Die akute Lungenembolie (LE) gehört zu den kardiovaskulären Notfällen. Interventionelle Behandlungsansätze der akuten LE versprechen neben einer effektiven Behandlung unter anderem auch ein niedriges Komplikationsprofil. Die vorhandene Literatur gewährt aktuell nur Einblicke in die Effektivität und das Sicherheitsprofil von einzelnen kathetergestützten Therapieoptionen, dennoch sind die Ergebnisse konsistent und vielversprechend. Der nachfolgende Übersichtsartikel bietet einen Einblick in die gängigsten interventionellen Therapieansätze für die LE und die dazugehörigen Studienresultate.

Patienten mit einer akuten Lungenembolie (LE) sind kardiovaskuläre Notfälle, die von einem raschen therapeutischen Vorgehen profitieren. Zur Akutbehandlung der LE zählt, neben dem unmittelbaren Beginn einer Antikoagulation, die unterstützende Gabe von Sauerstoff für die Korrektur der Hypoxämie, die vorsichtige intravenöse Volumen-Bolusgabe zur Erhöhung der kardialen Vorlast, der rechtsventrikulären (RV) Dehnung und somit der RV-Kontraktilität, und der eventuelle Einsatz von kreislaufunterstützenden, vasoaktiven Medikamenten zur Stabilisierung der Hämodynamik. Bei Patienten mit massiver LE oder kardiogenem Schock sollte eine Reperfusionstherapie zur zügigen Auflösung des embolischen Materials und Entlastung des rechten Ventrikels in Erwägung gezogen werden. Obwohl die systemische, thrombolytische Therapie in dieser lebensbedrohlichen Situation mit einem klaren Überlebensvorteil verbunden ist, wird diese potentiell lebensrettende Therapie nur sehr zögerlich und erst nach umfangreicher Abwägung der Alternativen eingesetzt. Hohe Raten an schweren Blutungskomplikationen und die Möglichkeit eines fehlenden Therapieansprechens wurden in der Literatur beschrieben und werden mit der systemischen Thrombolyse in Verbindung gebracht.
Unterschiedliche minimal-invasive, interventionelle Reperfusionstechniken haben in den letzten Jahren Einzug in lokale Behandlungsalgorithmen der akuten LE gefunden und versprechen, neben einer zielgerichteten, vor allem auch eine schonende Behandlung des Patienten bei niedriger Komplikationsrate. Ob nun der Therapieansatz eine lokale und niedrigdosierte Lysetherapie mit einfachen Infusionskathetern umfasst oder mit aufwändiger ultraschallassistierter Kathetertechnik durchgeführt wird oder ob die Therapie durch Aspiration des embolischen Materials oder Extraktion des Embolus durch grosslumige Katheter erfolgt – alle diese Therapieverfahren versprechen eine effektive und sichere Therapiealternative zur systemischen Thrombolyse und der chirurgischen Embolektomie. Ob sich jedoch die einzelnen interventionellen Techniken ergänzen, oder ob die eine der anderen in Effektivität oder Sicherheit der Anwendung überlegen ist, wird durch die aktuelle Studienlage noch nicht beantwortet. Zudem verbleibt bisher unbeantwortet, ob die Wahl des speziellen Kathetersystems durch spezielle anatomische Gegebenheiten, die Lokalisation des Embolus oder auch individuelle klinische Voraussetzungen beeinflusst werden sollte. In erfahrenen Lungenembolie-Zentren wird die derzeitige Anwendung der einzelnen Systeme durch die Menge und Lokalisation des Embolus, die Hämodynamik und Klinik des Patienten, das antizipierte Blutungsrisiko sowie die Erfahrung des Operateurs oder der Institution vorgegeben.
Katheterbasierte und minimalinvasive, perkutane Behandlungsstrategien wurden bereits frühzeitig in der Literatur für die Behandlung der akuten LE beschrieben (1), beschränkten sich damals jedoch auf die mechanische Fragmentation des Embolus und eine lokale Bolusgabe von thrombolytischen Substanzen. Während die mechanische Segmentation des Embolus über eine simple, manuelle Rotation eines Pigtail-Katheters, durch Manipulation mit Führungsdrähten oder mit einem Swan-Ganz-Katheter im Bereich der teilokkludierten Pulmonalarterie erreicht wurde, erfolgte die lokale Lysegabe über kleinkalibrige Infusionskatheter oder den bereits verwendeten Pigtail-Katheter. Die periphere Embolisation des fragmentierten, zentralen Thrombusmaterials führte dabei jedoch zum Teil zu unantizipierbaren Ergebnissen mit klinischer und hämodynamischer Verschlechterung, welche durch eine zusätzliche vaskuläre Widerstandserhöhung und Belastung des RV bedingt waren. Die Entwicklung dedizierter Katheter und Instrumente für die Behandlung der akuten LE machen diese Behandlungstechnik obsolet.

