Die Bedeutung modifizierbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren für den Verlauf der koronaren Herzkrankheit sind hinlänglich belegt und deren stete Überprüfung und Einstellung ärztliche Routinearbeit. Dass ebenjene Risikofaktoren auch eine krankheitsbeeinflussende Rolle beim Vorhofflimmern einnehmen, konnte in der jüngeren Vergangenheit eindrucksvoll nachgewiesen werden. Anhand dieses Artikels möchten wir den aktuellen Wissensstand zum Thema Lebensstilmodifikation und deren Auswirkung auf das Vorhofflimmern wiedergeben und daraus Therapieempfehlungen für die tägliche Praxis ableiten.

Das Kontinuum eines ungesunden Lebensstils, kardiovaskulärer Risikofaktoren oder bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankungen erhöht das Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern. Unter Berücksichtigung der bereits gegenwärtig hohen und künftig prognostiziert noch signifikant steigenden Vorhofflimmerprävalenz und den daraus resultierenden wirtschaftlichen Konsequenzen wurde der Stellenwert modifizierbarer Risikofaktoren in den letzten Guidelines der grossen Gesellschaften für Kardiologie daher deutlich stärker gewichtet (1-3). So wurden in ersten Ländern bereits eigene Vorhofflimmer-Ambulanzen eingeführt, mit dem Ziel, krankheitsmodulierende Risikofaktoren systematisch zu erfassen und Empfehlungen im Umgang damit abzugeben, um das Outcome von Vorhofflimmerpatienten künftig zu verbessern (4).

Übergewicht

Epidemiologische Studien konnten einen direkten Zusammenhang zwischen Übergewicht und einer erhöhten Vorhofflimmer-Inzidenz nachweisen, welche auch nach Korrektur für parallel auftretende krankheitsmodifizierende Risikofaktoren wie arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus oder bereits existierender kardiovaskulärer Erkrankungen bestehen bleibt (5). So nahm das Risiko, an Vorhofflimmern zu erkranken, in der Framingham Heart Studien Population pro BMI-Einheit, im Sinne einer linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung, um 4% zu (6). Reziprok konnte bewiesen werden, dass eine signifikante Gewichtsreduktion mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit an Vorhofflimmern zu erkranken einhergeht (7). Die eindrucksvollsten Daten diesbezüglich stammen aus der australischen LEGACY-Studie, in welcher bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und BMI >27kg/m2 durch eine Reduktion des Körpergewichts um >10% vom Ausgangswert über einen Zeitraum von 5 Jahren gezeigt werden konnte, dass 6x weniger Patienten an Rezidiven von Vorhofflimmern litten als in der Kontrollgruppe (Gewichtsreduktion <3%) (8). Ferner führt Übergewicht zu einer gesteigerten Vorhofflimmerlast, einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmer-bedingten Hospitalisationen und Komplikationen sowie einem schlechteren Erfolg der medikamentösen oder interventionellen Rhythmisierung (9-11). Als Ursache hierfür wird ein multifaktorieller pathophysiologischer Zusammenhang zwischen Übergewicht und Vorhofflimmern postuliert. Übergewicht führt zu einer veränderten Hämodynamik, welche in erhöht-gemessenen linksatrialen Drucken in morphologisch dilatierten Vorhöfen mit konsekutiv verzögerter und heterogener Reizleitung resultiert. Zudem führen die vermehrten epi-und perikardialen Fetteinlagerungen zu komplexen neurohormonellen, entzündlichen und metabolischen Prozessen, einem bevorzugten Milieu für das Auftreten von Vorhofflimmern (11-13). Basierend auf dieser Evidenz sollten übergewichtige Patienten wiederholt motiviert werden, eine Gewichtsreduktion von mindestens 5% (sofern realisierbar besser 10%) durch Einhalten einer proteinreichen Diät mit einem tiefen glykämischen Index (z.B. mediterrane Diät) sowie regelmässige körperliche Aktivität anzustreben. Da Gewichtsfluktuationen >5% den entstandenen Vorteil zunichtemachen, ist das so erlangte reduzierte Körpergewicht konstant zu halten (8, 14). Um diese Gewichtskonstanz zu erleichtern, empfiehlt sich ein striktes Dokumentieren der zugeführten Kalorien mit regelmässigen Supervisionen.

Alkoholkonsum

Es besteht ein gut belegter Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und erhöhtem Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern. Die pathophysiologischen Ursachen hierfür sind gleichsam multifaktoriell wie komplex und können zum einen durch direkt toxische Effekte, zum anderen durch indirekte Faktoren (OSAS, arterielle Hypertonie und Übergewicht) erklärt werden. An direkt toxischen Alkoholeffekten werden vor allem elektrophysiologische (Reizleitungsverzögerung mit daraus resultierendem Substrat für Reentry-Kreisläufe sowie eine Verkürzung der Refraktärperiode) und strukturelle (atriales Remodelling und Fibrosierung sowie die Möglichkeit einer äthyltoxischen dilatativen Kardiomyopathie) kardiale Alterationen angenommen (15-17). So erhöht sowohl unregelmässig exzessiver Alkoholkonsum (= binge-drinking, definiert als >4 Standardgetränke bei Frauen und >5 Standardgetränke bei Männern bei einem Anlass) – im Sinne eines resultierenden «Holiday Heart» Syndroms, als auch regelmässiger Alkoholkonsum das Risiko für Vorhofflimmern (15). Die Frage hinsichtlich des Bestehens eines Alkoholschwellenwertes und für ebenjenen Fall dessen Höhe, ist bis dato nicht eindeutig geklärt. So lässt der derzeitige Wissensstand den Schluss zu, dass prinzipiell jeglicher Alkoholkonsum in ein erhöhtes Vorhofflimmerrisiko mündet, und dieses Risiko ab einem täglichen Konsum von >2 Standardgetränken (24g Alkohol) bei Frauen und >3 Standardgetränken (36g Alkohol) bei Männern stark zunimmt weshalb hiervon definitiv abgeraten werden muss (16, 18-20). In Ergänzung hierzu konnte kürzlich gezeigt werden, dass eine absolute Alkoholkarenz bei Patienten mit vorbestehend moderatem Alkoholkonsum (17 +/- 8 Standardgetränke/Woche) und paroxysmalem Vorhofflimmern in einem signifikant längeren vorhofflimmerfreien Intervall resultiert (21). Unabhängig davon stellt übermässiger Alkoholkonsum zudem ein Risiko für Blutungskomplikationen, schlechte Therapieadhärenz, Lebererkrankungen, Traumata und Tumoren dar (22).

