Pharmakogenetische Untersuchungen: genetische Unterschiede in der Metabolisierung von Opioiden

Genetische Unterschiede spielen eine wesentliche Rolle bei der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln, sowie beim Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen derselben. So auch im Bereich von opioidischen Schmerzmitteln. Mit Fokus auf die Patientensicherheit lohnt es sich, die Verschreibung und Dosierung von Opioiden der genetischen Disposition anzupassen. Dieser Artikel erläutert die häufigsten Gene im Bereich der Anwendung von Opioiden.

Genetic differences play an essential role in the therapeutic efficacy and safety of drugs, as well as in the occurrence of undesirable side effects of the same. This is also the case in the field of opioid analgesics. With a focus on patient safety, it is worthwhile to adapt opioid prescribing and dosing to genetic disposition. This article explains the most common genes in the field of opioid utilisation.

Key Words: pharmacogenetics, opioid analgesics, genetic disposition

Fallbeispiel: 20jährige Studentin mit massiven postoperativen Schmerzen

Ausgangslage

Aufgrund eines Teratoms des Ovars musste sich eine 20jährige Patientin in gutem Ernährungs- und Allgemeinzustand einer laparoskopischen Entfernung unterziehen. Nach einer erfolgreichen Laparoskopie hatte sie trotz angepasster Analgesie (Fentanyl, Paracetamol, Voltaren intraoperativ, postoperativ Morphin i.v. und PCA, Catapresan, Novalgin, Lidocainperfusor) massive postoperative Schmerzen. Zitat des Anästhesisten: «So etwas habe ich mein Lebtag nicht gesehen! Ich würde das nächste Mal eine hohe PDA setzen.» Bei einer vorausgegangenen Laparoskopie war es ebenfalls bereits zu sehr starken postoperativen Schmerzen gekommen.

Pharmakogenetische Analyse

In einer genetischen Beratung wurde die Familiengeschichte anhand einer Stammbaumanalyse aufgearbeitet. Es stellte sich heraus, dass auch die Mutter bereits an starken, postoperativen Schmerzen gelitten hatte. Entsprechend stellte sich die Frage nach einer pharmakogenetischen Erklärung der Symptome, d.h. ob die Schmerzen auf eine genetisch bedingte, von der Norm abweichende Metabolisierung der Schmerzmittel zurückzuführen sein könnten. Durch eine genetische Analyse wurde diese Annahme bestätigt: So zeigten sich relevante Mutationen in den Genen CYP2D6, ABCB1, COMT und OPRM1, die allesamt relevant für die Metabolisierung von Opioiden sind.

Diskussion

Die Verwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im klinischen Alltag wird durch das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse und die grosse Variabilität des Dosisbedarfs erschwert. Dank pharmakogenetischen Untersuchungen (PGx) könnten Schmerzmittel möglicherweise auf die Grundlage des genetischen Hintergrunds einer Person angepasst werden. Viele potenzielle genetische Marker wurden bereits in der Fachliteratur beschrieben: Welche genetischen Varianten sorgen für eine zu schnelle oder zu langsame Metabolisierung und entsprechend verminderte Wirksamkeit? Die Bedeutung der genetischen Veranlagung für die Wirksamkeit und Toxizität von Opioiden wurde in Knockout-Mausmodellen und menschlichen Zwillingsstudien nachgewiesen. Die aktuelle Herausforderung besteht darin, zu bestimmen, auf welche der vielen potenziellen Gene sich die klinische Umsetzung konzentrieren sollte.

PD-bezogene Kandidatengene

CYP2D6

Das am häufigsten angesprochene Kandidatengen über Schmerzen ist das hochpolymorphe CYP2D6. Dieses Phase-I-Leberenzym ist an der biologischen Aktivierung von Codein in Morphin und Tramadol in O-Desmethyltramadol sowie an der Umwandlung von Oxycodon in den aktiven Metaboliten Oxymorphon und Hydrocodon in Hydromorphon beteiligt. Die genetische Variabilität in CYP2D6 kann in 4 Phänotypgruppen kategorisiert werden, nämlich ultraschneller Metabolisierer (UM), extensiver (oder normaler) Metabolisierer (EM), intermediärer Metabolisierer (IM) und schlechter Metabolisierer (PM). Es wurden über 100 verschiedene Allele entdeckt, von denen etwa 25% zu einem Gesamtverlust der Aktivität in vivo und 6% zu einer verminderten Aktivität führen. Die Verteilung der Phänotypgruppen ist ethnisch sehr unterschiedlich.