Kathetergestützte Thrombolyse

Der frühe Beginn der kathetergestützten Thrombolyse wurde durch einfache Infusionskatheter geprägt. Die lokale Platzierung dieser 4-5 French grossen Infusionskatheter (Unifuse (Angiodynamics, Latham, NY, USA), oder Cragg-McNamaraTM Katheter (Medtronic, USA)) in den Bereich der betroffenen Lungenarterien führte zu einer effektiven Behandlung der Lungenembolie unter Einsatz von deutlich reduzierten Dosen von medikamentöser Thrombolyse (2).
Die vorliegende Evidenz zur kathetergestützten thrombolytischen Therapie der akuten LE wurde grösstenteils mit dem EkoSonicTM Endovascular System (EKOSTM) generiert. Der EKOSTM-Katheter besteht aus einem 5.4 French grossen Infusionskatheter mit mehreren kleinen Seitenlöchern im Bereich der Behandlungszone und einem integrierten Ultraschallkern (Abb. 1). Die Verwendung von Niedrig-energie-Ultraschall soll dabei durch ein mikroskopisches Aufbrechen der Fibrinfibrillen des Embolus zu einer verbesserten Penetration der medikamentösen Lyse führen, und die kumulative Dosis der Lyse auf das benötigte Minimum beschränken. EKOSTM wurde im Rahmen des randomisierten ULTIMA Trial (ULTrasound Accelerated ThrombolysIs of PulMonAry Embolism) gegen unfraktioniertes Heparin (UFH) bei LE-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko verglichen (3). Auch wenn die Patientenzahl dieser Studie auf gesamthaft 59 Teilnehmer beschränkt war, konnte die Effektivität des Systems in der Entlastung des RV demonstriert werden bei gleichzeitig vergleichbarer Sicherheit in beiden Behandlungsgruppen (EKOSTM und UFH gegen UFH) (Abb. 2). In der Beobachtungsstudie SEATTLE II erfolgte die Bestätigung der Ergebnisse des ULTIMA-Trials bei alltäglichen Patienten (4). In einer Analyse von 150 Studienpatienten zeigte sich bereits innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der EKOSTM-Therapie eine Verbesserung der RV-Funktion und Reduktion des pulmonal-arteriellen Druckes. Auch wenn das Behandlungsprotokoll von ULTIMA und SEATTLE II bereits niedrige Dosierungen von 20mg rt-PA während 15 Stunden und 24mg rt-PA während 12 oder 24 Stunden mit EKOSTM vorgesehen hatte, konnte die Dosierung der Lysetherapie in der Studie OPTALYSE PE weiter reduziert werden (5). Dosen von 4–12mg rt-PA / Lunge über einen Behandlungszeitraum zwischen 2 und 6 Stunden bestätigen gleichwohl die Effektivität des EKOSTM-Systems bei einer niedrigen Rate an Blutungskomplikationen. Zugleich war jedoch aufgefallen, dass die Menge der Lysetherapie direkt mit der Resolution der Thrombuslast in den Lungenarterien assoziiert war.

Ob die zusätzliche Ultraschalltechnologie von EKOSTM in vivo die Effektivität der lytischen Wirkung auf den Embolus zusätzlich verbessert, wird aktuell in der Literatur heftig diskutiert (6). Befürworter der Technologie finden sich in den Resultaten einer kürzlich veröffentlichten systematischen Review und Meta-Analyse bestätigt. Nach der Zusammenlegung der Ergebnisse von 20 Studien mit knapp 1200 Patienten zeigte sich ein signifikanter Vorteil durch den Einsatz der ultraschallassistierten lokalen Thrombolyse für den Endpunkt des klinischen Erfolgs (kombinierter Endpunkt aus Überleben während der initialen Hospitalisation ohne hämodynamische Verschlechterung oder schwere Komplikationen) (7). Kritiker jedoch propagieren die Ergebnisse des SUNSET-PE-Trials (8). In dieser Studie wurden 81 Patienten mit akuter LE zur lokalen Lysetherapie mit entweder der ultraschallassistierten Technologie (EKOSTM) oder einem Standard-Infusionskatheter randomisiert. Beide Technologien waren ähnlich effektiv in der Behandlung der LE und zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Reduktion der RV-Belastung und in der CT-Auswertung eines Obstruktions-Index während des Beobachtungszeitraums.
Ob die ultraschallassistierte Technologie einen zusätzlichen positiven Effekt auf die lokale Lysetherapie hat, kann aktuell durch die bestehende Datenlage nicht konklusiv beantwortet werden. Gut geplante randomisierte Studien mit einem standardisierten Behandlungsprotokoll müssen in naher Zukunft Antworten auf die verbleibenden Fragen bringen.

