten und eingesetzten DOACs, die ein etwas einfacheres Handling erlauben.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med.Jürg Hans Beer

Leiter Gerinnungssprechstunde Kantonsspital Baden, 5404 Baden
Labor für Molekulare Kardiologie, Leiter Plättchenforschung,
Universität Zürich
Wagistrasse 12
8952 Schlieren

hansjuerg.beer@ksb.ch

Dr. med.Pratintip Lee

Labor für Molekulare Kardiologie
Universität Zürich
Wagistrasse 12
8952 Schlieren

JHB deklariert die Unterstützung durch den schweizerischen Nationalfonds (no. 324730_163339), die Schweiz. Herzstiftung, die Kardio- Stiftung Baden, Grants von Bayer und Vortrags-/Beratungs-Honorare von Sanofi-Aventis und Amgen an die Institution. PL deklariert keine potenziellen Interessenkonflikte.

1. ND Klemen, PL Feingold, PL Feingold, Hashimoto: How strong is the evidence supporting thromboprophylaxis in surgical oncology? J Clin Oncol 2021; 40: 320-3.
2. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update.
J Clin Oncol 2020;38(5):496-520.
3. GH Lyman et al: American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with
cancer. Blood advances 5:927-974; 2021.
4. Farge D, Frere C, Connors JM, et al; International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC) Advisory Panel. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with
cancer. Lancet Oncol. 2019;20(10):e566-e581.
5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines. Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#supportive. Accessed 13 January 2021.
6. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392.
7. Overvad, T. et al. Validation of the Khorana score for predicting venous thromboembolism in 40 218 cancer patients initiating chemotherapy. Blood Adv 6, 2967–2976 (2022).
8. Es, N. et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in
cancer patients: An individual patient data meta-analysis. J Thromb Haemost 18, 1940–1951 (2020).
9. Mulder, F. I. et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 104, 1277–1287 (2019).
10. Le Gal G, Kovacs MJ, Bertoletti L et al: Risk for Recurrent Venous Thromboem­bolism in Patients With Subsegmental Pulmonary Embolism Managed Without Anticoagulation. A Multicenter Prospective Cohort Study. Ann Int Med 2022; 175: 29-35.
11. Khorana, A. A., Kuderer, N. M., Culakova, E., Lyman, G. H. & Francis, C. W.
Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 111, 4902–4907 (2008).

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Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Zusammenhang zwischen Kaffeekonsum und Endometriumkrebs.
Eine Meta-Analyse.

Quelle: Gao Y et al. Association between coffee drinking and endometrial cancer risk: A meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022; doi:10.1111/jog.15139J.

Das Endometriumkarzinom ist mit einer Inzidenz von 12,9 pro 100’000 Frauen und einer Sterblichkeitsrate von 2,4 pro 100’000 eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen weltweit. In Entwicklungsländern ist es mit einer Inzidenz von 5,9 pro 100’000 Frauen und einer Sterblichkeitsrate von 1,7 pro 100’000 ebenfalls die zweithäufigste gynäkologische Erkrankung (1). Zu den Risikofaktoren für Endometriumkarzinom gehören eine langfristige Exposition gegenüber überschüssigem Östrogen, Fettleibigkeit, Nulliparität, Diabetes mellitus und Bluthochdruck (2) während zu den Schutzfaktoren körperliche Aktivität, Aspirineinnahme und bestimmte Ernährungsgewohnheiten gehören (3). Mehrere Beobachtungsstudien haben den Zusammenhang zwischen Kaffeekonsum und dem Risiko von Endometriumkrebs untersucht. Zwei frühere Metaanalysen zeigten eine inverse Assoziation mit Kaffeekonsum pro Tag im Vergleich zu keinem oder geringem Kaffeekonsum (4, 5). Diese Meta-Analysen untersuchten jedoch nicht die Auswirkungen verschiedener Kaffeesorten oder verschiedener Personen auf Endometriumkrebs.

Eine kürzlich publizierte systematische Meta-Analyse aus allen verfügbaren Daten kombiniert aus Fall-Kontroll- und Kohorten­studien verglich die Auswirkungen verschiedener Kaffeesorten auf Endometriumkrebs, wobei es keine Einschränkungen hinsichtlich der Studienpopulation gab (6).