Mehrere Fallberichte haben schwere und sogar tödliche unerwünschte Ereignisse bei Personen mit genetisch beeinträchtigtem CYP2D6-Metabolismus beschrieben, die mit Codein und Tramadol behandelt werden. Am alarmierendsten ist, dass ein 13 Tage altes Kind durch Stillen durch die genetisch beeinträchtigte Mutter an Morphintoxizität starb. Ein weiterer Bericht betrifft einen Erwachsenen mit einem CYP2D6 UM-Status, bei dem in Verbindung mit einer CYP3A4-Wirkstoff-Interaktion und einer verminderten Nierenfunktion lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftraten, während er mit Codein behandelt wurde (25 mg dreimal täglich). Neben Codein wurde über Tramadol-bedingte Atemdepression bei einem Kind mit obstruktiver Schlafapnoe und bei einem Erwachsenen mit Nierenversagen berichtet; beide hatten eine CYP2D6-Genduplikation.

OPRM1

Opioide wie Morphin und Fentanyl üben ihre analgetische Wirkung hauptsächlich über den μ-Opioid-Rezeptor (MOR) aus, der durch das OPRM1-Gen kodiert wird. Trotz der grossen genetischen Variabilität bei OPRM1 wurden in klinischen Studien nur eine handvoll Varianten behandelt. Mit einer hohen «minor allele frequency» (MAF) bei Weissen (15%) und Asiaten (40%) scheint 118A > G (Asn40Asp, rs1799971) die prominenteste Variante zu sein. In-vivo-Studien an 118A>G haben eine reduzierte Signaltransduktion für den Rezeptor, der diese Variante trägt, eine reduzierte OPRM1-Expression und eine reduzierte Bindungsaffinität von Morphin und seinem aktiven Metaboliten M6G gezeigt. Andererseits wurde eine höhere Bindungsaffinität für endogene Opioide festgestellt. In jüngerer Zeit zeigten 2 unabhängige Metaanalysen zu postoperativen Schmerzen bei Erwachsenen, Stichprobenumfang 8609 (1) bzw. 4607 (2), dass Träger der 118A > G-Variante tatsächlich einen höheren Opioidbedarf und ein geringeres Risiko für unerwünschte Ereignisse haben.

Wie Morphin weisen Alfentanil und Oxycodon bei Personen mit dem 118G-Allel eine geringere Affinität/Potenz für den MOR auf. Eine Metaanalyse (3) zur Verwendung von Fentanyl bei Wehenschmerzen ergab einen niedrigeren Bedarf bei Trägerinnen des kleineren 118G-Allels.
Die Wirkung dieser genetischen Variante scheint für Codein, Tramadol und Sufentanil nicht schlüssig zu sein. Kinder, die mit dem neonatalen Abstinenzsyndrom aufgrund der in-utero-Exposition von Opioiden geboren wurden und das 118G-Allel trugen, hatten mildere Symptome, was ein kürzerer Krankenhausaufenthalt und ein geringeres Risiko für eine Behandlung des neonatalen Abstinenzsyndroms zeigen.

Zusammenfassend scheint die 118A>G-Variante auf der Grundlage der umfangreichen Literatur ein potenzieller Biomarker für den Einsatz in der klinischen Praxis zu sein. Wir müssen jedoch das Ausmass seiner Wirkung auf die Opioidreaktion im Vergleich zu anderen genetischen Varianten (z.B. CYP2D6) aufklären. Auch die scheinbar unterschiedliche Wirkung pro Opioidart erfordert mehr Forschung.

COMT & ABCB1

Neben OPRM1 und CYP2D6 sind die COMT- und die ABCB1-Gene die am häufigsten analysierten Kandidatengene im Schmerzbereich. COMT kodiert für das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das durch die Regulierung der MOR-Expression an zahlreichen physiologischen Funktionen beteiligt ist, einschliesslich der Schmerzwahrnehmung. Die ATP-Bindungskassettenunterfamilie B-Mitglied 1 (ABCB1), auch als P-Glykoprotein oder Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) bezeichnet, ist durch ihre Rolle als Effluxpumpe im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke bekannt.

Verschiedene Studien kamen diesbezüglich aber zu unterschiedlichen Resultaten, so dass es weiterer Untersuchungen bedarf, um eine qualifizierte Aussage bezüglich Opioidbedarf resp. -risiken zu machen.

Fazit

Die Verabreichung von Opioiden an Patienten mit mittelschweren bis starken Schmerzen ist nicht ohne Risiko. Nebenwirkungen, die bei der Verwendung von Opioiden auftreten können, sind Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Mundtrockenheit oder schlimmer noch, Atemdepression und Delirium. Ein wichtiges Hindernis für die Verwendung von Opioiden ist die grosse und unvorhersehbare Dosisvariabilität, die erforderlich ist, um eine angemessene Behandlung zu erreichen. Opioide werden derzeit auf der Grundlage der klinischen Präsentation des Patienten dosiert, wie sie anhand der Selbstberichterstattung des Patienten und/oder von Pflegefachpersonen mit validierten Schmerzskalen beurteilt wird. Dies ist ein Versuchs- und Irrtumsansatz, beginnend mit einer gemeinsamen Anfangsdosis. Dieser Ansatz führt bei einigen Patienten zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, während andere Patienten möglicherweise unterbehandelt werden.

