In Europa sterben 20% der Frauen und 19% der Männer an den Folgen eines chronischen Koronarsyndroms, welches die wichtigste Todesursache überhaupt darstellt (1). Frauen mit chronischem Koronarsyndrom sind stärker symptomatisch, weisen mehr Komorbiditäten und ein schlechteres therapeutisches Outcome auf als Männer, haben aber seltener obstruktive atherosklerotische Koronarläsionen (2). Dies sollte bei der Diagnostik und Behandlung entsprechend berücksichtigt werden.

Menopause und kardiovaskuläres Risiko

Bereits in frühen Stadien unterscheidet sich die koronare Atherogenese bei Frauen und Männern. So lassen sich im jungen Erwachsenenalter bei Männern zahlreichere und weiter fortgeschrittene atherosklerotische Läsionen nachweisen (3). Entsprechend sind Männer bei der klinischen Erstmanifestation einer obstruktiven Koronaratheromatose 8-10 Jahre jünger als Frauen (4). Dieser Geschlechtsunterschied lässt sich hauptsächlich auf den atheroprotektiven Effekt endogener Estrogene zurückführen, welche vasodilatierend, lipidsenkend, antiinflammatorisch, antioxidativ, antiproliferativ und antithrombotisch wirken (5). Insofern beginnt nach der Menopause ein besonders vulnerabler Abschnitt im Leben einer Frau (2). Ab dem Alter von 50 Jahren steigen der systolische Blutdruck und das HbA1c stärker als bei Männern, und Frauen weisen in den folgenden 3 Dekaden durchschnittlich um 0.3 mmol/L höhere LDL-Cholesterin-Werte auf (6). Mit diesem Clustering von Risikofaktoren, eventuell aggraviert durch entzündliche, vorwiegend Frauen betreffende Erkrankungen wie ein systemischer Lupus erythematodes oder eine rheumatoide Arthritis, werden inflammatorische und funktionelle Veränderungen in Koronararterien begünstigt (7). Man geht dabei von einer Schädigung der Vasoreaktivität von epikardialen Koronarien (v.a. Reduktion der NO Bioaktivität) und der koronaren Mikrozirkulation sowie einem positiven Remodeling der Arterienwand aus (7). Dies kann dazu führen, dass sich unter Belastung die myokardiale Perfusion nicht mehr adäquat steigern lässt. Folge davon ist eine Myokardischämie ohne obstruktive atherosklerotische Koronarläsion, auch ischemia with no obstructive coronary artery disease (INOCA) genannt (8). Obschon diese funktionellen Veränderungen häufig mit einer diffusen Koronaratheromatose einhergehen, bilden sich obstruktive, fluss-limitierende Läsionen bei Frauen in der Regel erst ab der siebten Lebensdekade (Abb. 1).

Das Risiko für eine koronare Atherosklerose steigt bei Frauen durch einen Diabetes mellitus, eine arterielle Hypertonie oder Nikotinkonsum stärker als bei Männern (9, 10). Zusätzliche Risikofaktoren bei Frauen sind eine frühere Chemotherapie mit Anthracyclinen oder Trastuzumab, eine Radiotherapie der linken Brust (und damit eine Exposition der Koronararterien gegenüber ionisierender Strahlung), sowie hormonelle Erkrankungen, welche mit einem Estrogenmangel einhergehen (prämature Ovarialinsuffizienz, polyzystisches Ovarialsyndrom, hypothalamische Amenorrhoe, chirurgische Ovarektomie) (9-11). Auch hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, eine Frühgeburt oder ein Schwangerschaftsdiabetes sind assoziiert mit einem höheren kardiovaskulären Risiko im späteren Leben. Obwohl kein klinischer Risikoscore diese Faktoren beinhaltet, sollten sie bei der Abklärung von Patientinnen mit möglichem chronischem Koronarsyndrom berücksichtigt werden (9, 10).