Körperliche Aktivität

Der Benefit moderater regelmässiger körperlicher Aktivität für die kardiovaskuläre Gesundheit ist hinlänglich belegt. So wurde bei körperlich aktiven Probanden eine tiefere Vorhofflimmerprävalenz gefunden, als in der dazugehörigen Kontrollpopulation (23). Der Effekt körperlicher Aktivität geht über die alleinige Prävention von Übergewicht hinaus und basiert unter anderem auf einer verbesserten Insulinsensitivität, einem optimierten autonomen Nervensystem sowie einer Reduktion endogener Entzündungsprozesse (24-25). Allein die Frage durch welche Häufigkeit, Intensität und Dauer körperlicher Aktivität dieser protektive Effekt erzielt werden kann, ist bis anhin nicht abschliessend beantwortet, da gegenwärtig von einer U-förmigen Dosis-Wirkungs-Beziehung mit nachteiligem Effekt oberhalb eines bestimmten Schwellenwertes ausgegangen wird (26-27). Im Vergleich zu einem rein sedentären Lifestyle führt bereits moderates Jogging im Ausmass von 5-10 Minuten pro Tag zu einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, sodass Patienten im Allgemeinen empfohlen werden sollte, 3-4x pro Woche in leichter bis moderater Intensität (Walking, Radfahren) im Ausmass von je 30 Minuten bis zu einer Obergrenze von 2.000 MET-Minuten (entspricht in etwa 4h Joggen oder 8h flottes Gehen) pro Woche Sport zu treiben (28-29).
Patienten, denen es dadurch gelungen ist, ihr Fitnesslevel um ≥2 metabolische Äquivalente (METs) zu steigern, konnten nicht nur ihre Vorhofflimmerlast und Vorhofflimmersymptome, sondern auch die Notwendigkeit Vorhofflimmer-bedingter Hospitalisationen und Elektrokardioversionen signifikant reduzieren (25, 30).

Obstruktives Schlaf-Apnoe Syndrom (OSAS)

Es besteht ein gut belegter, BMI-unabhängiger Zusammenhang zwischen OSAS und einem ungünstigen Vorhofflimmerverlauf. So konnte nicht nur gezeigt werden, dass Patienten, welche unter einem unentdeckten/unbehandelten OSAS leiden, signifikant häufiger an Vorhofflimmern erkranken, sondern auch, dass sich OSAS negativ auf unterschiedliche Rhythmus-kontrollierende Therapieansätze (medikamentös, Ablation, als auch Elektro­kardioversion) auswirkt. Dieses Risiko nimmt zudem mit dem OSAS-Schweregrad zu (31-32). Gegenwärtig wird ein multifaktorieller pathophysiologischer Hintergrund postuliert. Neben den krankheitsspezifisch wiederkehrenden Apnoephasen, welche über intermittierend stark erhöhte intrathorakale Drucke letztendlich zu einer atrialen Dilatation führen, werden hierfür zudem Hypoxämie-bedingt schädliche Effekte auf die atriale Refraktärperiode, als auch entzündlich bedingte Fibrosierungs- sowie elektrische Remodellingprozesse verantwortlich gemacht (33-34).
Die nachteiligen OSAS-Effekte können durch eine adäquate Krankheitstherapie (CPAP) abhängig von den Studienangaben jedoch deutlich reduziert, bis vollkommen aufgehoben werden. Daher sollten Vorhofflimmer-Patienten routinemässig auf ein Vorliegen von OSAS gescreent werden (z.B.: STOP-BANG Sleep Apnea Questionnaire) und im Falle ebenjenes Vorliegens sollte eine CPAP-Therapie etabliert und deren Compliance regelmässig kontrolliert werden (35-37).

Koffeinkonsum

In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass eine akute, exzessive Koffeinexposition durch Konsum von Energydrinks zu einem erhöhten Auftreten von Vorhofflimmern bei Jugendlichen führt, sodass man konsekutiv von einer proarrhythmogenen Eigenschaft koffeinhaltiger Getränke ausging (38-39). Diese Annahme liess sich in diversen Metaanalysen nicht bestätigen (40-42). Gegenteilig zeigten jene Analysen einen protektiven Effekt von einem regelmässigen und moderaten Koffeinkonsum, dessen exakter pathophysiologischer Mechanismus trotz diverser Hypothesen bis anhin nicht definitiv geklärt ist (41, 43-44). Inwiefern diese Erkenntnisse auf den Konsum von Energydrinks im Allgemeinen umgelegt werden können, ist aufgrund der teils schwer nachvollziehbaren Angaben zu Inhaltsstoffen und exakten Koffeinmengen gegenwärtig nicht eindeutig zu beantworten. Abschliessend lässt sich somit anhand des aktuellen Wissenstands keine generelle Empfehlung zu regelmässigem moderaten Koffeinkonsum aussprechen. Da Energydrinks teils sehr hohe Koffeinmengen aufweisen und häufig mit Alkohol kombiniert werden sind mehrere Fallberichte von Vorhofflimmern nach Einnahme dieser Substanzen publiziert (45). Interessanterweise gibt es trotz milliardenfacher Verkäufe dieser Getränke praktisch keine randomisierten prospektiven Studien zu diesen Themen (46).

