Miktionsstörungen sind ein Problem in der Allgemeinbevölkerung, das mit zunehmendem Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen zunimmt. In den letzten Jahrzehnten wurde der Zusammenhang zwischen Miktionssymptomen und dem biochemischen Status des Körpers in verschiedenen Disziplinen erforscht. Es wird davon ausgegangen, dass Mikronährstoffe verschiedene Aspekte des Harnflusses beeinflussen, darunter die Neuroregulation, die Funktion des Detrusormuskels und die Strukturen rund um den Blasenausgang wie den Beckenboden und die Prostata.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde die Beziehung zwischen der Urinflussrate (UFR) und 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D) in der gesunden Allgemeinbevölkerung untersucht.
Die Studie umfasste 3981 erwachsene Teilnehmer über 20 Jahre aus den Datensätzen des U.S. National Health and Nutrition Examination Survey (2011-2012). Die Zusammenhänge zwischen UFR und der 25(OH)D-Konzentration im Serum wurden mittels multivariater Regressionsmodelle analysiert.
Resultate
Es bestand ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der 25(OH)D-Konzentration im Serum und der UFR (25(OH)D2 + 25(OH)D3: β-Koeffizient: 0,003; 95% CI: 0,002, 0,004; p < 0,001, 25(OH)D3; p = 0,003; epi-25(OH)D3, p = 0,020) in einem unangepassten Modell. Die substantiellen Zusammenhänge wurden auch in den Untergruppen Geschlecht und Alter beobachtet. In der Analyse der Altersuntergruppe war die Assoziation der Serum-25(OH)D-Konzentration mit der Urinflussrate im vollständig angepassten Modell signifikant (Alter< 60: 25(OH)D2 + 25(OH)D3: β-Koeffizient: 0. 004, p < 0.001; 25(OH)D3: p = < 0.001, epi-25(OH)D3: p = 0.007; Alter ≥ 60: 25(OH)D2 + 25(OH)D3: β-Koeffizient: 0.004, p = 0.002; 25(OH)D3: p = 0.001, epi-25(OH)D3: p = 0.001). In der geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse beträgt der β-Koeffizient von 25(OH)D2+25(OH)D3 bei Männern 0,004 (p < 0,001) und bei Frauen 0,004 (p < 0,001) im vollständig angepassten Modell. Die höheren Quartile der UFR wiesen tendenziell höhere 25(OH)D3-Werte auf, die in der quartil- basierten Analyse statistisch signifikant waren.
Schlussfolgerungen
UFR war mit einem erhöhten Gesamtvitamin-D-Spiegel und der bioaktiven Form von Vitamin D3 verbunden. Vitamin-D-Präparate können eine einfache und wirksame Methode zur Verbesserung der Blasenfunktion sein.
Quelle: Cheng YW Beneficial relevance of vitamin D concentration and urine flow rate. Clin Nutr 2021;40:2121-2127.
Antiandrogene (Androgenrezeptorblocker) der zweiten Generation (Apalutamid, Darolutamid, Enzalutamid) haben heute einen festen Platz in der Behandlung von Männern mit einem metastasierenden Prostatakarzinom (mCRPC) mit Progression unter konventioneller antiandrogener Therapie. Inwieweit das nicht-metastasierende kastrationsresistente Prostatakarzinom (nmCRPC) ein eigenständiges Krankheitsbild ist oder ein anderes Stadium desselben, kann kontrovers diskutiert werden, jedenfalls war es sinnvoll, die Wirkung von Androgenrezeptorblockern auch in dieser Situation zu testen.
In der von Pfizer und Astellas Pharma finanzierten doppelblinden Phase-3-Studie PROSPER wurden Männer mit nmCRPC (definiert aufgrund der konventionellen Bildgebung und einer PSA-Verdoppelungszeit von ≤10 Monaten) im Verhältnis 2:1 randomisiert mit Enzalutamid (XTANDI™) in einer Dosis von 160 mg oder Placebo einmal täglich behandelt unter fortgesetzter Androgen-Entzugstherapie. In einer früheren Publikation wurde ein 71% tieferes Risiko für Metastasierung oder Tod gezeigt, aktuell wird die Auswertung in Bezug auf das Gesamtüberleben publiziert.
Bis zum 15. Oktober 2019 waren insgesamt 288 von 933 Patienten (31%) in der Enzalutamid-Gruppe und 178 von 468 (38%) in der Placebo-Gruppe gestorben. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 67,0 Monate (95% Konfidenzintervall [KI], 64,0 bis nicht erreicht) in der Enzalutamidgruppe und 56,3 Monate (95% KI, 54,4 bis 63,0) in der Placebogruppe (Hazard-Ratio für Tod, 0,73; 95% KI, 0,61 bis 0,89; P = 0,001). Die expositionsbereinigte Gesamtrate an Nebenwirkungen im Grad 3 oder höher betrug 17 pro 100 Patientenjahre in der Enzalutamidgruppe und 20 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe. Jedoch wird im zugehörigen Editorial speziell auf das erhöhte Risiko von Fatigue (424/930 vs. 103/465), Stürzen 164/930 vs. 25/465), Hypertonie (167/930 vs. 28/465) und Tod kardiovaskulärer Ursache (14/930 vs. 2/465) hingewiesen.
Die Autoren kommen zum Schluss, dass Enzalutamid plus Androgen-Entzugstherapie bei Männern mit nicht metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einem rasch ansteigenden PSA-Wert zu einer längeren medianen Gesamtüberlebenszeit führte als Placebo plus Androgen-Entzugstherapie. Das mit Enzalutamid verbundene Sterberisiko war um 27% geringer als bei Placebo.
Aufgrund des Sicherheitsprofils rät die Kommentatorin, vor einem Einsatz dieser Behandlung bei asymptomatischen Männern mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Hypertonie, Übergewicht, Diabetes und Hyperlipidämie insbesondere bei einer PSA-Verdoppelungszeit von 10 und mehr Monaten und damit eher einem gutartigeren Verlauf das Nutzen-Schadenverhältnis zu bedenken.
Quelle: Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Sternberg C.N. et al. N Engl J Med 2020;382:2197-206 Cardiovascular Diesease and Androgen Axis-Targeted Drugs for Prostate Cancer. Higano C.S. N Engl J Med 2020;382:2257-9
Mit dem Viollier Preis werden jedes Jahr wissenschaftliche Originalarbeiten aus Schweizer Institutionen über klinische und experimentelle Studien auf den Gebieten des Preisstifters (Klinische Labordiagnostik, Kardiologie, Pathologie und ART) ausgezeichnet. Der Preis steht unter dem Patronat der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM).
