Das noch junge und sehr dynamische Gebiet der Onko-Kardiologie hat sich in den letzten Jahren als Subspezialität der Kardiologie etabliert. Während der Fokus zu Beginn vorwiegend auf der Kardiotoxizität klassischer Chemotherapien wie der Anthrazykline lag, hat sich das Gebiet stark weiterentwickelt und auf sämtliche Schnittstellen der Onkologie und der kardiovaskulären Medizin ausgeweitet.

Dies widerspiegelt sich in der sogenannten «Multiple Hit» Hypothese (1), gemäss derer die Tumor-assoziierte kardiale (und vaskuläre) Schädigung aus sequentiellen kumulativen Belastungen resultiert, die schon vor der Tumordiagnose ihren Ursprung nehmen (Abb. 1). Dabei ist die «kardiovaskuläre Reserve» vor Beginn der Tumortherapie eine wichtige Determinante. Diese kann durch genetische Faktoren sowie vorbestehende Risikofaktoren und Vorerkrankungen limitiert sein. Hinzu kommen die zusätzlichen Risiken, wie die Tumorerkrankung selber, deren Therapie («major hit») sowie die Progredienz vorbestehender und erworbener Schädigungen.

Gemeinsame Risikofaktoren und pathophysiologische Überlappungen

Nicht nur Nebenwirkungen von Tumortherapien, sondern auch gemeinsame Risikofaktoren für onkologische und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie pathophysiologische Mechanismen tragen dazu bei, dass Tumorpatienten gehäuft an kardiovaskulären Erkrankungen leiden (2). Dabei fallen sowohl modifizierbare als auch nicht-modifizierbare Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, genetische Prädisposition) ins Gewicht. Unter den modifizierbaren Risikofaktoren finden sich die klassischen Life-Style Faktoren wie Nikotinabusus, Adipositas und Bewegungsmangel, sowie Dyslipidämie, Diabetes und Hypertonie. Hinzukommen «neue» Risikofaktoren, wie z.B. die klonale Hämatopoiese. Ihnen gemeinsam ist ein systemischer inflammatorischer Zustand, der sowohl Entstehung und Wachstum von Tumoren als auch die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Atherosklerose und Herzinsuffizienz fördert und der von beiden Erkrankungen weiter propagiert wird. Dieses Bewusstsein hilft in der interdisziplinären Risikostratifizierung und Behandlung von Tumorpatienten und hat zur Idee von strukturierten gemeinsamen Screen-ing- und Präventions-Programmen geführt. So könnte zum Beispiel anlässlich einer CT-Untersuchung des Thorax im Rahmen eines Lungenkarzinom-Screenings in einer Risikopopulation zugleich der koronare Calcium-Score bestimmt werden (2).

