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Gedanken und Neues zu einer Pandemie

Übergewicht und Adipositas stellen die beiden wichtigsten Krankheitsmodulatoren des Risikos der chronischen Erkrankungen in der modernen Gesellschaft dar. Die Adipositas moduliert durch diverse Mechanismen die wichtigsten Risikofaktoren wie z.B. Bluthochdruck (in der Framingham-Studie kann über 70% des Blutdruck-Anstiegs mit dem Alter durch das erhöhe Körpergewicht erklärt werden), Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie und KHK, oder auch die vielfach unerkannte Schlafapnoe. Zudem zeigt sich die Bedeutung des Risikofaktors Übergewicht und Adipositas auf eindrückliche Weise in der Übersterblichkeit bei einem Covid-19 Infekt.

Übergewicht und Adipositas haben in den letzten 10 Jahren pandemisches Ausmass angenommen und es gibt kaum eine Weltregion, die nicht betroffen ist. Im Jahre 2013 erlangten Übergewicht und Adipositas bei der American Medical Association den Krankheitsstatus. Dieselbe Organisation lehnte das Krankheitslabel ein paar Jahre früher wegen Nicht-Erfüllung der klassischen Krankheitskriterien ab. Dies ganz im Gegensatz zur amerikanischen Adipositas-Fachgesellschaft (The Obesity Society), welche in einem Positionspapier Übergewicht und Adipositas bereits im Jahre 2008 als Krankheit taxierte. Trotz aller Kontroverse um die Krankheitsbezeichnung (1) war dies richtig, da damit mehr Ressourcen für die Prävention und Therapie zur Verfügung stehen.

Trotz diesem Krankheitslabel und extremsten Anstrengungen der modernen Forschung wurde bis anhin keine nachhaltige, nebenwirkungsarme und günstige Therapie gefunden und die Prävalenz und Inzidenz steigen weltweit weiterhin an. Dies unterstreicht die Komplexität der Pathogenese von Übergewicht und Adipositas. Mittlerweile sind ungefähr 700 Millionen Erdenbürgerinnen (40%) und -Bürger (39%) übergewichtig oder adipös (13%). Bis im Jahre 2050 werden bei gleichbleibenden epidemiologischen Trends 60-80% der Bevölkerung in westlichen Ländern übergewichtig oder adipös sein. In diesem Zusammenhang muss man sich ernsthaft die Frage stellen, ob ein Zustand, der praktisch alle Individuen in einer Gesellschaft betrifft, tatsächlich eine Krankheit ist. So basiert das Label Krankheit der amerikanischen Obesity Society auf der Aussage «diseases are defined as deviations from the normal or healthy structure or function» (2). Was alle machen, kann doch nicht krankhaft sein. Eine nicht ganz abwegige Überlegung und Argumentation. Das hohe Krankheitspotential einer erhöhten Fettmasse bleibt trotz dieser Kontoverse ein Fakt, und viele unserer Patienten sind in der Tat schwer krank.

Eine Erkrankung der Gesellschaft

Aufgrund der aktuellen globalen epidemiologischen Trends der Adipositas muss bei kritisch realistischer Betrachtung die Adipositas vielmehr als Krankheit der modernen Konsum-Gesellschaft betrachtet werden und weniger als Erkrankung eines einzelnen Individuums. Die langfristige nachhaltige Lösung der Adipositas-Pandemie beinhaltet also nicht nur die Behandlung von einzelnen Patienten, sondern sollte im Besonderen auch die Konsum-Gesellschaft als Ganzes, oder zumindest deren Treiber, «behandeln».
Gemäss Wikipedia bezeichnet der Begriff der Konsumgesellschaft eine Gesellschaft, in der die Befriedigung verschiedenster Bedürfnisse nur durch den Konsum (selbstverständlich gegen Bezahlung) möglich ist (3). In diesem Kontext stellt sich die Gretchenfrage: Warum verfolgen denn die Menschen einen kalorischen Überkonsum bis zur Krankheit? Diese Frage wollen wir hier nicht beantworten, und viele gesellschaftliche und individuelle Einzelfaktoren sind von Bedeutung. Unser modernes zunehmend konzentriertes Ernährungssystem (Food System) mit einer Steuerung des Konsums durch einige wenige Anbieter ist pathophysiologisch von zentraler Bedeutung. Viele Konsumenten unterliegen dem Irrglauben, dass sie selbst einzig und allein bestimmen, was sie essen. Leider ist dem nicht so – der Konsument bestimmt lediglich, was er aus dem Angebot auswählt und kauft und am Ende isst. Jeder muss sich jedoch nach dem Angebot, der Verfügbarkeit und den Verkaufspreisen richten. Viele Produkte, die für die Gesundheit förderlich wären, verschwinden vom Markt, wenn diese nicht verkauft werden oder auch zu aufwändig hergestellt werden müssen. Zudem muss die Nahrung möglichst billig sein und wir wissen, dass billige rekonstituierte Nahrungsmittel den Überkonsum fördern. Der günstige Preis geht in der Regel auf Kosten der ernährungsphysiologischen Qualität der Produkte und am Ende auf Kosten der Gesundheit. Individuelle pathophysiologische Faktoren und Konstellationen mit zunehmenden vielschichtigen endogenen und exogenen Stressoren kommen dazu und machen eine grosse Anzahl der Konsumenten zu Patienten.

Die Bedeutung der Werbung wird nach wie vor unterschätzt. Die Nahrungsmittel-Verfügbarkeit ist ubiquitär – sozusagen 24h/7 Tage. «Mindless Eating» praktiziert die Mehrheit der Population. Jährlich werden Tausende neuer Produkte auf den Markt geworfen – meist auch mit neuen Geschmacksvarianten. Der Konsum wird durch modernste Neuromarketing-Erkenntnisse gefördert: die Physiologie von Hunger und Sättigung des Konsumenten wird dabei überrumpelt und kritische Stimmen fragen, wo denn der Konsumentenschutz bleibt. Neue Forschungsergebnisse bestätigen den seit langem gehegten Verdacht, dass viele dieser modernen Produkte ein hohes Abhängigkeitspotential haben könnten – vergleichbar mit den klassischen Abhängigkeitssyndromen. So wird vermutet, dass bis zu 20% der übergewichtigen und adipösen Patienten die Kriterien für «Esssucht» erfüllen und entsprechend auch spezifische therapeutische Strategien benötigen würden. Wir praktizieren eine absurde legitime Förderung des Konsums und kannibalisieren damit unsere Gesundheit und auch unser Gesundheitssystem.
China und auch viele Entwicklungsländer werden mittlerweile als «lebende Laboratorien» bezeichnet. In China steigt die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in erschreckendem Ausmass an und die Treiber (systemische und individuelle Treiber, sowie Umgebungsfaktoren inklusive sozioökonomische Determinanten) dieser Entwicklung sind bekannt (4) und wurden in vielen anderen Weltregionen schon erfolgreich «getestet». China und andere Weltregionen unterliegen denselben Kräften und Strömungen der Konsumgesellschaft, die uns auch übergewichtig und adipös machen. Die Kontrolle der systemischen Treiber sollte Priorität haben; meist wird aber aus naheliegenden Gründen nur auf das Individuum fokussiert. Die aktuellen Trends geben unserem Arztkollegen Hippokrates recht, der sagte: «Der Mensch stirbt nicht, er bringt sich selbst um».

Eating «on the go»

«Eating on the go» ist eine typische Multitasking-Situation. Auch Gehen und Laufen erfordert eine hohe kognitive Leistung. So ist die Kombination von Laufen und Smartphone-Gebrauch – allenfalls sogar mit gleichzeitiger Nahrungszufuhr – mit nachteiligen Wirkungen. Fussgänger-Unfälle sind infolge dieser Kombination in den letzten Jahren um ein Mehrfaches angestiegen und neuere Arbeiten weisen auch darauf hin, dass sich durch dieses Verhalten auch das Gangbild in einer physiologisch nachteiligen Weise verändert. Elektromyographische Studien zeigen, dass die muskuläre Aktivität z.B. des M. tibialis anterior, gastrocnemius, rectus femoris, gluteus maximus und gluteus medius abnimmt (5) (was zumindest theoretisch in einem verminderten Energieverbrauch resultieren kann, abgesehen von diversen artikulären und muskuloskeletalen Beschwerden). Zudem wissen wir, dass Medienkonsum in Form von TV oder auch Gaming mit einem erhöhten Körpergewicht (unabhängig vom Energieverbrauch durch Bewegung) verbunden ist (6). Auch die Verwendung eines Smartphones während dem Essen ist mit einer höheren Energiezufuhr und Adipositas assoziiert (7). Auch hier schliesst sich die physiologische respektive pathophysiologische Schlaufe der Abhängigkeit: Smartphone-Abhängigkeit korreliert mit einem ungünstigen, gewichtsfördernden Essverhalten (8).

