Veröffentlicht am

Back to the roots? 20 Jahre Women’s Health Initiative Study

2022 jährt sich die erste Publikation zur Women’s Health Initiative-Studie (WHI-Studie) zum 20. Mal. Diese Studie wurde bei asymptomatischen Frauen mit einem mittleren Alter von 63 Jahren durchgeführt, von denen rund ein Drittel mit vorbestehenden Risikofaktoren belastet war. Diese Population ist für jüngere symptomatische peri- und früh postmenopausale Frauen nicht repräsentativ. Bei der Datenanalyse waren deshalb Subanalysen bei der jüngsten Altersgruppe zwischen 50-59 Jahren notwendig. Dies beeinträchtigte die statistische Power, führte aber zu neuen Erkenntnissen wie dem «Window of Opportunity». Die WHI-Studie muss immer im Zusammenhang mit anderen Studien interpretiert werden. Eine individualisierte transdermale E2-Gabe, wenn nötig kombiniert mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron, kann auch nach der WHI-Studie als sicher gelten. Die Menopausale Hormon-Therapie deckt als einziges Therapieprinzip gleichzeitig die Behandlung des klimakterischen
Syndroms und die Frakturprävention ab.

2022 marks the 20th anniversary of the first publication on the Women’s Health Initiative study (WHI study). This study was conducted in asymptomatic women with a median age of 63 years, about one-third of whom had pre-existing risk factors. Such a population is not representative for younger symptomatic peri- and early postmenopausal women. Therefore, subanalyses were essential in the youngest age group between 50-59 years. This affected the statistical power, but allowed the discovery of new therapeutic laws such as the «window of opportunity». The WHI study must always be interpreted in the context of other studies. Transdermal estradiol, if needed combined with micronised progesterone or dydrogesterone is considered to be safe. Menopause Hormone Therapy is the only therapeutic principal that covers at the same time the treatment of the climacteric syndrome as well as fracture prevention.

Key Words: WHI Study – menopause – estrogens – climacteric syndrome – osteoporosis – cardiovascular diseases

Das späte Eingeständnis von WHI-Investigatoren, dass nach der Erstpublikation aus der WHI-Studie wissenschaftliche und ethische Regeln verletzt worden waren, erlaubt es, die Daten­lage zur Menopausalen Hormon-Therapie (MHT) objektiv in ihren methodischen Grenzen zu sehen. Die WHI-Studie hat neue Erkenntnisse gebracht wie die Existenz eines «günstigen Fensters» innerhalb dessen der Nutzen die Risiken überwiegt. Jede MHT erfordert eine klare individualisierte Indikation. In die Nutzen-Risiko-Abwägung müssen die günstigen Nebenwirkungen einer MHT ebenso wie die evidenzbasierten nicht-hormonalen Alternativen mit einbezogen werden. Eine individualisierte transdermale E2-Gabe, wenn nötig kombiniert mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron, kann auch nach der WHI-Studie als sicher gelten. Diesen Sommer jährt sich die erste Publikation zur Women’s Health Initiative-Studie zum 20. Mal. Seither wurden die durch diese Studie aufgeworfenen Fragen weitgehend geklärt. Es ist daher zulässig, eine Bilanz zu ziehen.

Indikationen der Hormon-Ersatz-Therapie bis 2002

Vor 2002 galt, dass eine Hormonersatztherapie (HET) die Symptome des klimakterischen Syndroms lindert, die Lebensqualität nach der Menopause verbessert und die Abnahme der Knochendichte reduziert. Ein «International Position Paper on Women’s Health and Menopause» (1) hielt diese Punkte gestützt auf die bereits damals solide Evidenz (2-9) als Indikationen fest. Die Reduktion der gesamten und der kardiovaskulären Mortalität wurde im Lorenzini-Report als günstige Nebenwirkungen, aber nicht als Indikation aufgeführt.

Ziele der Women’s Health Initiative-Studie

Die WHI-Studie wollte zeigen, dass die Prävention weiterer estrogenmangel-bedingter Krankheiten, insbesondere der kardiovaskulären Erkrankungen, zu den Indikation einer HET gehören soll. Wegen der Vorgabe einer niedrigen Drop-Out-Rate in der Placebo­gruppe und einer raschen Rekrutierung schlichen sich folgende Biases in die Studie ein:

1. Die Behandlung des klimakterischen Syndroms war kein Studien­ziel. Symptomatische Frauen wurden ausgeschlossen. Das mittlere Alter betrug daher bei Studieneinschluss 63 Jahre, der mittlere Abstand zur Menopause 12 Jahre. Aus heutiger Sicht hätte in dieser älteren asymptomatischen Population eine HET nicht mehr begonnen werden dürfen.

2. Es wurden überproportional viele Frauen mit vorbestehenden Erkrankungen rekrutiert. Die Volontärinnen wiesen in 34%
einen BMI ≥ 30kg/m2, waren in 50 % Raucherinnen und litten in 36 % an einer arteriellen Hypertonie; knapp 13 % nahmen bereits Statine und 20 % eine Aspirintherapie ein.

Somit wurde für den WHI-Trial eine Studienpopulation selektioniert, die nicht der Normalpopulation entsprach, bei der in der Praxis eine HET verschrieben wird. Ungünstig wirkten sich auch die Wahl einer ausschliesslich peroralen HET mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteron-Azetats (MPA) aus, ein Gestagen mit glucocorticoider Partialwirkung. CEE und MPA waren 2002 Marktführer in den USA und wurden von einem Sponsor der Studie produziert.

Erste Analyse zur WHI-Studie und deren Folgen

Die erste Publikation zum WHI-Trial von 2002 (10) umfasste die Gesamtpopulation im Alter von 50-79 Jahren (mittleres Alter: 63 Jahre). Nur die Senkung des Frakturrisikos und der Anstieg venöser thrombo-embolischer Ereignisse waren signifikant (Abb. 1), alle andern Parameter veränderten sich nicht signifikant. Durch gezielte Leaks vor dem Erscheinen des Artikels bekamen Laienmedien einen Vorsprung vor den nicht informierten Experten (Abb. 2), was sich auf die Wahrnehmung der Studienresultate verheerend auswirkte (11). Leider wurde nicht nur in den Laienmedien übersehen,

  • dass sich diese Daten auf ältere und mit Krankheiten vorbelastete Frauen bezogen,
  • dass nicht zwischen korrigierten und unkorrigierten Resultaten unterschieden und dass nicht-signifikante Risikoveränderungen wie diejenige von Brustkrebs hochgespielt wurden.
  • dass die Risiken überschätzt und falsche Schlüsse zur Indikation der HET bei gesunden symptomatischen Frauen im Alter von 50-59 Jahren gezogen wurden.

Als direkte Folge dieses Artikels lehnten viele Frauen eine HET ab. Nach 2002 litten in den USA 20 % der Frauen unter 55 Jahren an starken klimakterischen Beschwerden, da die noch eingesetzten alternativen Methoden nicht wirksam genug waren. Dies liess nach 2002 auch Morbidität und Mortalität ansteigen:

â—† Zwischen 2002-2011 verstarben in den USA 58’000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren mit Estrogenmangel vorzeitig. Diese vermeidbare Exzess-Mortalität betraf 13/10,000 Frauen/Jahr. 12 der 13 vorzeitigen Todesfälle waren kardiovaskulär bedingt (12, 13).
â—† Eine Abnahme der HET um 50 % führte in den USA zu einem um 50 % erhöhten Frakturrisiko, entsprechend 43’000 vermeidbaren zusätzlichen Frakturen/Jahr (14).

Erkenntnisse aus den Subanalysen zur WHI-Studie

Erst die ab 2007 publizierten Subanalysen in der Altergruppe von 50-59 Jahren erlaubten ein differenziertes Bild zu Nutzen und Risiken einer Menopausalen Hormon-Therapie (MHT = HET). Dies wurde mit einem Verlust an statistischer Power erkauft.

Totale Mortalität
Die Subanalyse von 2007 ergab für Frauen von 50-59 Jahren unter MHT eine um 30% verminderte totale Mortalität (p<0.05). Bei Frauen von 70-79 Jahren stieg sie an (15). Dies stimmte mit einer älteren Metaanalyse überein, welche für die totale Mortalität bei Frauen ≤ 60 Jahren unter MHT einen signifikanten Abfall der Odds Ratio (0,61; VI 0,39-0,95; 9) gefunden hatte. Die kumulativen 13-Jahres-Daten (27) zeigten unter CEE als einzigen Risikoanstieg eine nicht-signifikante Zunahme des Todes an Lungenembolien (Tab. 1). Alle andern in der Erstanalyse von 2002 (10) vermuteten Risiken sanken in absoluten Fallzahlen ab. Die kumulativen 18-Jahres-Daten zeigten für die gesamte Studienpopulation, alle Altersgruppen und beide Studien (CEE allein und CEE+MPA) zusammengenommen, für die Interventionsphase und den kumulativen Follow-Up keine Veränderungen der totalen, der kardiovaskulären und der krebsbedingten Mortalität (28). In der Interventionsphase kam es für Frauen zwischen 50-59 Jahren im Gegenteil zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität (Hazard Ratio 0,69 (p = 0,01) (28). Diese Ergebnisse bestätigen ältere Langzeitresultate (29, 42). Auch die NHS (30) fand bis zu einer Beobachtungszeit von 36 Jahren keinen Anstieg der Gesamtmortalität.

Kardiovaskuläre Mortalität

Der Tod an koronaren Herzkrankheiten nahm in der WHI-Studie unter MHT signifikant ab (Tab. 1). Dies überrascht nicht, da perorale und transdermale Estrogene unter anderem die Inzidenz von Diabetes mellitus senken (28, 31-33) und einen günstigen Effekt auf die Arterienwand ausüben (34). Nach Absetzen der MHT steigt das Risiko wieder an (13).

Das Brustkrebs-Risiko

Unter CEE fiel das Risiko für Morbidität und Mortalität an Brustkrebs nach einem medianen Follow-Up von 11,8 Jahren signifikant (37). Die kumulativen 13-Jahres Daten fanden eine nicht-signifikant gesenkte Mortalität an Brustkrebs, die auch nach 18 Jahren erniedrigt blieb (38). Dies könnte auch dadurch erklärt werden, dass Frauen mit metabolischem Syndrom und Adipositas in der WHI-Studie überrepräsentiert waren. In einem RCT bei einer dänischen Normalpopulation fand sich nach 16 Jahren für Brustkrebs keine Risikoveränderung (29). Die NHS (30) beobachtete erst bei einer HET-Einnahme von >20 Jahren einen Anstieg des relativen Risikos auf 1,42. (95% VI 1,13–1,77). Bei Beginn innerhalb des «günstigen Fensters» ist nach der Internationalen Menopausegesellschaft (IMS; 20) das Risiko eines mit einer MHT assoziierten Mammakarzinoms klein und wird auf weniger als 0.1 % pro Jahr oder auf eine Inzidenz von <1.0 per 1000 Frauen pro Anwendungsjahr geschätzt. Dies ist vergleichbar oder niedriger als alltägliche Risiken wie geringe körperliche Aktivität, Adipositas oder Alkoholeinnahme (20, 21). Dennoch hält sich das Misstrauen gegenüber einer MHT weiter, obwohl in der Schweiz sechsmal mehr Frauen an Herz-Kreislauf-Krankheit als an einem Brustkrebs sterben (Abb. 3).