Kardiovaskuläre Toxizität «klassischer» Chemotherapien

Von den klassischen, kardiotoxischen Chemotherapien nach wie vor regelmässig eingesetzt werden Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Mitoxantron) sowie alkylierende Substanzen (Cyclophosphamid und Ifosfamid). Anthrazykline kommen vorwiegend in der Behandlung von Lymphomen, akuten Leukämien, Sarkomen und dem Mammakarzinom zur Anwendung. Die Anthrazyklin-assoziierte kardiale Dysfunktion zeigt eine Abhängigkeit von der kumulativen Dosis und steigt bei > 400 mg/m2 Doxorubicin exponentiell von ca. 5% auf > 26% an (3). Allerdings können bereits niedrigere Dosen kardiotoxisch sein, insbesondere wenn im juvenilen oder jungen Adoleszenzalter verabreicht (> 250 mg / m2). Als diagnostisch für eine Kardiotoxizität gilt eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um mehr als 10 Prozentpunkte unter den Normwert (53% gemäss Definition der Echokardiographie-Gesellschaften) (4). Heutzutage können mit Hilfe eines engmaschigen Monitorings mittels hoch-sensitiver Troponine sowie SpeckleTracking Echokardiographie mit Strain-Messung (globaler longitudinaler Strain, GLS) bereits subklinische Formen der Toxizität erkannt werden, die eine frühzeitige Prophylaxe bzw. Behandlung ermöglichen. Dabei werden ACE-Hemmer (oder Angiotensin Rezeptor Blocker (ARB)) und Beta-Blocker eingesetzt (5). Ein möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wiedergegeben (aktueller Algorithmus des Universitätsspitals Basel). Nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie sollten die Patienten lebenslang, bei normalen Befunden und wenn asymptomatisch z.B. alle 5 Jahre, nachkontrolliert werden, um auch die spät auftretenden Kardiomyopathien nicht zu verpassen. Kardiale Dysfunktion und Kardiomyopathien werden auch in Zusammenhang mit Cyclophosphamid und Ifosfamid beobachtet, welche oft in Kombination mit Anthrazyklinen und in hohen Dosen (z.B. vor Stammzell-Transplantation) verabreicht werden (6). Im Gegensatz zu den Anthrazyklinen tritt diese Toxizität in aller Regel jedoch zeitnah zur Verabreichung auf. Auch diese Patienten bedürfen einem entsprechenden kardialen Monitoring.
Ebenfalls zu den klassischen Chemotherapien gehören die Fluoropyrimidine (5-FU) und die Platinderivate. Beide Substanzklassen können ein akutes Koronarsyndrom auslösen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. 5-FU führt vorwiegend zu Vasospasmen, welche mit Nitraten und Calcium-Antagonisten therapeutisch angegangen werden können (7). Allerdings können auch Endothel-Schädigungen auftreten. Eine genetische Testung auf Mutationen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase erlaubt die Identifikation von Patienten, die aufgrund eines verminderten Metabolismus von 5-FU ein hohes Risiko für eine Toxizität aufweisen. Platine führen vorwiegend zu Endothelschäden und können über prothrombotische Mechanismen zu einer Gefässokklusion führen (8).

Kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien

Anders als die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist die kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien (Trastuzumab, Pertuzumab), die vorwiegend beim Mamma-Karzinom zum Einsatz kommen, mehrheitlich funktionell und nicht strukturell bedingt. Diese Toxizität zeigt eine hohe Reversibilität (bis zu 80%) nach Absetzen der Therapie, allerdings werden auch irreversible Formen beobachtet (9). Während eine Abnahme der LVEF früher oft zu einem Therapieabbruch geführt hat, haben neuere Studien gezeigt, dass kardiale Ereignisse bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF von 40-49% lediglich bei ca. 10% vorkommen (10). Voraussetzung für eine Fortführung der Therapie bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF ist allerdings eine engmaschige kardiologische Betreuung und eine adäquate Herzinsuffi-zienztherapie mit ACE-Hemmer/ARB und Betablocker.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Nennenswert sind auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Erwähnenswert dabei ist insbesondere die arterielle Hypertonie unter Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (Rezeptor) VEGF(R) Signalwegs (11). Diese Hypertonien können schwerwiegend sein, und zu Komplikationen oder einem Behandlungsabbruch führen. Therapeutisch sollte aus nephroprotektiven Überlegungen auf jeden Fall ein ACE-Hemmer oder ARB verabreicht werden. Die Hypertonie lässt sich vorwiegend durch Calcium-Antagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ sowie vasodilatierende Betablocker behandeln (12). Vorsicht ist geboten bei Dosisreduktionen des VEGF(R)-Inhibitors oder Therapie-freien Intervallen, da dies zu schweren Rebound-Hypotonien führen kann. In diesem Fall muss die antihypertensive Therapie rasch deeskaliert oder abgesetzt werden. VEGF(R)-Inhibitoren erhöhen zudem das thrombo-embolische Risiko (13) und können ebenfalls zu kardialer Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen (14). Auch andere Tyrosinkinase-Inhibitoren können mit signifikanten kardialen und vaskulären Nebenwirkungen einhergehen. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören ferner zu denjenigen Substanzen, die eine Verlängerung der korrigierten QT-Zeit hervorrufen können. Auch wenn diese nur sehr selten zu fatalen Arrhythmien führt, sollten regelmässige EKG Kontrollen durchgeführt und die onkologische oder Begleitmedikation bei Bedarf angepasst werden (15). Eine Liste der QT-Zeit verlängernden Medikamente, die regelmässig aktualisiert wird, kann unter www.crediblemeds.org gefunden werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren und neue Herausforderungen