Ernährungsempfehlungen

Eine Empfehlung ist nur wirksam, wenn diese auch umgesetzt werden kann. Gerade wenn es um Gesundheitsempfehlungen geht, sollen diese, wenn immer möglich, individuell angepasst werden – eine Personalisierung der Empfehlungen ist oftmals der Grundpfeiler für den nachhaltigen Erfolg.
Eine Reduktion oder sogar Vermeidung des Konsums von ultraprozessierten (meist rekonstituierten) Nahrungsmitteln ist dabei prioritär. Die ubiquitäre, zeitlich unbeschränkte Verfügbarkeit dieser Nahrungsmittel ist eine zentrale Determinante der Adipositas-Epidemie (9) und bald stammen mehr als die Hälfte der zugeführten Kalorien von (ultra-)prozessierten Nahrungsmitteln. Diese Empfehlung erscheint für alle Patienten (aber auch Noch-Nicht-Patienten) unabhängig vom Körpergewicht als sinnvoll. Verschiedenste epidemiologische und experimentelle Studien zeigten, dass die Einnahme von ultraprozessierten Nahrungsmitteln den hedonistischen Überkonsum fördern (10) und auch die kardiovaskuläre sowie Krebs-Mortalität steigern (11). Zwischen der Zufuhr an prozessierten Nahrungsmitteln und dem Übergewicht und Adipositas besteht eine kausale Beziehung. In einer prospektiven Studie von Fazzino et al. (12) zeigte sich, dass ein Ernährungsmuster mit einem hohen Anteil an hyerpalatablen prozessierten Nahrungsmitteln zu einer ausgeprägteren Gewichtszunahme führt als bei Vermeidung dieser Nahrungsmittel. Hedonistisches Essen – induziert durch die modernen Nahrungsmittel und potenziert durch diverse individuelle und gesellschaftliche Faktoren, stellt wohl eine zentrale Hauptursache der aktuellen Adipositas-Pandemie dar. Sollte die Adipositas-Pandemie und die Belastung des Gesundheitssystems sowie der vielen Einzelschicksale kontrolliert werden, ist es wohl unumgänglich, den Markt und die Verbreitung dieser hyperpalatablen hedonistischen Nahrungsmittel zu regulieren und auch unphysiologische konsumfördernde Stressoren des Alltags anzugehen.

Neue pharmakologische Therapiemöglichkeiten

Übergewicht und Adipositas sind chronische Erkrankungen und es bedarf einer chronischen (lebenslänglichen) Therapie und Prävention. So werden unter anderem Artischocken-Supplemente, Himbeeren-Extrakt, Hoodia Gordonii oder Zichorien-Wurzeln zur Gewichtsabnahme empfohlen. In der Regel sind diese Produkte nur ungenügend geprüft und ohne nachhaltige Wirkung.
Seit ein paar Jahren stehen uns neue pharmakologische Therapieprinzipien in Form von Glukoagon-Like-Peptide-1 (GLP-1)-Agonisten zur Verfügung. Diese Pharmaka (sogenannte Inkretin-Mimetika) wurden zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt und wurden bereits vor gut 15 Jahren erstmalig zugelassen. Es zeigte sich schon in den ersten Studien, dass die GLP-1-Agonisten nicht nur die diabetische Stoffwechsellage verbessern, sondern durch diverse Wirkungen (u.a. Förderung der Insulinsekretion, Hemmung der Glukagonsekretion, Förderung der Sättigung durch ZNS-Effekte, Verminderung des Hungergefühls, Modulation der Magenentleerung) auch einen Gewichtsverlust bewirken können (13). Liraglutid und Semaglutid sind die im Moment bekanntesten Vertreter dieser Pharmaka-Klasse. In verschiedenen gross angelegten Studien zeigte sich eine ausgeprägte Gewichtsreduktion durch die Verabreichung des GLP-1-Agonisten Liraglutid (tägliche Anwendung) (14) und dessen Weiterentwicklung Semaglutid (wöchentlicher Anwendung) (15) mit und ohne begleitender Lifestyle-Intervention. Die gewichtsreduzierenden Effekte dieser Pharmaka sind etwa doppelt so hoch als wir dies von früheren Pharmaka her kennen. So induzierte Semaglutid nach einem guten Jahr in adipösen, nicht-diabetischen Patienten einen Gewichtsverlust von 14.9% (-15.3 kg) im Vergleich zu 2.4% (-2.6 kg) in der Placebo Gruppe (STEP-1-Studie). Knapp ein Drittel der Teilnehmer (32%) erreichte sogar einen Gewichtsverlust von über 20% (15). Dies sind in der Tat eindrückliche Resultate, welche erwartungsgemäss auch in einer Verbesserung diverser Risikofaktoren resultierten (Blutdrucksenkung oder Verbesserung des Lipidprofils). Im Moment ist es allerdings noch unklar, ob dadurch auch die kardiovaskulären Endpunkte beeinflusst werden. Wie heutzutage aus ethischen Gründen notwendig, haben alle Patienten gleichzeitig auch noch eine klassische Lebensstil-Intervention implementiert oder zumindest versucht zu implementieren. Letztere hatte einen langfristig wohl kaum zu unterschätzenden modulatorischen Effekt auf das Ausmass der Gewichtsreduktion (sogenannte STEP-3-Studie) (16). Auch wenn es keine konkreten Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung bei längerer Applikation gibt, wird sich erst bei breiterer Anwendung zeigen, wie nachhaltig diese neuen Therapiestrategien sind. In den bisherigen Studien zeigte sich eine Abflachung der Wirkung nach gut einem Jahr. Es scheint, dass die nicht pharmakologischen Massnahmen während der Applikation dieser Pharmaka nicht von zu grosser Bedeutung sind, allerdings werden diese bei Sistierung der medikamentösen Therapie zunehmende Bedeutung haben.
Die Entwicklung dieser GLP-1-Agonisten und im Besonderen auch deren orale Anwendungsmöglichkeiten sind Meilensteine der pharmakologischen Technologie und Innovation. Die kurzfristigen Nebenwirkungen (im Besonderen gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit und Erbrechen) sind unangenehm und unter Umständen auch ein Teil des therapeutischen Wirkprinzips; die Bedeutung und der Stellenwert von anderen langfristigen Nebenwirkungen (Pankreatitis, Cholelithiasis, oder medulläres Schilddrüsen-Karzinom bei entsprechender Prädisposition) sind zurzeit noch ungenügend bekannt.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in info@herz 05-2021 erschienen Originalartikels.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Paolo M. Suter

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8044 Zürich

paolo.suter@usz.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Kontrolle des Übergewichts und der Adipositaspandemie kann mit Sicherheit nicht in der ärztlichen Sprechstunde oder im Operationssaal gelöst werden.
◆ In unserer täglichen Praxis können wir Patientinnen und Patienten auf individueller Basis mit neuen pharmakologischen Strategien behandeln.
◆ Mit einer personalisierten individuellen kombinierten nicht-pharmakologischen und pharmakologischen Therapie haben wir das Potential für einen nachhaltigen Erfolg auf individueller Ebene, dürfen aber die Treiber der Epidemie in der modernen Gesellschaft nicht ausser Acht lassen.

1. Müller MJ, Geisler C. Defining obesity as a disease. European Journal of Clinical Nutrition 2017;71:1256-8.
2. Jastreboff AM, Kotz CM, Kahan S, Kelly AS, Heymsfield SB. Obesity as a Disease: The Obesity Society 2018 Position Statement. Obesity 2019;27:7-9.
3. . (Accessed 1. Juli 2021, 2021, at https://de.wikipedia.org/wiki/Konsumgesellschaft.)
4. Pan X-F, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021;9:373-92.
5. Lee D-H, Jeon H-J. The effect of the use of smartphone while walking on the electromyography activity of the lower extremity in young students. J Exerc Rehabil 2021;17:138-44.
6. Stettler N, Signer TM, Suter PM. Electronic games and environmental factors associated with childhood obesity in Switzerland. Obes Res 2004;12:896-903.
7. Gonçalves R, Barreto DA, Monteiro PI, et al. Smartphone use while eating increases caloric ingestion. Physiol Behav 2019;204:93-9.
8. Kim Y, Lee N, Lim Y. Gender differences in the association of smartphone addiction with food group consumption among Korean adolescents. Public Health 2017;145:132-5.
9. Zobel EH, Hansen TW, Rossing P, von Scholten BJ. Global Changes in Food Supply and the Obesity Epidemic. Current Obesity Reports 2016;5:449-55.
10. Hall KD, Ayuketah A, Brychta R, et al. Ultra-Processed Diets Cause Excess Calorie Intake and Weight Gain: An Inpatient Randomized Controlled Trial of Ad Libitum Food Intake. Cell Metab 2019;30:67-77.e3.
11. Srour B, Fezeu LK, Kesse-Guyot E, et al. Ultra-processed food intake and risk of cardiovascular disease: prospective cohort study (NutriNet-Santé). BMJ 2019;365:l1451.
12. Fazzino TL, Dorling JL, Apolzan JW, Martin CK. Meal composition during an ad libitum buffet meal and longitudinal predictions of weight and percent body fat change: The role of hyper-palatable, energy dense, and ultra-processed foods. Appetite 2021;167:105592.
13. Drucker DJ, Habener JF, Holst JJ. Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides. J Clin Invest 2017;127:4217-27.
14. Lundgren JR, Janus C, Jensen SBK, et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. New England Journal of Medicine 2021;384:1719-30.
15. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2021;384:989-1002.
16. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325:1403-13.