Die Anwendung von PGx bei der Schmerzbehandlung mit Opioiden hat das Potenzial, die Therapie zu verbessern und sicherer zu gestalten.

Prof. Dr. med. Dr. iur. Thomas D. Szucs

Facharzt für Prävention und Gesundheitswesen
Pharmazeutische Medizin
Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

personalisierte.medizin@hirslanden.ch

Der Autor hat keinen Interessenskonflikt in Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Verwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im klinischen Alltag wird durch das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse und die grosse Variabilität des Dosisbedarfs erschwert.
◆ Genetische Unterschiede spielen eine wesentliche Rolle bei der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit von Schmerzmitteln, sowie beim Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen derselben.
◆ Nebenwirkungen, die bei der Verwendung von Opioiden auftreten
können, sind Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Mundtrockenheit oder schlimmer noch, Atemdepression und Delirium.
◆ Pharmakogenetische Untersuchungen in Bezug auf die genetische Disposition im Bereich Opioid-Metabolisierung haben das Potenzial, die Therapie zu verbessern und sicherer zu gestalten. Die wichtigsten Gene in diesem Zusammenhang sind CYP2D6, OPRM1, COMT und ABCB1.

1. Zhang X, Liang Y, Zhang N, Yan Y, Liu S, Fengxi H, Zhao D, Chu H. The Relevance of the OPRM1 118A>G Genetic Variant for Opioid Requirement in Pain Treatment: A Meta-Analysis. Pain Physician. 2019 Jul;22(4):331-340. PMID: 31337162.
2 Hwang IC, Park JY, Myung SK, Ahn HY, Fukuda K, Liao Q. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2014 Oct;121(4):825-34. doi: 10.1097/ALN.0000000000000405. PMID: 25102313.
3 Song Z, Du B, Wang K, Shi X. Effects of OPRM1 A118G polymorphism on epidural analgesia with fentanyl during labor: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2013 Oct;17(10):743-9. doi: 10.1089/gtmb.2013.0282. Epub 2013 Aug 2. PMID: 23909491.

14. Juni 2022

Operative Therapie der Endometriose – Bestimmt das Ziel die Radikalität?

Am 10.-11. Februar fand am Universitätsspital Zürich der 9. Internationale Kongress für Gynäkologie, organisiert durch die Klinik für Gynäkologie unter der Leitung von Prof. Dr. med. Gabriel Schär, statt. Nationale und internationale Experten präsentierten in 4 Symposien aktuelle Daten in den Gebieten Allgemeine Gynäkologie, Gynäkologische Onkologie, Senologie und Urogynäkologie. Im Folgenden wird über ein Referat aus der allgemeinen Gynäkologie berichtet.

Zu den Grundprinzipien in der Therapie der Endometriose äusserte sich PD Dr. med. Dimitri Sarlos, Aarau, wie folgt: Die Endometriose ist eine chronische Erkrankung. Es gibt keine kausale Therapie. Das Therapiekonzept muss verschiedene Aspekte miteinbeziehen (Beschwerden, Kinderwunsch, Alter, Begleiterkrankungen, vorausgegangene Therapien und Operationen). Die Wahl der Therapie und mögliche Folgen (Komplikationen) sind mit der Patientin genau zu besprechen.

Chirurgische Therapie der Endometriose

Die Laparoskopie ist Gold-Standard in der Therapie der Endometriose (EM). Die Exzision von peritonealen EM-Herden führt zu einer deutlichen Verbesserung der Schmerzsymptomatik. Bei symptomatisch tief infiltrierender EM sollte eine makroskopische komplette Resektion erfolgen.

Ziele der chirurgischen Therapie sind: Festlegen des Ausmasses der Erkrankung (Staging), histologische Bestätigung und Ausschluss einer Malignität (Ovar), Verbesserung der Lebensqualität/Fertilität. Das Begleittrauma ist möglichst klein zu halten (Fertilität/Funktionalität).

Der Referent machte die folgenden Statements: Es gibt ein Dilemma zwischen Radikalität und Funktionserhaltung. Die Endometriose ist kein Tumor. Die Frage stellt sich, von welcher Läsion die Beschwerden kommen. Eine inkomplett operierte tief infiltrierende Endometriose sollte vermieden werden.