Neue Herausforderungen haben sich durch den erfolgreichen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ergeben. ICI sind Antikörper, die gegen sogenannte Checkpoints gerichtet sind, welche die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten hemmen. Dies führt zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten, die sich auch gegen körpereigene Antigene richten und eine Vielzahl von immunvermittelten Nebenwirkungen verursachen können. Im Falle von Kardiomyozyten kann dies zu teils schwerwiegenden Myokarditiden führen, die einen fatalen Ausgang haben können (16). Auch hier ist das Monitoring von hoch-sensitiven Troponinen wichtig. Vor ICI-Therapie sollte ein EKG, eine Echokardiographie sowie eine Bestimmung der kardialen Biomarker durchgeführt werden, um einen verlässlichen Ausgangsbefund zu haben. Bei Verdacht auf eine ICI-induzierte Myokarditis sollte diese mittels Bildgebung (Herz-MRI), besser aber bioptisch gesichert und eine immunsuppressive Therapie mit hochdosierten Steroiden sowie bei eingeschränkter LVEF eine Herzinsuffizienztherapie eingeleitet werden (17). Bei Non-Respondern kommen zusätzliche Immunsuppressiva zum Zuge. Gefährlich sind in diesem Zusammenhang die Rhythmusstörungen bzw. teils irreversiblen Blockbilder, die durch lymphozytäre Infiltration und Ödem des Reizleitungssystems verursacht werden. Nebst der Myokarditis können ICI zu Vaskulitiden u.a. der Koronararterien führen und ein akutes Koronarsyndrom hervorrufen. Auch Takotsubo-Kardiomyopathien wurden beschrieben (18).
Zahlreiche andere neuere Therapien wie z.B. Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib) oder Immunomodulatoren (Lenalidomid), beide eingesetzt beim Multiplen Myelom bzw. letzteres auch beim myelodysplastischen Syndrom, können ebenfalls kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie kardiale Dysfunktion (19-21) sowie thromboembolische Ereignisse inklusive akutes Koronarsyndrom zur Folge haben (22). Rasche Entwicklungen auf dem Gebiet der Onkologika führen zu einer kontinuierlich grossen Zahl an Neuzulassungen bzw. im Rahmen von Studien verabreichten neuen Substanzen und Substanzklassen. Dadurch werden kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei onkologischen Patienten auch in Zukunft von Relevanz sein. Entsprechend sollen auch Patienten, die mit neuen Substanzen behandelt werden, engmaschig auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Um das Überleben von Tumorpatienten sowohl in Bezug auf die Tumorerkrankung als auch auf kardiovaskuläre Erkrankungen nachhaltig zu verbessern, ist eine enge interdisziplinäre und multiprofessionelle Zusammenarbeit unverzichtbar.

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Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «info@herz+gefäss» 04-2020 erschienen Originalartikels.

Die sogenannte PSMA-Therapie ist die einzige, in der Schweiz von den Behörden offiziell genehmigte Drittlinientherapie des metastasierten, kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms. Soweit klinisch sinnvoll, kann sie jedoch nach Tumorboard­beschluss auch früher durchgeführt werden. Weitere Einschlusskriterien sind eine ausreichende PSMA-Expression der Tumorherde (sichtbar in der PSMA-PET/CT) sowie eine ausreichende Knochenmarkreserve und Nierenfunktion. Abgesehen von einer Chemotherapie-Karenz von wenigen Wochen (je nach Knochenmarkreserve) bedarf die PSMA-Therapie keiner besonderen Vorbereitung (keine spezifische Diät oder Medikamentenumstellung). Eine Kostengutsprache durch die Ver­sicherungen ist nicht erforderlich.