Rauchen

Die Kausalität zwischen Rauchen und einer erhöhten Vorhofflimmerprävalenz ist weniger gut untersucht, als jene der zuvor genannten Risikofaktoren. Nichtsdestotrotz konnten einige Studien ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern unter Rauchern belegen, welches durch den Rauchstopp zu einem gewissen Grad reversibel war (47-52). Zudem konnten bei Rauchern mit Vorhofflimmern vermehrt thrombo-embolische Ereignisse sowie eine erhöhte Sterblichkeit aufgezeigt werden (53). Gegenwärtig wird von einer multifaktoriell-bedingten pathophysiologischen Grundlage (gesteigerter Sympathikotonus, erhöhte Wahrscheinlichkeit für entzündliche Prozesse, endotheliale Dysfunktion, atriale Fibrosierung sowie vermehrt oxidativer Stress) ausgegangen (54). Analog zur koronaren Herzkrankheit sollte bei allen Vorhofflimmerpatienten systematisch der Raucherstatus erhoben und von Rauchkonsum jeglicher Art strikt abgeraten werden.

Dr. med. univ. Sebastian Seidl
Dr. Dr. med. Roman Brenner
Dr. med. David Altmann
Prof. Dr. med. Peter Ammann

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Die erektile Dysfunktion (ED) ist ein in der Praxis auftretendes klinisches Problem mit zunehmender sozioökonomischer Bedeutung. Betroffene Männer sprechen nicht gerne über die Krankheit; sie ist schambehaftet, weil sie die Standhaftigkeit des Mannes infrage stellt. Häufig ist die ED ein Indiz für weitere schwerwiegendere bislang unentdeckte kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei Vorliegen einer ED sind umfassende Abklärungen angezeigt. Damit ist die ED eine klinisch sehr wichtige Marker-Erkrankung.

Prävalenz, sozioökonomische und medizinische Bedeutung der ED

Im Jahr 1995 litten weltweit schätzungsweise 150 Millionen Männer an ED. Bis zum Jahr 2025 soll diese Zahl auf 322 Millionen Männer angestiegen sein (1). Die Prävalenz der ED ist altersabhängig und reicht von 2% bei jüngeren (< 40 Jahren) bis zu 86% bei Männern über 80 Jahren (2).
Der Leidensdruck bei ED ist meistens enorm. Männer, die an ED leiden, haben typischerweise eine depressive Stimmungslage mit einem Mangel an Selbstwert. Die ED kann eine Partnerschaft schwer belasten. Die ED stellt nicht nur für die betroffenen Männer, sondern auch für deren Partner eine relevante Erkrankung dar. Zudem ist die ED ein Marker-Symptom für andere kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei Auftreten von ED Symptomen muss nach medizinischen Abklärungen verlangt werden, da das lebensrettend ist. Bis zu 70 % der Männer mit angiografisch gesicherter koronarer Herzerkrankung (KHK) hatten vor der Herzkatheteruntersuchung ED-Symptome (3, 4). Häufig finden sich im Rahmen computertomographischer Abklärungen der ED atherosklerotische Manifestationen in anderen arteriellen Stromgebieten (5).

Angiologisches Work-up bei Patienten mit ED

Die Behandlung der ED erfolgt idealerweise interdisziplinär. Vaskuläre Ursachen sind mit Abstand die häufigsten und oft eine hinreichende Erklärung für die ED-Symptome. Zusätzlich sollten urologische fachärztlich ausgeschlossen werden und sichergestellt werden, dass kein Hypogonadismus vorliegt.
Eine Erektion ist eine sorgfältig orchestrierte Reihe von Ereignissen. Mehrere Komponenten sind erforderlich, um eine normale Erektion zu gewährleisten, nämlich, ein funktionierendes Nervensystem, einen guten arteriellen Fluss, gesunde Schwellkörper und die Fähigkeit, das Auslaufen von venösem Blut zu blockieren.
Das sympathische Nervensystem neigt dazu, Erektionen zu hemmen, und das parasympathische System ist einer von mehreren wichtigen Erregungswegen. Die exzitatorischen Nerven reagieren mit der Freisetzung von Neurotransmittern, einschliesslich Stickoxid und Acetylcholin. Diese chemischen Stoffe signalisieren den Muskeln der Penisarterien, sich zu entspannen, wodurch mehr Blut in das Organ fliesst. Wenn sich diese ausdehnen, komprimieren sie die Venen, die normalerweise Blut aus dem Penis ablassen. Dieser Druck drückt die Venen zusammen, bis sie fast geschlossen sind, wodurch Blut in den Kammern eingeschlossen und eine Erektion erzeugt wird. Ursächlich können die folgenden Risikofaktoren der ED sein: kardiovaskuläre Krankheiten, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Medikation (Antidepressivum), Operationen (Prostata, Beckeneingriffe), neurologische Krankheiten, endokrinologische Krankheiten, positive Familienanamnese, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie (a), Nikotin- und Cannabisabusus (5, 6).
Die vaskulär bedingte ED ist eine Krankheit, die prinzipiell zwei Ursachen haben kann: ein nicht genügender arterieller Inflow oder ein zu schneller venöser Abstrom.
ED wird als durch arterielle Obstruktionen verursacht angesehen, wenn die arterielle systolische Spitzengeschwindigkeit einer oder beider Kavernosalarterien ≤ 0,3 m/s zehn Minuten nach einer intrakavernosalen Injektion von 10 μg Alprostadil (Prostaglandin E1, PGE-1) am proximalen Rand des Penisschafts beträgt. Das PGE-1 führt bei einem Gefässgesunden zu einem gesteigerten arteriellen Bluteinstrom nach Relaxation der kavernösen Muskelzellen und zur Erektion. Bei neurogener oder endokriner Ursache reicht eine initiale Dosis von 5 μg PGE-1 aus, bei vaskulärer Genese empfiehlt sich eine Dosis von 10–20 μg.
Eine end-diastolische Spitzengeschwindigkeit über 5 cm/s ist ein Hinweis für eine venöse Leckage. Bei gleichzeitig bestehenden arteriellen Obstruktionen kann eine venöse Leckage duplexsonographisch sehr schwer interpretierbar sein. Ebenso kann bei einer venösen Leckage die endsystolische Spitzengeschwindigkeit reduziert sein. Daher kann ein venöses Leck duplexsonographisch schwer zu diagnostizieren sein (7).
Vaskuläre Ursachen der ED werden auch heute noch nur unzureichend untersucht. In unserer Erfahrung werden Patienten oft als «Psychos» stigmatisiert ohne, dass eine vaskuläre Abklärung durchgeführt wurde. Dies kann zu unnötiger Kränkung und Vertrauensverlust des Patienten und auch zu einer Verzögerung der Behandlung führen.