Endometriome

Der Referent nannte die folgenden Massnahmen: Histologische Klärung und Verbesserung der Schmerzsituation, Erhaltung/Verbesserung der Fertilität (der AMH-Wert ist bei Endometriomen signifikant tiefer und die Chirurgie traumatisiert die Ovarialreserve. Bei geplanten IVF die Endometriome <2-4cm belassen.

Chirurgie der Endometriose

Einfluss der Operation auf die Ovarialreserve: Einflussgrössen sind die Grösse des Endometrioms und die Bilateralität, das Rezidivendometriom; die Naht ist besser als die Koagulation. Die Erfahrung des Operateurs spielt eine Rolle. Die Zystektomie ist besser als die Ablation (Strom, Laser, Argon) betreffend Rezidiv und Schmerz. Ist eine IVF/ICSI-Behandlung geplant, verbessert die Zystektomie die Schwangerschaftsrate nicht.

Aus der S2K-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Endometriose 2020 ergeben sich die folgenden Massnahmen: Operation vor allem bei symptomatischen Patientinnen, AMH muss präoperativ bestimmt werden. Zystektomie, danach keine Koagulation aber Adaptation. Suspension zur Rezidivprophylaxe. Wenn IVF geplant ist: nicht operieren (<4cm), sofern schmerzfrei. Im Rezidivfall Vorsicht mit Zystektomie, vor allem bei Infertilität.

Tief infiltrierende Endometriose (DIE)

Sie wurde von Rokitansky 1860 erstmals beschrieben. Sie kann grundsätzlich überall auftreten (rektovaginal, vesikouterin, parametran) Es existieren verschiedene Klassifizierungssysteme (Keckstein J, 2017, Koninckx PR, 2012). Histologisch ist sie charakterisiert durch Entzündung und Fibrose. Die Fibrose führt zu veränderter Anatomie, fehlenden Schichten.

Grundsätze zur Chirurgie der rektovaginalen (RV) Endometriose
Die komplette Resektion der DIE und ein möglichst kleiner Kollateralschaden (Funktionalität) sind anzustreben. Es sollte in Arealen, wo keine Endometriose besteht, begonnen werden und die zu schonenden Strukturen sollten vor der Resektion dargestellt werden.
Die Radikalität bei der Therapie der RV Endometriose ist wichtig, weil die Komplettresektion die Schmerzen, die Dyspareunie, die Dyschezie und die Lebensqualität verbessert. Rezidive sind bei inkompletter Resektion häufig, Rezidivoperationen sind schwierig, Fibrose der Endometriose und postoperative Fibrose. Der Effekt auf die Fertilität ist unklar.

Risiken der Radikalität bei RV Endometriose sind RV Fisteln, Nahtinsuffizienzen (5-14%), persisitierende Realharnbildung (3-5%), Hypästhesien am Genitale und an Oberschenkeln.

Nervenläsionen der rektovaginalen Endometriose können vermieden werden durch nervenerhaltende Operation. Die relative Risikoreduktion für Restharn postoperativ gegenüber konventioneller Chirurgie beträgt 0.19. Allerdings cave Peritektomie (Nervi hypogastrici), cave Pararektale laterale Resektion (Nn Splanchnici). Der Operateur muss die Anatomie der Beckennerven gut kennen.

Kolorektale Endometriose: Prinzipiell existieren drei mögliche chirurgische Behandlungsmethoden bei kolorektaler Endometriose: «rectal shaving», diskoide Resektion und Segmentresektion des Rektums.

Der Vergleich der Segmentresektion versus Shaving oder Diskoide Exzision ergibt die folgenden Resultate: Anastomoseinsuffizienzen nach Segmentresektion in 3-5%. «Low anterior resection syndrome» bis zu 30%. Shaving ergibt weniger Komplikationen als Diskoide Exzision, Diskoide Exzision gibt weniger Komplikationen als Segmentresektion.

Indikationen für Segmentektomie: Dazu gehören mehrsegmentale Läsionen, Stenosen, grosse Noduli (ab 3-4cm), breitflächige Infiltration (ab 30% der Zirkumferenz).

Vermeiden der schweren Komplikationen bei Operationen der RV Endometriose: Der Referent empfiehlt Shaving, Diskoide Exzision statt Segmentresektion, cave darmnahe Koagulation, seromuskuläre Rektumnaht nach Darmwandexzision, Dichtigkeitsprobe. Darm nicht unnötig devaskularisieren, bei sehr tiefer Anastomose (<5-6cm) protektives Ileostoma.

Fazit

Die operative Therapie der Endometriose ist komplex. Die Operation muss individualisiert durchgeführt werden.
Bei Endometriomen scheint die endokrine Zystektomie Methode der Wahl zu sein.
Rektovaginale EM sollte komplett exzidiert werden. Für rektovaginale EM ist Shaving besser als Diskoide Exzision/Segmentektomie. Nervenanatomie und Nerve-Sparing Surgery sind zu beachten. Selbstverständlich bestimmt das Ziel die Radikalität.