Dazu wurden die Datenbanken MEDLINE und EMBASE bis Juli 2018 durchsucht. Die gepoolten relativen Risiken (RRs) mit 95% Konfidenzintervallen (CIs) wurden mithilfe eines Modells mit zufälligen Effekten berechnet.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 24 Studien (12 Fall-Kontroll- und 12 Kohortenstudien) zum Kaffeekonsum mit 9833 Fällen von EC und 699’234 Probanden in die Meta-Analyse einbezogen. Der gepoolte RR-Wert für Endometriumkrebs für die höchste gegenüber der niedrigsten Kategorie des Kaffeekonsums betrug 0,71 (95% CI: 0,65-0,77; I2 = 14%, p für Heterogenität = 0,26). Nach Studiendesign lagen die gepoolten RRs bei 0,68 (95% CI: 0,56-0,83) für Fall-Kontroll-Studien und 0,70 (95% CI: 0,63-0,77) für Kohortenstudien. Für die verschiedenen Regionen lagen die gepoolten RRs bei 0,74 (95 % KI: 0,62-0,88) in Europa, 0,71 (95 % KI: 0,64-0,79) in den Vereinigten Staaten/Kanada und 0,40 (95 % KI: 0,28-0,57) in Japan. Eine zusätzliche Untergruppenanalyse zeigte einen stärkeren inversen Zusammenhang bei Kaffeetrinkern (RR 0,66, 95% CI: 0,52-0,83), Personen mit einem höheren Body-Mass-Index (BMI) (RR 0. 65, 95% KI: 0,54-0,79), Nie-Raucher (RR 0,68, 95 % KI: 0,56-0,84), ehemalige Raucher (RR 0,56, 95 % KI: 0,45-0,70) und Personen, die nie eine Hormonersatztherapie (HRT) verwendeten (RR 0,88, 95 % KI: 0,79-0,98). Der Konsum von gefiltertem oder gekochtem Kaffee zeigte keinen signifikanten Zusammenhang.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse dieser Meta-Analyse zeigen, dass ein hoher Kaffeekonsum das Risiko von Endometriumkrebs senken könnte. Die Ergebnisse könnten auf einen tatsächlichen Schutzzusammenhang zwischen Kaffeekonsum und der Wirkung gegen Endometriumkrebs hindeuten. Insgesamt zeigte koffeinhaltiger Kaffee einen besseren Schutz als koffeinfreier Kaffee. Unterschiedliche Zubereitungsmethoden von Kaffee zeigten keine signifikanten Auswirkungen. Ausserdem wurde bei Kaffeetrinkerinnen mit einem hohen BMI, die jemals geraucht haben und nie eine Hormonersatztherapie angewendet haben, ein signifikanterer umgekehrter Zusammenhang festgestellt als bei Personen mit einem niedrigen BMI, die nie geraucht haben und nie eine Hormonersatztherapie angewendet haben. In der aktuellen Meta-Analyse wurde keine signifikante Heterogenität der Studien festgestellt.

Literatur:
1. Jemal A, et al.. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2): 69– 90.
2. Renehan AG, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008 ; 371 :569-78
3. Neill AS et al. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, paracetamol and risk of endometrial cancer: a case-control study, systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2013; 132(5): 1146– 55.
4. Bravi F, et al. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a metaanalysis of observational studies. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200(2): 130– 5.
5. Je Y, Giovannucci E. Coffee consumption and risk of endometrial cancer: findings from a large up-to-date meta-analysis. Int J Cancer. 2012; 131(7): 1700– 10.
6. Gao Y et al. Association between coffee drinking and endometrial cancer risk: A meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022; doi:10.1111/jog.15139J.

Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie und Auswirkungen auf Lebensqualität und Funktionszustand bei älteren Patientinnen mit Brustkrebs

Quelle: A.A. Lemij et al. Discontinuation of adjuvant endocrine therapy and impact on quality of life and functional status in older patients with breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 2022;193: 567–577

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Malignität bei Frauen, wobei mehr als 30% aller Patientinnen zum Zeitpunkt der Diagnose über 70 Jahre alt sind (1). Die adjuvante endokrine Therapie ist aufgrund ihrer positiven Wirkung auf die Rezidivraten und das Brustkrebs-spezifische Überleben ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung bei Patientinnen mit Hochrisikohormonrezeptor-positivem Brustkrebs (2, 3). Während die Zahl der Patientinnen über 75 Jahre, die eine endokrine Therapie erhalten, zwischen den Jahren 2000 und 2017 gestiegen ist, hat sich ihre relative Überlebensrate nicht verbessert (4). Dieser Mangel an Überlebensgewinn könnte auf eine begrenzte Wirkung der adjuvanten endokrinen Therapie auf Brustkrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko bei älteren Patientinnen zurückzuführen sein (4, 5). Ein weiterer Grund könnte der höhere Einfluss konkurrierender Todesursachen bei älteren Patientinnen sein (5).