Geschlechtsunterschiede in Abklärungs-Algorithmen

Obschon sich das chronische Koronarsyndrom bei Frauen und Männern in vielerlei Hinsicht unterscheidet, fokussieren die aktuellen Guidelines auf die Diagnostik und Therapie von obstruktiven Atheromen, der typischen Entität bei Männern (12, 13). Geschlechtsspezifische Aspekte werden erst in einem Unterkapitel («specific circumstances») diskutiert, was wohl der disproportional tiefen Einschlussquote von Frauen (~30%) in klinischen Studien und einem daraus resultierenden evidence gap geschuldet ist (14).
Aktuelle Abklärungs-Algorithmen räumen der Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines chronischen Koronarsyndroms basierend auf Geschlecht, Alter und Art der Angina pectoris einen hohen Stellenwert ein (12, 13). Allerdings korreliert die Einteilung in typische Angina, atypische Angina und nicht-anginöse Thoraxschmerzen bei Frauen – anders als bei Männern – schlecht mit dem Befund einer obstruktiven Koronaratheromatose (15). Mögliche Gründe sind das häufigere Vorliegen einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion, welche atypische Angina pectoris begünstigt, sowie vielfältigere und deshalb möglicherweise atypisch imponierende Schilderungen der thorakalen Beschwerden (2). Die American Heart Association empfiehlt deshalb, die Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit bei Frauen basierend auf ihrem Alter (und damit Zeit seit der Menopause) und dem Vorliegen von Komorbiditäten, aber unabhängig von der Art der Thoraxschmerzen vorzunehmen (Abb. 2) (16).
Weiterführende Abklärungen sind gemäss den Europäischen Guidelines indiziert, wenn die Vortestwahrscheinlichkeit > 15% beträgt (was < 70-jährige Frauen lediglich mit typischer Angina pectoris erreichen können), wobei nicht-invasive Diagnostik auch im Bereich von 5-15% unter Inkaufnahme vermehrter falsch-positiver Testresultate erwogen werden kann (12). Eine Ergometrie kann zur Abschätzung der Prognose anhand der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Beurteilung des Kreislaufverhaltens hilfreich sein. Als Ischämietest weist sie bei Frauen aber eine noch geringere Sensitivität und Spezifität als bei Männern auf, was die diagnostische Wertigkeit reduziert und nicht selten zu diagnostischer Unsicherheit und weiteren Tests führt (16). Voraussetzungen für eine Ergometrie sollten eine ausreichende Leitungsfähigkeit (> 5 METs) und ein normales Ruhe-EKG sein. Fällt dann eine Ergometrie bei Frauen mit tiefer Vortestwahrscheinlichkeit unauffällig aus, unterscheidet sich die Prognose im Vergleich zu Patientinnen mit einer negativen Szintigraphie nicht (17). Da der positiv-prädiktive Wert einer Ergometrie bei Frauen aber < 50% beträgt (bei Männern 77%), d.h. weniger als die Hälfte der Patientinnen mit pathologischer Ergometrie tatsächlich eine obstruktive Koronarläsion aufweisen, ist ihre Aussagekraft deutlich eingeschränkt (16).
Verglichen mit der Ergometrie weisen bildgebende Ischämietests eine bessere Sensitivität zur Detektion einer obstruktiven Koronaratheromatose auf (18). Das kardiale MRI hat bei Frauen eine diagnostische Treffsicherheit für eine Myokardischämie oder –narbe von 92% (bei Männern 86%) (19) und ist möglicherweise die Kosten-effizienteste Modalität (20). Eine Stress-Echokardiographie ist demgegenüber stärker abhängig vom Untersucher und dem Vorliegen eines guten Schallfensters (18). Die diagnostische Zuverlässigkeit einer Myokardszintigraphie bei Frauen ist wegen der kleineren Herzgrösse sowie Attenuationsartefakten durch Brust- und Fettgewebe eingeschränkt, und verursacht zudem die grössten Kosten und die höchste Strahlenbelastung (16, 18). Als anatomischer Test erfreut sich die CT-Koronarangiographie zunehmender Beliebtheit zum Ausschluss eines chronischen Koronarsyndroms (12, 13). Einschränkend muss hier aber erwähnt werden, dass in einer grossen randomisierten Studie die Durchführung einer CT-Koronarangiographie zusätzlich zur Standardtherapie nach 6 Monaten zu keiner Verbesserung der thorakalen Beschwerden, der körperlichen Leistungsfähigkeit oder der Lebensqualität geführt hat (21). Dies könnte zumindest teilweise darauf zurückzuführen sein, dass mit einer anatomischen Teststrategie eine INOCA als Ursache der thorakalen Beschwerden verpasst wird (2).