Interventionelle Embolektomie

Auch wenn lokale, kathetergestützte Lysetechniken in der klinischen Praxis angekommen sind und in erfahrenen Kliniken routinemässig eingesetzt werden, ist bei einer relevanten Patientenpopulation mit akuter LE der Einsatz jeglicher fibrinolytischer Massnahmen aufgrund eines deutlich erhöhten Blutungsrisikos kontraindiziert. Tabelle 1 gibt einen Überblick über absolute und relative Kontraindikationen für den Einsatz einer thrombolytischen Therapie. Minimal-invasive und kathetergestützte Verfahren zur Embolektomie oder Thrombaspiration komplementieren das Armamentarium für die Behandlung der akuten LE. Zwei unterschiedliche Embolektomie-Systeme haben aufgrund der verfügbaren Studienergebnisse Einzug in den klinischen Alltag gefunden.
Das FlowTriever® Embolektomie/Aspirationssystem (Inari Medical, Irvine, CA, USA) besteht aus einem flexiblen, grosslumigen (16/20/24 French)-Aspirationskatheter, welcher über einen femoralen Venenzugang in die pulmonale Zirkulation eingebracht werden kann. Dabei ist die Spitze des Katheters weich und atraumatisch, erleichtert die Passage durch den RV und vermeidet lokale Traumata an der dünnen Gefässwand. Der Katheter wird mit einer Aspirationsspritze verbunden, und nach Herstellen eines manuellen Vakuums wird der Sog direkt an die Katheterspitze freigegeben. Die manuelle Aspiration verhindert auf der einen Seite eine unkontrolliert starke Sogwirkung auf die Gefässwand und zudem einen unkontrollierten Blutverlust (Abb. 3). Neben der Aspirationsmöglichkeit verfügt das FlowTriever®-System über einen speziellen Katheter, der anhand von drei Nitinol-Disks die zusätzliche manuelle Extraktion des Embolus in den Aspirationskatheter möglich macht. In der multizentrischen FLARE-Studie konnte die unmittelbare Effektivität des FlowTriever® bei niedriger Komplikationsrate gezeigt werden (9). Eindrücklich war dabei, dass durch den sofortigen Effekt der Aspirationstherapie auf Hämodynamik und Beschwerden des Patienten in 4 von 10 Patienten keine Behandlung auf einer Intensivstation oder einer Intermediate-Care-Überwachung notwendig war.
Dem FlowTriever®-Embolektomie/Aspirationssystem steht das Penumbra Indigo®-Aspirationssystem gegenüber. Hier wird über einen 8–12 French-Aspirationskatheter und eine automatisierte Vakuum-Pumpe die Embolektomie bis in die peripheren Gefässe durchgeführt. Während die automatisierte Vakuum-Pumpe einen gewissen Vorteil in der kontinuierlichen Aspiration von Emboluspartikeln hat, ist ein unkontrollierter Blutverlust durch die kontinuierliche Aspiration unbedingt zu vermeiden. Im multizentrischen EXTRACT-PE-Trial wurde der bei 73.1% der Patienten der peri-prozedurale Blutverlust mit <400ml beschrieben (10). Dabei war die Effektivität und das Sicherheitsprofil von Penumbra insgesamt vergleichbar mit der Extraktionstechnologie des FlowTriever®.

Beurteilung

Unterschiedliche interventionelle Behandlungsstrategien finden ihren Einsatz für den Patienten mit akuter LE in der klinischen Routine und im Studiensetting. Dennoch verbietet die aktuell sehr limitierte Studienlage jedoch den unselektiven Einsatz der Katheterverfahren bei Patienten mit akuter LE. Nach einem Update der ESC Guidelines zur Diagnose und dem Management der akuten LE im Jahr 2019 ist es zu einem Upgrade der Behandlungsempfehlung von einer Klasse-IIb- auf eine Klasse-IIa-Empfehlung für die alternative Behandlung mittels Kathetertherapie gekommen (11). Der Einsatz der Katheterbehandlung ist in diesem ESC-Dokument jedoch noch auf Patienten mit einer Hochrisiko-LE, bei denen eine systemische Lysetherapie kontraindiziert ist oder auf Patienten mit hämodynamischer Verschlechterung als Alternative zu einer systemischen Thrombolyse beschränkt.