Das Ziel einer kürzlich publizierten Studie (6) war es, geriatrische Prädiktoren für das Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Behandlung zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen vorzeitigem Absetzen und funktionellem Status und Lebensqualität zu untersuchen.
Die Autoren schlossen insgesamt 258 Patientinnen im Alter von 70 Jahren und älter mit Brustkrebs im Stadium I–III, die eine adjuvante endokrine Therapie erhielten, in die Studie ein. Der primäre Endpunkt war das Absetzen der endokrinen Therapie innerhalb von 2 Jahren. Risikofaktoren für ein Absetzen wurden mit univariaten logistischen Regressionsmodellen bewertet. Lineare gemischte Modelle wurden verwendet, um den Lebensqualitäts- und Funktions­status im Laufe der Zeit zu bewerten.

Ergebnisse

36% der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen brachen die Therapie innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Behandlung ab. Es wurden keine geriatrischen prädiktiven Faktoren für das Absetzen der Behandlung gefunden. Das Tumorstadium war umgekehrt mit einem frühen Absetzen verbunden. Patientinnen, die die Therapie abbrachen, hatten eine schlechtere Brustkrebs-spezifische Lebensqualität (b = − 4,37; 95% CI − 7,96 bis − 0,78; p = 0,017) über die ersten 2 Jahre, insbesondere auf der Subskala der Zukunfts­perspektive (b = − 11,10; 95% CI − 18,80 bis − 3,40; p = 0,005). Diese erholte sich nach dem Absetzen nicht. Das Absetzen der Behandlung ging nicht mit einer funktionellen Verbesserung einher.

Schlussfolgerung

Ein grosser Teil der älteren Patientinnen bricht die adjuvante endokrine Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Behandlung ab, aber geriatrische Merkmale sind nicht prädiktiv für ein frühes Absetzen der Behandlung. Das Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie wirkte sich nicht positiv auf die Lebensqualität und den funktionellen Status aus, Dies weist darauf hin, dass die beobachtete, schlechtere Lebensqualität in dieser Gruppe wahrscheinlich nicht durch Nebenwirkungen der endokrinen Therapie verursacht wird.

Literatur:
1. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, Newman LA, Miller KD, Goding Sauer A et al (2019) Brustkrebsstatistik, 2019. CA 69(6):438–451
2. Biganzoli L, Battisti NML, Wildiers H, McCartney A, Colloca G, Kunkler IH et al (2021) Aktualisierte Empfehlungen zur Behandlung älterer Patientinnen mit Brustkrebs: ein gemeinsames Papier der European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) und der International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Lancet Oncol https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(20)30741-5
3. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (2015) Aromatase-Inhibitoren versus Tamoxifen bei Brustkrebs im Frühstadium: Meta-Analyse der randomisierten Studien auf Patientenebene. Lanzette 386(10001):1341–1352
4. de Glas N, Bastiaannet E, de Boer A, Siesling S, Liefers GJ, Portielje J (2019) Verbessertes Überleben älterer Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs aufgrund einer Zunahme systemischer Behandlungen: eine bevölkerungsbasierte Studie. Brustkrebs Res Behandlung 178 (1): 141-149
5. Christiansen P, Bjerre K, Ejlertsen B, Jensen M-B, Rasmussen BB, Lænkholm A-V et al (2011) Mortality rates among early-stage hormone receptor-positive breast cancer patients: a population-based cohort study in Denmark. JNCI 103(18):1363–1372
6. Lemij AA et al. Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie und Auswirkungen auf Lebensqualität und Funktionszustand bei älteren Patientinnen mit Brustkrebs. Breast Cancer Research and Treatment 2022; 193:567–577.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