Invasive Diagnostik von INOCA

Von INOCA sind mehrheitlich Frauen betroffen (8), wobei das Stellen einer korrekten Diagnose auch bei einer kompatiblen Anamnese schwierig ist. Einerseits ist die Mikrozirkulation zu klein für eine bildgebende Darstellung – mit einer Koronarangiographie sind 95% der Gefässe des Herzens nicht zu sehen. Andererseits stellt die Mikrozirkulation ein komplexes System verschiedener Kompartimente – Prä-Arteriolen, Arteriolen, Kapillaren – dar, welches sich anatomisch und funktionell von den epikardialen Arterien unterscheidet, aber über humorale und physikalische Faktoren trotzdem eng mit der Makrozirkulation interagiert. Zuletzt ist auch die INOCA-Pathophysiologie vielfältig und umfasst sowohl strukturelle (mikrovaskuläre Obstruktion, Rarefizierung von Kapillaren) als auch funktionelle (erhöhter Gefässtonus, Spasmen) Veränderungen (8, 22, 23).
Typische oder atypische Angina pectoris ist das häufigste INOCA-Symptom, aber auch Anstrengungsdyspnoe und eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit sind Manifestationen der Erkrankung. Nach Ausschluss einer obstruktiven Koronaratheromatose sollten zunächst weitere Ursachen für eine myokardiale Ischämie, z.B. eine schwere Aortenstenose, Tachykardie, Anämie oder Schilddrüsenfunktionsstörung, als Differentialdiagnose ausgeschlossen werden (22). Für INOCA sprechen das Vorliegen von klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (v.a. eines Diabetes mellitus), und häufig besteht begleitend eine Koronarsklerose. Aufwändig und nicht immer verfügbar sind nicht-invasive Messungen zur Beurteilung einer funktionellen Koronarpathologie, beispielsweise eine Bestimmung des myocardial perfusion reserve index mittels kardialem MRI oder der koronaren Flussreserve (CFR) mittels PET-CT (24, 25).
Bei Verdacht auf INOCA wird deshalb eine invasive Beurteilung der Koronarphysiologie im Hinblick auf das Vorliegen einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion zunehmend beliebter (ESC-Klasse IIa B Empfehlung (12)). Als Erweiterung der routinemässig durchgeführten Bestimmung der fraktionellen Flussreserve (FFR) können mit vergleichbarem Aufwand die CFR und der mikrovaskuläre Widerstandsindex (IMR) bestimmt werden, welche sich aus der FFR-basierten Druckmessung und einer Quantifizierung des Koronarflusses mittels Thermodilution errechnen lassen (Tab. 1) (23, 26). Somit ist eine Koronarangiographie nicht nur diagnostischer Goldstandard für den Nachweis einer obstruktiven Atherosklerose, sondern erlaubt gleichzeitig auch diagnostische Klarheit für das Vorliegen einer INOCA zu schaffen. Dies ist nicht trivial: prognostisch entspricht INOCA einer koronaren Eingefässerkrankung und geht mit einem erhöhten Risiko für myocardial infarction with no obstructive coronary arteries (MINOCA) sowie einer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF) einher (27-29). Betroffene haben eine eingeschränkte Lebensqualität und werden wiederholt abgeklärt, weshalb eine korrekte Diagnosestellung auch aus ökonomischer Sicht relevant ist (8). Dies können Gründe für eine invasive Abklärung und gegen die Verwendung von INOCA als «Ausweichdiagnose» sein, obwohl bislang nicht das eine Medikament oder spezifische Therapieverfahren zur Verfügung steht.

Geschlechtsunterschiede in der Therapie

Die Koronarangiographie bietet bei Nachweis einer obstruktiven Koronarläsion gleichzeitig die Option einer PCI. Die modernen drug-eluting stents weisen dabei vergleichbare Langzeitresultate bei Frauen und Männern auf (30). Der radiale Zugang hat zudem die bei Frauen häufigeren Blutungskomplikationen nach femoraler Punktion entschärft (31). Der meist diffuse atherosklerotische Befall und der dünnere Gefässdurchmesser bei Frauen führen aber häufiger als bei Männern zu einer inkompletten Koronarrevaskularisation, dies sowohl mittels PCI als auch mittels AC-Bypass-Operation. Letztere geht bei Frauen auch mit höherer Morbidität und Langzeit-Mortalität als bei Männern einher (32, 33).
Basis jeder Behandlung des chronischen Koronarsyndroms bildet die medikamentöse Therapie, wobei auch hier wichtige Geschlechtsunterschiede zu beachten sind (34). Diese sind einerseits in der Pharmakodynamik begründet, indem Frauen eine andere Absorption, Verteilung, metabolische Aktivität (z.B. der CYP450-Enzyme) und Elimination als Männer aufweisen, was bei der Einnahme einer gleichen Dosis zahlreicher kardiovaskulärer Wirkstoffe zu höheren Plasmaspiegeln als bei Männern führt. Andererseits gibt es Geschlechts-Unterschiede in der Pharmakodynamik, d.h. der Wirkung von Arzneimitteln am Zielgewebe (34, 35). Daraus potentiell resultierende unerwünschte Wirkungen sind für Substanzklassen, die beim chronischen Koronarsyndrom eingesetzt werden, in Tabelle 2 zusammengefasst.

Für die Behandlung von INOCA fehlt bislang die Evidenz aus grösseren klinischen Studien. Empfohlen werden primär Betablocker (z.B. Nebivolol), Calcium-Antagonisten, kurzwirksame Nitrate als Anfallstherapie und –prophylaxe, sowie eine Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren (ACE-Hemmer, Statine, Antidiabetika) (2, 22, 26). Langwirksame Nitrate sollten vermieden werden. Erwogen werden können Nicorandil, trizyklische Antidepressiva und nicht-pharmakologische Massnahmen, z.B. ein kardiales Rehabilitationsprogramm, zur Lifestyle-Modifikation. Ein derart strukturiertes INOCA-Behandlungsprogramm im Anschluss an eine invasive Diagnostik verbesserte die Angina pectoris und die Lebensqualität in einer randomisierten Studie gegenüber dem Standardmanagement (36).
Obwohl die kardiovaskuläre Sekundärprävention bei Frauen und Männern gleich wirksam ist, werden Risikofaktoren bei Frauen seltener kontrolliert und insbesondere das LDL-Cholesterin weniger erfolgreich medikamentös behandelt (6). Dies kann eine Folge vermehrter unerwünschter Wirkungen auf Grund fehlender Geschlechts-spezifischer Behandlungsrichtlinien sein (34). Den Unterschieden in Effizienz und Sicherheit von diagnostischen und therapeutischen Massnahmen zwischen Frauen und Männern mit chronischem Koronarsyndrom sollte deshalb künftig grössere Bedeutung eingeräumt werden (2).

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