Der erste Patient in der Schweiz wurde im August 2019 mit PSMA therapiert. Seitdem wird diese palliative Therapie routinemässig durchgeführt und zeigt in ca. 1/3 der Patienten eine hohe anti-tumorale Wirkung mit entsprechendem PSA-Abfall und erheblicher Verbesserung des allgemeinen Zustandes. Bei einem weiteren Drittel der Patienten kann ein stable disease erreicht werden. Negative prädiktive Faktoren sind Lebermetastasen und Cabazitaxel-Vorbehandlung. Die PSMA-Therapie ist während der ersten drei Zyklen in der Regel hervorragend verträglich; Nebenwirkungen treten meist ab dem 4. Zyklus auf und betreffen vor allem die Speicheldrüsen sowie das blutbildende Knochenmark. Andere Nebenwirkungen sind selten und treten in der Regel erst in späteren Stadien der PSMA-Therapie auf. Bei Respondern können im Durchschnitt progressionsfreie Überlebensintervalle von 4-5 Monaten erwartet werden.
In den letzten Jahren lag der Fokus innovativer theranostischer Möglichkeiten im Rahmen des Prostatakarzinoms (PC) vor allem auf dem Prostata-Spezifischen-Membran-Antigen (PSMA). PSMA ist ein transmembranes Protein, welches in der Mehrzahl der PC-Zellen signifikant stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen. Entgegen seines Namens wird PSMA jedoch auch in anderen Geweben des Organismus exprimiert (Abb. 1). Die Zielstruktur PSMA eignet sich nicht nur zur Diagnostik - z.B. mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET), sondern in besonderem Masse auch für eine zielgerichtete, endogene Radiotherapie (Radioligandentherapie). Voraussetzung einer solchen Therapie ist eine ausreichend hohe PSMA-Expression der Tumorherde, die mittels PSMA-Liganden PET/CT sichtbar gemacht werden kann.

Die Anfänge der PSMA-basierten Endoradiotherapie

Die ersten «PSMA-Therapien» in Menschen mit radioaktiv markierten Liganden wurden – ebenso wie die PSMA-PET/CT – im Jahre 2011 in der Nuklearmedizin der Uniklinik Heidelberg (D) durchgeführt (1, 2). Dabei wurde der PSMA-Ligand MIP-1095 der US-amerikanischen Firma Molecular Insight Pharmaceuticals (MIP) mit dem radioaktiven Halogen 131Iod gekoppelt und bei konventionell in der Regel austherapierten Patienten intravenös verabreicht. Bereits nach einer einzigen Gabe (Zyklus) konnten damit teils erstaunliche Ergebnisse mit raschem biochemischem und bildmorphologischem Ansprechen und Herddosen bis zu 300 Gy erzielt werden (1, 2). Beispielsweise zeigten >38% der Patienten nach dem ersten Zyklus einen PSA-Abfall von mindestens 75%. Die Nebenwirkungen waren beim ersten Zyklus zumeist mild und klinisch selten relevant, nahmen jedoch ab dem zweiten Zyklus zu (2). Zum relevanten Nebenwirkungsprofil gehörten Leukozytopenie, Thrombopenie und Xerostomie. Letzteres ist der physiologischen Aufnahme von PSMA-Liganden im Speicheldrüsengewebe geschuldet.
Ein Nachteil der Therapie mit 131Iod-MIP-1095 lag in der langen Hospitalisationsdauer von bis zu 10 Tagen. Der Grund dafür war die lange im Organismus verbleibende Radioaktivität, so dass entsprechend die gesetzlich vorgeschriebenen Werte für die Entlassung nach Hause relativ spät erreicht wurden.

177Lutetium-PSMA-Liganden

Seit 2013 wurde 131Iod-MIP-1095 v.a. aufgrund der langen Hospitalisationsdauer von PSMA-Liganden, die das radioaktive Metall 177Lutetium (177Lu) tragen, abgelöst. Auch wenn nach 2013 unseres Wissens nach keine PSMA-Therapien mehr mit 131Iod-MIP-1095 durchgeführt wurden, hat diese Substanz in hohem Masse dazu beigetragen, diese PSMA-Therapie zu verstehen.
Auch bei den 177Lu-markierten PSMA-Liganden zeigten sich teils vielversprechende Therapieresultate bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil und einer kurzen stationären Verweildauer von wenigen Tagen (2-4 Tagen). Aus diesen Gründen hat zunächst innerhalb Deutschlands und wenige Jahre später auch weltweit eine rasche Ausbreitung dieser Therapieform stattgefunden. Die zwei führenden 177Lu-Liganden sind 177Lu-PSMA-617 (entwickelt am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg) sowie 177Lu-PSMA-I&T (entwickelt an der Technischen Universität München). Suffiziente Studien zum Vergleich der beiden Substanzen untereinander bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen sind aktuell nicht vorhanden.
Die positiven Ergebnisse multipler Publikationen und Erfahrungsberichte führten schliesslich dazu, dass nach einer aufwendigen Antrags-Prozedur die PSMA-Therapie mit 177Lu-PSMA-617 in 12/2018 auch in der Schweiz von den Behörden genehmigt wurde. Allerdings konnte aufgrund von Lieferschwierigkeiten der Substanz die erste Therapie in der Schweiz erst im August 2019 durchgeführt werden (Uniklinik Bern). Seitdem jedoch wird die PSMA-Therapie mit zunehmenden Fallzahlen routinemässig durchgeführt. Seit Mai 2020 liegt zur PSMA-Therapie mittels 177Lu-PSMA-I&T von den Schweizer Behörden ebenfalls eine Genehmigung vor.