Das Eingeständnis von 2016

Das offizielle Eingeständnis der Schwächen der WHI-Studie kam erst 2016 über eine Review mit dem Titel ««Getting Clinical Care back on Track» (25). Sie wurde von WHI-Investigatoren verfasst und enthält folgende Kernaussagen:

  • Die Resultate aus der WHI-Studie bei älteren Frauen wurden auf unangemessene Weise dazu benützt, um therapeutische Entscheide für jüngere Frauen in ihren 40-ern und 50-ern zu treffen. Damit wurden wissenschaftliche und ethische Regeln verletzt.
  • Die systemische MHT ist die wirksamste heute verfügbare Behandlung der klimakterischen Symptome und sollte bei Fehlen von Kontraindikationen bei mittelstarken bis schweren vasomotorischen Symptomen empfohlen werden.
  • Unbehandelte menopausale Symptome sind mit höheren Gesundheitskosten und einem Verlust an Leistungsfähigkeit verbunden.
  • Das Widerstreben gegen die hormonelle Behandlung klimakterischer Beschwerden ist nach der WHI-Studie entgleist und führte zu einer grossen und unnötigen Last an Leiden und zur Propagierung von ungeprüften und unregulierten Ersatzbehandlungen, welche die Gesundheit von peri- und postmenopausalen Frauen nachhaltig schädigen können.
  • Es hat sich der Konsensus herauskristallisiert, dass der Nutzen einer MHT die Risiken überwiegt

Mit dieser Review schlossen sich die WHI-Autoren den internationalen und nationalen Empfehlungen an (Global Consensus, Empfehlungen der IMS, Schweizer Expertenbrief) (20, 21, 26).

Erkenntnisse zur modernen MHT aus anderen Studien

Gleichzeitig zum WHI-Trial wurden vor allem in Europa Studien zu nicht-oralen Präparaten und zu metabolisch günstigen Gestagenen vorangetrieben.

Transdermal oder peroral?

Eine transdermale Gabe von E2 vermeidet den Anstieg von thrombo-embolischem Risiko und CVI einer oralen MHT, solange die Standarddosis von 50µg E2/Tag nicht überschritten wird (16-19). Orale und transdermale MHT unterscheiden sich nicht in ihrer Wirkung auf das klimakterische Syndrom, das Skelett und auf die Brust.

Welches Gestagen?

Gestagene beeinflussen das Risiko einer Estrogentherapie. Nicht alle Gestagene haben das gleiche metabolische Risikopotential. Ein Klasseneffekt für Gestagene existiert nicht. Die Zugabe von mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron zu E2/EV besitzt ein signifikant niedrigeres Risiko für das kardiovaskuläre System, Bustkrebs und thrombo-embolische Ereignisse als diejenige anderer Gestagene (16-19, 22-24); weiterführende Literatur in (20, 21).

Wie lange behandeln?

In Europa geben im Mittel 74% (Range 60%-88%) aller Frauen klimakterische Symptome an. Oft wird unterschätzt, wie lange VMS andauern können (39-41):

  • rund 25 % aller Frauen leiden noch mit > 65 Jahren unter VMS
  • Bei 85-jährigen Frauen litten noch 16 % tagsüber und/oder nachts an VMS, 10 % litten stark bis mittelstark darunter
  • in dieser Gruppe benötigten 6,5 % noch regelmässig eine MHT

Die Fortführung einer MHT nach dem Alter von 65 Jahren darf somit nicht willkürlich limitiert werden. Die Indikation muss jährlich auf das Auftreten von Kontraindikationen überprüft werden. Bei Frauen ≥ 60 Jahren wird bei Verdacht auf fortgeschrittene Athero­sklerose eine Messung der Carotis-Intima-Media-Dicke empfohlen.

Indikationen für eine MHT 2022

Behandlung des klimakterischen Syndroms

Die MHT bleibt die wirksamste Behandlungsmöglichkeit schwerer klimakterischer Beschwerden, die auf nicht-hormonale Möglichkeiten nicht ansprechen (Abb. 4). Oft reicht für klimakterische Symptome eine niedrigere als die Standard-Dosierung aus (2mg E2 peroral, 50µg E2 transdermal, 1,0–1,5mg E2 als Gel pro Tag). Bei symptomatischer vaginaler Atrophie ist die lokale niedrig dosierte Gabe von Estrogenen oder DHEA der systemischen MHT überlegen.

Frakturprävention

Die Wahrscheinlichkeit einer Fraktur an einer der vier Hauptlokalisationen (Wirbelsäule, Schenkelhals, Vorderarm, proximaler Humerus; «Major Fractures») liegt bei 40 % oder mehr, das lebenslängliche Risiko bei einer gesunden 50-jährigen Frau bei 52.3 %. Die verbleibende Ueberlebenszeit nach einer «Major Fracture» ist weniger günstig als nach einem Mammakarzinom. (43, 44). Die fatale erste Fraktur muss daher vermieden werden. Nur für eine Estrogengabe wurde auch bei gesunden Frauen (≤60 Jahre) ohne erhöhtes Frakturrisiko eine signifikante Senkung um 25–40 % für einen Knochenbruch an allen Lokalisationen nachgewiesen (Tab. 2) (44). Eine MHT verbessert zudem die «Stossdämpferfunktion» der Zwischenwirbelscheiben (46, 47). Sie ist wirksam, sicher und kosteneffektiv (NNT = 7) (45). Ihr Schutzeffekt hält bis zu 15 Jahre nach Absetzen an (45). Frakturdaten gibt es nur für die obige Standard-Dosierung. Beim Einsatz einer niedrigen oder ultraniedrigen E2-Dosierung zur Frakturprävention sollte deren Wirksamkeit durch die Messung der Knochendichte mittels DXA oder allenfalls durch die Bestimmung von Knochenmarkern überprüft werden. Raloxifen, das einzige in der Schweiz zugelassene SERM, ist bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko eine Alternative zur MHT. Sein osteoprotektiver Schutz ist nur an der Wirbelsäule, aber nicht am nicht-vertebralen Skelett gesichert (48).

Prämature Ovarialinsuffizienz (POI)

Bei jeder POI besteht zumindest bis zum Alter des normalen Menopauseneintritts eine absolute Indikation für eine MHT (49, 50)

Relevante günstige Nebenwirkungen

Die Verminderung des kardiovaskulären Risikos durch eine MHT wird heute als Zusatznutzen, aber nicht als selbstständige Indikation für eine MHT anerkannt (11, 20, 21, 27-28, 42). Eine weitere günstige Nebenwirkung der MHT scheint auch eine Neuroprotektion zu sein (11, 20, 21, 27, 28, 35, 36). Günstige Nebenwirkungen können bei der Individualisierung einer MHT einbezogen werden.

Schlussfolgerungen

Das Eingeständnis von WHI-Investigatoren, dass nach der Erst­publikation aus der WHI-Studie (10) wissenschaftliche und ethische Regeln verletzt worden sind, erlaubt es uns heute, die Datenlage zur MHT objektiv in ihren methodischen Grenzen zu sehen. Nicht immer ist ein RCT die beste verfügbare Evidenz. Dies kann auch eine solide und gut geplante Beobachtungsstudie sein, wenn diese als einzige bei derjenigen Population durchgeführt wurde, die später mit dem untersuchten Präparat behandelt werden soll. Nach Jahren von Hybris und Fehlschlüssen sind wir zu den schon im Lorenzini-Report von 2002 (1) empfohlenen und seit vier Jahrzehnten gesicherten Indikationen zurückgekehrt: back to the roots! Die WHI-Studie ist dennoch eine wichtige Studie. Sie hat uns zu neuen Erkenntnissen geführt wie der Existenz eines «günstigen Fensters». Innerhalb dieses «günstigen Fensters» (Beginn der MHT bei Frauen < 60 Jahre oder weniger als 10 Jahre von der Menopause entfernt) überwiegt der Nutzen die Risiken. Eine individualisierte transdermale E2-Gabe, wenn nötig kombiniert mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron, kann auch bei älteren gesunden Frauen als sicher eingestuft werden. Jede MHT erfordert eine klare individualisierte Indikation. Bis heute ist die MHT das einzige therapeutische Prinzip, das gleichzeitig beide Indikationen abdeckt, klimakterisches Syndrom und Frakturprävention. In die Nutzen-Risiko-Abwägung müssen die günstigen Nebenwirkungen einer MHT ebenso wie die evidenzbasierten nicht-hormonalen Alternativen mit einbezogen werden.

Zweitabdruck aus der_informierte@arzt_03-2022

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. em. Dr. med. Martin Birkhäuser

Gartenstrasse 67
4052 Basel

martin.birkhaeuser@bluewin.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Auch 20 Jahre nach der Erstpublikation bleibt der WHI-Trial eine der wichtigsten Studien zur Menopause und zur MHT. Seine Resultate müssen aber wegen der ungünstig ausgewählten Studienpopulation vor der Praxis­anwendung immer mit den Ergebnissen aus andern RCTs, grossen prospektiven Beobachtungsstudien und soliden Registerstudien abgeglichen werden.
◆ Beim klimakterischen Syndrom bleibt die MHT die wirksamste Behandlung. Sie verbessert die gesundheitsbezogene Lebensqualität und ist als einzige therapeutische Option gleichzeitig auch osteoprotektiv. Bei individualisierter Indikation und Beginn der MHT innerhalb des «günstigen Zeitfensters» überwiegt der Nutzen die Risiken
◆ Eine transdermale Gabe von Estradiol vermeidet das unter oraler Gabe erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse und kann als sicher gelten.
◆ Zur Behandlung des klimakterischen Syndroms ist oft eine niedrigere als die früher übliche mittlere Dosierung («Standard») ausreichend. Dies gilt nicht für die Osteoprotektion, wo Frakturdaten unter niedriger Dosierung fehlen.
◆ Die Behandlungsdauer ist nicht starr nach oben begrenzt. Eine MHT kann ohne Kontraindikationen über das günstige Fenster hinaus weitergeführt werden.
â—† Die MHT ist keine moderne Variante des alten Traums vom Jungbrunnen.