Im Jahr 2020 konnte die Übergabe durch Verwaltungsratspräsident von Viollier, Dr. med. Edouard H. Viollier wegen der COVID-19 Pandemie erst in diesem Jahr anlässlich der Herbsttagung der SGAIM 2021 in Interlaken stattfinden. Gleichzeitig wurde der Viollier-Preis für das Jahr 2021 vergeben. Den mit CHF 10 000.- dotierten Preis durfte für das Jahr 2020 Dr. med. Jasper Boeddinghaus aus der Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Christian Müller von der Klinik für Kardiologie des Universitätsspitals Basel entgegennehmen. Der Viollier-Preis 2021 wurde Frau Dr. med. Sandrine Urwyler, die im Departement Biomedizin der Universität Basel tätig ist, verliehen.
Die Jury hatte in beiden Jahren die Aufgabe aus einer bedeutenden Anzahl von hervorragenden Arbeiten, die allesamt in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften publiziert wurden, die den Kriterien am ehesten entsprechenden Arbeiten auszuwählen.
Viollier Preis 2020
Preisträger 2020 Dr. Jasper Boeddinghaus
Für das Jahr 2020 fiel die geheime Wahl der Jury auf die Arbeit «Early Diagnosis of Myocardial Infarction With Point-of-Care High-Sensitivity Cardiac Troponin I», von Dr. med. Jasper Boeddinghaus und der APACE (Advantageous Predictors of Acute Coronary Syndrome Evaluation)-Forschungsgruppe, welche in der renommierten Zeitschrift Journal of the American College of Cardiology im Jahre 2020 erschienen ist.
Eines der Ziele von APACE war es, die klinische Leistung eines Point-of-Care (POC)-hs-cTnI-Tests bei Patienten mit Verdacht auf einen Myokardinfarkt (MI) zu beurteilen. Die hochempfindlichen Tests für die kardialen Troponine-(hs-cTn) waren bislang hauptsächlich den grossen Zentrallaboratorien vorbehalten. Dies bedeutet oft eine längere Turn-Around-Time als ein patientennaher Test (POCT), der in der Notfallstation oder im Praxislabor durchgeführt werden kann.
In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die in der Notaufnahme Symptome zeigten, die auf einen MI hindeuteten. Zwei Kardiologen entschieden zentral unter Verwendung aller klinischen Daten einschliesslich der kardialen Bildgebung über die endgültige Diagnose. Das primäre Ziel war der direkte Vergleich der dia-gnostischen Genauigkeit von POC-hs-cTnI-TriageTrue mit den am besten validierten zentralen Laboruntersuchungen (hs-cTnT-Elecsys, Roche, hs-cTnI-Architect, Abbott). Zu den sekundären Zielen gehörte die Ableitung und Validierung eines POC-hs-cTnI-TriageTrue-spezifischen 0/1-h-Algorithmus. Dieser 0/1-h-Algorithmus, der von der Forschungsgruppe um Prof. Christian Müller und Dr. Boeddinghaus entwickelt wurde, wird von der European Society of Cardiology in ihren Guidelines empfohlen und gelangt generell heute bei Verdacht auf Herzinfarkt zur Anwendung.
In der preisgekrönten Arbeit konnten Jasper Boeddinghaus und Kollegen aufzeigen, dass die diagnostische Genauigkeit des neuen «Point-of-Care» Assays mindestens so hoch ist wie die der am besten validierten labor-basierten Assays. Zudem konnten sie feststellen, dass bei nahezu der Hälfte aller Patientinnen und Patienten, die mit einem möglichen Herzinfarkt eingeliefert werden, ein akuter Herzinfarkt mit nur einer einzigen Troponin-Messung ausgeschlossen werden kann und hierbei kein einziger Herzinfarkt verpasst wird (Sensitivität und Negativ Prädiktiver Wert von 100%). Der neue Assay, der mithilfe eines kompakten und einfach transportierbaren Geräts gemessen wird, ermöglicht demnach eine sehr schnelle Entscheidungsfindung. Innerhalb von 15 Minuten werden die Resultate rapportiert. Dies ermöglicht nicht nur eine frühere Diagnose, sondern darüber hinaus eine Anwendung des Assays in ambulanten Praxen und Notfalleinrichtungen. Die klinische Verwendung dieses neuen hochsensitiven «Point-of-Care» Assays hat somit Potential die Herzinfarktdiagnostik weltweit entscheidend zu verbessern.
Dr. Jasper Boeddinghaus konnte leider an der Preiszeremonie nicht teilnehmen.
Preisträgerin 2021 Dr. Sandrine Urwyler mit Dr. Edouard Viollier
Für das Jahr 2021 fiel die Wahl aufgrund einer sorgfältigen Evaluation und Diskussion nach geheimer schriftlicher Abstimmung auf die Arbeit «IL (Interleukin-1-Receptor Antagonist Increases Ang (Angiotensin [1–7] and Decreases Blood Pressure in Obese Individuals» von Dr. med. Sandrine Andrea Urwyler aus der Forschungsgruppe der Professoren Miriam Christ-Crain, Marc Donath und Christian Müller von der Universität Basel.
Frau Dr. Urwyler durfte den Preis aus den Händen von Dr. med. Edouard H. Viollier, Verwaltungsratspräsident von Viollier, anlässlich der SGAIM Herbsttagung in Interlaken entgegennehmen.
In der Arbeit von Frau Dr. Urwyler konnte erstmals ein Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Angiotensin (1-7) Peptids mit seinen vasodilatatorischen Eigenschaften und einer Senkung des arteriellen Blutdrucks durch Reduktion des peripheren Widerstands mittels antiinflammatorischer Behandlung mit einem IL-1 Antagonisten bei Patienten mit Metabolischem Syndrom gezeigt werden.