Regularien

Die Regularien für die Durchführung einer PSMA-Therapie in der Schweiz sind wie folgt: die Therapie ist vorgesehen für die Drittlinientherapie des metastasierten, kastrations-resistenten PC (mCRPC). Allerdings kann sie nach Tumorboardbeschluss – sofern sinnvoll erachtet – auch früher als in der dritten Linie durchgeführt werden. Tatsächlich zeigen die Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie aus Aus­tralien, dass die PSMA-Therapie gegenüber der Therapie mit Cabazitaxel wirkungsvoller und nebenwirkungsärmer war (3). Insgesamt sind international immer häufiger Überlegungen und Bestrebungen ersichtlich, die PSMA-Therapie früher als in der dritten Linie einzusetzen.

Einschlusskriterien

Weitere Einschlusskriterien neben einem interdisziplinären Tumorboardbeschluss und einer ausreichenden PSMA-Expression der Tumorherde sind eine suffiziente Knochenmarkreserve und Nierenfunktion. Abgesehen von einer Chemotherapie-Karenz von wenigen Wochen (je nach Knochenmarkreserve) bedarf die PSMA-Therapie keiner besonderen Vorbereitung; eine spezielle Diät, das Absetzen von Medikamenten oder eine Kostengutsprache mit den Versicherungen sind somit nicht erforderlich. Es ist sinnvoll, die Basismedikation für das PC (z.B. GnRh-Analoga oder knochen-stabilisierende Substanzen bei entsprechender ossärer Metastasierung) fortzuführen.

Wirkungspotential der PSMA-Therapie

Die allgemeinen Erfahrungen mit 177Lu-PSMA-Therapien zeigen, wie oben angedeutet, bereits nach einem einzigen Zyklus vielversprechende, in der Anfangsphase sogar gelegentlich spektakuläre Ergebnisse, auch wenn grundsätzlich keine Heilung in Aussicht gestellt werden kann: bei >60% der Patienten sinkt der PSA-Wert um mindestens 50% (4). In dosimetrischen Analysen konnten Herddosen von bis zu 162 Gy für eine verabreichte Aktivität von 7.4 GBq 177Lu-PSMA-617 nachgewiesen werden (5).
Aktuell werden 4-6 Zyklen PSMA-Therapie à 6 bis 7.4 Gigabecquerel (GBq) in Abständen von 6-8 Wochen empfohlen (6). Jedoch kann – je nach Ausmass der Nebenwirkungen und dem sonstigen Zustand des Patienten – die Therapie bei Respondern über den
6. Zyklus hinaus fortgeführt werden. Bisherigen Erfahrungen nach können die Ansprechraten wie folgt angegeben werden: 1/3 der Patienten weisen eine sehr gute Response auf die PSMA-Therapie auf (Abb. 2-3). Dies zeigt sich innerhalb weniger Wochen auch in einer signifikanten Besserung des zuvor teils erheblich reduzierten Allgemeinzustandes. Bei 1/3 bleibt die Erkrankung für Wochen bis Monaten stabil und 1/3 der Patienten profitieren nicht von der Therapie (4). Bekannte negative prädiktive Faktoren sind Lebermetastasen und eine stattgehabte Cabazitaxel-Therapie.

Nebenwirkungen

Insgesamt ist die 177Lu-PSMA-Therapie während der ersten drei Zyklen hervorragend verträglich und relevante Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten. Sollte die PSMA-Therapie darüber hinaus fortgeführt werden (bei Respondern oder denjenigen mit stable disease), so werden die Nebenwirkungen zumeist ab dem vierten Zyklus symptomatisch. Diese äussern sich in zunächst milden, pro weiteren Zy­klus zunehmenden Geschmacksveränderungen und Mundtrockenheit aufgrund von Schäden an den Speicheldrüsen, die auch bei einer längeren Pausierung der PSMA-Therapie kaum ein Erholungspotential zeigen. Bei Respondern gelten die Nebenwirkungen an den Speicheldrüsen als der primär limitierende Faktor der PSMA-Therapie.
Bisher haben mehrere Ansätze zur Reduktion der Schäden an den Speicheldrüsen wie z.B. ein Exkretionsreiz (Zitronensaft etc.) oder Sialoskopie mit Steroidinjektion keinen Erfolg gezeigt. Eine Injektion von Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen kann die Aufnahme des PSMA-Liganden zwar reduzieren, ist jedoch aufgrund der langen Wirkung von 3-4 Monaten schwer kontrollierbar und hat sich bisher in der klinischen Routine nicht durchsetzen können. Ein weiterer Ansatz ist die Kühlung der Speicheldrüsen mit dem Ziel, die Perfusion und in der Folge dessen die Aufnahme der PSMA-Liganden zu reduzieren. Obwohl die Effektivität dieser Massnahme bisher nicht bewiesen worden ist, so ist sie dennoch leicht umsetzbar, von den Pateinten gut tolerierbar und auch von den Leitlinien empfohlen (1/2 h vor und 4-6 h nach Beginn der Injektion der PSMA-Liganden) (6).
Die unspezifische Mitbestrahlung des blutbildenden Knochenmarks im Rahmen der PSMA-Therapie äussert sich in einer von Zyklus zu Zyklus häufig abnehmenden Anzahl an entsprechenden Blutzellen wie Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten. Diese Nebenwirkung stellt häufig einen weiteren limitierenden Faktor der PSMA-Therapie dar und ist vor allem dann eine schwer beherrschbare Herausforderung, wenn Patienten bereits mit einer deutlich reduzierten Knochenmarkreserve infolge multipler Chemotherapien oder infolge einer ausgeprägten Knochenmark­infiltration der PSMA-Therapie zugeführt werden. In Anbetracht dieser Umstände sind Überlegungen, die Chemotherapie frühzeitig zugunsten einer PSMA-Therapie zu pausieren, berechtigt und sinnvoll. Falls die Patienten von der PSMA-Therapie nicht profitieren sollten, kann auf der anderen Seite zeitnah die Chemotherapie wieder begonnen werden.
Ab dem 5. bis 6. Zyklus kann auch eine zunehmende Trockenheit der Augen infolge einer Tränendrüsenschädigung klinisch in Erscheinung treten (ebenfalls kaum Erholungspotential vorhanden). Regelmässig wird auch ein passagares Fatigue-Syndrom beobachtet, wobei noch unklar ist, ob dies infolge der Tumor­erkrankung oder infolge der PSMA-Therapie auftritt. Andere Nebenwirkungen wie eine abnehmende Leistungsfähigkeit der Nieren sind kurzfristig nicht beobachtet worden. Mittel- und langfristig auftretende Niereninsuffizienzen sind noch Gegenstand klinischer Forschung.

Auswirkungen auf das Überleben:

Der aktuellen Datenlage zufolge können progressionsfreie Überlebensintervalle von durchschnittlich 4-5 Monaten bei Respondern erwartet werden (7). Diese Ergebnisse sind in Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei den Patienten in der Regel um end-stage Patienten handelt, beachtlich. Neue prospektive randomisierte Studien zur PSMA-Therapie auch in früheren Stadien werden zukünftig sicherlich weiteres Potential dieser Therapieform in Bezug auf das Gesamtüberleben zeigen.

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Grosse randomisierte klinische Phase 3 Studien bilden normalerweise die Evidenzgrundlage einer informierten Entscheidung beim individuellen Patienten. Durch das Zensieren von fehlenden Endpunkt-Ereignissen aus verschiedensten Gründen werden jedoch die Ergebnisse der Studien möglicherweise entscheidend beeinflusst, indem die zensierten Patienten zum Zeitpunkt der letzten «Erfassung ohne Ereignis» die Kaplan-Meyer Kurven nicht mehr beeinflussen können. Hier wird an Beispielen gezeigt, wann solche Zensierungen problematisch sind und die Interpretation der Studiendaten wesentlich beeinflussen können, falls sie überhaupt realisiert werden.