1. INTERNATIONAL POSITION PAPER ON WOMEN’S HEALTH AND MENOPAUSE:
a comprehensive approach. National Heart, Lung and Blood Institute, Office of Research on Women’s Health and Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation. Wenger NK, Paoletti R, Lenfant CJM and Pinn VW, editors. NIH PUBLICATION NO. 02-3284, July 2002.
2. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA et al. POSTMENOPAUSAL HORMONE
THERAPY AND MORTALITY. N Engl J Med 1997;336:1769-75.
3. Grodstein F, Manson JAE, Colditz GA et al. A Prospective, Observational Study of Postmenopausal Hormone Therapy and Primary Prevention of Cardiovascular
Disease. Ann Intern Med. 2000;133:933-941.
4. Grodstein F, Manson JAE. Stampfer MJ. Postmenopausal Hormone Use and
Secondary Prevention of Coronary Events in the Nurses’ Health Study. Ann Intern Med. 2001;135:1-8.
5. Grodstein F, Manson JAE. Stampfer MJ. Hormone Therapy and Coronary Heart Disease: The Role of Time since Menopause and Age at Hormone Initiation. JOURNAL OF WOMEN’S HEALTH 15;2006:35-44.
6. Grodstein F, Manson JAE. Stampfer MJ and Rexrode K. Postmenopausal Hormone
Therapy and Stroke. Arch Intern Med. 2008;168(8):861-866.
7. Writing group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273:199–208.
8. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605–13.
9. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E et al. Mortality Associated with Hormone
Replacement Therapy in Younger and Older Women. J GEN INTERN MED 2004;19:791-804.
10. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health
Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–333.
11. Langer RD, Hodis HN, Lobo RA and M. A. Allison MA. Hormone replacement therapy – where are we now? CLIMACTERIC 2021;24(1):3–10.
12. Sarrel PM, Njike VY, Vivante V, Katz DL (2013) The Mortality Toll of Estrogen Avoidance: An Analysis of Excess Deaths Among Hysterectomized Women Aged 50 to 59 Years. Am J Public Health 103: 1583-8.
13. Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H et al. Increased cardiovascular mortality risk in women discontinuing postmenopausal hormone therapy. J Clin Endocrinol
Metabol 2015; 100: 4588–4594.
14. Karim R, Dell RM, Greene DF et al. Hip fracture in postmenopausal women after,cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large
health,mmanagement organization. Menopause . 2011 November ; 18(11): 1172–1177.
15. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JAE et al. Postmenopausal hormone therapy
and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477.
16. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy
and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:1227–31.
17. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort
study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:340–345.
18. Canonico M, Oger E, Conard J, et al. EStrogen and THromboEmbolism Risk
(ESTHER) Study Group. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. J Thromb Haemost 2006;4:1259–65.
19. Olié V, Plu-Bureau G, Conard J, et al. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women. Menopause 2011;18:488–93.
20. Baber RJ, Panay N & Fenton A. The IMS Writing Group. IMS Recommendations on Women’s Midlife Health and Menopause Hormone Therapy. CLIMACTERIC 2016;19:2, 109-150, DOI: 10.3109/13697137.2015.1129166.
21. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2016 http://dx.doi.org/10.1080/13697137.2016.1196047.
22. Fournier A, Berrino F, Clavell-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer
associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103–111.
23. Cordina-Duverger E, Truong T, Anger A, et al. Risk of breast cancer by type of £menopausal hormone therapy: a casecontrol study among post-menopausal
women in France. PLoS One 2013;8:e78016.
24. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol–progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009;113:65–73.
25. Manson JAE and Kaunitz AM. Menopause Management – Getting Clinical Care back on Track. NEJM 2016; 374:903-806.
26. Expertenbrief Nr. 42 Menopausale Hormon-Therapie. 28.8.2015.
https://www.sggg.ch/fachthemen/expertenbriefe/
27. Manson JAE, Chlebowski RT, Stefanick ML et al. Menopausal Hormone Therapy and Health Outcomes During the Intervention and Extended Poststopping Phase of the Women’s Health Initiative Randomized Trials. JAMA. 2013;310(13):1353-1368. doi:10.1001/jama.2013.278040
28. Manson JAE, Aragaki AK, Rossouw JE et al. Menopausal Hormone Therapy
and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality. The Women’s Health Initiative Randomized Trials. JAMA. 2017;318(10):927-938. doi:10.1001/jama.2017.11217
29. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement
therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women:
randomised trial. BMJ2012;345:e6409.
30. Bhupathiraju SN, Grodstein F, Stampfer MJ et al. Exogenous Hormone Use: Oral Contraceptives, Postmenopausal Hormone Therapy, and Health Outcomes in the Nurses’ Health Study. Am J Public Health. 2016;106:1631–1637. doi:10.2105/AJPH.2016.303349.
31. de Lauzon-Guillain B, Fournier A, Fabre A, et al. Menopausal hormone therapy
and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Generale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009;52:2092–100.
32. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ et al. Effect of Estrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004;47:1175–1187.
33. Bonds DE, Lasser N, Qi L et al. The effect of conjugated equine Estrogen on
diabetes incidence: The Women’s Health Initiative randomised trial. Diabetologica
2006;49:456-468.
34. Clarkson TB. Estrogen effects on arteries vary with stage of reproductive life and extent of subclinical atherosclerosis progression. Menopause 2007;14:373-384.
35. Shao H, Breitner JCS, Whitmer RA, et al. Hormone therapy and AD dementia: new findings from the Cache County study. Neurology 2012;79:1846–52.
36. Henderson VW, Benke KS, Green RC et al.;for the MIRAGE Study Group. Post­menopausal hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: interaction with age.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:103–105.
37. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women’s Health Initiative randomised placebo-
controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: 476–86.
38. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, Rosner B, Holmes MD, Willett WC, Colditz GA: Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch
Intern Med 2006;166:1027–1032.
39. Hunter MS, Gentry-Maharaj A, Ryan A et al (2012) Prevalence, frequency and problem rating of hot flushes persist in older postmenopausal women: impact of age, body mass index, hysterectomy, hormone therapy use, lifestyle and mood in a cross-sectional cohort study of 10,418 British women aged 54–65. BJOG 119:40–50.
40. Huang AJ, MD, Grady D, Jacoby VL et al (2008) Persistent Hot Flushes in Older Postmenopausal Women. Arch Intern Med. 168(8):840-846.
41. Vikström J, Spetz Holm AC, Sydsjö G (2013) Hot flushes still occur in a population
of 85-year old Swedish women. Climacteric 16; 453-459.
42. Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, et al. Estradiol-based postmenopausal
hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause 2015;22:976–83.
43. Birkhaeuser M. Menopausale Hormontherapie zur Frakturprävention. Eine Standortbestimmung. Gynäkologische Endokrinologie 2015;13:188–194.
44. Birkhaeuser M. Healthy Bones After Menopause: What Has to Be Done? In Pre-Menopause, Menopause and Beyond: Volume 5: Frontiers in Gynecological Endo-crinology (M. Birkhaeuser and SR Genazzani, eds), pp 165.185. International Society of Gynecological Endocrinology 2018; Springer Nature, ISBN 978-3-319-63539-2.
45. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P et al. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 2004;34:728–735.
46. Muscat-Baron Y, Brincat M, Galea R, Calleja N. Intervertebral disc thickness in treated and untreated postmenopausal women. Hum Reprod 2005;20:3566-3570.
47. Sornay-Rendu E, Munoz F, Duboeuf F, Delmas PD Disc space narrowing is associated with an increased vertebral fracture risk in postmenopausal women: The OFELY Study. J Bone Miner Res 2004;19:1994–1999.
48. Stute P und Birkhäuser M. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM).
Gynäkologische Endokrinologie 2015;13:126–134.
49. Shuster LT , Rhodes DJ, Gostout BS et al. Premature menopause or early menopause: Long-term health consequences. Maturitas 2010;65:161-166.
50. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ et al. Increased cardiovascular mortality
after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16:15–23.

Veröffentlicht am

Operative Therapie der Endometriose – bestimmt das Ziel die Radikalität?

Am 10.-11. Februar fand am Universitätsspital Zürich der 9. Internationale Kongress für Gynäkologie, organisiert durch die Klinik für Gynäkologie unter der Leitung von Prof. Dr. med. Gabriel Schär, statt. Nationale und internationale Experten präsentierten in 4 Symposien aktuelle Daten in den Gebieten Allgemeine Gynäkologie, Gynäkologische Onkologie, Senologie und Urogynäkologie. Im Folgenden wird über ein Referat aus der allgemeinen Gynäkologie berichtet.

Zu den Grundprinzipien in der Therapie der Endometriose äusserte sich PD Dr. med. Dimitri Sarlos, Aarau, wie folgt: Die Endometriose ist eine chronische Erkrankung. Es gibt keine kausale Therapie. Das Therapiekonzept muss verschiedene Aspekte miteinbeziehen (Beschwerden, Kinderwunsch, Alter, Begleiterkrankungen, vorausgegangene Therapien und Operationen). Die Wahl der Therapie und mögliche Folgen (Komplikationen) sind mit der Patientin genau zu besprechen.

Chirurgische Therapie der Endometriose

Die Laparoskopie ist Gold-Standard in der Therapie der Endometriose (EM). Die Exzision von peritonealen EM-Herden führt zu einer deutlichen Verbesserung der Schmerzsymptomatik. Bei symptomatisch tief infiltrierender EM sollte eine makroskopische komplette Resektion erfolgen. Ziele der chirurgischen Therapie sind: Festlegen des Ausmasses der Erkrankung (Staging), histologische Bestätigung und Ausschluss einer Malignität (Ovar), Verbesserung der Lebensqualität/Fertilität. Das Begleittrauma ist möglichst klein zu halten (Fertilität/Funktionalität). Der Referent machte die folgenden Statements: Es gibt ein Dilemma zwischen Radikalität und Funktionserhaltung. Die Endometriose ist kein Tumor. Die Frage stellt sich, von welcher Läsion die Beschwerden kommen. Eine inkomplett operierte tief infiltrierende Endometriose sollte vermieden werden.

Endometriome

Der Referent nannte die folgenden Massnahmen: Histologische Klärung und Verbesserung der Schmerzsituation, Erhaltung/Verbesserung der Fertilität (der AMH-Wert ist bei Endometriomen signifikant tiefer und die Chirurgie traumatisiert die Ovarialreserve. Bei geplanten IVF die Endometriome <2-4cm belassen.