Quelle: 9. Gynäkologie-Kongress, Universitätsspital Zürich, 10.-11. Februar 2022

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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14. Juni 202215. Juni 2022

Viollier Preis 2022

Der Viollier Preis wurde dieses Jahr zum 20. Mal anlässlich der Frühjahrsversammlung der Schweiz. Gesellschaft für Allgemeine
Innere Medizin (SGAIM) in Lausanne vergeben. Die Jury hatte die schwierige Aufgabe, aus den eingereichten Artikeln, die alle in hochkarätigen internationalen Zeitschriften mit hohem Impact Factor erschienen sind, den oder die Preisträgerin auszuwählen. Den mit 10’000 Franken dotierten Preis durfte nach geheimer Abstimmung Frau Stephanie Victoria Meier, MSc. von Dr. med. Edouard H. Viollier, VR-Präsident, persönlich entgegennehmen, als Auszeichnung für die Arbeit

Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study,

die in Lancet Neurology publiziert wurde. Die Preisträgerin hat diese Arbeit mit der Forschungsgruppe um Prof. Dr. Dr. Jens Kuhle vom MS Zentrum der Universität Basel durchgeführt.

Neurofilamente sind zellspezifische, zytoskelettale Proteine, welche bei neuronaler Schädigung in den extrazellulären Raum freigesetzt werden und von dort aus in den Liquor und in Spuren auch ins Blut gelangen, wo sie nur mittels hochsensitiver Verfahren nachgewiesen werden können (Abb. 1). In der preisgekrönten Studie wurde, basierend auf den Neurofilament-Werten von 5390 Kontrollpersonen mit > 10’000 Serumproben aus den USA und Europa, eine Referenzdatenbank entwickelt, welche die Interpretation der gemessenen Neurofilament-Konzentrationen beim einzelnen Patienten ermöglicht. Bis anhin war dies nur im Gruppenvergleich, z.B. im Rahmen von Medikamentenstudien möglich.

E.H. Viollier, S.V. Meier, W.F. Riesen, P. Füglistaler

Für die Referenzdatenbank wurden die absoluten sNfL-Werte in Alters- und BMI-korrigierte sNfL-Perzentilen und -Z-Scores umgewandelt, da die absoluten sNfL-Konzentrationen durch diese Faktoren beeinflusst werden. Hierdurch konnte die Trennschärfe dieses Biomarkers im Blut entscheidend erhöht werden. Basierend auf der Schweizer MS-Kohorte (SMSC) und dem Schwedischen MS-Register konnten die Autoren erstmals für einen Blutbiomarker zeigen, dass erhöhte sNfL-Konzentrationen bei MS-Patienten und Patientinnen ein eindeutig erhöhtes Risiko für zukünftige Krankheitsaktivität voraussagen. Bemerkenswert ist, dass mit dieser präzisen Methodeerhöhte Konzentrationen von sNfL auch bei den Patienten und Patientinnen festgestellt werden können, bei welchen die MS subklinisch aktiv ist, d.h. wo klinische und MRI-Untersuchungen einen stabilen Verlauf vortäuschen. Mit diesen für physiologische Unterschiede adjustierten sNfL-Werten konnte auch, basierend auf einem einheitlichen Messparameter, die Wirkung verschiedener bei MS eingesetzter Therapien objektiv miteinander verglichen werden. Die Messung von sNfL-Z-Scores bzw. -Perzentilen hat für MS-Betroffene eine unmittelbare praktische Bedeutung. Sie erleichtert bei Therapiebeginn oder -wechsel eine individuell angepasste Medikamentenauswahl und ermöglicht das Monitoring des Therapieeffektes mit höherer Sensitivität als mit den bisherigen klinischen und radiologischen Methoden.

Quelle: Pascal Benkert*, Stephanie Meier*, Sabine Schaedelin, Ali Manouchehrinia, Özgür Yaldizli, Aleksandra Maceski, Johanna Oechtering, Lutz Achtnichts, David Conen, Tobias Derfuss, Patrice H Lalive, Christian Mueller, Stefanie Müller, Yvonne Naegelin, Jorge R Oksenberg, Caroline Pot, Anke Salmen, Eline Willemse, Ingrid Kockum, Kaj Blennow, Henrik Zetterberg, Claudio Gobbi, Ludwig Kappos, Heinz Wiendl, Klaus Berger, Maria Pia Sormani, Cristina Granziera, Fredrik Piehl, David Leppert, Jens Kuhle, for the NfL Reference Database in the Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurology 2022; 21: 246–57.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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14. Juni 2022

Schlafstörungen im Zusammenhang mit Ernährung und Verdauungserkrankungen

Schlafstörungen im Zusammenhang mit Ernährung und Verdauungserkrankungen: ein vernachlässigter klinischer Zustand.