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Ein Vitaminmangel ist anzunehmen, wenn die Versorgung einer Person mit diesem lebenswichtigen Mikronährstoff über längere Zeit zu gering und damit ungenügend ist. Dies kann sich in bekannten Krankheiten äussern wie beim Vitamine D (Rachitis) oder Vitamin C (Skorbut). Die Ernährungserhebung 2017 in der Schweiz sowie deutsche und europäische Studien zeigen, dass ein grosser Teil der Bevölkerung mit einzelnen Vitaminen unterversorgt ist.

Heute werden 13 für den Stoffwechsel unabdingbare Substanzen aus historischen Gründen als Vitamine bezeichnet. Bei einer ausgewogenen Ernährung, wie sie anhand der Lebensmittelpyramide der Schweiz. Gesellschaft für Ernährung (SGE) und des Bundesamts für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen (BLV) empfohlen wird, werden genügend Vitamine aufgenommen. Leider ist dies nur bei einem geringen Anteil der Bevölkerung der Fall, wie in der 2017 publizierten Ernährungsstudie «menue-CH» gezeigt wurde (1). Daraus lässt sich schliessen, dass ein grosser Teil der Bevölkerung ungenügend mit einzelnen Vitaminen versorgt ist. Insbesondere trifft dies für Folsäure, Vitamin D und B12 zu, wie dies auch deutsche und europäische Studien zeigen (2).

Referenzwerte, Wirkung, Verwertung, Mangel und Überdosierung

Seit der Entdeckung der Vitamine in den Jahren 1909-1941 haben sich die Kenntnisse über die einzelnen Vitamine so vermehrt, dass heute Referenzwerte für den täglichen Bedarf, Wirkung, Verwertung sowie Mangel- und Überdosierungserscheinungen bei allen Vitaminen bekannt sind (Tab. 1) (3). Neueste Erkenntnisse betreffen v.a. epigenetische Einflüsse, insbesondere von Vitamin D oder Folsäure, und Wirkungen im Zusammenhang mit dem Mikrobiom.
Die einzelnen Referenzwerte der Vitamine wurden durch wissenschaftliche Studien bestimmt oder durch Schätzungen festgelegt. Es handelt sich dabei um eine Verteilkurve mit einer optimalen Zufuhr und solchen im unteren oder oberen Normbereich mit Grenzwerten, da der Bedarf je nach körperlicher Verfassung, Leistung und Lebensstil schwanken kann (4). Durch gezielte Ernährungserhebungen von Bevölkerungsgruppen bei Gesundheitsanalysen ist es möglich, die Versorgung nach Altersgruppen, Regionen oder speziellen Fragestellungen zu bestimmen und bei Mangel entsprechende präventive Massnahmen einzuleiten. Indem epidemiologische Studien Personen mit einer Zufuhr im unteren Bereich und solche mit einer Zufuhr im oberen Bereich vergleichen, lassen sich allenfalls unterschiedliche Gesundheitsfaktoren finden, die auf einen marginalen oder subklinischen Vitaminmangel hinweisen. Dabei bestehen meist nur sogenannte Allgemeinsymptome, während sich die typischen Mangelsymptome erst bei einem markanten Vitaminmangel zeigen (4).
Manche Vitamine benötigen für ihre Aufnahme in die Zellen spezielle Rezeptoren und Transportproteine und müssen für die Wirkung in eine aktive Form umgewandelt werden. Diese Vorgänge können durch genetische und andere Faktoren beeinflusst werden und führen so zu Vitaminmangel (so genannter funktioneller Mangel). Dabei kann das ursprüngliche Vitamin, wenn es als solches im Blut bestimmt wird, normal sein. In Tabelle 2 sind die aktiven Wirksubstanzen und die für den Nachweis eines Vitaminmangels im Blut messbaren Wirksubstanzen und andere Indikatoren (Biomarker) zusammengefasst.

Verdacht auf Vitaminmangel

In der Praxis wird der Arzt bei entsprechenden Symptomen eines Patienten einen Vitaminmangel in Betracht ziehen und in der Folge die entsprechenden Untersuchungen zur Bestätigung der Diagnose einleiten. Dies kann einerseits durch eine Ernährungsanamnese oder eine Bestimmung des Vitamins im Blut, in Körperflüssigkeiten und Geweben sein oder kann mit anderen Indikatoren (Biomarkern) erfolgen (Tab. 2).
Steht ein Vitaminmangel fest, erhebt sich die Frage der Ursache eines solchen Mangels. Diese kann vielschichtig sein (Tab. 3). Neben einer Mangelernährung oder einseitigen Ernährung können auch ein erhöhter Bedarf bei Wachstum, Schwangerschaft und sportlichen Leistungen, sowie Einflüsse von Rauchen, Alkohol und Medikamenten von Bedeutung sein. Verluste bei Lagerung und Zubereitung wie auch Krankheiten, v.a. des Darms, können die Aufnahme behindern. Beim funktionellen Mangel fehlt oder ist die Wirkung des aktiven Vitamins reduziert, auch wenn die Nahrungsaufnahme normal erfolgt.
Die Vielschichtigkeit der Ursachen eines Vitaminmangels soll im Folgenden am Beispiel der Folate dargestellt werden.