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Herpes simplex Infektionen

Das Herpes simplex Virus Typ 1 und Typ 2 (HSV-1, HSV-2) gehört zusammen mit dem Varizella-Zoster Virus zur Gruppe der Alpha-Herpesviridae. Gemeinsam ist diesen Alpha-Herpesviren neben ihrer weiten Verbreitung die Epidermo- und Neurotropie mit Ausbildung einer individuell unterschiedlichen klinischen Symptomatik und dem Vorkommen einer Latenzphase, d.h. dem Verbleiben der viralen DNS nahezu ohne Proteinsynthese in den Nervenganglien. Aus der latenten Phase können die Viren durch Triggerfaktoren oder durch Schwächung der Immunantwort reaktiviert werden und zum klinischen Rezidiv führen. Ein gehäuftes und klinisch aggraviertes Auftreten ist folglich bei Immundefizienz zu erwarten.

Pathogenese und Epidemiologie

Herpes simplex Viren gelangen im Rahmen der häufig asymptomatischen Primärinfektion über die Haut oder Schleimhäute in den Wirtsorganismus, wo die Virusreplikation in den Epithelzellen stattfindet. Zusätzlich kommt es auch zum Befall sensorischer Hautnerven, entlang denen die Viren in die Zellen der Hinterwurzelganglien einwandern und dort eine lebenslange latente Infektion etablieren. Zahlreiche Triggerfaktoren verursachen Reaktivierungen des Virus, das wieder entlang der sensiblen Nerven deszendiert, wo entweder eine klinische Symptomatik an Haut und Schleimhäuten oder eine asymptomatische Virusausscheidung resultiert. Die Primärinfektion mit HSV-1 geschieht vorwiegend durch vertikalen Kontakt in den ersten fünf Lebensjahren und verläuft mehrheitlich asymptomatisch. Gelegentlich kann jedoch eine schwer verlaufende Gingivostomatitis eine Hospitalisation notwendig machen. Bei einer Primärinfektion im Erwachsenenalter muss häufiger mit Symptomen gerechnet werden. In der Schweiz weisen knapp zwei Drittel der Blutspender Antikörper gegen HSV-1 auf, wobei keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bestehen. Da die HSV-1 Seroprävalenz in der industrialisierten Welt rückläufig ist, ist bei uns mit einer Zunahme der Primärinfektion im Erwachsenenalter zu rechnen (Abb. 1). HSV-1 kann auch eine genitale Infektion verursachen, was in den letzten Jahren durch die zunehmenden orogenitalen Kontakte in diversen Ländern vermehrt beobachtet werden konnte.
Die HSV-2 Infektion wird meist sexuell übertragen und betrifft in der Regel die anogenitale Lokalisation. Weniger häufig kommen Infektionen an der Hand (Abb. 2), glutäal oder am Oberschenkel und sehr selten orofazial vor. Der wichtigste Risikofaktor für eine Ansteckung mit HSV-2 ist die Anzahl Sexualpartner wobei Frauen signifikant häufiger als Männer betroffen sind. Über zwei Drittel der Ansteckungen erfolgt durch eine asymptomatische Virusausscheidung und die Mehrzahl der Primärinfektionen mit HSV-2 verläuft ohne Symptome insbesondere wenn eine Infektion mit HSV-1 bereits früher an einer anderen Stelle erfolgt ist (sog. Initialinfektion).
Sowohl Infektionen mit HSV-1 als auch HSV-2 weisen eine hohe Rezidivrate auf. Das Risiko für ein genitales Rezidiv ist jedoch bei HSV-2 4-5 mal grösser.

Klinik

Herpes orofacialis

Verläuft eine Primärinfektion mit HSV-1 symptomatisch, so kann überwiegend eine Gingivostomatitis mit multiplen fibrinös-belegten Ulzerationen enoral, der Lippen und teilweise auch perioral gesehen werden. Ein Befall des harten Gaumens hilft bei der klinischen Abgrenzung gegenüber der Herpangina durch Coxsackie-Viren. Gleichzeitig bestehen schmerzhafte Lymphknotenschwellungen, Speichelfluss, hohes Fieber und Unwohlsein. Während das Fieber nach 3-4 Tagen abklingt, bilden sich die Läsionen erst nach 2-3 Wochen zurück. Nicht selten kommt es im Rahmen der Primärinfektion zur Autoinokulation des Virus anderenorts (z.B. genital oder Finger). Bei Adoleszenten manifestiert sich die Primärinfektion häufig auch unter dem Bild einer ulzerativen Pharyngitis.
Die rezidivierende Form wird durch unterschiedliche Triggerfaktoren ausgelöst (z.B. UV-Exposition, Fieber, Menstruation, lokales Trauma und längerdauernde Stresssituationen). Am häufigsten ist der Lippenrand betroffen, jedoch kann grundsätzlich jede Stelle, vorwiegend im Gesichts- und Halsbereich betroffen sein. Infekte an Nase (Abb. 3), Kinn, und Wangen machen jedoch weniger als 10% aller orofazialen Manifestationen aus. Häufig wird ein prodromales Spannungsgefühl, Juckreiz oder Kribbeln an der Lokalisation des Rezidivs verspürt. Eine asymptomatische orale Virusausscheidung ist häufig und kann zur Übertragung des Virus führen. Komplizierend kann es vor allem bei ekzematös vorgeschädigter Haut zu einer flächenhaften Ausbreitung der Infektion, einem Eczema herpeticatum kommen (Abb. 4), was eine notfallmässige systemische antivirale Therapie erfordert. Gewisse Patienten reagieren 1-2 Wochen nach einem Herpes labialis mit einem Erythema exsudativum multiforme, was nach einem Herpes genitalis nur selten vorkommt.

Herpes genitalis

Die genitale Primärinfektion mit HSV-2 verläuft mehrheitlich ohne Symptome. Beim symptomatischen Verlauf kommt es nach einer 3-10-tägigen Inkubationszeit zu gruppiert angeordneten Bläschen auf geröteter Haut oder Schleimhaut, die schnell aufbrechen und in flächenhafte Erosionen oder Ulzerationen übergehen. Beim Mann ist meist die Glans, das Präputium, oder der Penisschaft betroffen, seltener finden sich Herde glutäal, perineal, an Oberschenkeln oder anal. Bei Frauen bestehen meist symmetrische Läsionen an der Vulva (Abb. 5), perineal, vaginal und in 80% auch zervikal.
Die inguinalen Lymphknoten sind fast immer druckdolent und vergrössert. Insbesondere bei Frauen ist bereits früh im Krankheitsverlauf mit Allgemeinsymptomen zu rechnen, die an einen grippalen Infekt erinnern aber auch Symptome einer aseptischen Meningitis beinhalten können. Komplizierend kann es infolge der Dysurie und Radikulomyelitis bis zum Harnverhalten kommen, was eine suprapubische Harnableitung notwendig macht. Eine herpetische Proktitis, die typischerweise nur selten rezidiviert, kann insbesondere bei homosexuellen Männern bestehen. Ein genitaler Herpes wird von der Mehrheit der Patienten als stigmatisierende Krankheit und grosse psychosoziale Belastung empfunden.
Etwa 20% der HSV-2 seropositiven Patienten weisen charakteristische Rezidive mit gruppierten genitalen Bläschen auf gerötetem Grund auf, die im Vergleich zur Primärinfektion milder und kürzer verlaufen. Weitere 20% der Patienten weisen einen vollständig asymptomatischen Verlauf auf, der jedoch ebenfalls zu einer Übertragung führen kann. Die restlichen 60% der HSV-2 Seropositiven weisen uncharakteristische Symptome auf, die sie ohne Beratung nicht als herpetisch bedingt erkennen. Diese häufig bestehenden atypischen Manifestationen umfassen lokalisiertes Brennen bis Jucken, lokalisierte Erytheme, Schwellungen (Abb. 6), kleine Fissuren, isolierte Erosionen (Abb. 7) sowie unklare rezidivierend auftretende ziehende Unterbauchschmerzen. Auch bei einer rezidivierenden serösen Urethritis ohne anderweitigen Erregernachweis muss an die Möglichkeit einer herpetischen Form gedacht werden. Isolierte genitale Ulzera sind in der westlichen Welt ebenfalls häufig durch HSV-2 verursacht. Da das ganze Integument betroffen sein kann, muss auch bei atypischen Lokalisationen an einen HSV-Infekt gedacht werden. Generell kann bei allen HSV-2 Seropositiven eine asymptomatische Virusausscheidung entweder vor, nach oder völlig unabhängig von einem symptomatischen Rezidiv erfolgen. Diese asymptomatische Virusausscheidung ist häufiger im ersten Jahr nach der Primärinfektion und häufiger bei HSV-2 als bei HSV-1.

Therapie und Prävention

Die Therapieform des Herpes simplex wird bestimmt von der Häufigkeit und der Schwere der Rezidive, aber auch von der Bereitschaft des Patienten zur Durchführung der entsprechenden Therapieoption. Das Ziel der Therapie ist eine raschere Rückbildung der Läsionen und Schmerzen sowie eine Reduktion der Rezidivhäufigkeit.

Herpes orofacialis

Die Behandlung orofazialer HSV-Infekte ist multimodal und besteht neben der virostatischen Therapie aus schmerzlindernden und lokalen Massnahmen. Grundsätzlich können spezifische, antivirale Therapieformen in topischer oder systemischer Form von unspezifischen und symptomatischen Behandlungsstrategien unterschieden werden. Die Selbstmedikation besitzt bei Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis einen hohen Stellenwert. Die überwiegende Zahl der Betroffenen verwenden topische Präparate, die in einer Vielzahl auf dem Markt sind jedoch existieren meist keine Studien, die ihre klinische Wirksamkeit belegen würden.

Episodische Behandlung

Eine systemische virostatische Behandlung mit Aciclovir, Valaciclovir und Famciclovir führt zu einer rascheren Rückbildung der Läsionen und geringeren Grösse der Läsionen.
Obwohl die verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften der neueren Virostatika (Valaciclovir, Famciclovir) zu einer klinisch kaum fassbaren Verbesserung der oben genannten Wirkungen führen, ermöglichen sie eine für den Patienten angenehmere Dosierung und fördern die Therapietreue. Die perorale virostatische Therapie erstreckt sich bei Erstinfektionen mit HSV-1 in der Regel über 5-7 Tage (Tabelle 1).


Im Gegensatz zum Herpes genitalis, bei dem die Wirksamkeit einer systemischen antiviralen Therapie (mit Aciclovir, Famciclovir oder Valaciclovir) vor allem bei Primär- und häufigen Rezidivinfektionen gut dokumentiert ist, besteht beim Herpes labialis eine spärliche Datenlage. Dies erklärt auch die teilweise von der genitalen Form abweichenden Therapieschemata. Die ursprünglich empfohlene fünftätige Therapie beim rezidivierenden Herpes labialis wird zunehmend durch eine Kurzzeit-Behandlung («short-course») ersetzt. Es konnte gezeigt werden, dass 2x2g Valaciclovir für einen Tag die Abheilungszeit signifikant verkürzt und dass eine längere Behandlungsdauer keinen zusätzlichen Nutzen erbringt. Ebenfalls konnte mit diesem Behandlungsschema der Prozentsatz an verhinderten Ausbrüchen («aborted lesions») vermindert werden. Kürzlich konnte eine signifikante Wirkung mit einer Einmaldosis Famciclovir 1.5g erzielt werden.
Diese höher dosierte Kurzzeitbehandlung ist den traditionellen Schemata mindestens ebenbürtig und wird gut toleriert. Das einfachere Behandlungsschema erleichtert den Patienten das Einhalten der Therapie («adherence») und vermag teilweise Kosten zu sparen.
Generell ist zu bemerken, dass bei der rezidivierenden HSV-Infektion trotz frühzeitigem Beginn der systemischen Therapie (wenn möglich innerhalb 24 Stunden nach Auftreten der Symptome) eine geringere Wirkung mit Verkürzung der Virusausscheidung und der Abheilungsdauer als bei der Primärinfektion erreicht wird. Angesichts dieser nur geringfügigen Wirkung und des meist problemlosen Verlaufes des Herpes labialis ist eine systemische Therapie bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis nicht gerechtfertigt. Bei Primärinfektionen, grossem Leidensdruck und bei immunsupprimierten Patienten sowie kompliziertem Verlauf (Eczema herpeticatum, Erythema exsudativum multiforme) sollte jedoch möglichst frühzeitig systemisch therapiert werden. Eine virostatische Suppressionstherapie des rezidivierenden Herpes labialis (Dosierung analog zum Herpes genitalis) kann bei sehr häufigen oder subjektiv stark belastende Rezidiven, bei Patienten mit einem Herpes- assoziierten Erythema exsudativum multiforme oder bei immunsupprimierten Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis erwogen werden.

Herpes genitalis

Für den Herpes genitalis stehen die gleichen Therapieoptionen zur Verfügung, die jedoch in der Dosierung Unterschiede aufweisen (Tabelle 2).
Der schwerere Verlauf der Primärinfektion rechtfertigt eine antivirale Behandlung, die möglichst frühzeitig (noch bei ausstehenden Laborresultaten) eingeleitet werden soll.
Je nach Ausprägung der Rezidive erfolgt eine Therapie episodisch, suppressiv oder mit alleinigen unspezifischen Externa. Eine topische Behandlung mit antiviralen Medikamenten ist nicht von nachweisbarem klinischem Nutzen.

Beim rezidivierenden Herpes genitalis zeigen die Kurzzeittherapien ebenfalls gegenüber den Standardtherapien vergleichbare Resultate. Eine episodische Behandlung während 1-5 Tagen, die innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome durch den Patienten selbst eingeleitet wird, kann die Dauer einer Episode um 1 bis 2 Tage verkürzen. Bei häufigen Rezidiven (> 6/Jahr) sowie bei sehr belastender Symptomatik kann eine Dauertherapie über 6 bis 12 Monate erwogen werden, was rund 80% der Rezidive unterdrückt und eine grössere Wirkung auf die mit dem Herpes genitalis verbundene Morbidität aufweist. Aufgrund der Kosten sowie des trendmässig leicht besseren Ansprechens ist bei der Dauersuppression Valacyclovir zu bevorzugen. Beispiele für eine symptomatische Lokaltherapie sind in Tabelle 2 ersichtlich.
Die Beratung des Patienten über Präventionsmassnahmen zur Verhinderung der Übertragung ist Bestandteil der Therapie. Da bislang kein kommerziell erhältlicher und wirksamer Impfstoff zur Verfügung steht, reduziert sich die Prävention auf Abstinenz von Sexualkontakten (inkl. Oralsex) während symptomatischen Phasen bis 1-2 Wochen nach Abheilung, Verwendung von Latex-Präservativen und allenfalls eine antivirale Dauerbehandlung. Keine dieser Massnahmen bietet einen vollständigen Schutz (Abb. 8). Die Suppressionstherapie mit Valaciclovir verringert die Übertragung um 50%.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Stephan Lautenschlager

Chefarzt
Institut für Dermatologie und Venerologie
Stadtspital Zürich
Herman Greulich-Str. 70
8004 Zürich

stephan.lautenschlager@triemli.zuerich.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Manuskript keine Interessenkonflikte deklariert.

◆ Infektionen mit dem Herpes simplex Virus – einem Vertreter der humanen Alpha-Herpesviridae – sind ausgesprochen häufig.
◆ Charakteristisch für diese Viren ist ihre Fähigkeit eine Latenzphase im Nervengewebe auszubilden von wo sie reaktivieren können. Primärinfektionen und Rezidive sind durch eine unterschiedliche und vielgestaltige Klinik gekennzeichnet.
◆ In seiner typischen Ausprägung ist ein Herpes simplex Infekt meist klinisch zu diagnostizieren, während die häufigen atypischen Manifestationen eine Labordiagnostik erfordern.
â—† Seroepidemiologische Studien belegen einen hohen Prozentsatz von HSV-2 infizierten Individuen, deren klinische Manifestationen nicht als Herpes genitalis erkannt werden.
◆ Um die Herpes genitalis Epidemie beeinflussen zu können, muss insbesondere primär die Diagnostik verbessert werden.
â—† In steigendem Ausmass finden sich genital auch Infektionen mit HSV-
◆ Therapeutisch zunehmend bedeutend ist die hochdosierte Kurzzeitbehandlung mit peroralen Nukleosidanaloga sowie die Dauersuppressionstherapie bei häufigen und belastenden Rezidiven.

Literatur beim Verfasser

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Wie verändern neue Technologien die hormonfreie Antikonzeption?

Immer mehr Frauen äussern den Wunsch nach hormonfreier, sicherer Antikonzeption. Gleichzeitig erleben wir einen Boom im Bereich der Gesundheits- insbesondere der Zyklus-Apps. Doch können wir die nachgewiesene Sicherheit der symptothermalen Antikonzeption im Sinne der Natürlichen Familienplanung uneingeschränkt auf Zyklus-Apps übertragen? Können neue Technologien die hormonfreie Antikonzeption noch sicherer und einfacher in der Anwendung machen, und was können wir unseren Patientinnen empfehlen?

De plus en plus de femmes expriment le désir d’ une contraception sans hormones. En même temps, nous vivons un boom des applications (apps ou applis) dans le domaine de la santé, en particulier du cycle menstruel. Mais, est-il possible de transférer simplement et sans perte de fiabilité la méthode contraceptive symptothermale, méthode de planning familial naturel avec une sécurité avérée, sur une app du cycle menstruel ? Des nouvelles technologies peuvent-elles rendre la contraception sans hormones encore plus sûre et plus facile à utiliser ? Et quelles recommandations pouvons-nous donner à nos patientes ?

Aktuelle Situation

In der alltäglichen gynäkologischen Sprechstunde sowie in den allgemeinen Medien geraten die klassischen hormonellen Antikonzeptionsmethoden wie die «Pille» zunehmend in Kritik.
Der Wunsch nach Autonomie ist nun, da sichere Verhütung in der Schweiz und vielen anderen Ländern breit verfügbar ist, mehr von Selbstbestimmtheit über Wirkungsweise und Nebenwirkungen als einer reinen Vermeidung unerwünschter Schwangerschaften geprägt. Frauen wollen die Auswirkungen der verschiedenen Antikonzeptionsmethoden auf ihren Körper genau kennen und sind, sofern es sich um unerwünschte Nebenwirkungen handelt, weniger bereit diese zu tolerieren. Im Sinne eines generellen Trends zu mehr «Natürlichkeit», sei es in Bezug auf Ernährung, Kosmetik oder Kleidung, wollen immer mehr, gerade junge Frauen, auch bei Verhütungsmethoden auf Alternativen zur etablierten hormonellen Antikonzeption zurückgreifen. Immer mehr Frauen beschäftigen sich intensiv mit den physiologischen und pathologischen Veränderungen ihres Körpers, wollen ihren Zyklus verstehen und sicher verhüten ohne die Nachteile der klassischen etablierten hormonellen Antikonzeption. Die grosse Menge an verfügbaren Informationen ist jedoch für Laien meist nicht zu bewerten und einzuordnen, da das Informationsangebot oft von verschiedenen Interessen geprägt ist.
Durch Apps, Smartwatches und weitere Wearables ist es heutzutage ohne grosse Einschränkung möglich, diverse Vitalparameter zu messen und aufzuzeichnen, zu «tracken». Dies ist bei sportlichen Tätigkeiten, Schritten oder Schlafphasen bereits der Alltag vieler Frauen. Zyklus-Apps sind aktuell die erfolgreichsten Gesundheits-Apps (1). Wäre es nicht ideal, die seit den 1960er Jahren entwickelte Methode der Natürlichen Familienplanung (NFP) durch Nutzung dieser Daten präziser und verlässlicher, leichter verständlich und komfortabler in der Nutzung zu machen? Doch wie sicher sind die aktuellen Apps wirklich? Was können wir unseren Patientinnen mit Wunsch nach alternativen Verhütungsmethoden empfehlen?
Zunächst ist es wichtig, sich vor Augen zu führen, dass bei 2/3 der Frauen die Zykluslänge um mehr als 7 Tage schwankt, und so das fertile Fenster rein rechnerisch schwer vorhersagbar ist. Auch kann die Ovulation nur indirekt über Parameter wie Veränderung des Zervixschleims oder Temperaturanstieg beobachtet werden, wobei auch diese einer gewissen Schwankungsbreite unterliegen. Bei den aktuell verfügbaren Apps müssen zudem zwei grosse Gruppen unterschieden werden:

Prognose-Apps

Prognose-Apps ermitteln die fruchtbaren Tage lediglich anhand Daten vergangener Zyklen (Eintritt der Menstruation), auch wenn im aktuellen Zyklus die Temperatur gemessen wird. Dies ist im Grunde unnötig und irreführend, da das Gefühl vermittelt wird, die Daten würden zur Vorhersage des aktuellen fertilen Fensters verwendet. Die Problematik der Prognose-Apps wird in einer Berechnung von Frank-Herrmann et al. (1) deutlich, welche in Tabelle 1 dargestellt wird. Selbst bei geringen Schwankungen in der Zykluslänge kann das fertile Fenster durch die retrospektive Auswertung der Zykluslänge nicht mit ausreichender Sicherheit berechnet werden.
Selbst bei geringen Schwankungen in der Zykluslänge (+/- 7 Tage) ist durch die retrospektive Auswertung der Zykluslänge bereits von einer deutlich eingeschränkten Vorhersage des fertilen Fensters auszugehen (1). In einer Erhebung von Johnson et al., welche 949 Zyklen in 73 Kalender-Apps auswertete, lag die Genauigkeit der Ovulationsvorhersage lediglich bei 21% (2). Die amerikanische App DOT berücksichtigt für Ihre Berechnung anstelle von Durchschnittswerten alle Schwankungen der vergangenen Zyklen, endgültige Studien sind jedoch noch ausstehend (3).
Zu den Prognose-Apps zählt auch die amerikanische App Natural Cycles®, welche durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) 2018 eine umstrittene Zulassung als Verhütungsmittel erhalten hat. Denn die für die Zulassung vorliegenden Studien wurden durch das Unternehmen selbst durchgeführt. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) veröffentlichte 2018 sogar eine Warnung, da diese Studien aufgrund mangelnder Qualität als unbrauchbar einzuschätzen sind (4). Bemängelt werden die hohe Drop Out Rate von 54% innerhalb des ersten Jahres, fehlende Informationen zum Grund des Drop Outs und des Sexualverhaltens der Teilnehmerinnen, eine unsichere Definition eingetretener Schwangerschaften sowie statistische und methodische Mängel, welche die verwendeten Studien als untauglich erscheinen liessen (4). Auch andere Zertifizierungen (CE, TÜV) sagen nichts über die korrekte Anzeige des fertilen Fensters innerhalb der Apps aus, sondern werten lediglich durch den Hersteller gelieferte Daten aus und beziehen sich auf technologische Sicherheit und nicht auf die korrekte Anzeige des fertilen Fensters oder die antikonzeptionelle Sicherheit.

Apps der Natürlichen Familienplanung mit assoziierten Messsystemen

Bei der zweiten Gruppe wird die Fruchtbarkeit anhand der erhobenen Parameter im aktuellen Zyklus ermittelt. Es handelt sich hierbei zum einen um NFP-Apps, «fertility awareness apps», bei denen Temperatur und Beschaffenheit des Zervixschleims dokumentiert werden, oder um Apps mit assoziierten Messsystemen wie der LH-Messung im Urin oder Speichel oder neuen Parametern, wie der nächtlichen Pulsrate oder der periphererKörpertemperatur (z.B. AVA®).
Die symptothermale Methode ist eine bewährte Verhütungsmethode, deren Sicherheit bereits bestätigt werden konnte und wird aktuell mit einem Pearl Index von 0,4 bei «perfect use» und 1,8 bei «real use» angegeben (5). Hier werden die morgendliche Körperkerntemperatur und der Zervixschleim (Farbe, Konsistenz, Spinnbarkeit) zur Ermittlung des fertilen Fensters verwendet.
Die Sicherheit der NFP-Methode kann nicht ohne Einschränkungen auf Apps übertragen werden, da eine korrekte Instruktion der Patientin zur Temperaturmessung und Zervixschleimbeobachtung sowie das Erkennen von Störfaktoren essentiell für die korrekte Berechnung des fertilen Fensters sind. Eine kontinuierliche Nachtmessung mittels vaginal einsetzbarem Sensor soll zu weniger Störanfälligkeit führen, allerdings bleiben in einer Pilotstudie unter Beobachtung von 470 Zyklen 17% der Ovulationen unentdeckt (6).
Belastbare Studien zur antikonzeptionellen Sicherheit der NFP-Apps sind bisher ausstehend. Ebenfalls experimentell ist die Benutzung des AVA®-Armbandes, welches mittels Sensoren über 3 Millionen Datenpunkte erfasst. Als erster Parameter zeigt die mediane Ruhepulsfrequenz schon vor dem Eisprung eine Veränderung und ist mit ihrem Anstieg ein vielversprechender prospektiver Faktor, welcher die hormonfreie Antikonzeption sicherer machen kann (7, 8). Studien, welche die Sicherheit dieses Parameters bestätigen, werden für 2022 erwartet.
Die Auswahl einer echten NFP-App ist für Nutzerinnen schwierig, da die Art der Auswertung selten ersichtlich ist. Viele Apps fordern die Eingabe physiologischer Parameter wie Temperatur und Zervixschleim, obwohl diese nur retrospektiv ausgewertet werden und im Grunde nicht für die Berechnung des fertilen Fensters benötigt werden, da diese anhand der letzten Menstruation erfolgt. Sie vermitteln so das Gefühl falscher Sicherheit, da sie suggerieren, die symptothermale Methode zu verwenden, obwohl es sich um reine Prognose-Apps handelt. Da die Nutzerin jedoch viele persönliche Daten angeben muss, um die App nutzen zu können, welche teilweise irrelevant für die Berechnung des fertilen Fensters sind (Grösse, Gewicht, Postleitzahl), ist jedoch auch wichtig, das Datensendeverhalten und Einhalten der Privatsphäre bei Apps im Vergleich zur analogen Methode zu berücksichtigen. Durch die Stiftung Warentest wurde 2017 der Datenschutz bei der überwiegenden Anzahl der analysierten Apps als kritisch beurteilt wurde (9). Durch In-App Käufe oder das Erwerben spezieller Thermometer werden Nutzerinnen zu zusätzlichen Ausgaben verleitet und an spezielle Apps gebunden. Andererseits bieten Zyklus-Apps mehr als reine Antikonzeption. Durch Foren und informative Beiträge wird das Gefühl einer Community erzeugt, der weibliche Körper und die physiologischen Veränderungen während des Menstruationszyklus erklärt und Hilfe bei Beschwerden vermittelt.

Fazit

Insgesamt ist zu sagen, dass die momentan angebotenen Prognose-Apps unbrauchbar sind, um das fertile Fenster ausreichend sicher vorhersagen zu können. Eine Zulassung oder Zertifizierung, z.B. eine CE-Zertifizierung, sagen nichts über die antikonzeptionelle Sicherheit der Methodik aus. Die symptothermale Methode bietet als evidenzbasiertes Verfahren ein weitgehend sicheres System zur hormonfreien Antikonzeption, welche allerdings nicht uneingeschränkt auf Apps übertragen werden kann, da eine gute Instruktion der Nutzerin für die antikonzeptionelle Sicherheit essentiell ist und unabhängige, hochwertige Studien ausstehend sind. Auch für Apps mit assoziierten Messsystemen und neue Parameter, wie die mediale Ruhepulsfrequenz, sind zum aktuellen Zeitpunkt aussagekräftige Studien ausstehend.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dipl. Ärztin Hanna Dietrich

Assistenzärztin Frauenklinik
Universitätsspital Zürich
Medizinbereich Frau Kind
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

Hanna.dietrich@usz.ch

Es bestehen bei der Autorin keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel.

â—† Frauen haben zunehmend den Wunsch nach hormonfreier sicherer Antikonzeption.
◆ Gesundheits-Apps sind bereits fest in das Leben vieler Frauen integriert und bieten eine Chance in der Anwendung zur Antikonzeption. Leider fehlen dazu jedoch momentan noch eine evidenzbasierte Prüfung und aussagekräftige Studien.
â—† Prognose-Apps bieten keine ausreichende antikonzeptionelle Sicherheit.
◆ Für die Übertragbarkeit der bereits etablierten Sicherheit der NFP-Methode in Apps sowie für assoziierte Messysteme fehlen zum
aktuellen Zeitpunkt aussagekräftige Studien.

Messages à retenir
◆ Les femmes ont de plus en plus le désir d’ une contraception sûre sans hormones.
◆ Des apps de santé sont déjà fermement intégrées dans la vie de beaucoup de femmes, ce qui offre l’ opportunité de les utiliser dans la contraception.
◆ Malheureusement, à ce jour, il nous manque des données basées sur l’ évidence et des études fiables.
◆ Les apps dites pronostiques n’ offrent aucune sécurité contraceptive.
◆ A l’ heure actuelle, des études fiables sur l’utilisation dans une app de la méthode contraceptive naturelle avérée (méthode symptothermale) manquent. Elles manquent aussi pour les apps de planning familial intégrant des systèmes de mesures associés.

1. Frank-Herrmann P, Freis A, Freundl-Schütt T, Wallwiener L-M, Baur S, Freundl G et al. Zyklus-Apps zur Verhütung–sicher oder Gesellschaftsspiel? Der Gynäkologe 2019;52(2):90-7
2. Johnson S, Marriott L, Zinaman M. Can apps and calendar methods predict ovulation with accuracy? Current medical research and opinion 2018;34(9):1587-94
3. Jennings VH, Haile LT, Simmons RG, Fultz HM, Shattuck D. Estimating six-cycle efficacy of the Dot app for pregnancy prevention. Contraception 2019;99(1):52-5
4. DGGEF. Warnung vor FDA-zugelassener Verhütungs-App Marburg 2018 [Available from: https://www.dggef.de/2018/10/12/warnung_verhuetungs-app/]
5. Frank-Herrmann P, Freundl G, Gnoth C, Godehardt E, Kunert J, Baur S et al. Natural family planning with and without barrier method use in the fertile phase: efficacy in relation to sexual behavior: a German prospective long-term study. Advances in contraception 1997;13(2):179-8
6. Regidor P-A, Kaczmarczyk M, Schiweck E, Goeckenjan-Festag M, Alexander H. Identification and prediction of the fertile window with a new web-based medical device using a vaginal biosensor for measuring the circadian and circamensual core body temperature. Gynecological Endocrinology 2018;34(3):256-60
7. Goodale BM, Shilaih M, Falco L, Dammeier F, Hamvas G, Leeners B. Wearable sensors reveal menses-driven changes in physiology and enable prediction of the fertile window: observational study. Journal of medical Internet research 2019;21(4):e13404
8. Shilaih M, de Clerck V, Falco L, Kübler F, Leeners B. Pulse rate measurement during sleep using wearable sensors, and its correlation with the menstrual cycle phases, a prospective observational study. Scientific Reports 2017;7(1):1-7
9. StiftungWarentest. Zyklus-Apps: Fruchtbare Tage bestimmen – nur drei Apps sind gut. 2017.

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CMV-Screening

Kongenitale CMV-Infektionen können zu schweren kindlichen Beeinträchtigungen führen. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte bei der Risikoeinschätzung, der frühzeitigen mütterlichen Diagnostik sowie medikamentöser Behandlungen zur Verhinderung einer transplazentaren fetalen Infektion gemacht. Dadurch erweitert sich das Spektrum der Optionen bei frühzeitig erkannter mütterlicher CMV-Infektion und die Frage, ob ein CMV-Screening sinnvoll ist, muss neu bewertet werden.

Une infection congénitale à CMV peut occasionner de graves lésions chez l’enfant. Dans les dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans l’évaluation du risque, le diagnostic précoce d’une infection maternelle et dans le traitement médicamenteux pour empêcher une infection transplacentaire du fœtus. Ainsi, l’éventail des options en cas d’infection maternelle à CMV reconnue rapidement s’élargit; et la question de savoir si le dépistage du CMV fait sens doit être réévaluée.

Das humane Cytomegalie-Virus (CMV) gehört zur Gruppe der Herpesviren und persistiert nach einer primären Infektion lebenslang als latente Infektion im Körper. Während die Mehrzahl der CMV-Infektionen bei immunkompetenten Menschen asymptomatisch verlaufen und somit nicht klinisch erkennbar sind, kann es seltener zu einem mononukleoseartigen Krankheitsbild mit langwierigem Fieber und Abgeschlagenheit kommen, das im Blutbild mit einer Lymphozytose und dem Nachweis atypischer Lymphozyten einhergeht. Im Gegensatz zur Epstein-Barr-Virus-Infektion dominiert jedoch das Fieber, während die klassischen klinischen Zeichen der Mononukleose, die Lymphadenopathie und Tonsillitis, signifikant seltener vorhanden sind.

Körpersekrete als Infektionsquelle

Die Infektion findet durch Kontakt mit infizierten menschlichen Körpersekreten (Speichel, Urin, Tränenflüssigkeit, Samenflüssigkeit etc.) statt und wird v.a. durch engen körperlichen Kontakt übertragen. Kleinkinder gelten als die wichtigsten Überträger was auch damit zusammenhängt, dass diese eine zeitlich lange Virusausscheidung zeigen. So haben Mütter mit einem krippenbetreuten Kleinkind ein bis zu 10-fach erhöhtes Risiko für eine CMV-Infektion (1). Frauen, die in der ersten Schwangerschaft CMV negativ waren, hatten zum Zeitpunkt der Folgeschwangerschaft eine Serokonversionsrate von 15.8%, bei einem Drittel lag eine frische Infektion perikonzeptionell oder im ersten Trimenon vor (2). Die von der Seroprävalenz abhängige Serokonversionsrate Schwangerer im Allgemeinen wird für die Schweiz im Vergleich dazu auf ca. 0.5-1% geschätzt. Das Risiko für Kleinkindbetreuerinnen ist etwa 4-fach erhöht. Für Medizinalpersonen konnte trotz relevantem Expositionsrisiko in Studien bisher keine signifikante Risikoerhöhung objektiviert werden, was mit einer erhöhten Routine bei den Hygienemassnahmen zusammenhängen könnte.
Die Rate an durchgemachten CMV-Infektionen (Seroprävalenz) von Frauen im gebärfähigen Alter ist unter anderem abhängig vom sozioökonomischen Entwicklungsstand eines Landes. Die Durchseuchung erreicht bis zu 100% in Teilen von Afrika, Asien und Südamerika. In der Schweiz und West-Europa wird die Seroprävalenz auf ca. 50% geschätzt (3). Das bedeutet, dass etwa die Hälfte der Schwangeren das Risiko trägt, sich neu mit dem CMV zu infizieren.

Risiken der CMV-Infektion

Eine mütterliche CMV-Infektion kurz vor- oder während der Schwangerschaft kann zu erheblicher Schädigung des Feten führen und ist die häufigste infektionsbedingte Ursache für neurokognitive Entwicklungsstörungen und für sensoneuronalen Gehörverlust. Die Wahrscheinlichkeit, dass es bei einer mütterlicher Primärinfektion zu einer transplazentaren Infektion des Feten kommt, steigt mit zunehmendem Gestationsalter an (Tab. 1). Gleichzeitig sinkt das Risiko einer fetalen Schädigung mit fortschreitendem Gestationsalter erheblich. Aktuelle Daten beziffern das Risiko für eine relevante fetale Schädigung auf 20-30%, wenn die mütterlichen Primärinfektion perikonzeptionell- bzw. im ersten Trimenon stattgefunden hat. Hingegen fällt das Risiko auf unter 1%, wenn die Infektion nach dem ersten Trimenon stattgefunden hat (4, 5).
Neben der primären CMV-Infektion können auch Reaktivierungen der latenten Infektion und Re-Infektionen mit einem anderen CMV-Stamm zu fetalen Schädigungen führen. Da die nichtprimäre Infektion diagnostisch schwierig einzuordnen ist, sind exakte Zahlen nicht bekannt, es werden jedoch deutlich geringere Transmissionsraten zwischen 0.2-3.4% geschätzt, wenngleich manche dies für unterschätzt halten (6, 7). Wenn es jedoch zu einer fetalen Infektion kommt, ist das Schädigungspotential dem der Primärinfektion vergleichbar (8).

Erkennung nur über eine serologische Diagnostik

Da über 90% der primären CMV-Infektionen bei Schwangeren asymptomatisch oder unspezifisch verlaufen, ist die frühzeitige Erkennung einer mütterlichen CMV-Infektion eine Herausforderung und kann praktisch nur über die Bestimmung der Serologien erkannt werden. Typischerweise wird die Primärinfektion durch eine Serokonversion des CMV IgG diagnostiziert. Dies setzt jedoch voraus, dass ein negativer Serostatus vorbekannt ist. Da mit der perikonzeptionellen Phase und dem ersten Trimenon ein verhältnismässig kurzes Zeitintervall für eine Schädigung relevant ist, können eine Reihe von Immunglobulin-Konstellationen vorliegen, die interpretiert werden müssen, um die Wahrscheinlichkeit einer relevanten Primärinfektion abschätzen zu können. Wenn eine Risikoeinschätzung erfolgen soll, muss daher ein Serostatus so früh wie möglich bei der ersten Schwangerschaftskontrolle oder bereits präkonzeptionell erhoben werden. Bei negativem Serostatus in der Frühschwangerschaft sollte bei 12-14 SSW erneut eine Serobestimmung stattfinden, um das gesamte erste Trimenon abzudecken. Zu beachten ist, dass der alleinige Nachweis von CMV IgM nicht diagnosesichernd für eine frische CMV-Infektion ist, da unspezifische Kreuzreaktionen vorliegen können und es sollte zunächst eine Verlaufsserologie nach 10-14 Tagen durchgeführt werden. Erst wenn es dann zu einem IgG Nachweis kommt ist eine frische CMV-Infektion gesichert. Bei positivem IgG und negativem IgM ist mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer bereits früher stattgehabten CMV-Infektion auszugehen und eine erneute Bestimmung in der Schwangerschaft ohne Verdachtsmoment ist nicht empfohlen. Wenn sowohl IgG als auch IgM nachweisbar sind, muss der Zeitpunkt der Infektion besser eingegrenzt werden, da IgM für lange Zeit persistieren kann. Dies geschieht mit der Bestimmung der Ig G Avidität als Mass für den Maturitätsgrad des Antikörpers. Eine geringe Avidität spricht für eine kürzlich stattgefundene CMV-Infektion. Schwierig ist die Interpretation, wenn eine intermediäre Avidität vorliegt. Hier zeigen noch unpublizierte Daten, dass in etwa 10% es zu einer fetalen Infektion kommen kann, was bedeutet, dass diese Fälle am ehesten wie eine Primärinfektion behandelt werden sollten. Die möglichen Serokonstellationen sind in Abb. 1 zusammengestellt. Eine verlässliche Erkennung von nicht-primären Infektionen durch Re-Infektion oder Re-Aktivierung ist hingegen nicht möglich und eine weiterführende CMV-Diagnostik sollte nur bei begründetem Verdacht erfolgen.

Behandlungsoptionen bei frühzeitiger Infektionserkennung

Eine frühzeitige Erkennung einer mütterlichen CMV-Primärinfektion ist dann sinnvoll, wenn daraus therapeutische Optionen abgeleitet werden können, mit Hilfe derer eine vertikale Transmission auf den Feten verhindert werden. Hierfür stehen derzeit das Virustatikum Valaciclovir sowie Hyperimmunglobuline zu Verfügung. Beide Substanzen werden im «off-label use» angewendet. In einer aktuellen randomisierten, doppel-blind, placebo-kontrollierte Studie konnte bei Schwangeren mit einer perikonzeptionell- oder im ersten Trimenon stattgefundenen CMV-Serokonversion als Zeichen einer Primärinfektion mittels hochdosiertem Valaciclovir (8g/d) eine signifikante Reduktion der vertikalen Transmission bis zum Zeitpunkt der Amniozentese bei 21 SSW um 70% erreicht werden (11% vs. 30% in der Plazebogruppe) (9). Die Datenlage für die Hyperimmunglobuline (HIG) ist bisher uneinheitlich, während in 2 randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien keine signifikante Transmissionsreduktion festgestellt werden konnte (10), zeigte eine aktuelle nicht-randomisierte Beobachtungsstudie mit optimierten Behandlungsmodalitäten hinsichtlich des Behandlungsbeginns, der Dosis und des Applikationsintervalls deutlich seltener eine fetale CMV-Infektion bei der Amniozentese bei 20 SSW (6.5% vs. 35.2% beim historischen Kontrollkollektiv) (11).

Ist ein Screening auf CMV sinnvoll?

Um eine effektive Transmissionsprophylaxe betreiben zu können muss eine mütterliche Primärinfektion so früh wie möglich erkannt werden, damit die transplazentare Infektion verhindert werden kann. Somit stellt sich die Frage, ob ein mütterliches Screening auf CMV in der frühen Schwangerschaft sinnvoll ist und angeboten werden sollte.
Ein systematisches Screening macht nur in Populationen mit verhältnismässig geringer Seroprävalenz, wie sie v.a. in Zentraleuropa vorliegt, Sinn. Einige Gründe sprechen für ein Screening auf CMV in der Schweiz. Etwa die Hälfte aller Schwangeren trägt ein Risiko für eine primäre CMV-Infektion. Die kongenitale CMV-Infektion ist ein relevantes Gesundheitsproblem und ein geeignetes Testverfahren (Serostatus) ist vorhanden mit einer hohen Sensitivität von 93-96% für die neuesten IgG-Aviditätstests für die Erkennung einer primären CMV-Infektion innerhalb der letzten 3 Monate (12). Ferner steht eine Behandlung zur Verfügung, die eine signifikante Risikoreduktion bewirkt. Somit sind zentrale, von der WHO aufgestellte Kriterien, welche an ein Screening gestellt werden, erfüllt (13).
Ob die Evidenz aus den bisherigen Studien hinsichtlich der Transmissionsprophylaxe ausreichend ist, um diese als anerkannte Therapie in Anlehnung an die WHO-Kriterien einzustufen und ob die mit einem Screening verbundenen Kosten in einem ausgewogenen Verhältnis zu den möglichen Kosten der medizinischen Versorgung bei kongenitalen CMV-Infektionen insgesamt steht, bleibt aktuell offen. In der Tat ist ein generelles Screening auf CMV aller Schwangeren im ersten Trimenon international umstritten und bisher in keiner nationalen Guideline empfohlen (14). Argumente gegen ein generelles Screening sind die begrenzte Datenlage hinsichtlich der therapeutischen Optionen für eine Transmissionsprophylaxe (Virustatika, Hyperimmunglobulin s.o.), eine teilweise schwierige Interpretation bei Seropositivität im Hinblick auf Primär- vs. Nicht-Primärinfektion bzw. den Zeitpunkt der Primärinfektion und damit der Risikoeinschätzung. Die Thematik wird mit zunehmender Datenlage zu Diagnostik und Therapie aber aktuell bleiben. So wurden bereits die Daten zur Valaciclovir Behandlung in einer weiteren Analyse bestätigt.

Primärprävention

Die Primärprävention ist nach wie vor die wichtigste Massnahme zum Schutz vor einer CMV-Infektion. Diese besteht in der Aufklärung über die schwangerschaftsspezifischen Risiken und Infektionswege des CMV. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Bewusstsein für das Risiko einer CMV-Infektion sowohl bei den medizinischen Versorgern wie auch bei den Schwangeren begrenzt ist, was dazu führt, dass Hygienemassnahmen nicht oder zu spät durchgeführt werden und somit das Risiko einer mütterlichen Serokonversion steigt. Dass Hygienemassnahmen effektiv sein können, wurde verschiedentlich gezeigt. In einer randomisierten Studie bei seronegativen Schwangeren konnte das Risiko einer Infektion um 85% gesenkt werden (15). Die Hygieneempfehlungen sind in Abb. 1 zusammengefasst. Da jedoch viele Schwangerschaften ungeplant eintreten und die erste Schwangerschaftskontrolle üblicherweise bei 6-9 SSW stattfindet, ist ein grosser Teil der vulnerablen Phase bereits überschritten, sodass diese Massnahmen zu spät kommen könnten, insbesondere wenn das Bewusstsein in der Bevölkerung hierzu gering ist.

Risikoadaptiertes Screening?

Während eine Empfehlung für ein generelles Screening noch nicht abschliessend getroffen werden kann, könnte ein risikoadaptiertes Screening zielführend sein. Dieses betrifft v.a. die Hauptrisikopopulation der Schwangeren mit Kleinkindern im Haushalt und Kleinkindbetreuerinnen in Kindertagesstätten. Nicht ausser Acht zu lassen ist auch das Recht der Schwangeren auf eine informierte Entscheidung im Sinne der Patientenautonomie. Dies setzt voraus, dass einerseits eine Einschätzung der individuellen Risikokonstellation stattfindet und andererseits über die diagnostischen Möglichkeiten inklusive deren potentiellen Unsicherheiten sowie über die Konsequenzen bzw. Optionen im Falle des Verdachts bzw. Nachweises einer Primärinfektion informiert wird. Hierfür ist ein entsprechendes Hintergrundwissen des Aufklärenden notwendig, denn ein wichtiges Argument von Gegnern eines Screening ist, dass dieses zu vermehrten Schwangerschaftsabbrüchen führen könnte, da eine Prognoseeinschätzung im ersten Trimenon schwierig ist und unklare Serologien dazu führen könnten, dass die Schwangerschaft zum Ausschluss der Eventualität einer fetalen Schädigung zu einem frühen Zeitpunkt ohne eine weitere konfirmatorische Diagnostik (Verlaufsserologie, Fruchtwasser) abzuwarten unnötig abgebrochen wird. Eine differenzierte Interpretation der Serologien und eine hohe Expertise bei der Besprechung auffälliger Resultate können dabei zu einer signifikanten Reduktion voreiliger Abbrüche führen (16).


Die fetale Infektion im ersten Trimenon wird üblicherweise durch eine Amniozentese mit PCR auf CMV im Fruchtwasser nachgewiesen, diese sollte mindestens 8 Wochen nach vermuteter Primärinfektion, aber frühestens ab 18 SSW durchgeführt werden. Dies bedeutet eine lange zum Teil für die Eltern schwer erträgliche Phase der Unsicherheit und Sorge. Ein neuer, noch nicht etablierter Ansatz ist, per Chorionzottenbiopsie bereits bei 12-14 SSW durch den CMV-Nachweis in Chorionzotten eine erste Einschätzung zu machen (17). Dies könnte insbesondere in Fällen, bei denen bereits ein Abbruch der Schwangerschaft im Raum steht, bei fehlendem CMV-Nachweis eine Entwarnung geben, dass der Fet zum Zeitpunkt der Vulnerabilität nicht infiziert war. Die Schweizerische Akademie für feto-maternale Medizin hat die Empfehlungen im neuen Expertenbief der SGGG vom Februar 2021 zu CMV in der Schwangerschaft überarbeitet, damit die Schwangere eine informierte Entscheidung treffen kann. Dies könnte auch zu einer verstärkten Sensibilisierung für die Primärprophylaxe durch Hygienemassnahmen führen. Eine vergleichbare Empfehlung wurde im Juli 21 in der kanadischen Guideline publiziert (18).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Leonhard Schäffer

Klinik für Geburtshilfe und Pränataldiagnostik
Kantonsspital Baden AG
Im Ergel
5404 Baden

leonhard.schaeffer@ksb.ch

Der Autor hat keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel.

◆ Eine Primärprophylaxe mittels Information und Hygienemassnahmen ist die Basis zum Schutz vor kongenitalen CMV-Infektionen und muss jeder Frau in der Frühschwangerschaft oder optimalerweise präkonzeptionell vermittelt werden.
◆ Eine individuelle Risikoeinschätzung und ein Angebot zur Erhebung des Serostatus im Sinne eines «risikoadaptierten Screenings» sollte jeder Schwangeren im Sinne einer informierten Entscheidung zu Verfügung gestellt werden.
◆ Unklare Serologiekonstellationen und Serokonversionen im ersten Trimenon bedürfen einer zeitnahen differenzierten Beratung mit dem Ziel, durch Aufzeigen der möglichen Behandlungsoptionen, der weiteren Diagnostik und der Prognoseeinschätzung voreilige Konsequenzen (für die laufende Schwangerschaft) zu verhindern.

Messages à retenir
◆ Chaque femme doit recevoir, en début de grossesse ou mieux encore avant la conception, comme prévention primaire, les informations et instructions sur les mesures d’hygiène qui sont la base de la protection contre une infection congénitale à CMV.
◆ Chaque femme enceinte devrait recevoir une évaluation de son risque individuel et l’offre d’établir son status sérologique dans le sens d’un «screening adapté au risque » pour lui permettre de prendre ses décisions en toute connaissance de cause.
◆ Une constellation sérologique ambigüe ou la séroconversion pendant le premier trimestre nécessitent un conseil différencié sans délai exposant les possibilités thérapeutiques, les mesures diagnostiques complémentaires et le pronostic, dans le but d’éviter des conclusions hâtives (pour la grossesse en cours).

 

1. Hyde TB, Schmid DS, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol. September 2010;20(5):311–26.
2. Leruez-Ville M, Guilleminot T, Stirnemann J, Salomon LJ, Spaggiari E, Faure-Bardon V, u. a. Quantifying the Burden of Congenital Cytomegalovirus Infection With Long-term Sequelae in Subsequent Pregnancies of Women Seronegative at Their First Pregnancy. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 23. Oktober 2020;71(7):1598–603.
3. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, Boppana SB, Gupta RK. The „silent“ global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev. Januar 2013;26(1):
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16. Guerra B, Simonazzi G, Banfi A, Lazzarotto T, Farina A, Lanari M, u. a. Impact of diagnostic and confirmatory tests and prenatal counseling on the rate of pregnancy termination among women with positive cytomegalovirus immunoglobulin M antibody titers. Am J Obstet Gynecol. März 2007;196(3):221.e1-6.
17. Faure-Bardon V, Fourgeaud J, Guilleminot T, Magny J-F, Salomon LJ, Bernard J-P, u. a. First-trimester diagnosis of congenital cytomegalovirus infection after maternal primary infection in early pregnancy: feasibility study of viral genome amplification by PCR on chorionic villi obtained by CVS. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. April 2021;57(4):568–72.
18. Boucoiran I, Yudin M, Poliquin V, Caddy S, Gantt S, Castillo E. Guideline No. 420: Cytomegalovirus Infection in Pregnancy. J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obstet Gynecol Can JOGC. Juli 2021;43(7):893–908.