Es stellte sich die Frage, weshalb die Anwendung eines Interleukin (IL)-1 Antagonisten zu einer signifikanten Blutdrucksenkung bei Patienten mit einem Metabolischen Syndrom führt. In zwei prospektiven Studien, in welchen 140 Patienten mit einem Metabolischen Syndrom eingeschlossen wurden, fanden die Autoren eine signifikante Reduktion des systolischen Blutdrucks um 5 mmHg nach Injektion des Interleukin (IL)-1 Antagonisten Anakinra im Vergleich zur Placebogruppe. Basierend auf experimentellen Tierdaten untersuchten sie die Hypothese, dass der blutdrucksenkende Mechanismus des IL-1 Antagonismus auf eine Modulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückzuführen ist. In der Tat zeigte sich, dass parallel zum Blutdruckabfall das vasodilatatorische Peptid Angiotensin-(1- 7) nach 4 Wochen Therapie mit dem IL-1 Antagonisten Anakinra signifikant ansteigt, ohne Effekt in der Placebogruppe. In der hämodynamischen Untersuchung nahm passend dazu der systemische Widerstand (SVRI) bei den mit Anakinra behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant ab. Daraus liess sich schliessen, dass es durch die Blockade des IL-1 Pathways zu einer Modulation des RAAS-Systems kommt, insbesondere mit Anstieg des Angiotensin-(1-7) Peptids, welches mit seinen vasodilatatorischen Eigenschaften zu einer Senkung des peripheren Widerstands und so des systemischen Blutdrucks führt. Die Arbeit von Dr. Urwyler et al ist die erste Arbeit, welche zeigt, dass die antiinflammatorische Therapie mit einer IL-1 Blockade via Modulation der RAAS-Peptide, insbesondere des vasodilatorischen Peptids Angiotensin- (1-7), zu einer signifikanten Blutdrucksenkung bei Patienten mit einem Metabolischen Syndrom führt. Durch diese Erkenntnisse eröffnen sich neue Ansatzpunkte zur Optimierung von therapieresistenten Hypertonien. Dies ist von grossem Interesse: einerseits, weil die Folgen einer unbehandelten oder ungenügend behandelten Hypertonie für die betroffenen Patienten erheblich sein können, andererseits sind diese Erkenntnisse auch von gesundheitspolitischer Relevanz, da die Inzidenz der arteriellen Hypertonie im Rahmen der globalen Zunahme der Adipositas und des Metabolischen Syndroms ansteigt.
Quelle: «IL (Interleukin-1-Receptor Antagonist Increases Ang (Angiotensin [1–7] and Decreases Blood Pressure in Obese Individuals» Sandrine Andrea Urwyler*, Fahim Ebrahimi*, Thilo Burkard, Philipp Schuetz, Marko Poglitsch, Beat Mueller, Marc Y. Donath, Mirjam Christ-Crain. Hypertension. 2020;75: 1455-1463.
Der monoklonale Antikörper Ocrevus® hat sowohl in Studien als auch im Alltag seine überzeugende Wirkung bei Patienten mit einer MS unter Beweis stellen können. Jetzt erstmals vorgestellte Langzeitdaten zeigen eine anhaltende Wirksamkeit bei einem günstigen Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil.
Ocrelizumab (Ocrevus®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gezielt an das Oberflächenprotein CD20 auf B-Lymphozyten bindet. Dieses Protein spielt eine zentrale Rolle im Entzündungsmechanismus der Multiplen Sklerose (MS). Zugelassen ist die Substanz zur Therapie erwachsener Patienten mit schubförmiger MS (RMS) mit aktiver Erkrankung definiert durch den klinischen Befund oder die Bildgebung. Darüberhinaus ist Ocrevus® auch als einziges Medikament zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit früher primär progredienter MS (PPMS).
Ergebnisse aus den beiden Phase-3-Studien (OPERA I und OPERA II) zeigen, dass bei Patienten mit RMS die jährliche Schubrate durch Ocrelizumab im Vergleich mit hochdosiertem Interferon beta-1a signifikant um ca. die Hälfte (46% bzw. 47%) gesenkt wird (p < 0,001). Auch die Zahl der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression war unter dem Antikörper signifikant niedriger. Auch bei PPMS-Patienten erwies sich Ocrevus® gegenüber Placebo als überlegen. Die bestätigte Behinderungsprogression nach 12 Wochen betrug in der Ocrevus®-Gruppe 32,9% im Vergleich zu 39,3% unter Placebo. Nach 24 Wochen waren die Vergleichswerte 29,6% bzw. 35,7% (p = 0,04). Die Substanz zeigte durchgehend in beiden Studien ein günstiges Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil. Die Nebenwirkungsrate war insgesamt sehr niedrig. Am häufigsten wurden Injektionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege beobachtet.
Im Rahmen der OLE-Studie (open label extension) wurden dann die Studien-Patienten in einem offenen Design nach 24 Wochen weiter beobachtet, wobei die Patienten der Placebo-Gruppe auf Ocrevus® eingestellt wurden. Die gepoolten Daten von 80% der Patienten aus OPERA I und OPERA II konnten nach 7,5 Jahren ausgewertet werden.
Wirksam und sicher auch im Langzeitverlauf
Im Rahmen des ECTRIMS 2021 wurden jetzt erstmals diese Langzeitergebnisse präsentiert. Auch nach einem Follow up von 7,5 Jahren bei RMS und nach 8 Jahren bei PPMS war der Benefit von Ocrevus® in gleichem Masse nachweisbar und dies weiterhin bei einem günstigen Sicherheitsprofil. Das Risiko nach 24 Wochen COP-EDSS zu erreichen, war bei Patienten, die erst nach 24 Wochen von Placebo auf das Verum wechselten, signifikant höher (um 23%) als bei den Patienten, die primär auf Ocrevus® eingestellt wurden.
Was die Sicherheit betrifft, so liegen zwischenzeitlich die Daten von 5 688 Studienpatienten über 8 Jahre vor. Insgesamt wurden bisher weltweit über 200 000 Patienten mit Ocrevus® im Post-Marketing Setting behandelt. Die Analyse der Daten ergibt, dass auch im Hinblick auf die Nebenwirkungen bzw. die Sicherheit kein Unterschied zischen den Real World Daten und denen aus den kontrollierten Studien besteht. Das Infektionsrisiko ist insgesamt auch in der Real World sehr niedrig. Das Gleiche gilt für das Malignitätsrisiko insbesondere das Mammakarzinom.
Auch die 3-Jahresdaten der CASTING- und 1-Jahresdaten der LIBERTO-Studie unterstreichen die gute und anhaltende Wirksamkeit von Ocrevus® und zwar bei RRMS-Patienten mit einem suboptimalen Ansprechen auf vorangegangene ein oder zwei Disease-modifying-Therapien. Drei Jahre nach dem Switchen auf Ocrevus® waren 59,4% der Patienten ohne Krankheitsaktivität (NEDA). 68,1% zeigten keine klinische Aktivität und bei 86,6% fand sich keine MRI-Aktivität. Der EDSS-Score blieb während der drei Jahre stabil bei nur minimalen Schwankungen. Auch in dieser Studie wurde Ocrevus® gut vertragen. Der überwiegende Teil der Nebenwirkungen war gering bis moderat 79,0% Grad 1/2. Am häufigsten waren injektionsbedingte Reaktionen (44,2%), Nasopharyngitis (28,5%), Kopfschmerzen (22,8%), Influenza (18,2%) und urogenitale Infektionen (14,8). Schwere Nebenwirkungen wurden nur bei 8,4% beschrieben. Drei Patienten (0,7%) entwickelten unter der Therapie ein Malignom und 11 Patienten (2,5%) eine schwere Infektion.