Folate

Natürlicherweise vorkommende Folatverbindungen (Folate) finden sich in tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln. Sie bestehen aus einem Pteridin- und einem Para-Aminobezoesäure-Ring mit bis zu 8 Glutamatresten am Carboxylende (Pteroylpolyglutamate). Sie sind gegen Licht, Sauerstoff und Hitze empfindlich und zerfallen in verschiedene Abbauprodukte. Es ist deshalb mit Lagerungs- und Zubereitungsverlusten zu rechnen. Die aktive Absorption im Darm nach Hydrolyse zu Monogluta-maten beträgt 50-60% (4). Die synthetische Folsäure (FS),
die zur Nahrungsergänzung und als Medikament eingesetzt wird, hat nur einen Glutaminsäurerest (Monoglutamat). Sie ist die stabilste Form des Vitamins, wird durch äussere Einflüsse wenig verändert und nüchtern zu annähernd 100% absorbiert. Wegen der unterschiedlichen Zusammensetzung und Absorptionsrate der Folate und FS wurde für die praktische Bedarfs- und Zufuhr-Berechnung der Begriff Folat-Äquivalent (FÄ) eingeführt: 1 FÄ = 1µg Nahrungsfolat = 0.5µg synth.FS = 0.6µg FS der Nahrung zugesetzt.

Wirkung der Folate

Folate wirken in der Form von Tetrahydrofolat (THF) und dessen Derivaten (5-Methyl-THF und 5,10 Methylen-THF) als Coenzyme, die C1 (Methyl)–Einheiten binden und auf Akzeptoren übertragen (so genannte C1-Donatoren). Sie sind an der Purin- und Pyrimidinsynthese wie auch an der DNS-Synthese und RNS- und DNS-Methylierung beteiligt und haben damit für Zellteilung, Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellregeneration wichtige Bedeutung (Abb. 1) (5).

Versorgung mit Folaten

Diese erfolgt am besten durch eine ausgewogene Ernährung mit viel Obst und Gemüse. Besonders folatreich sind Leber, rohe Grüngemüse wie Grünkohl, Erbsen, Spinat und Salate. Nach Angaben in den schweizerischen Ernährungsberichten (4./5/.6./1998 – 2012) ist die Zufuhr grenzwertig (295µg /Tag) (6) oder bei manchen Altersgruppen (v.a. Jugendliche und Senioren) unter den Empfehlungen (D-A-CH-Referenzwert 300µg, bis zum Jahr 2015 400µg pro Tag). Serumfolatkonzentrationen < 7nmol/l sind als Folatmangel definiert, Werte < 10nmol/l gelten als subklinischer Mangel (Umrechnung in µg/l durch Division mit 2.266) (4). Besonders für Schwangere und Stillende wird mit einer ausgewogenen Ernährung der Bedarf von 550µg und 450µg/Tag nicht erreicht. Deshalb wird zur Verhütung eines Neuralrohrdefekts (NRD) für Frauen, die schwanger werden können oder möchten, eine zusätzliche tägliche Einnahme von mind. 400µg FS (am besten als Multivitamin) mindestens 4 Wochen vor Beginn der Schwangerschaft und in den ersten 12 Schwangerschaftswochen empfohlen (7). Eine Untersuchung in der Ostschweiz im Jahre 2002 zeigte, dass 97 % der Frauen in der Schwangerschaft Folsäure-Supplemente einnahmen, aber nur 37% bereits 4 Wochen vor Beginn und in den ersten 4 Wochen der Schwangerschaft (8). Dies ist wichtig, weil sich das Neuralrohr aus der Neuralplatte vom 18. – 26. Tag der Schwangerschaft entwickelt. In einer Untersuchung der Erythrocyten-Folat-Werte bei schwangeren Frauen im Jahre 2019 erreichten nur 47% einen Folatwert, der für eine Prävention des offenen Rückens erwünscht wäre (906 nmol/L) (9) Das BAG hat im Jahre 2008 mit der Broschüre «Folsäure ist unentbehrlich für die normale embryonale Entwicklung des Kindes» auf wichtige Aspekte zur Verhütung von NRD und andern Fehlbildungen wie Herzfehler oder Lippen-Kiefer-Gaumenspalten hingewiesen (10) und auch die Stiftung Folsäure Schweiz (SFS) versucht, die Bevölkerung über die optimale Zufuhr der Folsäure zu informieren und hat erreicht, dass in Zusammenarbeit mit ihren Partnern einzelne Nahrungsmittel mit Folsäure angereichert werden (11). Leider kann eine zu hohe Zufuhr von Folsäure auch gewisse negative Folgen haben (siehe unten) so dass die tägliche Zufuhr nicht über 1mg /Tag betragen sollte (12).