SwissBreastCare
Bethanienspital
Toblerstrasse 51
8044 Zürich

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Ausgewählte Studien aus der Hämato-Onkologie

Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer

Quelle: Rom Leidner et al. N Engl J Med 2022;386:2112-9

Zelluläre Therapien werden in grosser Zahl entwickelt, bisher vorwiegend für hämatologische Neoplasien, deshalb sei hier erlaubt etwas zum Pankreaskarzinom zu sagen. Wir haben uns soeben an die CAR-T Therapien gewöhnt, d.h. autologe T Lymphozyten des Patienten denen ein Gen eingeschleust wird welches einer Kombination aus einem T-Zell Rezeptor und einem Immunglobulin Gen (darum Chimär) besteht und eine bestimmte Struktur z.B. CD19 auf B Zellen angreift. Dies funktioniert für viele solide Tumoren nicht, weil diese keine Strukturen aufweisen, die eliminiert werden dürfen. Im N Engl J Med im Juni ist nun über einen Fall mit einer alternativen Strategie berichtet worden. Mutiertes K-Ras Protein spezifische T-Zell Rezeptor Gene wurden transfiziert (G12D). Dieser T Zell Rezeptor erkennt nur mutiertes Peptid, die Präsentation ist abhängig vom «richtigen» HLA Molekül, in diesem Fall HLA-C*08:02. K-RAS Mutationen sind häufig, (90% der Pankreaskarzinome), die G12D Mutation in 30%, HLA-C*08:02 in 8-11% je nach Ethnie. Ein gutes partielles Ansprechen nach Cyclophosphamide Tocilizumab Lymphodepletionstherapie und Interleukin-2 zur T-Zell Stimulation wurde in einer Patientin beobachtet. Dies war verbunden mit der Persistenz der transfizierten Zellen in der Zirkulation. Neben CAR-T Zellen und in vitro expandierten tumorinfiltierenden Lymphozyten werden möglicherweise genmodifizierte mutationsspezifische T-Zell Rezeptor T Zellen ein weiterer Baustein in der zellulären Immuntherapie werden.

HMGB1-mediated restriction of EPO signaling contributes to anemia of inflammation

Quelle: Dulmovits BM, et al .Blood. 2022 May 26;139(21):3181-3193

Inflammatorische Anämie (Anämie der chronischen Krankheit) ist die zweithäufigste Anämieursache nach Eisenmangel, bei älteren Patienten wahrscheinlich die häufigste. Sie ist gekennzeichnet durch eine Sequestration von Eisen im RES, in den Darmepithelien und dadurch durch eine fehlende Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoese. Die dahinterliegenden Mechanismen sind in den letzten Jahren aufgeklärt worden und sind hauptsächlich durch die Sekretion von Hepcidin bedingt. Ein zweiter Mechanismus ist das ungenügende Ansprechen der Erythropoese auf Erythropoetin. Das Verstecken von Eisen vor den Krankheitserregern in infektiösen Zuständen hat seine gute Erklärung. Die Mechanismen hinter dem Erythropoetin refraktären Zustand waren bisher unklar.

In dieser Arbeit zeigen Dulmovits et al., dass das high mobility group box-1 protein (HMGB1), welches in der Sepsis sezerniert wird mit Erythropoetin um die Rezeptorbindung konkurriert (Abb. 1). Dies reduziert die STAT5 Phosphorylierung und somit die Erythropoetinwirkung. Weitere Mechanismen sind über RAGE den Rezeptor von HMGB1. In verschiedenen Tiermodellen haben die Autoren diese Mechanismen nachgebildet, so führt die Injektion von HMGB1 in Mäusen zu dem besagten Anämiebild.

 

Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia

Quelle: P Montesinos et al. N Engl J Med. 2022 Apr 21;386(16):1519-1531

Hypomethylierende Substanzen (HMA) sind zum Standard in der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) geworden, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen. Da die Wirksamkeit beschränkt ist mit Raten an kompletten Remissionen im tieferen zweistelligen Bereich und seltenen langanhaltenden kompletten Remissionen werden Kombinationspartner gesucht, die synergistisch wirken. Vor kürzerem ist über die Kombination HMA mit dem bcl2 Inhibitor Venetoclax berichtet worden. Bei einem Teil der AML Patienten findet sich eine Mutation in der IDH1 der Isocitrate Dehydrogenase 1, ein onko­metabolisches Protein dessen Funktion mit Ivosidenib gehemmt werden kann.