Adenomyose ist durch das Vorhandensein ektopen Endometriumgewebes im Myometrium definiert. Sie ist oft mit Endometriose assoziiert (versprengtes Endometrium ausserhalb des Uterus) und tritt mit zunehmendem Alter immer häufiger auf. Adenomyose verursacht chronische Schmerzen sowie Blutungsstörungen und vermindert die Fertilität. Die Diagnose erfolgt primär sonographisch. Im Rahmen einer Behandlung mit assistierter Reproduktion gibt es Hinweise, dass eine 6-wöchige Vorbehandlung mit einem lang-wirkenden GnRH-Agonisten die Konzeptionschancen erhöht.
Unter Adenomyose versteht man ektope Lokalisationen von benignem Endometriumgewebe mit glandulären und stromalen Anteilen im Myometrium des Uterus (1). Durch die spezifische Lokalisation im Myometrium unterscheidet sich Adenomyose von Endometriose, welche durch die extrauterine Ansiedlung von endometrialem Gewebe definiert ist. Die Ausbreitung von Adenomyose im Myometrium kann entweder fokal oder diffus sein. Bei einer diffusen Ausbreitung ist gelegentlich das gesamte Myometrium von Adenomyose befallen und bewirkt in der Folge einer Vergrösserung der Gebärmutter. Sehr häufig ist Adenomyose auch mit Endometriose vergesellschaftet und in der Bildgebung ist die Abgrenzung von oftmals ebenfalls vorhandenen Leiomyomata nicht immer einfach. Adenomyose betrifft je nach Studie und je nach Altersverteilung mindestens 20% der Frauen im reproduktionsfähigen Alter und stellt somit ein wesentliches Problem in der Frauenheilkunde dar. Das Beschwerdebild einer Adenomyose ist nicht spezifisch und setzt sich aus Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe und azyklischen Blutungsstörungen, sowie Sterilität und Infertilität zusammen.
Der Nachweis ektopen Endometriumgewebes im Myometrium kann definitionsgemäss nur histologisch erfolgen. Dieser Nachweis setzt eine Biopsie des Befundes voraus. Jedoch ist eine Entnahme des befallenen Gewebes bei vorhandenem Kinderwunsch kaum möglich oder sinnvoll, so dass heute die Verdachtsdiagnose primär mittels der Vaginosonographie gestellt wird. Jedoch ist eine Bestätigung anhand einer Magnetresonanztomographie oftmals ratsam.
Entstehung der Adenomyose
Zwei Entstehungsmechanismen werden derzeit kontrovers diskutiert (2): 1. die Migration von Zellen aus der Lamina basalis des Endometriums durch die Basalmembran zwischen dem Endometrium und dem Myometrium in das Muskelgewebe des Uterus hinein oder 2. die Metaplasie oder Differenzierung von residualen embryonalen oder adulten Stammzellen des Müllerschen Ganges in der junktionalen Zone des Myometriums, welche sich direkt unter dem Endometrium befindet.
Ersterer Mechanismus wird heute als der häufigste betrachtet. Bei der Entstehung der Adenomyose ist eine übermässige lokale (parakrine) Östrogenwirkung entscheidend, da bei Patientinnen mit Adenomyose im Menstrualblut erhöhte Östrogenspiegel gemessen wurden (3), welche möglicherweise im Uterus auf eine verminderte enzymatische Metabolisierung des potenteren 17ß-Östradiol in weniger potenten Östrogenmetaboliten zurückzuführen ist (2, 3). Zudem ist in den adenomyotischen Endometriumzellen die sekretorische Transformation durch Gestagene aufgrund einer geringeren Progesteronrezeptordichte weniger effizient (4). Die erhöhte lokale Östrogenwirkung verursacht zudem die Bildung von Oxytozinrezeptoren im endometriumnahen Myometrium (5), welche in der Folge eine verstärkte Kontraktilität der Gebärmutter auslösen (6). Die vermehrten Kontraktionen der uterinen Muskulatur bewirken zusätzlich eine kontinuierliche Dislozierung von undifferenzierten Progenitorzellen aus der Lamina basalis des Endometriums in das Myometrium (7). Die vermehrte Kontraktilität verursacht zudem Mikrotraumata im Gewebe, welche einen chronisch-inflammatorischen Prozess auslösen. Dieser inflammatorische Prozess wurde mit erhöhten lokalen Interleukin-1-Spiegeln, mit COX-2-Aktivierung und vermehrter Prostaglandin-E2-Synthese belegt (8). Das Menstrualblut, welches sich in den adenomyotischen Krypten im Myometrium sammelt, fliesst verspätet ab, was sich wiederum typischerweise als azyklische Schmierblutungen oder Spotting bemerkbar macht. Nach und nach wird das Myometrium aufgrund der chronischen Inflammation mit Narbenbildung immer weniger elastisch und verliert seine Dehnbarkeit, was bei einem fortgeschrittenen Verlauf elastosonographisch nachgewiesen werden kann (9). So entsteht ein typischer «circulus viciosus», der im Laufe der Zeit die Entwicklung und die Verbreitung der Adenomyose zusätzlich fördert.
Obwohl die Entstehung und Weiterentwicklung der Adenomyose in den meisten Fällen auf eine lokal erhöhte Östrogenwirkung zurückzuführen ist, dürfte auch in einigen Fällen die Entstehung einer Adenomyose auf Differenzierung embryonaler Stammzellen oder Progenitorzellen der Müllerschen Gänge zurückzuführen sein. Am eindrücklichsten sind hier Fallberichte zu erwähnen, bei der Adenomyose im Myometriumrudiment bei Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom nachgewiesen wurde (10).
Adenomyose kommt häufiger bei Frauen im fortgeschrittenen reproduktionsbiologischen Alter vor. Wiederholte Traumata, wie rezidivierende Fehlgeburten, wiederholte Sectiones und vermehrte chirurgische Eingriffe an der Gebärmutter, begünstigen nachweislich die Entwicklung einer Adenomyose.
Diagnose
Obwohl das ektope Vorhandensein von endometrialem Gewebe im Myometrium einer histologischen Bestätigung bedarf, ist die dafür erforderliche Biopsie bei Patientinnen mit Kinderwunsch nur selten möglich. Heute steht deshalb die Bildgebung der Läsionen in der Gebärmutter im Vordergrund, was einem Paradigmenwechsel gleicht (11). Hier stehen zwei Methoden zur Verfügung: die Vagino-Endosonographie und das sogenannte Magnet-Resonanz-Imaging (MRI) (12, 13). Die in Tabelle 1 aufgelisteten morphologischen Kriterien wurden im Rahmen einer prospektiven Studie mit histologischer Bestätigung der Läsionen evaluiert und basieren alle auf Unterschieden in der Textur des Myometriums, besonders im sub-endometrialen Bereich. Ein wichtiges Merkmal einer Adenomyose sind Unterschiede der Dicke der Vorder- oder Rückwand des Myometriums. Die Farbdoppleruntersuchung ermöglicht zudem die Differenzierung zwischen Adenomyose und Myom, da bei Adenomyose vermehrt Blutgefässe innerhalb der Läsion nachweisbar sind, während bei einem Myom die Durchblutung eher um die rundliche Struktur umgeleitet ist.