Schlafstörungen betreffen viele Menschen auf der ganzen Welt und ihre Prävalenz nimmt zu. Schätzungen zufolge leiden bis zu 70 Millionen Menschen in den USA und 45 Millionen in Europa an einer chronischen Schlafstörung, die sich negativ auf die Gesundheit und die Lebensqualität auswirkt (1, 2). Eine aktuelle Übersichtsarbeit (3) fasst die Daten zusammen, die Schlafstörungen mit der Ernährung und einer Reihe von Krankheiten in Verbindung bringen, darunter gastroösophagealer Reflux, peptische Erkrankungen, funktionelle gastrointestinale Störungen, entzündliche Darmerkrankungen, Veränderungen der intestinalen Mikrobiota, Leber- und Bauchspeicheldrüsenerkrankungen und Fettleibigkeit. Die Beweise für die komplexe Interaktion zwischen Schlafstörungen, Ernährung und Verdauungserkrankungen werden diskutiert.

Schlafstörungen sind häufig die Folge eines unangemessenen Lebensstils, falscher Ernährungsgewohnheiten und/oder von Verdauungserkrankungen. Diese klinische Situation wurde in dieser Hinsicht jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem zirkadianen Synchronisationssystem und der Physiologie der Kontrollmechanismen des Stoffwechsels, der Regulierung des Energiehaushalts und der Ernährung hergestellt. Es wird angenommen, dass Schlafstörungen Verdauungsstörungen auslösen oder umgekehrt eine spezifische klinische Manifestation von gastrointestinalen Erkrankungen darstellen. Ein schlechter Schlaf kann die Symptome von Magen-Darm-Erkrankungen verschlimmern und die Lebensqualität beeinträchtigen. Umgekehrt gilt dies auch. Ein kurzer Schlaf kann die Wahl der Nahrungsmittel sowie den Zeitpunkt der Mahlzeiten beeinflussen, und das circadiane System führt zu zeitlichen Veränderungen in den Stoffwechselmustern. Neue Daten legen nahe, dass Patienten mit unangemessenen Essgewohnheiten und chronischen Verdauungsstörungen im Vergleich zu gesunden Menschen oft weniger schlafen und eine geringere Schlafeffizienz aufweisen. Schlafstörungen könnten daher ein Primärsymptom von Verdauungserkrankungen darstellen. Weitere kontrollierte Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Schlafstörungen, Essgewohnheiten und Verdauungsstörungen genau zu verstehen. Es ist auch denkbar, dass sich die Beurteilung der Schlafqualität als nützlich erweisen könnte, um positive Interventionen durchzuführen und die Lebensqualität eines Teils der Patienten zu verbessern.

Der Zusammenhang zwischen Ernährung, Essenszeiten und Schlaf ist wechselseitig, da der zirkadiane Rhythmus zu Veränderungen des Stoffwechselmusters führt, während Veränderungen des Stoffwechsel- und Ernährungsstatus den zirkadianen Rhythmus beeinflussen. Schlechter Schlaf wird systematisch mit Veränderungen des zirkulierenden Melatonins, Cortisols, Ghrelins und Leptins in Verbindung gebracht, aber die Existenz zusätzlicher Mechanismen ist wahrscheinlich.

Es wurden auch Assoziationen zwischen einer kurzen Schlafdauer, einer hohen Gesamtenergieaufnahme und einer minderwertigen Ernährung gefunden. Menschen mit wenig Schlaf haben oft ein unregelmäßiges Essverhalten und nehmen ihre Hauptmahlzeit spät am Tag ein. Schlafstörungen und Schlafmangel können entweder zu viszeralen Störungen führen oder diese verschlimmern, können aber auch ihrerseits ein Symptom der Krankheit darstellen. Chronische Verdauungserkrankungen wie der gastroösophageale Reflux und gastroduodenale Erkrankungen, funktionelle und entzündliche gastrointestinale Störungen und Lebererkrankungen führen oft zu kürzerem und schlechterem Schlaf. Die Daten beruhen jedoch hauptsächlich auf Studien von schlechter Qualität. Daher sind ausreichend starke epidemiologische Studien und kontrollierte Versuche mit Personen, die an chronischen Schlafstörungen leiden, erforderlich, um die Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu bestätigen. Versuche zur Schlafverlängerung, an denen Patienten mit Magen-Darm-Störungen beteiligt sind, sind ebenfalls erforderlich, um Beweise für den Zusammenhang zwischen Magen-Darm-Störungen, Ernährung und Schlafdauer und -qualität zu liefern.