Chirurgie der Endometriose

Einfluss der Operation auf die Ovarialreserve: Einflussgrössen sind die Grösse des Endometrioms und die Bilateralität, das Rezidivendometriom; die Naht ist besser als die Koagulation. Die Erfahrung des Operateurs spielt eine Rolle. Die Zystektomie ist besser als die Ablation (Strom, Laser, Argon) betreffend Rezidiv und Schmerz. Ist eine IVF/ICSI-Behandlung geplant, verbessert die Zystektomie die Schwangerschaftsrate nicht. Aus der S2K-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Endometriose 2020 ergeben sich die folgenden Massnahmen: Operation vor allem bei symptomatischen Patientinnen, AMH muss präoperativ bestimmt werden. Zystektomie, danach keine Koagulation aber Adaptation. Suspension zur Rezidivprophy­laxe. Wenn IVF geplant ist: nicht operieren (<4cm), sofern schmerzfrei. Im Rezidivfall Vorsicht mit Zystektomie, vor allem bei Infertilität.

Tief infiltrierende Endometriose (DIE)

Sie wurde von Rokitansky 1860 erstmals beschrieben. Sie kann grundsätzlich überall auftreten (rektovaginal, vesikouterin, parametran) Es existieren verschiedene Klassifizierungssysteme (Keckstein J, 2017, Koninckx PR, 2012). Histologisch ist sie charakterisiert durch Entzündung und Fibrose. Die Fibrose führt zu veränderter Anatomie, fehlenden Schichten.

Grundsätze zur Chirurgie der rektovaginalen (RV) Endometriose

Die komplette Resektion der DIE und ein möglichst kleiner Kollateralschaden (Funktionalität) sind anzustreben. Es sollte in Arealen, wo keine Endometriose besteht, begonnen werden und die zu schonenden Strukturen sollten vor der Resektion dargestellt werden.Die Radikalität bei der Therapie der RV Endometriose ist wichtig, weil die Komplettresektion die Schmerzen, die Dyspareunie, die Dyschezie und die Lebensqualität verbessert. Rezidive sind bei inkompletter Resektion häufig, Rezidivoperationen sind schwierig, Fibrose der Endometriose und postoperative Fibrose. Der Effekt auf die Fertilität ist unklar. Risiken der Radikalität bei RV Endometriose sind RV Fisteln, Nahtinsuffizienzen (5-14%), persisitierende Realharnbildung (3-5%), Hypästhesien am Genitale und an Oberschenkeln. Nervenläsionen der rektovaginalen Endometriose können vermieden werden durch nervenerhaltende Operation. Die relative Risikoreduktion für Restharn postoperativ gegenüber konventioneller Chirurgie beträgt 0.19. Allerdings cave Peritektomie (Nervi hypogastrici), cave Pararektale laterale Resektion (Nn Splanchnici). Der Operateur muss die Anatomie der Beckennerven gut kennen.

Kolorektale Endometriose: Prinzipiell existieren drei mögliche chirurgische Behandlungsmethoden bei kolorektaler Endometriose: «rectal shaving», diskoide Resektion und Segmentresektion des Rektums. Der Vergleich der Segmentresektion versus Shaving oder Diskoide Exzision ergibt die folgenden Resultate: Anastomoseinsuffizienzen nach Segmentresektion in 3-5%. «Low anterior resection syndrome» bis zu 30%. Shaving ergibt weniger Komplikationen als Diskoide Exzision, Diskoide Exzision gibt weniger Komplikationen als Segmentresektion.

Indikationen für Segmentektomie: Dazu gehören mehrsegmentale Läsionen, Stenosen, grosse Noduli (ab 3-4cm), breitflächige Infiltration (ab 30% der Zirkumferenz).

Vermeiden der schweren Komplikationen bei Operationen der RV Endometriose: Der Referent empfiehlt Shaving, Diskoide Exzision statt Segmentresektion, cave darmnahe Koagulation, seromuskuläre Rektumnaht nach Darmwandexzision, Dichtigkeitsprobe. Darm nicht unnötig devaskularisieren, bei sehr tiefer Anastomose (<5-6cm) protektives Ileostoma.

Fazit

  • Die operative Therapie der Endometriose ist komplex. Die Operation muss individualisiert durchgeführt werden.
  • Bei Endometriomen scheint die endokrine Zystektomie Methode der Wahl zu sein.
  • Rektovaginale EM sollte komplett exzidiert werden. Für rektovaginale EM ist Shaving besser als Diskoide Exzision/Segmentektomie. Nervenanatomie und Nerve-Sparing Surgery sind zu beachten. Selbstverständlich bestimmt das Ziel die Radikalität.

Quelle: 9. Gynäkologie-Kongress, Universitätsspital Zürich, 10.-11. Februar 2022

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Veröffentlicht am

COVID-19 et cognition : l’ histoire n’ est pas finie

Il y a quelques mois, alors que nous récupérions chacun de notre COVID-19, nous devisions avec un collègue sur d’ éventuels symptômes résiduels, dont notamment le « foggy brain », ces troubles de concentration rapportés par près de 5% des patients plusieurs mois après leur infection. Ce n’ était pas notre cas, mais une étude récente de la bio-banque du Royaume-Uni suggère que cela ne garantit pas que notre cerveau s’ en soit pour autant sorti indemne (1).

Cette étude a comparé l’ évolution des structures cérébrales entre deux examens de neuro-imagerie par résonnance magnétique cérébrale (IRM) chez 401 participants (âge moyen 58.9±7.0 ans, fourchette d’ âge entre 46.9 et 80.2 ans) ayant présenté un test positif pour le SARS-CoV-2 entre les deux examens et 384 participants contrôles (appariés pour l’ âge, le sexe, l’ ethnicité, l’ état de santé pré-COVID, et le statut socio-économique) n’ ayant pas été infectés durant cette période. La plupart des infections étaient légères à modérées et seules 15 (4 %) personnes infectées avaient été hospitalisées.

Comparées aux contrôles, les personnes infectées par le SARS-CoV-2 avaient une atrophie plus marquée de leur substance grise dans certaines régions spécifiques (cortex orbitofrontal et gyrus parahippocampique), mais aussi une réduction globale de la taille de leur cerveau, et des changements plus importants de marqueurs lésionnels dans les régions connectées au cortex olfactif primaire. Ces participants avaient aussi un déclin de leurs performances cognitives, entre les deux examens IRM, plus marqué que les personnes contrôles. Les résultats étaient similaires si l’ on excluait des analyses les 15 personnes ayant dû être hospitalisées et étaient indépendant du délai entre la survenue de l’ infection et le 2ème examen IRM. Les changements observés semblent aussi spécifiques au SARS-CoV-2 car n’ apparaissant pas dans un autre groupe de participants à la UK biobanque ayant eux souffert d’ une pneumonie d’ autre origine que le COVID-19 ou d’ une grippe. Malheureusement, une analyse visant à investiguer l’ association entre les symptômes spécifiques initiaux du COVID-19 et les signes d’ atrophie n’ a pas encore été menée.

Un cinquième seulement des personnes infectées par le COVID-19 avaient eu leur infection plus de 6 mois avant leur 2ème imagerie, laissant ouverte la possibilité d’ un effet et/ou de changements transitoires. Néanmoins, ces changements observés dans des régions contenant ou jouxtant des zones (cortex entorhinal, hippocampe) particulièrement sensibles pour les fonctions mnésiques font craindre qu’ ils puissent évoluer vers des formes de démences chez certaines personnes.

Si la page de la pandémie de COVID-19 est peut-être tournée, l’ histoire des effets cognitifs à long terme des infections à SARS-CoV-2 n’ est pas finie.

Prof Dr Med Ch. Büla

Pr Christophe Büla

Service de Gériatrie et réadaptation gériatrique,
Centre hospitalier universitaire vaudois
Ch. de Mont Paisible 16
1011 Lausanne

1. Douaud G et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain
structure in UK Biobank. Nature 2022;604:697

Veröffentlicht am

Prévention de la iatrogénie par mesure de la charge anticholinergique

Les médicaments à activité anticholinergique sont utilisés chez le patient âgé dans un large éventail d’ indications et sont associés à une palette d’ événements indésirables centraux et périphériques. L’ estimation de la charge anticholinergique sur la base d’ échelles permet d’ identifier les patients à risque et proposer des interventions sur la (dé)-prescription. Bien que toutes les échelles soient de qualité variable, leur utilisation dans la révison médicamenteuse est indispensable en prévention de la iatrogénie.

Drugs with anticholinergic activity are used in the older population in a wide range of indications and are associated with a variety of central and peripheral adverse events. Estimation of anticholinergic load on the basis of scales allows the identification of patients at risk and proposes interventions on (de)-prescription. Although all scales are of variable quality, their use in medication review is essential in preventing iatrogenicity.
Key Words: anticholinergic burden scale, adverse drug event, geriatric population, medication review

Les médicaments à activité anticholinergique : à risque chez le patient âgé

Les médicaments dits « à activité anticholinergique » comprennent des médicaments utilisés intentionnellement pour leur action anticholinergique (anti-ACh), comme l’ atropine, et d’ autres qui ne sont pas catégorisés comme des anti-ACh, tels les antihistaminiques, les antipsychotiques et certains antidépresseurs (tab. 1). D’ un point de vue pharmacologique, les médicaments anti-Ach sont des antagonistes muscariniques dont il existe cinq sous-types de récepteurs (1). Les récepteurs M2 et M3 se situent davantage dans la périphérie, comme le cÅ“ur et la vessie, et les récepteurs M1, M4 et M5 se retrouvent principalement dans le cerveau, où ils jouent un rôle crucial dans les fonctions cognitives et la mémoire (2).

Alors que les patients âgés sont largement exposés aux médicaments à activité anti-ACh, ceux-ci sont particulièrement susceptibles de subir leurs effets indésirables, notamment en raison de la diminution des fonctions rénales et hépatiques, d’ une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et d’ une hypersensibilité anticholinergique qui accroît leur vulnérabilité (3-4). Les effets indésirables peuvent être périphériques (sécheresse buccale, atonie intestinale, rétention urinaire) et centraux (confusion, troubles de la mémoire, vertiges, chutes, insomnie) selon la capacité du médicament à passer la BHE (5). Une claire association entre ces médicaments et le délirium, les chutes, les troubles cognitifs et une mortalité accrue a été démontrée chez des patients âgés de 65 ans et plus (6-7). A noter que les résidents des maisons de retraite consomment beaucoup plus de médicaments anticholinergiques que les personnes âgées vivant à domicile et que la prescription augmente avec l’ admission à l’ hôpital (8-11).