Katheter-Therapie arterieller Obstruktionen bei ED

Führt die Verwendung vasoaktiver Medikamente wie PDE-5-Hemmer nicht mehr zu einer ausreichenden Erektion oder verursacht schwere Nebenwirkungen und liegen gleichzeitig arterielle Obstruktionen der Penis-zuführenden Arterien vor, so ist eine Angiographie in PTA-Bereitschaft gerechtfertigt. Die aktuelle Studienlage rechtfertigt keine endovaskuläre Revaskularisation bei Patienten, bei denen PDE-5-Hemmer noch wirken und ohne Nebenwirkungen sind.
Prinzipiell können Obstruktionen der folgenden arteriellen Segmente eine ED auslösen: Aorta abdominalis, A. iliaca communis, A. iliaca interna, A. glutea inferior (anamnestisch gleichzeitig bestehende Glutealclaudicatio möglich), A. pudenda interna, A. penis communis, A. cavernosa und A. dorsalis penis (anamnestisch oftmals harter Schwellkörper aber für eine Penetration zu weiche Eichel).
Die endovaskuläre Therapie erektionsrelevanter Arterien ist in den Händen erfahrener Interventionalisten technisch sehr gut machbar und sicher (8) und wurde seit vielen Jahren im Bereich der grösserkalibrigen Arterien durchgeführt. Die Miniaturisierung des Kathetermaterials hat in der Folge die endovaskuläre Therapie von Arterien kleinen Kalibers ermöglicht (9). Hierdurch kann der Blutfluss wiederhergestellt und die Symptome der ED wesentlich verbessert (9, 10, 11, 12, 13).
Nach örtlicher Betäubung wird ein arterieller Zugang zur A. femoralis communis erzielt. Hierfür ist eine Schleuse mit einem 6F Aussendurchmesser nötig, was neben der dualen Antiplättchentherapie die Notwendigkeit für einen stationären Aufenthalt begründet (14). Nach ausführlicher angiographischer Darstellung werden die Läsionen unter Verwendung eines 0,014-Zoll-Führungsdrahtes passiert. Anschliessend werden die Läsionen nach intra-arterieller Applikation von 5000 IE Heparin hauptsächlich mit einem dünnen Sirolimus-beschichteten Stent behandelt.
Nach unserer Erfahrung ist die Verwendung einer einfachen Ballonangioplastie allein oder ein Ansatz unter Verwendung von medikamentenbeschichteten Ballons zum jetzigen Zeitpunkt ausserhalb von Studien nicht ideal, da die pudendo-penilen-Arterien zu elastischem Recoil neigen (15). Dieser Prozess wurde auch in den Koronararterien beobachtet und hat heutzutage zu einem direkten medikamentenfreisetzenden Stenting-Ansatz für die meisten Koronar-Obstruktionen geführt. Nach der Stentimplantation erhalten unsere Patienten 300 mg Clopidogrel einmalig im Katheterlabor und danach einmal täglich 75 mg dieser Substanz für 6 Monate zusätzlich zum dauerhaft empfohlenen Aspirin 100 mg. Darüber hinaus empfehlen wir unseren Patienten, nach der endovaskulären Revaskularisation 3 Wochen lang ein Medikament mit Tadalafil (5 mg/d) einzunehmen.
In der aktuell verfügbaren Literatur wird über einen nachhaltigen klinischen Erfolg bei etwa zwei Dritteln aller behandelten Patienten berichtet, wobei diese Studien meistens «all-comers»-Studien waren und bei vielen Patienten gleichzeitig weitere Risikofaktoren für eine ED vorlagen. Welche Patienten ein besonders gutes Ansprechen auf die Therapie haben, ist aktuell noch nicht abschliessend geklärt und wird in weiteren Studien untersucht werden müssen.
Die Restenoserate im Rahmen einer Studie mit einem älteren Zotarolimus-beschichteten Stent lag bei 34.4% nach 6 Monaten (11), während nach unseren eigenen Erfahrungen diese unter Verwendung eines moderneren ultradünnen Sirolimus-beschichteten Stents bei 15.4% nach knapp 10 Monaten lag (13).

Katheter-Therapie venöser Leckagen bei ED

Das venöse Leck bezieht sich auf die infrapubischen Teile des Penis. Das venöse Leck tritt auf, wenn eine unvollständige Entspannung der glatten Muskulatur die venösen Abflusstrakte nicht verschliesst (16).
Eine Embolisation wurde als sicheres und wirksames Verfahren beschrieben, das bei 68% der Patienten zu einer Wiederherstellung der sexuellen Funktion führt (17).
Hier steht in unserer Erfahrung mit der transpenilen retrograden Embolisation ein erfolgversprechendes Therapieverfahren zur Verfügung. Ein Zugang nach Ultraschall-gesteuertet Punktion der Vena dorsalis penis profunda ermöglicht es, direkt an die venöse Leckage zu gelangen, während dies über einen transfemoralen Zugang herausfordernder sein kann.
Erfolgsraten nach einem Jahr wurden von einer Studie gezeigt, wobei die Patienten mit oben genanntem Eingriff weiterhin spontan Erektionen ohne medikamentöse Unterstützung haben (18, 19). Eine Embolisation ist auf jeden Fall kostengünstiger als ein chirurgischer Eingriff. Auch ist die Dauer des Verfahrens kurz aufgrund der Anwendung einer Lokalanästhesie und es ist kein Krankenhausaufenthalt erforderlich (20).

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Hyperurikämie geht mit vermehrter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Ereignissen und Gesamtmortalität sowie mit renalen Problemen einher. In diesem ersten Teil wird über Hyperurikämie und kardiovaskuläre Probleme berichtet, ein zweiter Teil wird sich den renalen Aspekten widmen.

Die Serumharnsäure entsteht beim Abbau von Purinnukleotiden. Bei vielen Lebewesen baut Uricase (Uratoxidase) die Harnsäure zu Allantoin ab, wie in Abb. 1 gezeigt. Menschen, Menschenaffen und Vögel haben dieses Enzym nicht, und so hängt der Serumharnsäurespiegel allein von der Harnsäureproduktion und -ausscheidung ab (1). Die Hyperurikaemie, definiert als Serumharnsäure > 360 μmol/l bei Frauen und > 415 μmo/l bei Männern (2), wird im Praxisalltag im Zusammenhang mit Gicht («Zipperlein», Podagra) als Kristallarthropathie gesehen. Die Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikaemie (ohne Gicht) wird in der Regel nicht empfohlen (3). Bei Patienten mit Gicht wird gemäss den EULAR-Guidelines von 2016 eine harnsäuresenkende Therapie auf einen Serumharnsäure-Zielwert unter 360 µmol/l angestrebt (4). Ein Wert unter 300 µmol/l wird bei Patienten mit Gichttophi, chronischer Gichtarthropathie und häufigen Gichtattacken empfohlen, um einen rascheren Abbau, d.h. eine Auflösung der Gichtkristalle zu erzielen (4).
Im Folgenden sollen die Effekte einer erhöhten Harnsäure und deren allfällige Behandlung auf das kardiovaskuläre System und die Nieren näher beleuchtet werden.

Pathophysiologie – das oxidativ-antioxidative Paradox

Ein Problem ist, dass Harnsäure sowohl prooxidativ als auch stark antioxidativ wirken kann, was als «oxidant-antioxidant paradox» bezeichnet wurde (2). Vermittelt wird die vor allem extrazellulär vorhandene antioxidative Wirkung durch Reaktion von Harnsäure mit Superoxid und Bildung von Allantoin (5). Hingegen entstehen offensichtlich mehrheitlich intrazellulär durch Bildung von Radikalen vermehrt schädigende oxidative Effekte (5-7). Folgende Mechanismen von harnsäurebedingten kardiorenalen oxidativen Schädigungen werden diskutiert (1, 2, 8, 9):

• oxidativer Stress mit Induktion einer endothelialen Dysfunktion und vermehrter Vasokonstriktion
• renal: direkte präglomeruläre Vasokonstriktion oder Induktion inflammatorischer tubulointerstitieller Schäden mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems
• intrazellulärer proinflammatorischer Effekt
• vermehrte Produktion freier Radikale mit Anstieg der Lipidperoxidation in Gefässwänden

In einem Frühstadium (bei jungen Patienten) können diese Schäden allenfalls durch Senkung der Harnsäurespiegel noch behoben werden, während sie nach längerer Zeit ohne Therapie (bei älteren Patienten) zu irreversiblem Verlust der Gefässcompliance und tubulointerstitiellen Nierenschäden führen (9).

Hyperurikaemie und kardiovaskuläre Krankheiten

Arterielle Hypertonie

Epidemiologie
Je nach Hypertonie-Schweregrad haben 25-75% der Erwachsenen mit unbehandeltem Bluthochdruck eine Hyperurikaemie (2). Eine systematische Meta-Analyse von 18 prospektiven Kohortenstudien mit 55 607 Probanden wies nach, dass ein Anstieg der Serumharnsäure um 60 μmol/l das Risiko für das Neuauftreten einer Hypertonie um 13% erhöht, wobei das Risiko bei Frauen und jungen Erwachsenen noch höher ist (10). Bei Kindern hatten 89% der essentiellen Hypertoniker eine Serumharnsäure > 330 μmol/l, bei jenen mit «Weisskittelhypertonie» 0% (11). Unter mehr als 6 000 Adoleszenten in den USA hatten 34% Serumharnsäurewerte > 330 μmol/l, was mit einem 2fach erhöhten Hypertonie-Risiko einherging (12).

Klinische Daten
Randomisierte Studien zur Harnsäuresenkung bei Hypertonikern sind rar. Die Verabreichung von Placebo, Allopurinol oder Probencid bei 60 adipösen Adoleszenten mit Grenzwerthypertonie und Serumharnsäure > 300 μmol/l führte unter beiden Harnsäuresenkenden Therapien zu einer systolischen Blutdruckreduktion um 10 mmHg, unter Placebo zu einem Anstieg um 2 mmHg (8). Bei 80 Erwachsenen > 65 Jahren nach Hirnschlag oder TIA führte die Behandlung mit 300 mg Allopurinol über 1 Jahr im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten systolischen Blutdruckreduktion um 6.6 mmHg und einer verlangsamten Progression der Karotis-Intima-Media-Dicke (13). Bei asymptomatischen Hyperurikaemikern (> 415 μmol/l) bewirkten 300 mg Allopurinol pro Tag im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des systolischen Blutdrucks um 11 mmHg und eine verbesserte Endothelfunktion (14). In zwei weiteren Placebokontrollierten Studien an 149 normotensiven Probanden mit mässig erhöhter Serumharnsäure (360-480 mmol/l) hingegen waren diese Effekte nicht nachweisbar (15, 16).

Koronare Herzkrankheit

Es existieren keine prospektiv randomisierten Interventionsstudien zum Einfluss einer Hyperurikaemie auf die akute koronare Herzkrankheit. Basierend auf Daten der grossen Health Professional Study-Kohorte analysierten Choi und Curhan (17) bei 52 000 Männern prospektiv den Zusammenhang zwischen Gicht und dem Risiko für Tod, kardiovaskulären Tod oder Tod nach Herzinfarkt. Dabei war das Risiko für alle drei Endpunkte bei Männern mit Gicht im Vergleich zu jenen ohne Gicht um 28 bis 55% erhöht, und das Risiko für nicht-tödlichen Myokardinfarkt war 59% höher (17). Zwei grosse Meta-Analysen von Kohortenstudien bei 402 997 (18) resp. 341 389 (19) Erwachsenen fanden bei Hyperurikaemie nach multivariater Korrektur für diverse Einflussfaktoren ein leicht erhöhtes Risiko von 9% für Neuauftreten einer koronaren Herzkrankheit (18), von 14% (19) resp. 16% (18) für koronare Mortalität und von 20% für Gesamtmortalität (19). Bei einem Anstieg der Serumharnsäure um 60 μmol/l resultierte ein multivariat korrigierter Risikoanstieg von 20% für koronare Herzkrankheit (19) und von 12% für koronaren Tod (18).

Cerebrovaskulärer Insult

Auch hier existieren keine prospektiv randomisierten Interventionsstudien. Zwei grosse Meta-Analysen prospektiver Kohortenstudien mit 238 449 (20) resp. 1 042 358 Erwachsenen (21) wiesen bei Hyperurikaemie ein 47% (20) resp. 22% (21) erhöhtes Risiko für ein akutes cerebrovaskuläres Ereignis und eine 33% (20) resp. 26% höhere Hirnschlagmortalität (21) nach. Eine neuere Meta-Analyse von 21 Studien an 1 100 888 Erwachsenen (22) bestätigte diesen Zusammenhang. Hingegen war der Effekt der Serumharnsäure auf den funktionellen Outcome nach ischaemischem Hirnschlag nicht eindeutig: in Abhängigkeit der Serumkonzentration konnte Harnsäure protektive oder schädigende Effekte hervorrufen (22), und es wurde auch eine U-förmige non-lineare Beziehung zwischen Serumharnsäure und Outcome nach ischaemischem Insult beschrieben (23).

Kardiovaskuläre Mortalität

Prospektiv randomisierte Daten existieren nicht. Hingegen haben Stack et al. (24) anhand der Daten von 15 773 Teilnehmern des Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III) in den USA gezeigt, dass die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität mit zunehmend höheren Harnsäurespiegeln (Quartilen) ansteigt, wobei der Effekt bei Patienten mit klinischer Gicht deutlich ausgeprägter ist als bei jenen ohne Gicht, wie in Abb. 2 für die kardiovaskuläre Mortalität abgebildet.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren: Diabetes mellitus und Metabolisches Syndrom

Randomisierte Daten von Interventionsstudien am Menschen existieren nicht. Eine prospektive Studie bei jungen Erwachsenen zeigte aber, dass eine Serumharnsäure > 416 μmol/l das multivariat korrigierte Risiko für Insulinresistenz um 36%, für Prädiabetes um 25% und für Diabetes um 87% erhöht (25). Die Mechanismen der Harnsäure-induzierten Insulinresistenz und Entwicklung eines Diabetes mellitus sind tierexperimentell sehr gut untersucht und beinhalten u.a. oxidativen Stress in Hepatozyten und weissen Adipozyten sowie Hyalinose und Makrophageninfiltration in Pankreasinselzellen (26).
Eine wichtige Rolle in der Vermittlung des Harnsäureeffekts auf Insulinresistenz und metabolisches Syndrom kommt der vermehrt konsumierten (15% aller Kalorien bei Adoleszenten!) Fruktose zu (26). Der intrazelluläre Abbau von Fruktose in der Leber unterscheidet sich von jenem anderer Kohlenhydrate und führt durch Stimulation der Adenosin-Monophosphat-Deaminase 2 über verschiedene Stoffwechselschritte zur Harnsäure (Abb. 3). Tierexperimentelle Studien zeigen, dass der harnsäurebedingte oxidative Stress für metabolische Veränderungen wie Hyperglykaemie, Dyslipidaemie, nicht-alkoholische Fettleber und metabolisches Syndrom verantwortlich ist (9). In humanen klinischen Studien begünstigt denn auch ein hoher Fruktosekonsum den Anstieg der Serumharnsäure und induziert ein Metabolisches Syndrom (zitiert in 27).