Da die diagnostische Genauigkeit der vaginalen Endosonographie sehr abhängig von der Expertise des jeweiligen Untersuchers ist, bleibt die Bestätigung mittels MRI in vielen Fällen sinnvoll, besonders dann, wenn eine langwierige oder kostspielige hormonelle Behandlung oder ein umfangreiches chirurgisches Vorgehen geplant ist. Die Kriterien der diagnostischen Genauigkeit der vaginalen Endosonographie oder MRI, wie Spezifität und Sensitivität, sind miteinander vergleichbar (12, 13).
Infertilität
Obwohl der Zusammenhang zwischen Adenomyose und Infertilität seit langem immer wieder postuliert wurde (1), ist die verminderte Konzeptionswahrscheinlichkeit bei Adenomyose aufgrund der vorhin beschriebenen Ungenauigkeiten der diagnostischen und bildgebenden Kriterien und aufgrund der vielen Kovariablen (Alter der Betroffenen, Begleiterkrankungen wie Endometriose und LeioÂmyomata) unsicher und wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Erst eine Metaanalyse mit vielen kleinen Kohortenstudien hat kürzlich aufgezeigt, dass die Fertilitätschancen betroffener Frauen mit Adenomyose auch unter Berücksichtigung der vorhandenen Kovariablen signifikant vermindert sind (14).
Inwieweit Adenomyose das Ergebnis einer Behandlung mit assistierter Reproduktionsmedizin beeinflusst, ist ebenfalls nicht ganz sicher. Obwohl eine Mehrzahl von Studien geringere embryonale Implantationsraten aufweisen (15), konnte im Rahmen einer pro-
spektiven Kohortenstudie bei 4002 Paaren mit ungewollter Kinderlosigkeit nach Behandlung mit assistierter Reproduktionsmedizin in einer einzigen Institution keine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Vorhandensein adenomyotischer Läsionen im Ultraschallbild und der Lebendgeburtenrate festgestellt werden (16). Allerdings war die Lebendgeburtenrate nach Stimulationsbehandlung für die assistierte Reproduktionsmedizin deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe ohne Adenomyose. Nach Auftauung und Übertragung von zuvor kryokonservierten Embryonen waren die Lebendgeburtenraten vergleichbar (16).
Adenomyose ist nicht nur für die Entstehung einer Schwangerschaft nachteilhaft, sondern auch für den späteren Verlauf der Schwangerschaft (15). Im Rahmen einer gross angelegten Metaanalyse wurden signifikant häufiger Fehlgeburten (Wahrscheinlichkeit: +3.49 - mal), Präeklampsie (Wahrscheinlichkeit: + 7.87-mal) und Frühgeburtlichkeit (Wahrscheinlichkeit: + 2.74-mal), sowie Wachstumsretardierung des Neugeborenen (Wahrscheinlichkeit: + 3.9 - mal) nachgewiesen. Betroffene Patientinnen und der Geburtshelfer müssen unbedingt über das Vorhandensein einer Adenomyose und über deren mögliche Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf und die damit einhergehenden Risiken informiert werden. Auch Plazentationsstörungen, wie Plazenta praevia und Plazenta in- und accreta, sind bei einer vorbestehenden Adenomyose häufiger.
Operative Möglichkeiten bei Adenomyose
Hysteroskopisch schimmern adenomyotische Herde oftmals unmittelbar durch das Endometrium durch und imponieren als hypervaskularierte Areale («strawberry pattern») oder als zystische Vorwölbungen. Diese können resektoskopisch exzidiert oder eröffnet werden (17). Bislang wurden allerdings keine Studien durchgeführt, welche einen fertilitätsfördernden Effekt der hysteroskopischen Resektion subendometrialer Herde aufgezeigt haben.
Bei fokal-begrenzter Adenomyose wurde die Exzision des betroffenen Areals aus dem Myometrium, ähnlich wie bei der Resektion von Leiomyomata, vorgeschlagen. Die chirurgische Vorgehensweise ähnelt derjenigen beim Uterus myomatosus (18). Die Wirksamkeit (und mögliche Komplikationen) einer solchen chirurgischen Resektion wurde bislang im Rahmen von prospektiv-randomisierten Studien nicht evaluiert.
Medikamentöse Möglichkeiten
Behandlung mit Gestagenen
Gestagene bewirken im gesunden Endometrium eine sekretorische Transformation und anschliessend eine Dezidualisierung. Eine langÂanhaltende Behandlung mit einem Gestagen wirkt auf dem Niveau des Endometriums mitosehemmend. So wurden sowohl ein Levonorgestrel-IUD (Mirena) sowie Dienogest (Visanne, 2 mg) erfolgreich bei Adenomyose eingesetzt (19). Sie wirken schmerzlindernd und reduzieren auch den Blutverlust. Eine langfristige vorteilhafte Wirkung von Dienogest hält bis zu 12 Monate nach Behandlungsstopp an. Allerdings treten bei einer dauerhaften Behandlung mit einem Gestagenpräparat bei Adenomyose typischerweise leichte und immer wiederkehrende Blutungsstörungen auf. Diese entstehen durch die Entleerung von altem Blut aus den adenomyotischen Läsionen in der junktionalen (subendometrialen) Zone des Myometriums.
Langwirkende GnRH-Agonisten
Bei Kinderwunsch hat sich eine 6-wöchige Downregulation mit einem langwirkenden GnRH-Agonisten bewährt (20, 21). Sie ermöglicht durch die Induktion einer Amenorrhoe über einen längeren Zeitraum ein langsames Abklingen der chronischen Inflammation im Endometrium und die Entleerung der subendometrialen Adenomyosezysten. Wichtig ist, dass die erste Dosis unmittelbar nach Beginn der Menstruation verabreicht wird und dass die Patientin mindestens über einen Zeitraum von sechs Wochen wirklich blutungsfrei ist. Erst dann kann mit dem Endometriumaufbau mit einem Östrogenpräparat (wie im Falle eines Auftauzyklus mit Transfer eines zuvor kryokonservierten Embryos) oder bei einer Ovulationsinduktion mit einem Gonadotropinpräparat begonnen werden. Die Wirksamkeit wurde im Rahmen retrospektiver Studien belegt.