Ein integrierter Ansatz, an dem Schlafspezialisten und Gastroenterologen beteiligt sind und der validierte Fragebögen und die ICSD-3-Klassifikation verwendet, wird daher empfohlen, um das spezifische Schlafmuster zu definieren und zu kategorisieren, das durch gastrointestinale Störungen beeinträchtigt wird oder an diesen beteiligt ist. Ein fachübergreifender Ansatz könnte in der Tat zu einem besseren Verständnis der komplexen bidirektionalen Interaktion zwischen Schlafstörungen und Erkrankungen des Verdauungstrakts führen und möglicherweise neue therapeutische Ziele zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten aufzeigen.

Quelle: Vernia F et al. Les troubles du sommeil liés à la nutrition et aux maladies digestives :un état clinique négligé. Int J Med Sci 2021;18 (3) :593-603

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1. Colten HR, Altevogt BM. Institute of medicine, committee on sleep medicine and research, board on health sciences policy. Sleep disorders and sleep deprivation: an unmet public health problem. Washington DC, USA: National Academies Press. 2006.
2. 2. Olesen J, Gustavsson A, Svensson M, Wittchen HU, Jönsson B; CDBE 2010 Study Group. European brain council the economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol. 2012;19:155–162
3. Vernia F, Di Ruscio M, Ciccone A, et al. Sleep disorders related to nutrition and digestive diseases: a neglected clinical condition. Int J Med Sci. 2021;18(3):593-603.

14. Juni 202214. Juni 2022

Praxiserfahrungen mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid

Praxiserfahrungen mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid in einem grossen klinischen Referenzzentrum

Reverese-Tranksriptase-Inhibitoren werden in Kombination mit Intergase-Inhibitoren zur initialen HIV-Therapie eingesetzt. Bictegravir ist ein neuer Integrase-Inhibitor mit hoher antiviraler Aktivität, der ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen zeigt (1,2). Der Einsatz einer Coformulierung von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid (BIC/FTC/TAF) stützt sich hauptsächlich auf solide, zulassungsrelevante klinische Studien (3-5). Dabei zeigte Bictegravir eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie ähnliche Knochen-, Nieren- und Lipidprofile und gastrointestinale Verträglichkeit wie Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei behandlungsnaiven Erwachsenen mit HIV-1-Infektion, ohne dass eine behandlungsbedingte Resistenz entwickelt wurde.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden nun die Real World-Erfahrungen bei Patienten, die mit Bictegravir /Emtircitabin/Tenofovir/Alafenamid behandelt wurden untersucht (6).

Es handelte sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum. Es wurden alle erwachsenen, therapienaiven (TN) und therapieerfahrenen (TE) Patienten mit HIV (PLWH) eingeschlossen, die ab dem 8. Juni 2018 eine Therapie mit BIC/FTC/TAF begannen. Die Autoren bewerteten die Wirksamkeit unter Behandlung (OT), modifizierte Intention-to-Treat (mITT) und Intention-to-Treat (ITT), die Verträglichkeit und Sicherheit bei den Patienten, die eine Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten erreichten (M6).

Resultate

Es wurden insgesamt 1584 PLWH in die Studie eingeschlossen [213 TN (13%) und 1371 TE (87%)]. Der Median (IQR) der Nachbeobachtungszeit betrug 16 (7-21) Monate, wobei 81 % und 53 % der PLWH M6 bzw. M12 erreichten. Nach OT, mITT und ITT lag die HIV-RNA <50 Kopien/ml bei 77%, 70% und 62% bei M6 und 92%, 77% und 63% bei M12 für TN PLWH und 94%, 89% und 83% bei M6 und 93%, 85% und 78% bei M12 für TE PLWH, jeweils. Bei PLWH, die eine M184V/I-Substitution tragen, lag die OT-RNA <50 Kopien/ml bei 89,5 % in M6. Die mediane CD4-Zellzahl stieg bei TN-PLWH von 329 auf 511/μL und bei TE-PLWH von 630 auf 683/μL zu M6. 1148 (88 %) der PLWH setzten die Behandlung mit BIC/FTC/TAF nach M6 fort. Der häufigste bekannte Grund für den Abbruch der Behandlung war Toxizität [42 (69 %) Fälle]; nur 7 Fälle wurden als virologisches Versagen betrachtet (0,6 % der gesamten OT-Kohorte zu M6), wobei keine Substitutionen durch neu auftretende Resistenzen.

Schlussfolgerungen

In der Praxis zeigte die Coformulierung BIC/FTC/TAF hohe Raten virologischer Suppression, auch bei PLWH mit Lamivudin/Emtricitabin-Resistenzsubstitutionen. Die Verträglichkeit und Sicherheit von BIC/FTC/TAF waren gut, und bei Patienten, die dieses Regime bis M6 einnahmen, wurde eine hohe Persistenz beobachtet.