Verwertung der Folate

In der Darmmucosa wird Folsäure zu THF reduziert und methyliert und so an das Blut abgegeben. Die Kapazität dieser Umwandlung zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) ist beschränkt, so dass bei hoher Zufuhr auch unmetabolisierte freie FS ins Blut gelangen kann. Diese wird zu Dihydrofolat umgewandelt. Die Leber ist Hauptstoffwechsel- und Hauptspeicherorgan von Folat und reguliert die Versorgung der anderen Organe (4). Der intrazelluläre Transport erfolgt über verschiedene Transportsysteme (Tab. 4). Es sind dies «Carrier-, Rezeptor- und Transporter-vermittelte» Prozesse, bei denen auch genetische Defekte bekannt sind, wie z.B. die hereditäre Folatmalabsorption oder der cerebrale Folatmangel (13). Die Gesamt-Folatmenge im Körper beträgt 10-100 mg, wobei 3-16 mg in der Leber gespeichert sind. Diese Körperreserven gewährleisten bei fehlender Einnahme eine wünschenswerte Serum-Folatkonzentration über 3-4 Wochen (4). In Abb 1 ist die Bedeutung der FS für den Homocystein (Hcy)–Methionin–Stoffwechsel ersichtlich, bei dem auch andere Vitamine, B2, B6 und B12, beteiligt sind. Dabei ist auch die besondere Bedeutung der FS als Methyl (C1-) Donator erkennbar.
Die Methylierung von DNS/RNS ist ein wichtiger epigenetischer Faktor. Bei der 5,10-MTHF-Reduktase bestehen verschiedene Polymorphismen (z.B. MTHFR C677T), die mit einer verminderten Enzymaktivität verbunden sind und damit den Folatbedarf der Betroffenen erhöhen. Der Folatmangel kann – wie ersichtlich – zu einer verminderten Umwandlung von Hcy zu Methionin und damit zu einer Erhöhung von Hcy führen, was auch indirekt auf einen Folatmangel hinweist neben der direkten Bestimmung der Folate im Serum (Momentanwert) oder in den Erythrocyten (Speicherwert). Hereditäre Defekte der aufgezeigten Enzyme sind bekannt, aber selten, und führen zu deutlichen Entwicklungsstörungen bei den betroffenen Kindern.

Präventive Aspekte der Folsäure

Neben der bedeutenden präventiven Bedeutung der Folsäure (FS) zur Verhütung von Neuralrohrdefekten (NRD) sind bei FS auch Risiken bekannt für chronische Krankheiten, die mit einer Erhöhung von Hcy einhergehen, wie bei kardiovaskulären Krankheiten und Schlaganfall oder Depressionen. Auch eine Risikosenkung durch FS bei neurodegenerativen Krankheiten wurde diskutiert (14). Tabelle 5 fasst einige präventive Aspekte der FS zusammen (15). Insbesondere in der Schwangerschaft (SS) und in den beiden ersten Lebensjahren können sich epigenetische Veränderungen (DNS-Methylierung) auswirken. So haben epidemiologische Untersuchungen in nordischen Ländern mit Mutter-Kind-Paaren mit niedrigem Folatspiegel in der SS ein erhöhtes Risiko für Autismus oder ADHS bei den Kindern gezeigt (16). Zahleiche Arbeiten weisen auf eine präventive Wirkung der FS bei Depressionen und Demenz im Alter hin (14).

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Auch wenn die Harninkontinenz häufig bei Frauen auftritt, betrifft Sie auch einen beträchtlichen Teil der Männer. Die geschätzte Prävalenz von Inkontinenz variiert von 11% bei den 60-64-jährigen bis 31% bei älteren Männern (1). Definiert wird sie gemäss der International Continence Society (ICS) als «unwillkürlicher objektivierbarer Urinverlust, welcher zu sozialen oder hygienischen Problemen führt» (2). Sie wird in drei Hauptformen unterteilt: Dranginkontinenz (urgency urinary incontinence), welche die häufigste Form bei Männern darstellt, Belastungsinkontinenz (stress urinary incontinence), welche in < 10% der Fälle auftritt, sowie Mischinkontinenz (mixed urinary incontinence, Tab. 1) (3).