Aussagekräftige Studien sind die Grundlage für eine informierte Entscheidung. Bei randomisierten Studien ist der primäre Endpunkt in der Regel ein time to event Endpunkt, das heisst die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses von Interesse wird zwischen den Studienarmen verglichen. Ereignisse von Interesse können Todesfälle sein (Gesamtüberleben, overall survival), Krankheitsprogression (Progressions-freies Überleben, progression free sruvival), Auftreten von Schmerzen etc. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des entsprechenden Ereignisses wird mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und visuell in Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Die zu vergleichenden Kurven beginnen jeweils zum Zeitpunkt der Randomisierung des einzelnen Patienten. Auf der x-Achse ist die Beobachtungszeit aufgetragen und auf der y-Achse der Anteil von Patienten* vermerkt, welcher kein Ereignis von Interesse hat. Im Prinzip fällt die Kurve im Verlauf der Zeit dann jeweils etwas ab, wenn ein Ereignis aufgetreten ist. Der Verlauf der zu vergleichenden Kurven bestimmt, vereinfacht gesagt, letztlich auch die Hazard Ratio (HR). Diese ist ein Mass für die relative Wahrscheinlichkeit in den beiden Therapiearmen für das Auftreten eines Ereignisses über die Zeit, wobei gilt, dass je näher die HR bei 1 liegt, desto kleiner der Unterschied ist.
Wenn nun ein Patient kein Ereignis von Interesse erlebt bzw. unbekannt ist, wann und ob ein solches aufgetreten ist, wird der Patient zensiert (censored) zum letzten Zeitpunkt an dem gesichert ist, dass kein Ereignis von Interesse vorlag. Ab dem Zeitpunkt der Zensierung trägt der entsprechende Patient nicht mehr zum weiteren Verlauf (Abfall) der Kaplan-Meier-Kurve bei. Dies ist grundsätzlich unproblematisch, sofern der Grund für das Zensieren unabhängig von der Studienintervention ist und in beiden Armen etwa gleich häufig auftritt. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn es einem Patienten an seiner Feriendestination so gut gefällt, dass er entscheidet gleich dort zu bleiben und somit «lost to follow-up» ist, und dann nicht mehr klar ist, ob er noch am Leben ist. Im Falle einer Studie mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben würde dieser Patient zum Zeitpunkt der letzten Konsultation zensiert.
Was geschieht nun in einer Studie mit dem primären Endpunkt radiologisch Progressions-freies Überleben (radiographic progression free survival, rPFS), wenn ein Patient die Studienbehandlung beispielsweise wegen Toxizität abbricht? Üblicherweise wird auch ein solcher Patient zum letzten Zeitpunkt zensiert, an dem radiologisch keine Progression dokumentiert wurde. Eine Zensierung würde in einer Studie mit rPFS als Endpunkt auch geschehen, wenn der Patient seine Einwilligung zur weiteren Studienteilnahme zurückzieht, eine andere Therapie beginnt und auch wenn lediglich eine klinische Progression vorliegt, welche aber nicht radiologisch dokumentiert ist.
Wie erwähnt, ist eine wichtige Annahme beim Zensieren, dass die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Ereignisses von Interesse gleich gross ist bei zensierten Patienten wie bei in der Studie verbleibenden Patienten (das Risiko für eine Tumorprogression also nicht höher oder tiefer ist) und dass das Zensieren in beiden Armen gleich verteilt ist (1). Sind diese Annahmen nicht erfüllt, spricht man von informativem Zensieren (informative censoring). Dieses steht dem Sinn der Randomisierung entgegen, da das Progressions-freie Übeleben nun nicht mehr in repräsentativen Populationen analysiert wird, welche gemäss Zufallsprinzip einer unterschiedlichen Intervention zugeteilt wurden. Informatives Zensieren führt entsprechend zu einem Bias und wenn das Zensieren häufiger im experimentellen Arm ist (z. B. wegen Toxizitäten), kann es sein, dass die PFS Analyse zu einem falschen Eindruck von klinischem Nutzen führt. Das Ausmass dieses Bias ist dabei proportional zum Anteil der Patienten, welche informativ zensiert wurden. Eine Re-Analyse von 28 onkologischen Studien hat zum Beispiel gezeigt, dass Patienten, welche informativ zensiert wurden, ein etwa 30% höheres Progressionsrisiko hatten wie die gesamte Studienpopulation (2).
Folgendes Beispiel illustriert die konkreten Implikationen: In der Studie BOLERO-2 wurde bei Frauen mit Hormon-Rezeptor positivem metastasiertem Mamakarzinom die Ergänzung von Everolimus bzw. Placebo zum Aromatasehemmer Exemestan verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie war das Progressions-freie Überleben, welches als 6.9 Monate für Everolimus plus Exemestan bzw. 2.8 Monate für Placebo plus Exemestan berichtet wurde (HR 0.43, p<0.001) (3). In dieser Studie haben im experimentellen Arm 4x mehr Frauen wegen unerwünschten Wirkungen die Therapie abgebrochen oder ihre Einwilliung zur Studienteilnahme zurückgezogen (24% vs. 6%) und wurden zensiert. Betrachtet man solche Therapieabbrüche zusätzlich zur Krankheitsprogression nicht als Therapieerfolg, beträgt die mediane Zeit bis zum Therapieversagen (time to treatment failure, TTF) 3.4 Monate für Everolimus plus Exemestan bzw. 2.3 Monate für Placebo plus Exemestan (HR 0.68, p<0.001) (4). Andere Beispiele finden sich in der Tabelle 1.