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Bluthochdruck ist in der Schweiz die häufigste in der Arzt­praxis gestellte Diagnose, stellt die Schweizerische Herz­stiftung fest (1). Personen mit hohem Blutdruck sind nicht krank und spüren in der Regel keine Beschwerden. Personen mit Bluthochdruck haben aber ein hohes Risiko zu erkranken: Menschen mit unbehandeltem Bluthochdruck haben je nach Schweregrad ein doppelt bis zehnmal erhöhtes Risiko für Hirnschlag, Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz.

Die Praxis des Hausarztes ist der ideale Ort für eine frühzeitige Diagnose und Therapie des Bluthochdrucks. Erfahrungsgemäss benötigen die meisten Hypertoniker eine Kombination von nicht-pharmakologischen und pharmakologischen Strategien zur Erreichung eines normalen Blutdrucks. Dieser Artikel fasst die Themen rund um Bluthochdruck zusammen, die sowohl für Kardiologen als auch für Hausärzte wichtig sind.

Wie wird die Diagnose arterielle Hypertonie bestätigt?

Liegen die Blutdruckwerte bei einer einzigen Messung in der Praxis über 140/90 mmHg, sollen mindestens drei weitere Messungen innerhalb weniger Wochen die erhöhten Blutdruckwerte bestätigen, um sicher zu sein, dass ein Bluthochdruck vorliegt. Eine einzelne Messung oder Messungen, die nicht in Ruhe erfolgen, dienen zur Diagnose nicht. Zudem empfehlen die aktuellen Richtlinien (2, 3) Personen zu motivieren, Blutdruckwerte gemäss schriftlichen Instruktionen zu messen und wenn möglich sollte eine 24-Stunden-Blutdruckmessung erfolgen. Diese Untersuchung hilft spezielle Formen der Hypertonie (wie z.B. Weisskittel- oder die maskierte Hypertonie) zu identifizieren. Zudem kann damit eine nächtliche Hypertonie entdeckt werden.
Bei vielen Patienten ist es aber nicht einfach, die Diagnose zu stellen, weil ihre Blutdruckwerte stark schwanken oder nur in bestimmten Lebenssituationen zu hoch sind. Blutdruckwerte gemessen bei Symptomen (Kopfschmerzen, Angst, Palpitationen…) dürfen nicht mit den Normwerten in Ruhe verglichen werden.
Die normalen Blutdruckwerte sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Abklärungen bei bestätigtem Bluthochdruck

Nach Bestätigung der Diagnose arterielle Hypertonie ist es wichtig, den Grad der Hypertonie zu bestimmen (Tab. 1), eine evtl. vorhandene Ursache des Bluthochdrucks auszuschliessen, das gesamte kardiovaskuläres Risiko zu beurteilen und die möglichen Organschäden zu evaluieren.
Die detaillierten Tests, die zur Diagnose der verschiedenen Formen der sekundären Hypertonie dienen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Evaluation des kardiovaskulären Risikos

Zur Ermittlung des gesamten kardiovaskulären Risikos sollen bei jedem Patienten mit arterieller Hypertonie die folgenden zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren evaluiert werden: Herz-Kreislauferkrankungen in der Familie, Alter (Männer > 55-jährig, Frauen > 65-jährig), Tabak/Nikotin-Konsum, Adipositas, körperliche Inaktivität, Diabetes mellitus und Dyslipidämie. Als Hilfe dient der AGLA Score (4), der das absolute Risiko berechnet, innerhalb von 10 Jahren ein tödliches Koronarereignis oder einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt zu erleiden oder der SCORE der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (5), der das absolute Risiko für einen tödlichen Herzinfarkt innerhalb der nächsten 10 Jahre berechnet.

Hypertonie-bedingter Endorganschaden

Ein 12-Kanal-EKG, Labor (Nierenfunktion und Urinanalyse mit mikroskopischer Urin-Untersuchung), Mikroalbuminurie (Albumin/Kreatinin-Ratio) und Proteinurie sollen bei jedem Patienten mit arterieller Hypertonie gemacht werden. Eine erweiterte Suche nach Hypertonie-bedingtem Endorganschaden soll basierend auf der Anamnese, dem klinischen Untersuch und den folgenden technischen Routine-Untersuchungen durchgeführt werden.
Spezifisch (2, 3):

• Echokardiographie wird empfohlen bei hypertensiven Patienten mit EKG-Auffälligkeiten oder Symptomen/Befunden einer Herzinsuffizienz und kann erwogen werden, wenn eine linksventrikuläre Hypertrophie das weitere Management beeinflusst.
• Nierensonografie und Nierenarterien-Doppler sollte erwogen werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Albuminurie/Proteinurie oder bei Verdacht auf eine sekundäre Hypertonie.
• Kognitive Funktionstests: sollten bei jedem hypertensiven Patienten über 75 Jahre erwogen werden.

Therapie der arteriellen Hypertonie

Ziel der antihypertensiven Therapie

Ziel der Behandlung von Hypertonikern ist die langfristige Senkung des kardiovaskulären Risikos. Für eine optimale Risikoreduktion ist die Erfassung und Behandlung aller zusätzlichen beeinflussbaren Risikofaktoren notwendig.
Generell gilt, dass der Blutdruck < 140/90 mmHg (Praxismessung) sein soll. Bei den meisten Patienten soll der Blutdruck innerhalb der idealen Range von 120-130/70-80 mmHg gesenkt werden (2, 3).

Änderungen des Lebensstils

Bei jedem Patienten mit arterieller Hypertonie sollen Änderungen des Lebensstils empfohlen werden, unabhängig vom Grad der Hypertonie und des kardiovaskulären Risikos. Diese Faktoren beeinflussen den Zeitpunkt der Anfang einer pharmakologischen Therapie (2, 3). Zusätzlich zu den bekannten Lebensstil-Änderungen (Nikotinabstinenz, Ernährung ohne Salz-Exzess, reich an Früchten und Gemüse, Alkoholeinschränkung, Körperausdauer­training, Gewicht- und Stress-Reduktion) sollen auch weitere Faktoren wie z.B. Lärm- oder Licht-Exposition, Schlafrhythmus berücksichtigt werden.