Weitere Vorteile sind, dass bei der Kombination aus Bictegravir, Emtricitabin und Tenofovir-Alafenamid es nicht nötig ist, den HLA-B*5701-Status des Patienten zu überprüfen und dass die Behandlung ebenfalls die Therapie einer Koinfektion mit Hepatitis B erlaubt.

Quelle: Ambrosioni J et al. Real-life experience with bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in a large reference clinical centre. J Antimicrob Chemother 2022 Mar 31;77(4):1133-1139.

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1. Gallant JE et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of bictergravir as 10-day monotherapy in HIV-1 infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2017;
75 :61-66
2. Tsiang M et al . Antiviral acitivty of bictegravir (GS-9883), a novel potent HIV-1
integrase strand transfer inhibitor with an improved resistance profile. Antimicrob Agents Chemother 2016 ;60 :7086-7097
3. Markham A. Bictegravir : First global approval Drugs 2018;78:601-606
4. Molina JM et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from dolutegravir plus abacavir and lamivudine in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial.Lancet HIV. 2018 Jul;5(7):e357-e365.
5. Sax PE et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial..Lancet 2017 ;390 :2073-2082
6. Ambrosioni J et al. Real-life experience with bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in a large reference clinical centre. J Antimicrob Chemother 2022 Mar 31;77(4):1133-1139.

8. Juni 2022

Erschöpfungszustände und integrales Kapazitätsmanagement

«Ich bin so müde» – mehrmals am Tag höre ich diese Aussage von Patientinnen, von KollegInnen von FreundInnen.

Viele sprechen v.a. von einer emotionalen Müdigkeit, einer Erschöpfung, Antriebslosigkeit, auch eine körperliche Müdigkeit wird beklagt. Nicht selten wird die Corona-Pandemie mit den entsprechenden Massnahmen immer noch als Grund angefügt. Die Notwendigkeit, in der Familie maximale Flexibilität gegenüber z.B. dem Homeschooling, den Familienmitgliedern – erkrankt oder in Quarantäne – zu zeigen, hat erschöpft.
Dazu kommen Veränderungen am Arbeitsort, viele notfallmässige Einsätze v.a. im Spital, da KollegInnen oder Angehörige erkrankt sind.
Seit wir im Spital die Maske nicht mehr tragen müssen, fällt mir zudem auf, dass ich über zwei Jahre die Patientinnen und meine Kolleginnen nur mit hoher Konzentration richtig verstehen konnte, da mit der Maske ein grosser Teil der Mimik und somit der nonverbalen Kommunikation wegfiel.

Es war ermüdend, einen ganzen Tag Sprechstunde zu halten, die Maske klebte einem immer mehr am Mund und Sauerstoffmangel machte sich bemerkbar.

Im Spital hat die Müdigkeit, die Erschöpfung beim Personal bereits grosse Auswirkungen. Es besteht ein erheblicher Personalmangel in verschiedenen Spitälern v.a. beim Pflegepersonal. Es werden wesentliche Bemühungen durchgeführt, um diese Engpässe abzuschwächen, sei es mit attraktiveren Arbeitsbedingungen und somit leichterem Rekrutieren oder mit Professionalisierung des Kapazitätsmanagements der Spitäler. Dieses sogenannte integrale Kapazitätsmanagement (IKM) beinhaltet ein gemeinsames Disponieren und Abstimmen der verschiedenen Organisationseinheiten wie Operationskapazität, Bettenkapazität und Ips bereits bei der Planung. Kennzahlen werden erhoben und gesammelt, Abläufe simuliert, um mit den Annahmen für die prospektive Planung möglichst nahe an der Realität zu sein, v.a. in einem Betrieb mit reichlich Notfalleintritten. So sollen auch Mitarbeitende vor Überlastung geschützt werden.

Das Ganze funktioniert vor allem dann, wenn sich alle Berufsgruppen als Team verstehen. Wird bekannt, dass es an gewissen Orten akut oder auch längerfristig zu wenig Personal hat, muss dies gemeinsam gelöst werden, mit gegenseitigem Vertrauen und Wertschätzung. Dann geben erfahrungsgemäss alle ihr Bestes und suchen nach konstruktiven Lösungen.

Manchmal ist die Müdigkeit aber auch Krankheitsbedingt, dies gilt es nicht zu verpassen. Deshalb lege ich Ihnen den Artikel der Kolleginnen Dr. med. Frey und KD Dr. med. Weber sehr ans Herz.

Und nun wünsche ich viel Kraft und Energie für einen wunderbaren Sommer. Mit herzlichem Gruss

KD Dr. med. Stephanie von Orelli
stephanie.vonorelli@stadtspital.ch

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

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