Eigene Erfahrung mit der Downregulation mit einem Depot-GnRH-Agonist bei nachgewiesener Adenomyose
Das vorhin beschriebene Behandlungsprotokoll wurde in unserer Institution übernommen (20). Acht Patientinnen erhielten aufgrund wiederholten Ausbleibens einer Schwangerschaft trotz Übertragung von jeweils einem Embryo im Blastozystenstadium und bei sonographischem Verdacht auf Adenomyose eine MRI-Untersuchung der Gebärmutter (Abbildung 1). Bei sieben der acht Patientinnen wurde mittels MRI das Vorhandensein einer Adenomyose bestätigt. Bei allen Patientinnen wurde daraufhin ab Beginn der Menstruation eine sechswöchige Downregulation mit einem langwirkenden GnRH-Agonisten eingeleitet (Triptorelin Acetat, 3.75 mg, Pamorelin, Debiopharm). Die zweite Dosis des GnRH-Agonisten wurde vier Wochen nach der ersten Gabe verabreicht. Nach einem mindestens sechswöchigen blutungsfreien Intervall wurde anschliessend der Endometriumaufbau mit Östradiolvalerat (täglich 6 mg, Progynova®, Bayer) eingeleitet. Nach Sicherstellung des adäquaten Endometriumaufbaus wurde die sekretorische Transformation mit vaginaler Progesteronapplikation (600 mg, Utrogestan®, Vifor) eingeleitet. Fünf Tage später wurde jeweils ein Embryo im Blastozystenstadium aufgetaut und übertragen. Fünf der sieben bislang so behandelten Patientinnen erzielten jeweils eine Schwangerschaft (71.4%, Tabelle 2). Bei einer Patientin kam es allerdings zur Fehlgeburt.
Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
◆ Die Bedeutung der Adenomyose hat in der Kinderwunschsprechstunde zugenommen, zum Teil wegen des fortschreitenden Alters der Patientinnen mit Kinderwunsch, zum Teil auch aufgrund der besseren Visualisierung mit hochauflösender Vaginosonographie.
◆ Obwohl weiterhin kontrovers diskutiert, ist es wahrscheinlich, dass Adenomyose bei Kinderwunsch die Konzeptionschancen reduziert und zur Infertilität beiträgt.
◆ Immer mehr Studien zeigen, dass die Induktion einer länger anhaltenden Amenorrhoe mit einem GnRH-Agonisten vor Beginn der Endometriumproliferation die Konzeptionschancen nach assistierter Reproduktion erhöht.
◆ Bei präkonzeptionell nachgewiesener Adenomyose ist es für den Reproduktionsmediziner unerlässlich, auf höhere Komplikationsraten im Falle einer Schwangerschaft hinzuweisen.
1. Devlieger R, D’Hooghe T, Timmerman D. Uterine adenomyosis in the infertility clinic. Hum Reprod Update. 2003 Mar-Apr;9(2):139-47.
2. GarcÃa-Solares J, Donnez J, Donnez O, Dolmans MM. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? Fertil Steril. 2018 Mar;109(3):371-379.
3. Rižner TL. The Important Roles of Steroid Sulfatase and Sulfotransferases in Gynecological Diseases. Front Pharmacol. 2016 Feb 18;7:30.
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Ein Behandlungsteam kann man sich wie eine gut eingespielte Fussballmannschaft mit vielen Spielerinnen und Spielern vorstellen. Was zeichnet eine gute Fussballmannschaft aus? Als erstes das Wissen, dass keiner allein gewinnen kann, und als zweites, dass für jedes Tor ein Ablauf von einfachen und manchmal genialen Pässen nötig ist. Das muss geübt sein, damit man sich aufeinander verlassen kann und damit jeder weiss, was der andere machen wird.
Das Spielfeld hierfür ist das Tumorboard. Wir als Autoren (Niko Zantl, Urologe, Urozentrum Hirslanden und Ulf Petrausch, Onkologe, Onkozentrum Zürich) dürfen die Forderung aufstellen, dass jeder Prostatakarzinompatient auf einem Tumorboard vorgestellt werden muss. Wir beide sind froh, dass wir mit Kolleginnen und Kollegen vieler Fachdiziplinen auf einem Tumorboard kollegial agieren dürfen und möchten gerne vorstellen, was zur Zeit immer wieder auf dem Spielfeld für uns interessant erscheint und kontrovers diskutiert wird. Ergebnis aller Diskussion muss ein optimales, individuelles Therapiekonzept für jeden einzelnen Patienten sein, das auf den ganz persönlichen Zielen und Wünschen des Patienten basiert.
Metastasiertes Prostatakarzinom – das klingt ja erst mal nach fortgeschrittenem Krankheitsstadium, nach bereits erfolgten Therapien und einer Metastasierung, die spät im Verlauf aufgetreten ist. Nach aktuellen Daten aus den USA präsentieren sich ca. 5% aller neu diagnostizierten Prostatakarzinompatienten bereits mit Metastasen und sind somit primär keinem lokal kurativen Therapieansatz zugänglich (lokalisiert (77%), regional lymphatisch metastasiert (11%), Fernmetastasten (5%), unbekannt (7%)). Wenn man die metastasierende Situation auf dem Tumorboard antrifft, braucht es ein gutes Zusammenspiel: Die Hausärztin, der Hausarzt macht den Einwurf: sie, er bringt den Ball, also übertragen den Patienten ins Spiel. Hier braucht es nun ein interdisziplinäres Verständnis der metastasierenden Situation. Und in den letzten Jahren ist dieses Verständnis komplexer und differenzierter geworden. Denn es gib Patienten in einer sogenannten «oligometastasierenden» Situation.
Definition der Oligometastasierung
Was ist eine Oligometastasierung? Die Idee stammt ursprünglich aus der HORRAD-Studie von 2018 (1). Hier wurden 432 Patienten randomisiert, die entweder nur eine Androgen-Deprivationstherapie (ADT) allein oder eine Androgen-Deprivationstherapie mit einer zusätzlichen perkutanen Strahlentherapie erhielten. In der Gesamtgruppe konnte für die zusätzliche Strahlentherapie kein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Es zeigte sich aber bei Patienten mit weniger als fünf Knochenmetastasen ein Trend hin zu einem Überlebensvorteil.
Bis heute gibt es keine einheitliche Definition der Oligometastasierung. Zwei Studien haben versucht eine Art Definition von Oligometastasierung zu etablieren, wobei nur die STAMPEDE-Studie daraus dann auch eine therapeutische Konsequenz gezogen hat. In der CHAARTED-Studie (Chemohormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostata Cancer (2)) wurde zwischen hoher Metastasenlast (high Volume metastasiert, mehr als 4 Knochenmetastasen und/oder mit viszeralen Metastasen) und niedriger Metastasenlast (Low Volume metastasiert, alle anderen Patienten) unterschieden. Die STAMPEDE-Studie definierte die Situation mit der Definition low risk mittels Gleason 7 und kleiner/weniger als 4 Knochenmetastasen und keine viszeralen Metastasen (3). Mangels einer offiziellen Definition werden im klinischen Alltag aktuell in der Regel diese Kriterien angewendet: Maximal 3 Knochenmetasten, keine viszeralen Metastasen.