Pharmakologische Therapie

5 verschiedenen Klassen von Medikamenten werden als Erstlinien-Behandlung von Bluthochdruck empfohlen: Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs), Betablocker, Calciumkanalblocker (CCBs) und Diuretika (Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika wie Chlortalidon und Indapamid) (2, 3).
ACE-I oder ARBs allein oder in Kombination mit einem Calcium­antagonisten oder einem Diuretikum sind erste Wahl (Thiazid-ähnlich gegenüber Hydrochlorothiazid wird bevorzugt, Schleifendiuretika nur bei eingeschränkter Nierenfunktion). Die Verwendung von Betablockern ist auf spezielle Indikationen beschränkt (2, 3). Medikamente wie Aldosteron-Antagonisten, Alfa-Blocker oder zentrale Antihypertensiva kommen bei Therapie-resistenter Hypertonie zum Einsatz.

Welche Patienten mit Hypertonie sollen eine pharmakologische Therapie erhalten und wie schnell soll diese etabliert sein?

Die Entscheidung, eine medikamentöse Therapie einzuleiten, sollte individualisiert werden. Die Patienten sollen in eine solche Entscheidung aktiv involviert werden.
Gemäss den ESC/ESH-Richtlinien (3) sollte bei Patienten mit Hypertonie Grad 2 oder 3 die blutdrucksenkende pharmakologische Therapie gleichzeitig mit den Lebensstilveränderungen unverzüglich initiiert werden. Bei Personen mit hoch-normalem Blutdruck oder Hypertonie Grad 1 und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko soll eine medikamentöse Therapie oder nach einiger Zeit eine nicht-pharmakologische Therapie eingeleitet werden (Abb. 1).

Bei den meisten Patienten bleibt der Blutdruck unter Monotherapie ausserhalb des Zielbereichs. Zudem hat die Kombinationstherapie mit Medikamenten aus verschiedenen Klassen eine wesentlich stärkere blutdrucksenkende Wirkung als die Verdoppelung der Dosis eines einzelnen Wirkstoffs (6).
Infolgedessen wird in den neuen Richtlinien zur Behandlung von Bluthochdruck vorgeschlagen, die Kombinationstherapie in einem frühen Stadium und, wenn möglich, als Einzelpillen-Kombinations­medikation mit fester Dosis zu verwenden, um die Adhärenz des Patienten zu verbessern (2, 3).
Wenn eine Kombinationstherapie benötigt wird, empfehlen die Guidelines als erstes eine Therapie mit einem langwirksamen ACE-Hemmer oder ARB in Kombination (fix, wenn dies möglich ist) mit einem langwirksamen Dihydropyridin-CCB oder einem Diuretikum. Die Kombination eines ACE-Inhibitors oder ARBs mit einem Thiazid-Diuretikum wird als vorteilhafter angesehen, wenn ein Thiazid-ähnliches Diuretikum (Chlortalidon oder Indapamid) anstelle von Hydrochlorothiazid verwendet wird (3, 7).
Selbst wenn Kopf-an-Kopf-Studien fehlen, legen die verfügbaren Daten nahe, dass Thiazid-ähnliche Diuretika wie Chlortalidon und Indapamid gegenüber klassischen Thiaziddiuretika (z. B. Hydrochlorothiazid und Bendrofluazid) bevorzugt werden sollten (3, 7, 8).
Der nächste Schritt ist die Kombination von RAAS-Blocker, Ca-Antagonisten und Thiazid/Thiazid-ähnlichen Diuretika (3).
Bleibt der Blutdruck unter dieser Dreifachkombinationstherapie unkontrolliert, kann ein Mineralocorticoidrezeptor (MR)-Antagonist (d.h. Spironolacton oder Eplerenon) hinzugefügt werden (9). Bei Patienten mit schwer zu behandelnder/resistenter Hypertonie könnten Betablocker, Alphablocker oder direkte Vasodilatatoren hinzugefügt werden. Im Allgemeinen sollte die gleichzeitige Anwendung von Betablockern und Nicht-Dihydropyridin-CCBs vermieden werden, da beide Wirkstoffklassen die Herzfrequenz senken (3).
Organschäden von Bluthochdruck lassen sich aber nur vermeiden, wenn der Blutdruck dauerhaft und langfristig gesenkt wird.
Der Umstand, dass die nicht-pharmakologische/pharmakologische antihypertensive Therapie ein lebenslanger Begleiter sein muss, ist für viele Patienten schwierig zu akzeptieren. Offene Arzt-Patienten Gespräche über die positiven Effekte, Wirkmechanismus und mögliche Nebenwirkungen der Medikamente sowie regelmässigen Kontrollen sind für die zukünftige Adhärenz essentiell.

Folgekontrollen bei Patienten mit Bluthochdruck

Vor und kurzfristig nach Anfang einer antihypertensiven Therapie ist es notwendig, dass die Patienten beim Arzt kontrolliert werden. In diesen Phasen sind die Praxis-Messungen sowie evtl. die 24h Blutdruck Messung für die Diagnose und die Einstellung der Therapie sehr wichtig. Beim Einsatz von gewissen Medikamenten kann auch eine Labor-Kontrolle sinnvoll sein (Kreatinin bei RAAS Blockers, Kalium bei Diuretika…). Die Häufigkeit der weiteren Kontrollen hängt vom Schweregrad des Bluthochdrucks, der Dringlichkeit Kontrolle des Blutdrucks zu erreichen, und der evtl. vorhandenen Komorbiditäten ab.

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