Was gibt es für Möglichkeiten, um informatives Zensieren zu erkennen und dessen Einfluss einschätzen zu können? Zunächst: Bei Studien mit Gesamtüberleben als primärem Endpunkt besteht das Problem nicht. Da dieser Endpunkt (neben sorgfältig untersuchter Lebensqualität) letztlich für den Patienten den bedeutsamsten Endpunkt darstellt, sollten Studien entsprechend geplant werden. Bei Studien mit anderen Endpunkten kann gelegentlich bereits visuell eine ungleiche Verteilung von Zensierungsmarkern in den Kaplan-Meier-Kurven bemerkt werden (meist kleine Kreise oder senkrechte Striche). In diesem Fall lohnt sich ein Blick auf die Raten für discontinuation because of adverse events. Wünschenswert wäre dann neben den numbers at risk unterhalb der Kaplan-Meier-Kurven auch die Angabe der Anzahl zensierter Patienten. In einer guten Publikation sollte zudem ausgewiesen werden, wie häufig Zensierung aus welchen Gründen in den beiden Interventionsgruppen vorkam. In der kürzlich publizierten Studie PROfound, welche Olaparib beim metastasierten Kastrations-resistenten Prostatakarzinom untersucht hat, wurden die Zensierungsraten aus anderen Gründen wie lost to follow-up z. B. im Appendix ausgewiesen (und betrugen in der den primären Endpunkt rPFS definierenden Population 29% im Olaparib-Arm bzw. 13% im Vergleichsarm) (5). Des Weiteren wäre auch nach Therapieabbruch die tatsächliche Nachverfolgung inklusive Bildgebung gemäss Protokoll sinnvoll sowie in Ergänzung zur PFS-Analyse auch eine TTF-Analyse wünschenswert (siehe Beispiel oben). Hilfreich bei der Einschätzung der Relevanz von informativem Zensieren wäre auch die Berechnung und Veröffentlichung von best und worst case Szenarien, in denen angenommen wird, dass bei zensierten Patienten nie bzw. sofort ein Progressionsereignis aufgetreten ist. Auch andere statistische Verfahren können helfen, den durch informatives Zensieren bewirkten Bias besser zu verstehen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass informatives Zensieren bei Studien mit Progressions-freiem Überleben als primärem Endpunkt zu einer Überschätzung der Therapiewirkung für den Interventionsarm führt, in welchem das Zensieren gehäuft ist. Bei Gesamtüberleben als primärem Studienendpunkt besteht dieses Problem nicht.

Anmerkung: Der vorliegende Text ist angelehnt an den Artikel «Informative censoring – a neglected cause of bias in oncology trials». (A. J. Templeton et al. Nature Reviews Clinical Oncology 2020 Jun; 17(6):327-328. doi: 10.1038/s41571-020-0368-0)

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