Eine aktuelle und vielleicht mit Evidenz niemals beantwortbare Frage ist: «Wie soll denn die oligometastatische Situation diagnostiziert werden?» Hier gibt es aktuell eine breite Diskussion über den Einsatz des PSMA PET/CTs. Alle Studien, die sich der Frage der oligometastatischen Situation gewidmet haben, haben kein PSMA PET/CT verwendet. Man kann aufgrund einer grossen australischen Studie (proPSMA Study 4) aber aktuell sagen, dass das PSMA PET/CT mit einer deutlich höheren Sensitivität Metastasen entdeckt und dass daraus in ca. einem Drittel der Patienten eine veränderte Behandlung erfolgt. Ob das zu einem verbesserten Überleben der Patienten führt, ist aufgrund der aktuellen Datenlage nicht belegbar. Derartige Ergebnisse werden aber erst – wenn überhaupt – in vielen Jahren vorliegen. Das PSMA PET/CT ist aber schon heute in der Schweiz und international ein fester Bestandteil der Diagnostik beim Prostatakarzinom.
Therapeutische Strategien
Wenn nun die oligo-metastatische Situation bestätigt ist, muss das Tumorboard sich mit zwei essentiellen Fragen beschäftigen, die immer wieder auf Basis der neuesten Studiendaten geprüft werden müssen, um nun für den Patienten die bestmögliche Therapiestrategie zu erarbeiten: 1. Wohin soll der Ball eingeworfen werden? Also: Bringt die lokale Therapie des Prostatakarzinoms einen Vorteil für den Patienten? 2. Wie soll ich den Ball werfen? Ist es die Strahlentherapie der Prostata oder die radikale Prostatektomie?
Die STAMPEDE-Studie (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) untersuchte insgesamt 2061 Patienten prospektiv randomisiert in 117 Zentren in Grossbritannien und der Schweiz in verschiedenen Armen. Es wurde «Standard of care» (SOC) ohne Strahlentherapie (RT) gegen SOC mit RT randomisiert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben nach 3 Jahren, sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Metastasen-progressionsfreie Überleben (MPFS). In der Gesamtgruppe konnte kein Überlebensvorteil durch die lokale Therapie nachgewiesen werden. In der Low-Volume-Subgruppe wurde jedoch ein Überlebensvorteil von drei Jahren nach lokaler Strahlentherapie nachgewiesen. Es überlebten 81 % der lokal behandelten Patienten gegenüber 73 % der nur hormontherapierten Patienten. Eine erneute Analyse im 2021 zeigte den grössten Effekt bei Patienten mit nur lokoregionalen Metastasen (M1a), weniger als 3 Knochenmetastasen und ohne Viszeralmetastasen (JAMA 2021, Association of Bone Metastatic Burden With Survival Benefit From Prostate Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Prostate CancerA Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial), wodurch hiermit aus unserer Sicht eine gute Definition für die praktische Anwendung der Oligometastasierung erarbeitet wurde.
Lokaltherapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom
Dies hat dazu geführt, dass für das oligometastasierte Prostatakarzinom die lokale Therapie der Prostata in die europäischen Leitlinien mit aufgenommen wurde. Also ist mit einer prospektiv randomisierten Studie gesichert: Werfen Sie den Ball ins Feld – bieten Sie Patienten mit einem oligometastasierten Prostatakarzinom die Beratung zu einer lokalen Therapie der Prostata an.
Die Rolle der radikalen Prostatektomie (RP) in der lokalen Therapie wird aktuell in einer Reihe von randomisierten Studien untersucht (review in 5). Leider musste die gRAMPP-Studie, die SOC allein versus SOC + RP randomisiert untersucht hat, nach Erscheinen der STAMPEDE-Daten gestoppt werden, da der alleinige SOC-Arm ethisch nicht mehr vertretbar war. Die Daten aus einer seit 2013 rekrutierenden Studie des M.D. Anderson Centres in Houston, USA, werden in naher Zukunft erwartet. Bis dahin können wir uns auf viele retrospektive Studien stützen, die die Machbarkeit, ein verbessertes Überleben und eine Reduktion der lokalen Komplikationen der RP gegenüber dem SOC zeigen. 2019 wurde ein Vergleich von oligometastasierten Patienten mit RP gegenüber der Low-Volume-Subgruppe der STAMPEDE-Studie publiziert (78 Patienten, RP zwischen 2008 und 2018, monozentrisch (6). Die Daten zeigen, RP versus RT: Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 91% vs. 81%, PFS: 63% vs. 63%, krebsspezifisches Überleben: 92% vs. 86%.
Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Lokaltherapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom gegenüber dem Standard of Care einen Überlebensvorteil und einen Vorteil bezogen auf lokale Komplikationen mit sich bringt und in den europäischen Guidelines empfohlen wird. Ein abschliessender Vergleich der Lokaltherapie zwischen RP und RT steht aktuell noch aus, wobei aktuell mehrere Studien durchgeführt werden, deren Ergebnisse erwartet werden.
Die Therapie der Metastasen wird aktuell in mehreren randomisierten Studien untersucht (z.B. PLATON, STAMPEDE). Diese werden in den nächsten Jahren Ergebnisse liefern. Bis dahin müssen wir uns auf biologische Theorien und retrospektive Datenanalysen stützen. Wir gehen davon aus, dass sich neue Metastasen aus bereits bestehenden bilden können, und dass Metastasen untereinander kommunizieren und ihr Wachstum gegenseitig fördern (7). Das legt nahe, dass die Therapie von bestehenden Metastasen die Entwicklung neuer Metastasen und das Wachstum bestehender (auch unerkannter Mikrometastasen) hemmt. Ausserdem beugt die Metastasen-gerichtete Therapie der Entwicklung lokaler Komplikationen vor (Knochenschmerzen, Frakturen). Ausserdem gibt es deutliche Hinweise, dass radikale Metastasenbehandlung, also stereotaktische Bestrahlung (SBRT, Cyberknife), das Überleben verlängern kann (8, 9, 10).
Systemtherapie
Die Rolle der Systemtherapie wird im Augenblick im oligometastasierten Prostatakarzinom noch kontrovers diskutiert und gehandhabt. Einerseits ist die Androgen-deprivierende Therapie (Hormonentzugstherapie, ADT) die Standardtherapie und somit Bestandteil der multimodalen Therapiekonzepte. Gleichzeitig wird die lokale Therapie der Prostata und der Metastasen gerade dazu genutzt, die ADT zu verzögern, um damit eine Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen (11).