Les différentes facettes de la mesure de l’ activité anticholinergique des médicaments

La quantification de l’ activité anticholinergique d’ un médicament peut être déterminée par plusieurs approches, dont la détermination in silico de la relation structure-activité sur les différents sous-types de récepteurs muscariniques, les analyses de liaisons aux récepteurs, tel que le SAA (serum radioreceptor anticholinergic activity assay) sur des échantillons de sang de patients, ou sur la base de la surveillance in vivo des effets indésirables induits par des médicaments anti-ACh (1). A l’heure actuelle 19 échelles de charge anticholinergique établies par des consensus d’ experts et basées sur ces différentes sources d’ information ont été développées au cours des dernières décennies pour guider la (dé)-prescription chez le patient âgé (12). Ces échelles attribuent généralement un score de 1 à 3 pour une faible et forte activité anticholinergique, respectivement, sur la base d’ une seule ou en combinant différentes approches de mesure, ce qui se traduit par une concordance faible à moyenne entre les différents échelles (corrélation de 0,60 à 0,82) (12). Une récente revue systématique a relevé des différences marquées dans la qualité de ces échelles, notamment en ce qui concerne la dose/concentration nécessaire à l’ effet antagoniste, le type de sous-récepteur le plus affecté, les aspects de lipophilie, de perméabilité de la BHE et la capacité à être transporté hors du cerveau par les pompes d’ efflux (PgP), qui ne sont pas systématiquement pris en considération (13). Parmi les 19 échelles évaluées, l’ échelle ACB (anticholinergic cognitive burden) (14) et le GABS (German anticholinergic burden scale) (15) ont atteint la meilleure évaluation globale, définie par la rigueur dans le développement de l’ échelle, la clarté de présentation et l’ applicabilité en clinique.

Bénéfice clinique des échelles de mesure de l’ activité anticholinergique des médicaments

La plupart des 19 échelles ont été validées en termes d’ efficacité clinique, en particulier pour la prédiction du risque de délirium, sur la cognition, les chutes et la mortalité (13). Globalement, les résultats indiquent une association positive, avec des évidences parfois contradictoires entre études, probablement en raison de leur qualité variable, de la grande hétérogénéité des populations étudiées et du design sous-optimal de la majorité d’ entre elles pour la détection des effets indésirables médicamenteux (13). Une seule méta-analyse évaluant l’ association entre la charge anticholinergique déterminée par les échelles ACB et ARS (Anticholinergic Risk Scale) et la mortalité toutes causes confondues a indiqué une tendance à une association positive malgré une hétérogénéité significative des études (16).
Les études récentes conduites dans diverses populations de patients indiquent qu’ un score cumulatif de 3 points et plus de charge anticholinergique mesuré avec n’ importe quelle échelle est l’ élément déterminant du risque de délirum, d’ une augmentation de la mortalité hospitalière et de la durée des séjours hospitaliers (17-19). Une étude de cohorte comparant la capacité prédictive de 19 échelles sur la mortalité et de la durée d’ hospitalisation indique qu’ une charge anticholinergique élevée à l’ admission (score≥3) était associée à une augmentation de 1,32 à 3,03 fois de la mortalité hospitalière par rapport une charge nulle ou faible (20). Parmi les 19 échelles étudiées, l’ Anticholinergic Toxicity Scale (ATS) (21) a montré l’ association la plus forte. Cette échelle a l’ avantage de mesurer l’ activité inhibitrice pour chaque sous-type de récepteur muscarinique et permet par conséquent une prédiction plus ciblée des effets indésirables (13).

Réduction du fardeau anticholinergique en prévention de iatrogénie

Le « fardeau anticholinergique » est défini comme l’ effet cumulatif de la prise d’ un ou de plusieurs médicaments susceptibles d’ induire des effets indésirables de l’ ACh (22). La première étape du calcul de la charge en ACh consiste à identifier tous les médicaments à activité anti-ACh, puis à additionner le score de chaque substance (fig. 1). Le score obtenu permet d’ identifier les patients présentant un risque élevé d’ effets indésirables. A noter toutefois que les échelles se basent sur une simple addition du score 1, 2 ou 3 de chaque médicament pour établir le fardeau anticholinergique global chez un patient polymédiqué sans qu’ aucun élément ne permette de déterminer si l’ effet anticholinergique cumulé peut se traduire par une simple addition des scores, comme c’ est généralement proposé.

En pratique clinique, nous recommanderions l’utilisation des échelles récentes comportant un plus large panel de médicament lors de toute révision médicamenteuse chez le patient âgé (13). Des articles de revue proposant des listes de médicaments avec leur score anti-ACh tirés de toutes les échelles, et des calculateurs (http://www.acbcalc.com/; https://medichec.com/; https://www.anticholinergicscales.es/) sont des sources d’information utiles et pratiques (5, 23-24). A l’ hôpital et dans les établissements de soins, l’ élaboration par une équipe interprofessionnelle de médecins, pharmacien.nes et infirmier.ères d’ une liste personnalisée de médicaments avec leur score anticholinergique offrant des conseils clairs sur les alternatives possibles aurait un impact positif sur la diminution du risque iatrogène lié aux effets sur le système cholinergique. L’ arrêt des médicaments ayant des propriétés anticholinergiques élevée à l’ admission pourrait être une intervention ciblée pour réduire la mortalité hospitalière et la durée de séjour (20).

Lors de la révision médicamenteuse, une attention particulière doit être portée sur les médicaments à haute activité anti-Ach (niveau 3)
ou si le cumul des médicaments conduit à une charge anticholinergique de 3 et plus. Les anti-ACh de niveau 3 sont à éviter dans la mesure du possible au profit de médicaments avec moins d’ effet anticholinergique ou être prescrit à la plus faible dose efficace et pour une courte durée, bien que l’ efficacité cette intervention n’ ait pas été formellement établie. Au sein d’ une même classe, des différences de tolérance important existent entre substances d’ un point de vue de leur tropisme vers le cerveau dépendant de leur lipophilie et de leur capacité à se fixer à la PgP. Les anti-ACh de niveau 2 doivent être prescrits avec prudence et nécessitent une évaluation des autres facteurs de risque du patient (troubles de la marche, insuffisance rénale, cognition, continence). Le risque des molécules de niveau 1 est plus faible mais devient élevé en présence d’ un cumul de substances à activité anti-ACh. En présence de symptômes susceptible d’ être mise en lien avec un effet anti-ACh potentiel, une révision médicamenteuse doit alors rechercher la prescription d’ une molécule à effet anti-ACh. Il convient de mentionner que les effets indésirables délétères sur le SNC dans la population vieillissante ne sont pas uniquement liés à la charge de l’ ACh, mais sont probablement multifactoriels. L’ ACh est l’ une des composantes à prendre en compte lors de l’ évaluation du risque d’ effets médicamenteux liés au SNC.

Conclusion

Bien qu’ aucune des échelles n’ apportent l’ ensemble des éléments nécessaires à l’ identification du risque lié à une charge anticholinergique élevée, ces échelles restent des outils simples, rapides et utiles pour mesurer le fardeau anticholinergique. Sa détermination par L’estimation de la charge anti-ACh est indispensable lors de la révision des traitements en raison des nombreux effets indésirables et la morbi-mortalité qui lui est associée.

Copyright Aerzteverlag medinfo­­

Pre Chantal Csajka

Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
Cliniques
Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

Chantal.Csajka@chuv.ch

Angela Lisibach, PhD

pharmacienne diplômée
Service de Pharmacie, Département des Services Médicaux
Hôpital Cantonal de Baden
Im Ergel 1
5404 Baden

angela.lisibach@ksb.ch

Monika Lutters, PhD

pharmacienne-cheffe
Service de Pharmacie, Département des Services Médicaux
Hôpital Cantonal de Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

monika.lutters@ksa.ch

Les auteures déclarent n’ avoir aucun conflit d’ intérêt en rapport avec cet article.

◆ Il existe environ 19 échelles de mesure reconnues comme les seuls outils cliniquement utiles pour mesurer la charge anti-Ach au niveau central.
◆ Malgré certaines limitations, leur utilisation pour déterminer la charge anti-ACh cumulée de l’ensemble du traitement d’un patient est bénéfique dans la prévention de la iatrogénie, en particulier du délirium, des chutes, des troubles cognitifs et dans la diminution de la mortalité.
◆ Un score de charge anticholinergique cumulé de 3 points et plus est considéré comme élevé et doit être réduit en substituant des médicaments ayant une activité anti-ACh moindre.
◆ La détermination de la charge anti-ACh est recommandée en amont de toute prescription, lors d’une démarche de révision des traitements ou lors de la survenue d’un effet indésirable pouvant être expliqué par un effet anti-ACh comme, par exemple, une confusion, un trouble cognitif, une rétention urinaire, une chute.