Bezüglich der Behandlungsmöglichkeiten stehen sowohl Lifestyle- Modifikationen, medikamentöse als auch chirurgische Methoden zur Verfügung. Der folgende Artikel soll einen kurzen Überblick über die Diagnostik sowie die Behandlungsmöglichkeiten schaffen.

Diagnostik

Anamnese

Gemäss ICS kann die Diagnostik in eine Basisabklärung, welche in der hausärztlichen Praxis erfolgen kann, und in eine erweiterte Diagnostik beim Spezialisten eingeteilt werden (4). Zu beachten ist, dass beim Mann die Inkontinenz häufig nicht als alleiniges Symptom auftritt, sondern in Zusammenhang mit anderen Symptomen (LUTS – Lower Urinary Tract Symptoms). Das wichtigste Instrument der Diagnosestellung einer Inkontinenz ist deshalb die ausführliche Anamnese, um mögliche Differentialdiagnosen wie Harnwegsinfekte, die Überlaufblase und eine gutartige Prostatavergrösserung zu erfassen. Hierzu können zur Hilfe auch Fragebögen eingesetzt werden, wie zum Beispiel der ICIQ (International Consultation on Incontinence Questionnaire, https://iciq.net.) (5).
Die wichtigsten Fragen der Anamnese betreffen die Häufigkeit, den Zeitpunkt, die Umstände und die Menge des Urinverlusts (6). Patienten welche zusätzlich über eine Alg- oder Makrohämaturie klagen, oder aber eine Anamnese von rezidivierenden Harnwegsinfekten haben, sollten einem Urologen respektive einer Urologin zu weiteren Abklärungen zugewiesen werden (7).
Zusätzlich sollte eine allgemeine Anamnese über bestehende Krankheiten, insbesondere neurologische Erkrankungen, Voroperationen sowie eine allfällige Medikamenteneinnahme durchgeführt werden.

Miktionsprotokoll

Zur besseren Objektivierung der Trink- und Miktionsgewohnheiten dient die Durchführung eines Miktionsprotokolls. Hierbei sollte an mindestens drei aufeinanderfolgenden Tagen eine genaue Dokumentation der Trinkmenge, Miktionshäufigkeit, der Miktionsmenge, des verspürten Harndrangs sowie allfälligen Inkontinenzereignissen geführt werden.

Körperliche Untersuchung

Neben der Anamnese gehört ebenfalls eine körperliche Untersuchung bei Erstkonsultation dazu. Es sollte hierbei sowohl eine Digital-Rektale Untersuchung (DRU) der Prostata zum Ausschluss eines suspekten Tastbefundes, aber auch zum Ausschluss einer Prostatitis durchgeführt werden. Neben der DRU gehört ebenfalls die abdominale Palpation zum Ausschluss von abdominellen Raumforderungen oder einer Überlaufblase dazu, sowie ein grober neurologischer Status und die Beurteilung des äusseren Genitales (7).

Labor

Zum Ausschluss eines Harnwegsinfektes sollte ein Urinstreifentest durchgeführt werden. Sollte sich hierbei der Hinweis auf eine Leukozyturie zeigen, empfiehlt sich die Anlage einer Urinbakteriologie sowie die resistenzgerechte antibiotische Behandlung. Während eines Harnwegsinfektes können sich die Symptome einer Harninkontinenz verschlechtern (8). Jedoch sollten ältere Menschen mit einer Urininkontinenz und einer asymptomatischen Bakteriurie nicht routinemässig antibiotisch behandelt werden (9).

Sonografie

Mittels sonografischer Untersuchung kann sowohl die postmiktionelle Restharnbestimmung, als auch eine ungefähre Abschätzung der Prostatagrösse erfolgen. Dadurch kann eine Überlaufblase ausgeschlossen werden.

Erweiterte Diagnostik

Zur erweiterten Diagnostik in der urologischen Sprechstunde gehören die Urinflussmessung, welche gewisse Hinweise auf eine infravesikale Obstruktion geben kann. Eine weiterführende urologische Abklärung stellt die Urodynamik dar. Durch die urodynamische Untersuchung kann zwischen einer Harnblasenspeicher- und Entleerungsstörung differenziert werden. Zudem kann die Funktion des Detrusors beurteilt und neurologische Ursachen festgestellt werden. Die Urethrozystoskopie (Blasenspiegelung) kann morphologische Veränderungen der Harnwege detektieren und dient insbesondere bei Hämaturie zum Ausschluss einer Malignität der Harnblase.

Therapie der Harninkontinenz

Konservativ

Zunächst sollte die Behandlung möglicher Begleiterkrankungen wie z.B. Metabolisches Syndrom, Herzinsuffizienz, neurologische Erkrankungen, obstruktives Schlafapnoesyndrom oder Obstipationen behandelt werden (7). Zeigt sich in der Untersuchung eine Blasenentzündung oder Prostatitis, sollte diese ebenso behandelt werden und im Anschluss eine Reevaluation der Inkontinenz stattfinden.
Bei einer vorherrschend störenden Nykturie sollte eine Flüssigkeitsrestriktion abends erfolgen, zusätzlich kann gegebenenfalls die Umstellung einer diuretischen Therapie eine Wirkung zeigen.
Weiter kann ein Beckenbodentraining unter Anleitung einer geschulten Physiotherapiefachkraft eine Besserung bringen. Eine schnellere Rehabilitation der Belastungsinkontinenz nach stattgehabter radikaler Prostatektomie durch Beckenbodentraining konnte nachgewiesen werden (10).

Medikamentöse Therapien

Zeigt sich kein signifikanter Restharn, können als medikamentöse Therapie der Dranginkontinenz Anticholinergika eingesetzt werden. Hierbei gibt es zwischen den auf dem Markt zugelassenen anticholinergen Medikamente keine grossen Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit. Als häufigste Nebenwirkungen werden Mundtrockenheit, Obstipation, Fatigue, Verschwommensehen und kognitive Einschränkungen genannt (11). Insbesondere bezüglich letzterem ist bei älteren, kognitiv bereits eingeschränkten Patienten Vorsicht geboten.
Neben einer anticholinergen Therapie besteht die Möglichkeit einer Therapie mit einem Beta-3-Agonisten (Betmiga), welcher in einer Phase-III-Studie signifikant bessere Wirkung verglichen mit Placebo zeigte (12). Es besteht ausserdem die Möglichkeit der Kombination von Betmiga mit einem Anticholinergikum, wobei sich ein verbessertes Therapieansprechen zeigte (13).
Zeigt sich zusätzlich der Verdacht auf eine Prostatahyperplasie, können auch Alphablocker oder 5-Alpha-Reduktasehemmer als Therapie, gegebenenfalls in Kombination mit einem Anticholinergikum oder Beta 3 Mimetikum, eingesetzt werden (4).
Zeigt sich kein gutes Ansprechen auf die Therapie mittels Lifestylemodifikation, Beckenbodentraining und/oder medikamentöser Therapie, ist eine weiterführende urologische Abklärung empfohlen.

Interventionelle und operative Therapien

Sollte sich die medikamentöse Therapie ausgeschöpft oder sollten sich die unerwünschten Wirkungen zu dominant zeigen, gibt es für die Dranginkontinenz die Möglichkeit einer transurethralen Botoxinjektion (Onabotulinum Toxin A) in den Detrusor vesicae. Hierbei gilt zu beachten, dass es zu erhöhten Restharnmengen, sowie gegebenenfalls einer Notwendigkeit eines intermittierenden Selbstkatheterismus kommen kann (14). Die mediane Wirkzeit für Botox-Injektionen zeigte sich bei 7,5 Monaten (15).
Weitere Therapiemöglichkeiten ergeben sich durch elektrische Stimulation. Diese kann sowohl transkutan (TENS,­ transkutane elektrische Nervenstimulation), perkutan (PTNS, perkutane tibiale Nervenstimulation) oder über die sakrale Neuromodulation (SNM) erfolgen. Für die PTNS konnten hierbei Erfolgsraten zwischen 54 und 59% gezeigt werden (16). Eine Cochrane-Analyse konnte die Wirksamkeit von einer SNM-Implantation bei ansonsten therapierefraktären Patienten zeigen (17).
Bei einer Dranginkontinenz aufgrund einer Blasenauslass­obstruktion gibt es neben der medikamentösen Therapie ebenfalls minimalinvasive (iTind, Prostataarterienembolisation etc.) oder operative (TUR-P, HoLEP, Aquaablation etc.) Verfahren.
Operativ gibt es insbesondere bei Belastungsinkontinenz nach radikaler Prostatektomie die Möglichkeit von urethralen Schlingen, welche jedoch mit einer hohen Rate an Komplikationen einhergehen (18). Eine weitere Therapieform besteht mit dem artifiziellen Sphinkter.
Sollten sich ausgesprochen schwere Verläufe einer Harninkontinenz zeigen, kann sowohl eine Blasenaugmentation als auch ein Ileum-Conduit (19) diskutiert werden.

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