Wird der Patient in einem Stadium diagnostiziert, das nicht mehr als oligometastasiert gewertet werden kann, kann eine systemische Therapie etabliert werden. Diese Entscheidung ist abhängig von sehr vielen verschiedenen Faktoren. Bei dieser Entscheidungsfindung spielt der Onkologe eine wichtige Rolle. Wir sehen den Onkologen in der Rolle des Liberos, auch wenn der moderne Fussball immer mehr auf diese Rolle verzichtet. Er zeichnet sich als defensiver Spieler ohne direkten Gegenspieler aus. Das macht die Rolle «frei» und bietet Raum für die Etablierung neuer und innovativer Therapiestrategien, die aber immer ganz speziell die verschiedenen patientenbezogenen Kriterien im Auge behalten. Die offensichtlichsten Faktoren sind hierbei allgemeine Lebenserwartung, Komorbiditäten und individuelle Wünsche des Patienten. Ganz besonders wichtig ist die Frage der Lebensqualität. In dieser «high volume» metastasierten Situation sind in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht worden. Als wichtigste Neuerung der letzten 5 Jahre ist die Aufnahme der modernen anti-androgenen Medikamente in die Behandlung des metastasierten, aber kastrations-naiven Prostatakarzinoms zu sehen. Die Evidenzlage für diese Situation ist tatsächlich sehr gross. So liegen uns die Daten der folgenden Studien vor: LATTITUDE, STAMPEDE, TITAN und ARCHES. In einer Meta-Analyse mit 7287 Patienten konnte gezeigt werden, dass alle Studien gemeinsam durch den Einsatz eines modernen Anti-Androgens in Kombination mit antiandrogener Therapie (ADT) zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt haben (12).
Die andere Rolle, die der Libero zunehmend spielen muss, ist die des molekularen Onkologen. Das Prostatakarzinom wandelt sich nun rasch zu einer Erkrankung, die in molekulare Subgruppen unterteilt werden kann und diese Subgruppen auch speziell behandelt werden. Es gibt hierfür bereits 2 grosse publizierte Studien. Hier wurde in einer Studie der PARP-Inhibitor (PARP ist ein Protein, das in die DNA-Reparatur involviert ist) Olaparib eingesetzt bei Patienten mit kastrations-resistentem metastasiertem Prostatakarzinom, bei denen eine Mutation in Genen gefunden wurde, die im funktionalen Kontext der homologen Rekombination stehen (z.B. die aus dem Mammakarzinom als «Angelina-Jolie-Gene» bekannten BRCA1 und 2). Es konnte gezeigt werden, dass vor allem Patienten mit einer Mutation im BRCA2-Gen vom Einsatz von Olaparib profitiert haben (13). In einer weiteren Studie wurde der prädiktive Wert von PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) für den Einsatz von Ipatasertib (AKT-Inhibitor) in Kombination mit Abiraterone (hemmt die Signaltransduktion des Testosterons in der Zielzelle) belegt werden. Ein PTEN-Verlust führte zu einer verbesserten Wirksamkeit von Ipatasertib in Verbindung mit Abirateron (14). Ausserdem gibt es Studiendaten, die zeigen, dass Patienten mit Prostatakarzinomen, die einen sogenannten MSI-high-Status haben (hohe Mikrosatelliten-Instabilität), von einer Therapie mit einem Checkpointinhibitor profitieren (15). Diese Studien haben dazu geführt, dass metastasierte Prostatakarzinome nun häufiger einer molekularen Testung unterzogen werden. Hierfür werden nun oft so genannte NGS-Panel-Tests eingesetzt. Hiermit können genetische Veränderungen zeitgleich in vielen als pathogen bekannten Genen detektiert werden (50-500 Gene). Die Auswertung dieser Ergebnisse ist eine grosse Herausforderung für das Behandlungsteam.
Rolle des Tumorboards
Als Tumorboard-Team gehört es neben der Suche nach dem optimalen individuellen Therapie-Konzept auch zu unseren Aufgaben zu überprüfen, ob bestimmte Patienten einer Studie zugeführt werden können. Hier ist das gesamte Spektrum der Versorgung abzudecken, also sind sowohl Studien wichtig, die primär die kurativen Situationen untersuchen, als auch Studien, die palliative Konzepte evaluieren. In der Schweiz gibt es im Rahmen der SAKK viele sehr interessante Studienkonzepte für das Prostatakarzinom (https://www.sakk.ch/en/cancer-types/urogenital). Diese Studien werden üblicherweise schweizweit angeboten und erlauben somit auch die Teilnahme in Wohnortnähe.
Und es gibt auch weitere Entscheidungen, die das Zusammenspiel unseres ganzen Teams benötigen: die «rauen Jobs». Dazu gehört es, auch mal auf dem Tumorboard zu sagen, dass für die Entscheidung zur korrekten Behandlung vom behandelnden und den Patienten vorstellenden Arzt noch weitere Untersuchungen eingefordert werden müssen, dass es eben «ein komplettes Staging» braucht oder dass bestimmte therapeutische Interventionen zwar im besten Interesse des Patienten gemeint sind und technisch sogar «state of the art» sein können, dass aber in der Gesamtsituation ein «best supportive care» Konzept auch eine wichtige und richtige medizinische Intervention sein kann. Hierfür gehört es auch zur Aufgabe des Boards und hier auch speziell der Onkologen, dann das passende Netzwerk und die entsprechende Versorgungsstruktur anzubieten.
Copyright Aerzteverlag medinfo
PD Dr. med. Niko Zantl
Zentrum für Urologie
Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
PD Dr. med. Ulf Petrausch
OnkoZentrum Zürich
Seestrasse 259
8038 Zürich
Die Autoren haben deklariert, in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte zu haben.
◆ Ein kurativer Therapieansatz und ein langjähriges Überleben als Folge einer individuell abgestimmten Therapie ist auch in der metastasierenden Situation möglich.
◆ Mögliche Therapie-Ansätze sind in der Regel multimodal und bestehen häufig aus einer Kombination einer lokalen Therapie (Operation oder Strahlentherapie) und einer Systemtherapie (klassische Hormonentzugstherapie, intrazelluläre Hormontherapie, Chemotherapie, Immuntherapie).
◆ In ausgewählten Fällen beginnen auch genetische Staging-Untersuchungen Einzug in Therapie-Entscheidungen zu finden. Auch reine Systemtherapien oder Palliativ-Behandlungen können die richtige Lösung sein.
◆ Die Therapie-Konzepte sind vielfältig, breit gefächert und häufig sehr individuell angepasst an die Tumorausdehnung, die Tumorbiologie und an die gesundheitliche und persönliche Situation des Patienten.
◆ Daher möchten wir betonen, dass es gerade auch für metastasierte Patienten in Bezug auf die Ergebnisqualität in Bezug auf Überlebenszeit und Lebensqualität sehr wichtig ist, dass ihre spezielle Situation in einem Tumorboard im interdisziplinären Ansatz diskutiert wird.