1. de Leon J. Paying attention to pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms to progress in the area of anticholinergic use in geriatric patients. Curr Drug Metab 2011 ; 12(7) : 635-46.
2. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006 ; 148(5) : 565-78.
3. Kersten H, Wyller TB. Anticholinergic Drug Burden in Older People’s Brain – How well is it measured? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014 ; 114 : 151-159.
4. Fox C, Richardson K, Maidment ID, Savva GM, Matthews FE, Smithard D et al. Anticholinergic medication use and cognitive impairment in the older population: the medical research council cognitive function and ageing study. J Am Geriatr Soc 2011 ; 59(8) : 1477-83
5. Csajka C, Bremond, Lang PO. Détecter et évaluar l’impact des médicaments anticholinergiques. Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 1931-7
6. Ruxton K, Woodman RJ, AA Mangoni AA. Drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment, falls and all-cause mortality in older adults: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2015 ; 80(2) : 209-20.
7. Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review. BMC Geriatr 2015; 15: 31.
8. Collamati A, Martone AM, Poscia A, Brandi V, Celi M, Marzetti E et al. Anticholinergic drugs and negative outcomes in the older population: from biological plausibility to clinical evidence. Aging Clin Exp Res 2016; 28(1) : 25-35.
9. Wawruch M, Macugova A, Kostkova L, Luha J, Dukat A, Murin J et al. The use of medications with anticholinergic properties and risk factors for their use in hospitalised elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012 ; 21(2) : 170-6.
10. Haasum Y, Fastbom J, Johnell K. Institutionalization as a risk factor for inappropriate drug use in the elderly: a Swedish nationwide register-based study. Ann Pharmacother 2012; 46(3) : 339-46.
11. Tamura BK, Bell CL, Inaba M, Masaki KH. Outcomes of polypharmacy in nursing home residents. Clin Geriatr Med 2012 ; 28(2) : 217-36.
12. Lozano-Ortega G, Johnston KM, Cheung A, Wagg A, Campbell NL, Dmochowski RR, et al. A review of published anticholinergic scales and measures and their applicability in database analyses. Arch Gerontol Geriatr 2020; 87 : 103885.
13. Lisibach A, Benelli V, Ceppi MG, Waldner-Knogler K, Csajka C, Lutters M. Quality of anticholinergic burden scales and their impact on clinical outcomes: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol 2021;77(2) : 147-162.
14. Campbell NL, Maidment I, Fox C, Khan B, Boustani M. The 2012 update to the anticholinergic cognitive burden scale. J Am Geriatr Soc 2013 ; 61 : S142-S3.
15. Kiesel EK, Hopf YM, Drey M. An anticholinergic burden score for German prescribers: score development. BMC Geriatr 2018 ; 18(1) : 239.
16. Ruxton K, Woodman RJ, Mangoni AA. Drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment, falls and all-cause mortality in older adults: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2015; 80 (2) : 209-220.
17. Vondeling AM, Knol W, Egberts TCG, Slooter AJC. Anticholinergic drug exposure at intensive care unit admission affects the occurrence of delirium. A prospective cohort study. Eur J Intern Med 2020; 78 : 121-126.
18. Landi F, Dell’Aquila G, Collamati A, Martone AM, Zuliani G, Gasperini B et al. Anticholinergic Drug Use and Negative Outcomes Among the Frail Elderly Population Living in a Nursing Home. J Am Med Dir Assoc 2014 ; 15(11) : 825-829.
19. Wolters AE, Zaal IJ, Veldhuijzen DS, Cremer OL, Devlin JW, van Dijk D, et al. Anticholinergic Medication Use and Transition to Delirium in Critically Ill Patients: A Prospective Cohort Study. Critical Care Medicine 2015 ; 43(9) : 1846-1852.
20. Lisibach A, Gallucci G, Beeler PE, Csajka C, Lutters M. High anticholinergic burden at admission associated with in-hospital mortality in older patients: A comparison of 19 different anticholinergic burden scales Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022 ; 130 : 288–300.
21. Xu D, Anderson HD, Tao A, et al. Assessing and predicting drug-induced anticholinergic risks: an integrated computational approach. Ther Adv Drug Safn2017 ; 8(11) : 361-370.
22. Tune L.E. Anticholinergic effects of medication in elderly patients. J Clin Psychiatry 2001 ; 62 Suppl 21 : 11-4.
23. Duran CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systemmatic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol 2013 ; 69 : 1486-1496.
24. Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review. BMC Geriatr 2015; 15:31.

Veröffentlicht am

Hypomagnésémie pour le praticien

L’ hypomagnésémie est fréquente chez les patients ambulatoires et hospitalisés. Chez certains patients à risque, elle entraîne d’ importantes atteintes cérébrales, cardiovasculaires et biologiques. Une anamnèse détaillée et complétée par des examens de laboratoire simples permet d’ établir dans la plupart des cas un diagnostic. Le but de cet article est de proposer une approche pratique du diagnostic et de la prise en charge des carences en magnésium.

Hypomagnesemia is common in ambulatory and hospitalized patients. In some at-risk patients, it leads to significant cerebral, cardiovascular and biological damage. A detailed history, together with simple laboratory tests, allows a diagnosis to be made in most cases. The aim of this article is to propose a practical approach to the diagnosis and management of magnesium deficiency.
Key Words: Hypomagnesemia, TRPM6 and TRPM7 transporters

Le magnésium (Mg) est le second cation intracellulaire le plus abondant après le potassium (K). Le Mg joue un rôle central dans de nombreuses voies de signalisation intracellulaire et extracellulaire. Il participe aux réactions enzymatiques, à la conduction nerveuse, à l’excitabilité neuromusculaire et à la réponse immunitaire (1). L’ hypomagnésémie est très fréquente. On la retrouve chez environ 14% de la population en général et jusqu’à 8% des patients hospitalisés (2, 3).

Homéostasie du magnésium (Fig 1)

L’ organisme contient environ 25g de magnésium, majoritairement en intracellulaire. Son stockage se fait entre 50-60 % dans le tissu osseux, entre 25-30 % dans les cellules musculaires, entre 20-25 % dans les autres tissus, et 1 % dans le milieu extracellulaire (4). Le Mg sérique représente 0.3 % du Mg total avec une infime partie du Mg libre participant aux activités cellulaires. Il existe sous trois formes : libre et ionisé constituant la forme active (55 % à 70 %), une forme liée aux protéines (30 %) et une petite partie (5 % à 15 %) sous forme complexe  liée au phosphate, bicarbonate, citrate ou sulfate (5). La concentration plasmatique du Mg se situe entre 0.7 et 1.1 mmol/l (4).

Un adulte ingère entre 360mg et 420mg de Mg par jour. L’ absorption d’ environ 120mg de Mg se fait majoritairement au niveau de l’ intestin grêle distal, de manière passive par le passage paracellulaire, ou active par le passage transcellulaire via certains transporteurs comme le TRPM6 et le TRPM7 (4).

La régulation du Mg se fait au niveau rénal avec une magnésurie entre 4 à 5 mmol / 24h. Chaque jour le rein filtre jusqu’ à 2,4 g de Mg avec une excrétion de 5 % dans les urines et une réabsorption par le néphron de 95 % de la quantité de Mg restante. Au niveau du tube contourné proximal, 15 à 20 % du Mg sont réabsorbés. La majorité de l’ absorption, soit 65 à 75 %, se fait au niveau de la branche ascendante de l’ anse de Henlé où le transport paracellulaire est favorisé par le gradient électrique transépithélial. Les jonctions intercellulaires composées des protéines de la famille Claudin (16 et 19) jouent un rôle déterminant dans le transfert du Mg. Au niveau du tube contourné distal la fraction d’ excrétion du magnésium (FeMg) final est définie. La réabsorption de 5 % à 10 % de la totalité du Mg se fait par voie active transcellulaire (transporteur TRPM6) au niveau du pôle apical cellulaire. Le mécanisme de transport semble peu clair à travers la face basolatéral de la cellule. Il dépend de la cycline M2 et d’ une pompe Na-K-ATPase sensible à la concentration en Mg (4, 5).

Symptômes et complications

Les symptômes d’ une hypomagnésémie sont aspécifiques et variés (Tableau 1). En cas d’ hypomagnésémie modérée, le patient peut présenter une fatigue, une irritabilité, une agitation ou une dépression. En cas d’ hypomagnésémie sévère, des troubles rythmiques, des crises convulsives ou des troubles de la personnalité peuvent survenir. Les complications sont surtout biologiques, avec une hypocalcémie suite à l’ inhibition de la sécrétion de la parathormone et une hypokaliémie réfractaire à la supplémentation potassique. Une chondrocalcinose peut se développer par accumulation de pyrophosphate inorganique (6).

Étiologie

Les causes d’ une hypomagnésémie sont en général classées en origine rénale et extrarénale. Les principales étiologies sont énumérées dans le Tableau 2.

Diminution des apports

Les apports nécessaires journaliers sont de 360 mg pour une femme et 420 mg pour un homme.

Selon le bulletin nutritionnel Suisse de 2021, la majorité de la population de plus de 18 ans n’ atteint pas les apports journaliers recommandés. Chez les personnes de plus de 65 ans les apports sont environ 15% inférieurs à la moyenne de référence (7).

Le régime alimentaire moderne avec diminution de la consommation des oléagineux et des céréales complètes contribue à la diminution des apports (8). La consommation d’ alcool participe à une carence en Mg par malnutrition.

Pertes digestives

Les pathologies induisant une malabsorption ou une augmentation des pertes digestives entraînent une carence en magnésium.

Causes iatrogéniques

Dans une méta-analyse sortie en 2019 avec 16 études observationnelles regroupant 130 000 patients ambulatoires et hospitalisés, une hypomagnésémie a été retrouvée chez 19,4 % des utilisateurs d’ inhibiteur de la pompe à proton (IPP) contre 13.5% des personnes sans IPP. Un lien entre la dose d’ IPP et la survenue d’ une hypomagnésémie a également été mis en évidence (9).

Parmi les autres médicaments, on retrouve les diurétiques, les inhibiteurs de la calcineurine, les dérivés du platine, les antibiotiques et le cétuximab (10).

Shift et séquestration cellulaire

Un transfert intracellulaire du Mg peut survenir en présence d’ un syndrome de renutrition inappropriée. Lors d’ une acidose métabolique un transfert intracellulaire peut avoir lieu. Une pancréatite aiguë cause une hypomagnésémie par saponification au niveau des tissus graisseux nécrotiques. D’ autres pathologies plus rares existent comme le « Hungry bone syndrome » visible à la suite d’ une parathyroïdectomie par augmentation de l’ absorption cellulaire du Mg au niveau osseux. Lors des grossesses on observe un passage transplacentaire du Mg (11).

Pertes rénales

L’ hyperglycémie, les nécroses tubulaires aiguës, et les réhydratations intensives causent une hyperfiltration rénale du Mg. La réabsorption rénale du Mg est compromise lors de lésions directes tubulaires, comme dans le cas du syndrome de Fanconi ou dans les toxicités médicamenteuses (12). Les anomalies héréditaires à l’ origine des pertes en Mg sont nombreuses. Les principales sont l’ hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose, le syndrome de Bartter (V types) et le syndrome de Gitelman (13). Une mutation du gène codant pour la protéine TRPM6, présente au niveau du colon et du tube contourné distal, se manifeste par une profonde hypomagnésémie dès le plus jeune âge (hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire) (14).

Détermination d’ une hypomagnésémie

La mesure du Mg sérique est simple et peu coûteuse. Une hypomagnésémie est définie par un taux de Mg sérique inférieur à
0.65 mmol/l. Elle est sévère à partir d’ un Mg inférieur à 0.5 mmol/l. Le Mg sérique ne reflète que 1% de la totalité des réserves en Mg. Les réserves intracellulaires en Mg n’ étant pas prises en compte dans l’ estimation du Mg sérique, il peut exister une hypomagnésémie en dépit d’ une magnésémie normale. La magnésémie varie également en fonction des stocks en albumine (15).

Le dosage du Mg intraérythrocytaire pourrait être une valeur plus précise du statut en Mg mais son utilité clinique n’ a jamais été prouvée. Les études faites sur le sujet ont très peu évalué les valeurs du Mg intraérythrocytaire après une substitution ou une déplétion au long cours. De plus le dosage du Mg intraérythrocytaire n’ évalue pas le stock du Mg intramusculaire remettant en question l’ idée d’ un outil plus précis (16).

En cas de doute, une évaluation concomitante du Mg urinaire et sérique permet de confirmer ou d’ infirmer la perte rénale. L’ analyse se fait sur des urines fraîches en calculant la fraction d’ excrétion du magnésium selon la formule ci-après.

Formule de la fraction d’ excrétion en Mg

FeMg = Mg(U) x Cr (S) / (Mg (S) x 0.7 x Cr (U)) x 100
La concentration du Mg est multipliée par 0.7 en raison de sa concentration sous forme libre dans le plasma (70 %) et donc filtrée par le rein.

FeMg : Fraction d’ excrétion du magnésium
U = urinaire , Cr = créatinine , S = sérique.

Selon une analyse de 74 patients avec une hypomagnésémie par perte rénale, la fraction d’ excrétion médiane du Mg était de 15 % (intervalle entre 4-48 %) (17). Ainsi, la plupart des auteurs définissent une perte rénale en magnésium dans le cas de FeMg supérieur à 4 % et une perte extrarénale en cas de FeMg inférieure à 2 % avec une zone grise se situant entre 2 % et 4 %.

Une récolte urinaire sur 24h est également possible mais rarement utilisée. Une excrétion de plus de 2 mmol/24h oriente vers une fuite rénale en Mg.

La méthode la plus précise pour évaluer le statut global en Mg consiste à recourir à un test de charge en perfusant du Mg et à mesurer la concentration en magnésium sur des urines de 24h. Le taux de Mg retenu par l’ organisme augmente en cas de déplétion (18). Cette méthode reste toutefois coûteuse, longue et réservée à la recherche scientifique.

Afin de mieux identifier quelle partie du tubule rénal est en cause dans la perte de Mg, le ratio calcium-créatinine (mmol/mmol) peut être demandé. Cela permet de différencier par exemple le syndrome de Bartter (ratio supérieur à 0.2) du syndrome de Gitelman (ratio inférieur à 0.2) (19) (Fig 2).

Traitement

La base du traitement dépend de la sévérité des symptômes. La première étape consiste à corriger les causes sous-jacentes. Lors d’ hyperaldostéronisme secondaire, l’ ajout d’ un épargneur potassique favorise la réabsorption du magnésium au niveau du tubule distal et du canal collecteur et diminue le risque de torsade de pointe (20).

Pour les symptômes légers à modérés, une substitution orale suffit. Il existe plusieurs préparations à base de Mg avec une charge en magnésium pouvant varier de 5 % à 60 % et une biodisponibilité variant de 4 à 12 % selon les préparations (21). Dans le commerce, on retrouve les sels organiques de Mg (gluconate, aspartate, citrate, carbonate) qui sont mieux tolérés et assimilés que les sels inorganiques (sulfate, chlorure) (21). En l’ absence de recommandations claires pour la substitution orale en magnésium, un traitement de 12 à 15 mmol/j en 2 à 3 fois par jour peut être proposé (22). Les effets indésirables cliniques sont un inconfort abdominal avec nausée et vomissement ainsi que des diarrhées. Cela peut limiter la prise du traitement oral et justifier une substitution par voie intraveineuse. Les indications d’ un traitement intraveineux sont : une hypomagnésémie sévère symptomatique (Mg<0.5 mmol/l), des diarrhées persistantes, une intolérance au traitement oral ou des troubles électrolytiques réfractaires à une substitution orale. La forme la plus utilisée est le sulfate de magnésium (MgSO4). Une dose de 1g de MgSO4 contient environ 4 mmol de Mg induisant une augmentation de la magnésémie d’ environ 0.15 mmol/l. Le (MgSO4) existe sous différentes concentrations de 10 %, 20 % ou 50 % à diluer avec du NaCl 0.9 % ou du glucose 5 % (23).

En cas d’ urgence vitale (torsade de pointes, pré-éclampsie), un bolus de 2g à 4g à diluer avec du NaCl ou du G5 est administré, suivi d’ un traitement de maintenance entre 1 à 3g/h. Dans les autres cas nécessitant une substitution intraveineuse, un consensus existe sur l’ administration de 1g à 2g de MgSO4 en bolus sur 1h, suivie de l’ administration de 4g à 8g sur 12-24h (24). Un suivi selon la sévérité de l’ hypomagnésémie se fera jusqu’ à normalisation des valeurs au laboratoire.

Doit-on toujours explorer et substituer une hypomagnésémie?

Depuis plusieurs années on utilise le Mg pour des cures énergisantes, pour les crampes musculaires, pour le stress. Dans la population jeune et en bonne santé, le rein va s’ adapter et diminuer l’ excrétion du magnésium urinaire. Un dosage et un traitement per os n’ est donc pas utile. Le dosage du Mg doit faire partie du bilan chez les patients souffrant de pathologie ou sous traitement susceptible de générer une carence.
Une anamnèse détaillée associée à un bilan biologique simple permet de retrouver la cause d’ une carence en Mg. Les patients avec une hypomagnésémie doivent bénéficier d’ une supplémentation prudente afin d’ éviter les effets indésirables limitant la compliance thérapeutique.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dre Rizk Karen

Cheffe de clinique adjointe
Service de gériatrie
Hôpital Fribourgeois
Site de Riaz
Rue de l’ Hôpital 9
1632 Riaz

karen.rizk@h-fr.ch

Dr André Laszlo

Médecin-chef
Service de la gériatrie aiguë et réadaptation gériatrique
HFR-Riaz
Case postale 70
1632 Riaz

Dr Hoa Phong Pham Huu Thien

FMH en Médecine Interne
CAS en recherche clinique, MSc in EBHC,
Oxford, Médecin-chef de site – Clinique de Médecine interne, HFR Riaz

hoaphong.phamhuuthien@h-fr.ch

Les auteurs déclarent n’  avoir aucun conflit d’  intérêts en rapport avec cet article.

◆ L’ hypomagnésémie doit être suspectée chez les patients avec un défaut d’ apport, des troubles digestifs et rénales, un traitement à risque ou en cas de manifestation clinique et biologique.
◆ Une anamnèse détaillée associée à des examens de laboratoires
simples permet de retrouver l’ origine de l’ hypomagnésémie. En cas
de doute, les analyses urinaires permettent de différencier une origine rénale d’ une origine extrarénale.
◆ La substitution en Mg varie en fonction de la sévérité des symptômes. Avant toute substitution, la correction de l’ étiologie sous-jacente doit être faite.

1. Huang CL, Kuo E. Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency. J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2649-52.
2.Schimatschek HF, Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals. Magnes Res. 2001 Dec;14(4):283-90
3. Catalano A, Bellone F, Chilà D, Loddo S, Morabito N, Basile G, Benvenga S, Corica F. Rates of hypomagnesemia and hypermagnesemia in medical settings. Magnes Res. 2021 Feb 1;34(1):1-8
4. De Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):1-46
5. Liamis G, Hoorn EJ, Florentin M, Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. Pharmacol Res Perspect. 2021 Aug;9(4):e00829.
6. Fatemi S, Ryzen E, Flores J, Endres DB, Rude RK. Effect of experimental human magnesium depletion on parathyroid hormone secretion and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Nov;73(5):1067-72
7.Wäfler M, Zuberbuehler CA (2021) Les apports en micronutriments de la population suisse sont-ils satisfaisants ? Bulletin nutritionnel suisse: pages 115-134
8. Anses (2016) Actualisation des repères du PNNS : Élaboration des références nutritionnelles. Rapports d’ expertise collective. Édition scientifique
9. Srinutta, Thawin MDa; Chewcharat, Api MDa; Takkavatakarn, Kullaya MDa; Praditpornsilpa, Kearkiat MDa; Eiam-Ong, Somchai MDa; Jaber, Bertrand L. MD, MSb,c; Susantitaphong, Paweena MD, PhDa,d,∗ Proton pump inhibitors and hypomagnesemia, Medicine: November 2019 – Volume 98 – Issue 44 – p e1778
10. Türkmen Tugce, Schneider Taverna Christina, Krause Martin Hypomagnésémie induite par le cétuximab Forum Med Suisse. 2021;21(3940):686-688
11. Morton A. Hypomagnesaemia and pregnancy. Obstet Med. 2018;11(2):67-72. doi:10.1177/1753495X17744478
12. Pham PC, Pham PA, Pham SV, Pham PT, Pham PM, Pham PT. Hypomagnesemia: a clinical perspective. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2014 Jun 9;7:219-30
13. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB, Kleta R, Bockenhauer D. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol. 2017 Jul;32(7):1123-1135. doi: 10.1007/s00467-016-3416-3. Epub 2016 May 27.
14. Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S, Pechmann U, Kusch K, Pelken L, Lotan D, Syrrou M, Prebble JJ, Cole DE, Metzger DL, Rahman S, Tajima T, Shu SG,Waldegger S, Seyberth HW, Konrad M (2005) Novel TRPM6 mutations in 21 families with primary hypomagnesemia and secondary hypocalcemia. J Am Soc Nephrol 16:3061–3069
15. Kroll MH, Elin RJ. Relationships between magnesium and protein concentrations in serum. Clin Chem. 1985 Feb;31(2):244-6.
16.Workinger JL, Doyle RP, Bortz J. Challenges in the Diagnosis of Magnesium Status. Nutrients. 2018;10(9):1202. Published 2018 Sep 1.
17. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res. 1997 Dec;10(4):315-20.
18.Bielinski RW. Magnésium et activité physique [Magnesium and exercise]. Rev Med Suisse. 2006 Jul 26;2(74):1783-6.
19.Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D, Calò LA, Cosyns E, Devuyst O, Ellison DH, Karet Frankl FE, Knoers NV, Konrad M, Lin SH, Vargas-Poussou R. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017 Jan;91(1):24-33
20.Gao X, Peng L, Adhikari CM, Lin J, Zuo Z. Spironolactone reduced arrhythmia and maintained magnesium homeostasis in patients with congestive heart failure. J Card Fail. 2007 Apr;13(3):170-7
21.Mohammad Tinawi. Disorders of Magnesium Metabolism: Hypomagnesemia and Hypermagnesemia. Archives of Clinical and Biomedical Research 4 (2020): 205-220.
22.Minetto D, Serratrice J, Stirnemann J. Le magnésium dans la pratique clinique quotidienne [Magnesium in daily practice]. Rev Med Suisse. 2016 Oct 19;12(535):1761-1765
23.Ayuk J, Gittoes NJ. How should hypomagnesaemia be investigated and treated? Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec;75(6):743-6.
24.Hansen BA, Bruserud Ø. Hypomagnesemia in critically ill patients. J Intensive Care. 2018 Mar 27;6:21.

 https://doi.org/10.23785/Gazette.2022.03.001
Veröffentlicht am

La santé bucco-dentaire chez les personnes âgées

L’ augmentation continue du nombre de personnes âgées, en particulier des plus de 80 ans, pose de gros problèmes sociaux, économiques et bien sûr médicaux à notre société. Le vieillissement augmente le risque de multimorbidité et, par conséquent, de polypharmacie. L’ évolution des maladies chroniques passe au premier plan. Des limitations fonctionnelles apparaissent et la gestion du quotidien est entravée, ce qui entraîne un besoin d’ aide ainsi que de soins ambulatoires et éventuellement stationnaires, surtout à un âge avancé (1). Pour des raisons de coûts, les responsables politiques visent à réduire le nombre de places de soins stationnaires et à privilégier les soins ambulatoires (2). Mais on tient également compte du fait que la génération actuelle de seniors révolutionne la vie des personnes âgées et crée de toutes nouvelles formes de vie autodéterminées (3). Cette évolution a également des répercussions importantes sur la santé bucco-dentaire des personnes âgées.