In dieser Phase III Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter AML und IDH1 Mutation zwischen der Kombination Azacytidine + Ivosidenib oder Azacytidine + Placebo randomisiert. Ivosidenib wurde oral kontinuierlich gegeben, Azacytidine s.c. alle 28d für 7 Tage.

Therapieversagen war definiert als Tod, Rezidiv oder fehlende komplette Remission nach 24 Wochen Behandlung. Randomisiert wurden 146 Patienten. Nach median 12.4 Monaten war die Hazard Ratio für Therapieversagen 0.33; (0.16 – 0.69; P = 0.002) für die Kombination.

Das Eventfreie Ueberleben zum Zeitpunkt 12 Monate war 37% vs. 12% in den Armen mit und ohne Ivosidenib und das Gesamtüberleben 24.0 versus 7.9 Monate. Febrile Neutropenien traten in 28% und 34% auf, Blutungen bei 41% und 29% und Infektionen bei 28% versus 49. Ein Differenzierungssyndrom wurde in 14% der mit Ivosidenib behandelten beobachtet versus 8% in der Plazebogruppe.
Die Schlussfolgerung ist, dass die Kombination von Ivosidenib + Azacytidine im Vergleich mit Azacytidine allein einen klaren klinischen Benefit bringt bei Patienten mit AML mit IDH1 Mutation.

Einordnung: HMA + Partner werden zunehmend zum Standard bei Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen. Welches der beste Partner oder die besten Partner sind wird sich in Zukunft weisen.

Measurable Residual Disease Response and Prognosis in Treatment-Naive Acute Myeloid Leukemia with Venetoclax and Azacitidine

Quelle: KW Pratz et al J Clin Oncol J Clin Oncol. 2022 Mar 10;40(8):855-865

Bei Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen, haben in einer randomisierten Studie die Kombination der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacytidine in Kombination mit dem bcl2 Inhbitior Venetoclax interessante Resultate ergeben (Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629) mit Ansprechsraten von 66% vs. 28%.

Die Studie hier untersucht die Wertigkeit der gemessenen minimalen Resterkrankung (MRD) nach Therapie. MRD < 10-3 wurde als MRD Negativität definiert. Die verwendete Methode für die MRD war die Durchflusszytometrie. MRD wurde nach Zyklus 1 und dann alle 3 Zyklen gemessen in Patienten mit einem Ansprechen auf die Kombination von Azacytidine und Venetoclax. 164 Patienten wurden untersucht. MRD < 10-3 wurde bei 41% erreicht, 59% hatten MRD > 10-3. Das mediane Eventfreie Ueberleben war bei Patienten mit MRD < 10-3 nicht erreicht. Das eventfreie Ueberleben (EFS) war bei diesen Patienten nach 12 Monaten 83%, Das mediane EFS und Gesamtüberleben war bei diesen Patienten 11 und 19 Monate.

Schlussfolgerung: Patienten die unter Azacytidine und Venetoclax eine Remission mit tiefer MRD erreichen, können von längerer Remissionsdauer und Ueberleben profitieren.

Diese Studie bestätigt, dass tieferes Ansprechen für die Patienten einen Vorteil erbringt, im Vergleich zu weniger tiefem Ansprechen. Diese Erkenntnis ist nicht neu. Dass mit der Kombination Azacyti­dine und Venetoclax die tiefe MRD erreicht werden kann ist aber neu, insbesondere der erhebliche Prozentsatz der Patienten, die ein so tiefes Ansprechen auch ohne intensive Chemotherapie errei­chen können.

Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy

Quelle: Liu YC, et al. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1998-2010

Die oben aufgeführten Artikel zeigen die Wertigkeit der hypomethylierenden Substanzen bei der AML, vor allem in Kombination hier mit dem BCL2 Inhibitor Venetoclax oder dem IDH1 Inhibitor Ivosidenib. Die Methylierung von Genen führt zu einer epigenetischen Modifikation welche zur Stilllegung der Gentranskription führen kann. Die Wirkung dieser Substanzen wird der De-Methylierung von Tumorsuppressorgenen zugeschrieben. Ob dies die hauptsächliche Wirkung dieser HMA ist, ist aber nicht letztlich klar, hingegen ist die Wirksamkeit dieser Substanzen bei myeloischen Neoplasien, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML) und dem Myelodysplastischen Syndrom (MDS) gut beschrieben. Theoretisch können aber durch diese Substanzen sowohl Tumorsuppressorgene demethyliert und somit aktiviert werden wie auch Onkogene.