The steadily growing number of older people, especially those over 80 years of age, confronts our society with major social, economic and, of course, medical challenges. Ageing increases the risk of multimorbidity and consequently also of polypharmacy. Chronic courses of disease come to the fore. Functional limitations occur and the ability to cope with everyday life is impaired; the need for outpatient and possibly also inpatient assistance and care is the consequence, especially in old age (1). Politicians, on the other hand, are striving to reduce the number of inpatient care places for cost reasons and prefer outpatient care (2). However, this also takes into account the fact that today’s senior generation is revolutionising life in old age and creating completely new self-determined ways of living (3). This development also has significant implications for oral health in old age.
Key Words: Oral health, elderly people


Le succès de la prévention orale au cours des décennies précédentes a permis aux personnes de vivre de plus en plus longtemps avec de plus en plus de dents originales. À cela s’ ajoutent les implants oraux, permettant de remplacer les dents perdues. De plus, l’ énorme développement des possibilités techniques a fait que les gens vieillissent avec des prothèses dentaires de plus en plus complexes, de plus en plus fixes et de moins en moins amovibles (4). D’ un autre côté, la perte de dents, les caries, les gingivites, les parodontites et d’ autres infections buccales ainsi que les précancéroses et les malignités buccales restent très prévalentes avec l’ âge. À cela s’ ajoute, chez les personnes âgées, une hyposalivation fréquente, principalement due aux médicaments, avec des conséquences souvent fatales pour les tissus durs et mous de la bouche, qui se développent très rapidement. Les maladies buccales font donc souvent partie de la multimorbidité chez les personnes âgées et peuvent affecter l’ état de santé général ou interagir avec des maladies systémiques (5, 6). Un exemple typique est le diabète sucré de type II, qui peut d’une part accélérer la progression de la parodontite. D’ autre part, la parodontite peut compromettre l’ équilibre du diabète (7).

Il en ressort clairement que les personnes vieillissantes ont un besoin croissant de soins dentaires préventifs, diagnostiques et curatifs (8). Alors que le recours aux prestations médicales avec l’ âge est principalement déterminé par le nombre de maladies concomitantes augmentant en fréquence, le nombre et la fréquence des consultations régulières diminue continuellement dès la fin de la cinquième décade de vie (9). On peut supposer que les défis croissants que l’ âge peut entraîner rendent la prévention bucco-dentaire moins urgente pour les personnes, bien que celles-ci soient conscientes de son importance et qu’ elles en aient bénéficié au cours des décennies précédentes. Une inspection régulière de la cavité buccale par le médecin généraliste ou le spécialiste, que les personnes âgées consultent fréquemment, serait donc fortement recommandée. Celle-ci est particulièrement indiquée lorsque l’ anamnèse du dernier contrôle dentaire remonte à plus d’un an. Pour évaluer efficacement la nécessité d’une consultation dentaire, les médecins et le personnel soignant disposent d’instruments de dépistage appropriés et bien validés, tels que le DENTAL (10) (tableau 1) ou le Revised Oral Assessment Guide ROAG (11) (tableau 2).

Une collaboration interdisciplinaire plus étroite entre les médecins et les dentistes serait également très utile dans la mesure où les deux parties s’ informeraient plus rapidement sur de nouveaux diagnostics. Du point de vue de la médecine dentaire, la connaissance immédiate du diagnostic de démence est par exemple d’ une importance capitale, car elle a des implications fondamentales pour la prévention orale, le traitement et le suivi à long terme (voir fiche d’ information, disponible dans la version en ligne de l’ article). Si cette adaptation stratégique à la détérioration prévisible des conditions de prise en charge fait défaut, notamment dans une phase de maladie où les interventions de médecine dentaire seraient le plus souvent facilement réalisables et où les personnes concernées pourraient encore s’ adapter aux changements oraux, on assiste généralement à un abandon des soins dentaires. Les maladies bucco-dentaires en sont la conséquence et progressent rapidement. Dans ce contexte, il est essentiel de reconnaître que les maladies bucco-dentaires chez les personnes âgées n’ apparaissent pas seulement après le passage en institution, mais qu’ elles sont déjà présentes plus tôt dans le cadre de la multimorbidité, de sorte que par la suite les soins aux patients deviennent un défi quasiment insurmontable en matière d’ hygiène dentaire et buccale (12).

La forte prévalence des maladies bucco-dentaires chez les personnes âgées dépendantes confronte également les équipes de soins dentaires à des situations très difficiles. D’ une part, le contexte institutionnel complique considérablement les processus diagnostiques et thérapeutiques. D’ autre part, une infrastructure de traitement appropriée et un équipement mobile adéquat font souvent défaut. De plus, les problèmes médicaux souvent complexes en fin de vie sont trop exigeants. Enfin, l’ infrastructure coûteuse des cabinets dentaires n’ est pas utilisée à plein régime pendant la prise en charge externe des patients, et les prestations de médecine dentaire dans les institutions ne sont pas suffisamment honorées. Il en résulte que les soins dentaires dispensés aux personnes vivant en institution ne parviennent toujours pas à répondre à la forte demande (13). Dans le contexte de la préférence accordée aux soins ambulatoires, cette pénurie de soins devrait encore s’accentuer.

Il est essentiel pour la préservation de la santé bucco-dentaire que les nouveaux diagnostics soient communiqués immédiatement grâce à un réseau interdisciplinaire plus étroit entre la médecine humaine et la médecine dentaire et que les examens indiqués soient organisés à temps. Ainsi, la prévention, le traitement et le suivi à long terme des personnes âgées vivant à domicile peuvent être adaptés continuellement et à temps à l’évolution des conditions de vie, et les éventuelles interactions entre les maladies systémiques et orales peuvent être identifiées. Du point de vue de la médecine dentaire, cela signifie que plus les risques sociobiologiques augmentent, plus les risques oraux doivent être réduits, afin que la prévention, le traitement et le suivi à long terme par l’ équipe dentaire, mais aussi par le personnel soignant, restent possibles à long terme, même dans des conditions difficiles (14).

Article traduit de « der informierte arzt » 01-2022

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch

L’ auteur n’ a pas de conflit d’ intérêt en rapport avec cet article.

◆ Les gens deviennent de plus en plus âgés mais ont de plus en plus leurs propres dents ou des implants. La prévalence des maladies
bucco-dentaires reste cependant élevée.
◆ Les maladies bucco-dentaires font souvent partie de la multimorbidité chez les personnes âgées.
◆ Les personnes vieillissantes ont un besoin croissant de soins dentaires préventifs et curatifs.
◆ Cependant, contrairement aux consultations médicales, le nombre de consultations dentaires diminue avec l’ âge.
◆ Une inspection récurrente de la cavité buccale par les médecins de famille ou les médecins spécialisés et le personnel soignant est recommandée.
◆ Un réseau interdisciplinaire étroit entre la médecine humaine et la médecine dentaire favorise non seulement la santé orale, mais aussi la santé générale des personnes âgées.

 

1. Höpflinger F, Bayer-Oglesby L, Zumbrunn A. Pflegebedürftigkeit und Langzeitpflege im Alter. Aktualisierte Szenarien für die Schweiz. Huber, Bern 2011.
2. Gesundheitsdepartement des Kantons Basel-Stadt. Gesundheitsversorgungsbericht über die Spitäler, Pflegeheime, Tagespflegeheime und Spitex-Einrichtungen im Kanton
Basel-Stadt. Werner Druck & Medien, Basel November 2019.
3. Höpflinger F, Hugentobler V, Spini D. Wohnen in den späten Lebensjahren. Grundlagen und regionale Unterschiede. Age Report V. Seismo, Zürich 2019.
4. Schneider C, Zemp E, Zitzmann NU. Oral health improvements in Switzerland over 20 years. Eur J Oral Sci 2017;125:55–62.
5. Petersen PE, Kandelman D, Arpin S, Ogawa H. Global oral health of older people – Call for publiic health action. Community Dental Health 2010;27(Suppl. 2):257-268.
6. Marchini L, Ettinger R. Personalized dental caries management for frail older adults and persons with special needs. Dent Cllin N Am 2019;63:631-651.
7. Preshaw PM, Alba AL, Herrera D, Jepsen S, Konstantinidis A, Makrilakis K, Taylor R. Periodontitis and diabetes: A two-way relationship. Diabetologia. 2012;55:21–31.
8. Han P, Suarez-Durall P, Mulligan R. Dry mouth: A critical topic for older adult
patients. J Prosthodont Res 2015;59:6-19.
9. Biffar R, Klinke-Wilberg T. Gesundheit der Älterwerdenden und Inanspruchnahme ärztlicher Dienste – Zahnmedizinische Konsequenzen und Aufgaben. Senioren-Zahnmedizin 2013;1:35-42.
10. Busch LA. D-E-N-T-A-L: A rapid self-administered screening instrument to promote referrals for further evaluation in older adults. J Am Geriatr Soc 1996;44:979-981.
11. Hassel AJ, Leisen J, Rolko C, Rexroth W, Ohlmann B, Rammelsberg P. Clinical assessment of oral health between physician and dentist – A pilot study on interexaminer reliability. Z Gerontol Geriatr 2008;41:132-138.
12. Besimo C, Besimo-Meyer RH. Zahn- und Mundgesundheit – Ein Stiefkind in der Betreuung von Menschen mit Demenz. Prophylaxe Impuls 2016;20:124-128.
13. Wocke C, Eckardt R. Multimorbidität im Alter. Senioren-Zahnmedizin 2013;1:9-13.
14. Besimo, C. Paradigmenwechsel zugunsten einer besseren oralen Gesundheit im Alter. Swiss Dental Journal 2015;125:599-604.