Die Autoren untersuchen die Wirkung der HMA auf SALL4 einem bekannten Onkogen, das eine Rolle beim MDS und anderen Tumoren spielt. Knochenmarksproben wurden vor und nach HMA Behandlung bei MDS Patienten untersucht und die Assoziation zwischen SALL4 Expression und Behandlungserfolg beschrieben.
Auch wurden Leukämiezelllinien mit tiefer oder unmessbarer SALL4 Expression auf die Beziehung von SALL4 Methylierung und SALL4 Expression hin untersucht.

Die Autoren beschreiben eine SALL4 Aufregulierung in 40% bzw 30% der Patienten in 2 Kohorten und diese Aufregulierung war mit schlechtem Behandlungsresultat verbunden. Mittels einer Situs­spezifischen Sonde wurde die Demethylierung in einer spezifischen Region beschrieben, welche für die SALL4 Expression wichtig war. Mittels dieser Technologie konnten die Autoren die Demethylierung und somit Aufregulierung einer Onkogenexpression nachweisen.

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

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Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen mit Denosumab (XGEVA®)

Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen mit XGEVA® zur Verhinderung von symptomatischen Komplikationen am Skelett mit Denosumab 120 mg, verabreicht alle 4 Wochen gegenüber alle 12 Wochen.

Knochenmetastasen, die Ausbreitung der Krebs­erkrankung auf den Knochen, sind eine häufige Komplikation bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung und werden in der Schweiz bei mehr als 5000 Menschen jährlich neu diagnostiziert. Seit der Marktzulassung im Dezember 2011 wird Denosumab (120 mg; XGEVA®) vermehrt für die Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen verwendet.

Das Projekt SAKK 96/12 soll zeigen, dass eine weniger häufige Dosierung des Medikaments mindestens gleich wirksam ist wie die zugelassene Standarddosierung. Das Projekt wurde lanciert, weil Studiendaten nahelegen, die zugelassene Therapie mit XGEVA® hinsichtlich Dosierung, Toxizität und Kosten-Nutzen-Verhältnis zu hinterfragen. Neben der Wirksamkeit werden auch Nebenwirkungen und Lebensqualität genau beobachtet, da angenommen wird, dass eine weniger häufige Verabreichung insgesamt zu weniger Nebenwirkungen und somit auch zu einer besseren Lebensqualität führt. Erste Daten haben gezeigt, dass bei der 12 wöchentlichen Gabe deutlich weniger Hypokalziämien auftreten. Aktuell sind 1236 von 1380 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Da die steigenden Kosten im Gesundheitswesen und die Kosten­effizienz medizinischer Behandlungen zu immer grösseren gesellschaftlichen Herausforderungen führen, besteht ein weiteres Ziel dieses Projektes darin, gesundheitsökonomische Aspekte zu untersuchen. Das Projekt SAKK 96/12 wird in Zusammenarbeit mit den Krankenversicherern durchgeführt.

Diese Studie wird unterstützt von: Stiftung Krebsbekämpfung, Santésuisse, Helsana, CSS, Swiss Cancer Foundation, Alfred und Anneliese Sutter-Stöttner Stiftung und Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation SBFI.

Studientitel: Prevention of Symptomatic Skeletal Events with Denosumab Administered every 4 Weeks versus every 12 Weeks – A Non-Inferiority Phase III Trial
Teilnehmende Zentren: An dieser Studie nehmen mehrere Zentren in der Schweiz und im Ausland teil. Bitte finden Sie weitere Informationen hierzu auf der SAKK Webseite: https://www.sakk.ch/de/studien
Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Roger von Moos, Kantonsspital Graubünden, roger.vonmoos@ksgr.ch.
Clinical Project Manager: Corinne Schär (corinne.schaer@sakk.ch) und Simone Wyss (simone.wyss@sakk.ch), SAKK Kompetenzzentrum Bern.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch