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Progrès, défis et options de traitement du diabète de type 2

Lors de l’Update Refresher à Lausanne le 12.02.2021, les spécialistes du CHUV ont donné des conférences sur les maladies de la thyroïde, les maladies de l’hypophyse et des glandes surrénales, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des complications diabétiques. Ce rapport résume l’exposé sur les progrès, défis et options de traitement du diabète de type 2.

Les patients atteints de diabète sont plus exposés aux complications macrovasculaires et microvasculaires. La prévalence des maladies coronariennes est de 14 à 21 %, celle de l’  insuffisance cardiaque de 19 à 26 %, celle de la maladie artérielle périphérique de 16 à 29 % et celle des accidents vasculaires cérébraux de 8 à 12 %. Parmi les maladies microvasculaires, la prévalence de la rétinopathie est de 34 %, celle de la neuropathie cardiaque autonome de 31 à 73 % et celle de la néphropathie de 29 à 61 %, a indiqué la Pre Anne Wojtusciszyn, Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV.
« Optimisez le time in range chez les patients avec diabète de type 2 (DT2) pour minimiser les complications microvasculaires ! », a-t-elle proposé. Avec moins de 51 % de time in range, la prévalence de la rétinopathie diabétique altérant la vision est de 9,7% ; avec un time in range de plus de 86 %, elle est à 3,5 %.

Complications et diabète – les défis

La morbidité/mortalité cardiovasculaire a baissé chez le DT2 depuis 1998/1999 – 2012/2013. Elle reste pourtant supérieure à celle d’ un patient témoin non diabétique. MACE prend principalement en compte les décès d’ origine cardiovasculaire, les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde. Cependant, les deux complications prédominantes chez les patients diabétiques semblent être l’ artériopathie périphérique et l’ insuffisance cardiaque, a expliqué l’ oratrice.

Diabète type 2 et NAFLD/NASH

On estime à 18,2 millions le nombre de personnes vivant avec le DT2 et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) aux États-Unis, dont 6,4 millions souffrent de stéatohépatite non alcoolique (NASH). Le coût sur vingt ans de la NAFLD chez ces patients s’ est élevé à 55,8 milliards de dollars. Au cours des 20 prochaines années, la NASH dans le DT2 sera responsable de 65 000 transplantations, de 1,37 millions de décès liés à la maladie CV et 812 000 décès liés au foie, a indiqué l’ oratrice.

Diabète type 2 et COVID-19

Le risque global de décès ou de traitement par COVID-19 en unité de soins intensifs est sensiblement plus élevé chez les personnes atteintes de DT2 que dans la population générale. Le risque de décès par COVID-19 ou par traitement en soins intensifs, et donc la nécessité de mesures de protection spéciales, varie considérablement d’ un patient diabétique à l’ autre, mais peut être raisonnablement prédit en utilisant l’ histoire clinique. (McGurnaghan SJ et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:82-93.)

Les progrès

De nouveaux sous-groupes de DT2 chez l’ adulte

Le diabète est actuellement classé en deux formes principales, le DT1 et le DT2, ce dernier en particulier étant très hétérogène. Une classification affinée pourrait fournir un outil puissant pour individualiser les schémas de traitement et identifier les individus présentant un risque accru de complications au moment du diagnostic (Ahlqvist E et al Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6:361-369). Les auteurs ont identifié cinq groupes reproductibles de patients diabétiques qui présentaient des caractéristiques et des risques de complications diabétiques très différents (fig. 1). En particulier, les individus du groupe 3 (le plus résistant à l’ insuline) présentaient un risque significativement plus élevé de maladie rénale diabétique que les individus des groupes 4 et 5, mais ils avaient tous reçu un traitement similaire contre le diabète. Le groupe 2 (carence en insuline) présentait le plus grand risque de rétinopathie. Pour soutenir ce regroupement, les associations génétiques dans les groupes étaient différentes de celles observées dans le DT2 traditionnel. Cette nouvelle classification pourrait permettre d’ adapter le traitement précoce aux patients qui en bénéficieraient le plus, ce qui représente un premier pas vers une médecine de précision dans le domaine du diabète.

Effet des GLP-1 RA sur les complications macrovasculaires

Les GLP-1 RA ont montré un bénéfice significatif sur l’ infarctus du myocarde et l’ accident vasculaire cérébral et la mortalité cardiovasculaire dans l’ étude LEADER (liraglutide) et dans l’ étude HARMONY (albiglutide). Dans l’ étude SUSTAIN 6 le taux de mortalité cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde non mortel ou d’ accident vasculaire cérébral non mortel était significativement plus faible chez les patients recevant le GLP-1 RA sémaglutide que chez ceux recevant un placebo. Dans l’ étude REWIND, le dulaglutide a réduit de manière significative le critère d’ évaluation combiné MACE-3 dans une population d’ étude dont la majorité des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire mais aucune maladie cardiovasculaire manifeste.

Effet des inhibiteurs SGLT-2 sur l’ insuffisance cardiaque

L’ année 2020 est l’ année des inhibiteurs SGLT-2 comme thérapie dans l’ insuffisance cardiaque chez les patients non diabétiques. Les inhibiteurs SGLT-2 se sont révélés être efficaces pour prévenir l’ insuffisance cardiaque et le dysfonctionnement rénal, même chez les patients non diabétiques, comme le démontraient les études DAPA HF (dapagliflozine) et EMPA REG (empagliflozine), l’ étude DAPA CKD et l’ étude EMPEROR, respectivement. Dans ces essais, 50 % des patients n’ étaient pas diabétiques. La canagliflozine a également réduit le risque d’ insuffisance rénale et d’ événements cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2 et de maladies rénales par rapport au placebo dans l’ étude CREDENCE, avec un suivi médian de 2,62 ans.

Les progrès en 2020

  • Une pratique plus personnalisée, axée sur les besoins du patient.
  • Metformine en première ligne.
  • En association rapide les inhibiteurs SGLT-2 ou les GLP-1 RA sans regarder l’ HbA1c en fonction des facteurs de risque.
  • Les inhibiteurs SGLT-2 font la démonstration de leur efficacité pour prévenir l’ insuffisance cardiaque et la dégradation de la fonction rénale, y compris chez les non-diabétiques.
  • En troisième ligne les GLP-1 RA ou les SGLT-2 inhibiteurs – les nouvelles «stars» de nos ordonnances !
  • Selon les nouvelles recommandations suisses, 3 questions doivent être posées en premier lieu : 1) Déficience en insuline ? 2)
  • Traitement ou prévention de l’ insuffisance cardiaque ? 3) Fonction rénale (eGFR) ?

Les principales recommandations pour les médecins généralistes sont les suivantes : Motivation pour un changement de mode de vie, traitement multifactoriel : l’ hypertension, les lipides, le sevrage tabagique et le diabète.

Les options (nouveautés pharmacologiques)

L’ insuline

Insuline hebdomadaire (insuline Icodec) pour le DT2 sans traitement préalable à l’ insuline. Ce traitement a eu une efficacité hypoglycémiante et un profil de sécurité similaire à celui de l’ insuline glargine U100 à prise unique quotidienne chez les patients atteints DT2 (Rosenstock J et al. N Engl J Med. 2020;383:2107-2116).

Le tirzepatide

Dans le traitement du DT2, le tirzepatide est un agoniste du double récepteur GIP-GLP-1 qui est un peptide synthétique basé sur la séquence GIP native (GIP = peptide insulinotrope glucose-dépendant). Il est administré une fois par semaine en raison de sa demi-vie de 5 jours. Dans les études PROGRESS de phase 1 et de phase 2, le tirzepatide a démontré une réduction de l’ HbA1c proportionnelle à la dose jusqu’ à 2,4% et une réduction du poids corporel jusqu’ à 11,3 kg chez les patients atteints DT2. L’ efficacité clinique du tirzepatide est supérieure à celle du GLP-1 RA dulaglutide.

Le système de surveillance du glucose en continu (CGMS)

L’ utilisation du CGMS (continuous glucose monitoring system) continue à devenir de plus en plus courant dans la pratique clinique. En tant que composante de l’ autogestion du diabète, son utilisation quotidienne permet d’ obtenir un retour d’ information immédiat sur les taux de glycémie actuels ainsi que sur la direction et les changements des taux de glycémie. Ces informations permettent aux personnes diabétiques d’ optimiser leur consommation alimentaire et leur activité physique, de prendre des décisions de traitement éclairées concernant les repas et la correction du dosage d’ insuline et, surtout, de réagir immédiatement et de manière appropriée pour atténuer ou prévenir les événements glycémiques aigus.

Le CGMS et le DT2 – publications au congrès de l’ American Diabetes Association (ADA)

E. Miller : 84-LB – ADA 2020 : évaluation des niveaux d’ HbA1c avant, à 6 et 12 mois après le régime libre dans le DT2 sous insuline ou NON dans 3 ensembles de données croisées (FSL/Quest/DRG).
E. Wright : 78-LB – ADA 2020 : évaluation du taux d’ HbA1c après un régime libre dans les cas de DT2 ne se situant pas dans la fourchette cible (HbA1c > 8 %) d’ après une autre base de données IBM explorée (n = 1034). La valeur de l’ HbA1c était de 10,11 % avant la prescription d’ un régime libre, 8,63% après la prescription. Avec insuline 10,13 % avant et 8,98 % après, sans insuline 10,11 % avant et 8,49 % après. L’ effet était encore meilleur sans insuline.

CGMS et santé publique

E. Miller 85-LB-ADA 2929 : Evaluer s’ il existe un registre continu des complications liées au diabète (hypo/hyper, DKA, HPA ou coma) et des hospitalisations dans le DT2 sans insuline rapide. Evénements de diabète aigu avant vs. après : HR 0,70 (0,57-0,85), p < 0,001. Le total des hospitalisationsv : avant vs. après HR 0,87 (0,78-0,98) p = 0,025.
R. Bergenstal 69-OR-ADA2020. Evaluer s’ il existe un registre continu des complications liées au diabète (hypo/hyper, DKA, HPA ou coma) et des hospitalisations dans le DT2 sous insuline rapide. (« Ancien » diabète avec comorbidités) (n = 2463). Evénements de diabète aigu avant vs. après HR 0,40 (0,31-0,51), p<0,001. Le total des hospitalisations avant vs. après HR 0,67 (0,58-0,77), p < 0,001.

CGMS et patients âgés

L’ étude DIAMOND rapporte une amélioration de l’ HbA1c (100 patients 67 + /- 5 ans), et dans l’ étude WISDOM (203 patients en dessus de 60 ans, 30% >70 ans), le glucose self monitoring (SGM) a été testée vs le CGMS pendant 6 mois. Les résultats ont été une amélioration de l’ HbA1c, une réduction du temps d’ hypoglycémie, une hypoglycémie moins sévère et moins de fractures (p = 0.08) pour le CGMS.

Conclusion

  • La prévention du diabète, le dépistage et l’ éducation des patients continuent à être au centre du traitement initial et de la prévention des complications. Cela est particulièrement vrai pour les personnes à risque dans le contexte de l’ épidémie de SRAS-CoV-2.
  • Les GLP-1 RA oraux hebdomadaires confirment leur efficacité dans la prévention de la maladie cardiovasculaire athéromateuse.
  • Les inhibiteurs SGLT-2 ont prouvé un effet préventif dans les maladies athéromateuses, l’ insuffisance rénale ainsi que l’ insuffisance cardiaque, ceci également chez les sujets non-diabétiques.
  • L’ embuscade de l’ agoniste du double récepteur GIP-GLP-1 a montré un effet spectaculaire sur l’ HbA1c, le poids, et la NASH.
    Plus que la pharmacologie, la technologie va également révolutionner le traitement des personnes atteintes de DT2.

Source : FOMF Update Refresher Médecine interne, Endocrinologie et diabète, Lausanne 12.02. 2021.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Inclisiran – eine vielversprechende Option zur Behandlung erhöhter LDL-Cholesterinwerte

Der Einsatz von PCSK9-Inhibitoren in der Behandlung von erhöhtem LDL-Cholesterin hat sich erfolgreich etabliert. siRNA-Moleküle, die PCSK9 hemmen, zeichnen sich als die nächste Generation der Medikamente ab, die PCSK9 entgegenwirken.

Die Inhibition der hepatischen Synthese von Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) hat sich in der Senkung erhöhter Plasma LDL-Cholesterinwerte als sehr effizient erwiesen. Studien mit den monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9, Alirocumab und Evolocumab, haben nicht nur eine eindrückliche Senkung des LDL-Cholesterins, sondern auch eine signifikante Senkung der klinischen Ereignisse mit diesen Medikamenten gezeigt (1,2).
Kleine interferierende RNA-Moleküle (siRNA) stellen nun die nächste Generation von Arzneimitteln dar, die PCSK9 hemmen. Inclisiran ist eine für PCSK9 spezifische siRNA, die die Translation der PCSK9-Messenger-RNA verhindert, was zu geringeren Konzentrationen des Proteins und damit zur Reduktion von LDL-Cholesterin führt. Das klinische Entwicklungsprogramm von ORION umfasst mehrere abgeschlossene und laufende klinische Studien, in denen die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Inclisiran untersucht wird.

Das Orion Entwicklungsprogramm von Inclisiran

In den verschiedenen ORION-Studien wurden klinische und regulatorische Strategien verfolgt. ORION 1 und 2 waren Phase II Studien zur LDL-Cholesterinsenkung, In Orion -1 wurden Patienten mit ASCVD (Atherosclerotic Cardiovascular Disease) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HEFH) untersucht (3), In dieser randomisierten klinischen Studie senkte eine Dosis am Tag 1 und eine Dosis am Tag 90 den zeitlich gemittelten LDL-C-Spiegel über ein Jahr dosisabhängig um 29,9% bis 46,4%. Eine 50-prozentige LDL-C-Reduktion wurde nach 2 Dosen von 300 mg an Tag 1 und Tag 90 für mindestens 6 Monate aufrechterhalten.

In der ORION-2-Pilotstudie (4) wurden vier Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (hoFH) untersucht, die bereits eine intensive lipidsenkende Therapie mit Statinen und Ezetimibe erhielten. Sie wurden mit Inclisiran 300 mg behandelt und anschliessend 180 Tage lang beobachtet. Bei drei Patienten kam es zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels, die auch nach 180 Tagen noch anhielt, wobei die größte Senkung bei einem Patienten am Tag 120 mit 43% verzeichnet wurde. Beim vierten Patienten wurde trotz Senkung von PCSK9 keine Reduktion von LDL-C beobachtet. Dieser Patient sprach auch gegen PCSK9 Antikörper schlecht an.

In ORION-3, einer open-label Extension von ORION-1, wurden die Patienten zweimal pro Jahr mit Inclisiran behandelt, wobei eine Reduktion von 51% erreicht wurde (5). ORION-4 ist eine laufende doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die die Auswirkungen von Inclisiran auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit ASCVD untersuchen wird. Die Studie wurde im Oktober 2018 begonnen und wird voraussichtlich im Dezember 2024 abgeschlossen sein. Der primäre Endpunkt ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Tod durch koronare Herzkrankheit, eines Myokardinfarkts, (MI) eines tödlichen oder nicht tödlichen ischämischen Schlaganfalls oder einer dringenden koronaren Revaskularisation. Zu den sekundären Endpunkten gehört eine Kombination aus KHK-Tod oder MI und kardiovaskulärem Tod.

ORION-7 war eine Studie zur Nierenfunktion. Es hat sich dabei gezeigt, dass die Nierenfunktion weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit von Inclisiran beeinflusst. Eine Dosisadaptierung war nicht notwendig (6).
In den Phase-3-Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 senkte Inclisiran zweimal jährlich den LDL-C-Wert bei Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder ASCVD/ASCVD-Äquivalenten um mindestens 50% (7,8). Insgesamt wurden 1561 bzw. 1617 Patienten in ORION-10 eingeschlossen. Die durchschnittlichen LDL-Cholesterinwerte betrugen zu Studienbeginn 2,71 ± 0,99 mmol/l) bzw. 2,73 ± 1,01 mmol/l. Am Tag 510 senkte Inclisiran den LDL-Cholesterinspiegel in der ORION-10-Studie um 52,3% und in der ORION-11-Studie um 49,9% mit entsprechenden zeitbereinigten Senkungen von 53,8% und 49,2% (P<0,001 für alle Vergleiche gegenüber Placebo). Unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen in den Inclisiran- und Placebogruppen in jeder Studie ähnlich, obwohl unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle unter Inclisiran häufiger auftraten als unter Placebo. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht, und keine waren schwerwiegend oder anhaltend.
Die verschiedenen Studien des ORION-Programms und ihre Charakteristika sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Schlussfolgerungen

  • Die Hemmung von PCSK9 mit Inclisiran ist ein sehr vielversprechender und ist möglicherweise der einfachste und wirksamste Ansatz LDL-C, die Ursache der Atherosklerose, weiter zu senken
  • Mit Inclisiran, das alle 6 Monate subkutan verabreicht wird, wurde eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um etwa 50% erreicht. Zwischen den seltenen Injektionen bleibt die Wirkung anhaltend
  • Die Belastung durch die Injektion wird erheblich reduziert
  • Inclisiran ermöglicht die Therapietreue der Patienten zu verbessern
  • Die Phase-II- und die Phase-III-Studien haben eine solide Langzeitwirksamkeit ohne Sicherheitsprobleme gezeigt
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Intressenskonflikte: Advisory Boards und Vortragshonorare von Amgen, Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, MSD, AstraZeneca, Recordati, Novartis

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Management von Hypophyseninzidentalomen

Durch vermehrten Einsatz von zerebralen Bildgebungsverfahren, nimmt die Inzidenz der Hypophyseninzidentalome zu. Die interdisziplinäre Evaluation durch eine/n erfahrene/n Neuroradiologin/-en, Neurchirurgin/-en, Endokrinologin/-en und ggf. Neuroophtalmologin/-en ist für jede Läsion notwendig und für das korrekte Management entscheidend.

Hypophysenzindentalome sind, wie der Name suggeriert zufällig (inzidentell) nachgewiesene Veränderungen im Bereich der Hypophyse. Die initiale Bildgebung wurde somit nicht aufgrund der Vermutung einer Läsion durchgeführt. In der westlichen Ländern werden die Bildgebungen häufig im Rahmen von Kopfschmerzabklärungen (40%), gefolgt von Schädel-Hirntraumata und cerebrovaskulären Ereignissen, Sinusitiden, Abklärungen von Beschwerden der Halswirbelsäule bzw. Schwindel und Synkopen durchgeführt (1). Die Prävalenz der Hypophyseninzidentalome unterscheidet sich in den Bildgebungsserien je nach Bildgebungsverfahren und liegt bei ca. 10% (zwischen 4-38%, häufiger in den MRI-Serien gegenüber CT-Serien). Anhand der Grösse der Läsion unterscheidet man Mikro- (<1cm) von Makroinzidentalomen (≥1cm), wobei die letzteren seltener vorkommen (2). Aufgrund der steigenden Verfügbarkeit und Tendenz Bildgebungen durchzuführen in den letzten Jahren, ist eine weiterhin steigende Inzidenz von inzidentellen Hypophysenläsionen zu erwarten, wodurch der Bedarf an Wissen und Kompetenz zur adäquaten Beurteilung und für ein adäquates Management notwendig ist. In der Abbildung 1 wird ein Fall aus der interdisziplinären Hypophysensprechstunde des Universitätsspitals Zürich dargestellt.

Was verbirgt sich hinter einem Hypophyseninzidentalom?

Die Ätiologie der Läsion ist vielfaltig (Tab. 1) (1, 3, 4). Nicht so selten handelt sich bei den Läsionen um bildtechnischen Artefakten ohne morphologischen Korrelat, sowie um anatomischen oder physiologischen (z.B. Zyklusabhängig bei Frauen) Varianten ohne pathologischer Bedeutung.

Die meisten Läsionen sind gutartig und werden selten für die Betroffenen krankheitsrelevant. Deswegen ist es wichtig maligne Läsionen, die häufigste davon sind Kraniopharyngeomen, rechtzeitig zu entdecken. Zudem ist es wichtig Raumforderung zu identifizieren, welche eine hypophysären Hormonfunktionsstörung, sowohl Überfunktion durch beispielweise hormonsezernierenden Adenome, sowie auch eine partielle Unterfunktion durch Mangel an Hormonsekretion des komprimierten hypophysären Gewebe, verursachen. Hinter einem Inzidentalom können sich auch subjektiv unbemerkte kompressionsbedingte neurologische Defizite verbergen, die häufigste davon betreffen die angrenzende Seebahnen, welche für den Patienten und Management relevant sind (1, 2).

Interdisziplinäre Evaluation

Jedes Hypophyseninzidentalom sollte interdisziplinär evaluiert werden.
Die Evaluation startet mit der korrekten Beurteilung und Interpretation der vorhandenen Bildgebung (1, 3). Anhand des Vorliegens bestimmter Merkmale, wie dem Verhalten der Läsion in unterschiedlichen MRI Gewichtungen oder nach Kontrastmittelgabe, bzw. das konkomittierende Vorliegen von Kalzifikationen, kann der beschriebene Befund einer, der in der Tabelle 1 aufgelisteten Entitäten zugeordnet werden. Häufig ist eine erneute oder ergänzende dezidierte Bildgebung mit spezifischen Protokollen für die Sellaregion hierfür notwendig. Eine histologische Evaluation des Befundes, mittels Biopsie-/Teilentfernung, ist nur in seltenen Fällen notwendig und wird im individuellen Fall interdisziplinär festgelegt. Ausserdem ist in der radiologischen Beurteilung von grosser Relevanz, dass in der Bildgebung die Affektion der umliegenden Strukturen, insbesondere der Hirnnerven, evaluiert und beschrieben wird.

Ein weiterer Bestandteil der initialen Evaluation ist die endokrinologische Aufarbeitung (Tab. 2) (2, 3, 5). Eine fachspezifische Anamnese, klinische Untersuchung sowie adäquate Laboranalyse, bei Bedarf mit dynamischer Testung (Funktionstests), sind notwendig um eine Übersekretion oder einen Mangel der hypophysären Hormone festzustellen bzw. auszuschliessen.
Während die vollständige Untersuchung nach Hormonhypersekretionen nur bei Adenom-verdächtigen Läsionen vorgenommen werden sollte, soll die Bestimmung des Prolaktins bei jeder Raumforderung erfolgen.

Eine Hyperprolaktinämie kann in diesen Fällen zwei verschiedenen Ursachen haben. Einerseits kann eine autonome Prolaktin Sekretion durch ein Hypohysenadenom (Prolaktinom) bedingt sein. Andererseits kann das durch eine kompressions-bedingte fehlende physiologische Hemmung der Prolaktinsekretion (die dopaminerge Innervation, welche für die Hemmung der Prolaktinsekretion notwendig ist, verläuft von Hypothalamus ausgehend durch den Hypophysenstiel zu den Prolaktin-sezernierenden Zellen der Hypophyse) zu einer sogenannten «Enthemmungs-Hyperprolaktinämie» kommen. Dies wird auch «Stiel-Effekt» genannt. Die Prävalenz der hormonaktiven Adenome liegt zwischen 0.04 bis 1 pro 1000 Patienten, wobei eine Enthemmungs-Hyperprolaktinämie in bis zu 15% bei Vorliegen von Makroinzidentalomen beschrieben wird (2).
Häufiger hingegen und in 10 bis 40% der Fälle beschrieben ist ein zumindest partielles Defizit der hypophysären Hormone. Am häufigsten betrifft dieses die Gonaden-Achse, gefolgt von der thyreotropen, corticotropen und somatotropen Achse (2).
Eine neuroophtalmologische Beurteilung, inklusive statischer und dynamischer Gesichtsfeldtestung, ist nur in solchen Fällen notwendig, bei der die Raumforderung Kontakt mit den Sehbahnen hat bzw. diese komprimiert.

Management: Chirurgie oder Follow-Up?

Das weitere Management richtet sich nach den interdisziplinär erhobenen Evaluationsbefunden (1-3, 5, 6). Deshalb ist die enge Zusammenarbeit der verschiedenen Spezialisten im Rahmen spezialisierter Sprechstunden («Hypophysensprechstunde») sowie auch interdisziplinärer Kolloquien («Hypophysenboard») für die weiteren Entscheidungen von Vorteil.

Bei radiologischem Verdacht auf ein Kraniopharyngeom oder eine maligne Erkrankung wird eine Chirurgie angestrebt. Die Chirurgie ist ebenfalls dann die Therapie der Wahl falls ganz unabhängig von der Ätiologie des Inzidentaloms eine Kompression der Sehbahnen mit nachweisbarem neuroophtalomologischem Defizit vorliegt. Dasselbe gilt auch für Adenome mit Hormonaktivität (z.B. Morbus Cushing), mit der Ausnahme von Prolaktinomen, welche primär medikamentös behandelt werden (3, 5). Die moderne Hypophysenchirurgie hat die komplette Entfernung der Raumforderung mit Erhaltung des gesunden Gewebes und der Hypophysenfunktion sowie der neurologischen Funktionen des Patienten zum Ziel (5). Hierzu werden primär minimal-invasive Verfahren über den transnasalen und transphenoidalen Zugang bevorzugt. Diese machen heute bei Hypophysenadenomen insgesamt über 95% aller Eingriffe aus. Die transkranielle Operation hingegen wird nur in Ausnahmefällen vorgenommen, in denen der Erfolg bzw. die Risiken gegenüber einem transnasalen transphenoidalen Zugang überlegen sind, beispielsweise aufgrund der Grösse und besonderen Tumorlage (meistens supra- und parasellär). Um den Resektionserfolg zu steigern und Risiken zu minimieren, setzten moderne Hypophysenzentren auf intraoperative Neuronavigation zur Referenzierung der präoperativ durchgeführten MRI-Bildgebung, sowie den Einsatz von intraoperativen hochauflösenden MR-Bildgebung, was eine Resektionskontrolle und bei Bedarf eine Nachresektion während des Eingriffs ermöglicht (5).

Komplikationen solcher Eingriffe sind relativ selten. Sie erfassen Liquorlecks (0-6%), intrazerebrale Blutungen (<1%), Meningitiden (< 1%) sowie endokrine Störungen wie eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (2-14%) oder ein Diabetes insipidus centralis bei Verletzung des Hypophysenstiels (3-6%). Die operative Mortalität ist gering (< 0.6%) (5).
Hingegen werden radiologische nicht-suspekte Befunde, welche für ein hormon-inaktives Adenom oder eine zystische Läsion (z.B. eine Rathke-Tasche Zyste) sprechen, ohne Hormonaktivität und unauffälligem neuroophtalmologischem Befund, verlaufsbeobachtet. Eine radiologische sowie auch endokrinologische Verlaufsbeurteilung («Follow Up») ist allerdings in jedem Falle indiziert, da Auffälligkeiten auch erst im Verlauf neu auftreten können (7-10).

In den wenigen uns zur Verfügung stehenden Studienergebnissen wird eine Grössenzunahme der Läsionen in ca. 5-15% der Fälle beschrieben, wobei der Zeitpunkt der Grössenzunahme in Median zwischen 3.4 – 4.3 Jahren liegt. Als möglicher Risikofaktor wird die initiale Grösse der Läsion beschrieben. Momentan liegen keine weiteren prognostischen Merkmale vor, sodass das Intervall der Verlaufskontrollen in Abhängigkeit von Grösse, Lokalisation der Läsion mit insbesondere Beachtung der Nähe zu umliegenden Strukturen (z.B. Seebahnen), die vermutete Ätiologie und die Gesamtsituation des Patienten und dessen Komorbiditäten individuell nach interdisziplinärer Besprechung festgelegt wird. Schnell wachsende Tumoren bzw. das Auftreten von neuen kompressions-bedingten neurologischen Defiziten stellen die Indikation für eine Chirurgie da.
Das endokrinologische Follow-up dient vor allem der Erkennung von Mangeln hypophysärer Hormone. In einer Fallserie wurden in einer Verlaufsbeobachtungszeit von 10 Jahren in bis zu 25% der Fälle neu aufgetretene partielle Defizite beschrieben (8). Da die Evidenzlage auch hier spärlich ist, sind auch hier neue Register- und Beobachtungsstudien in der Zukunft notwendig.

Unabhängig davon, ob eine Chirurgie oder ein Follow-Up angestrebt wird ist die Hormonsubstitution bei nachgewiesenem Defizit immer indiziert. Ebenso kann sich ggf. die Indikation für eine medikamentöse Behandlung einer Enthemmungs-Hyperprolaktinämie in Spezialfällen (z.B. Fertilitätsbehandlung) ergeben.

PD Dr. med. Zoran Erlic

Klinik für Endokrinologie, Diabetologie
und Klinische Ernährung
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

zoran.erlic@usz.ch

PD Dr. med. Carlo Serra

Klinik für Neurochirurgie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

carlo.serra@usz.ch

Es liegt kein Interessenkonflikt vor in Verbindung mit dem vorgelegten Manuskript.

◆ Jedes Hypophyseninzidentalom soll interdisziplinär evaluiert werden und ein individuelles Management festgelegt werden. Auch grundsätzlich benigne Läsionen können durch ihr Wachstum und eine Kompression der umliegenden Strukturen (Hirnnerven, gesunde Hypophyse) sowie Hormonfunktionsstörungen krankheitsrelevant werden und somit zur Morbidität des Patienten beitragen.

1. Vasilev, V., et al., MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Pituitary ‚incidentaloma‘: neuroradiological assessment and differential diagnosis. Eur J Endocrinol, 2016. 175(4): p. R171-84.
2. Freda, P.U., et al., Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(4): p. 894-904.
3. Erlic, Z. and S. Fischli, (CME: Pituitary Incidentaloma in Adults: Key Knowledge for the General Practice). Praxis (Bern 1994), 2020. 109(11): p. 879-887.
4. Freda, P.U. and K.D. Post, Differential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999. 28(1): p. 81-117, vi.
5. Maldaner, N., et al., (Modern Management of Pituitary Adenomas – Current State of Diagnosis, Treatment and Follow-Up). Praxis (Bern 1994), 2018. 107(15): p. 825-835.
6. Scangas, G.A. and E.R. Laws, Jr., Pituitary incidentalomas. Pituitary, 2014. 17(5): p. 486-91.
7. Sanno, N., et al., A survey of pituitary incidentaloma in Japan. European Journal of Endocrinology, 2003. 149(2): p. 123-127.
8. Vaninetti, N.M., et al., A comparative, population-based analysis of pituitary incidentalomas vs clinically manifesting sellar masses. Endocrine Connections, 2018. 7(5): p. 768-776.
9. Imran, S.A., et al., Analysis and natural history of pituitary incidentalomas. European Journal of Endocrinology, 2016. 175(1): p. 1-9.
10. Tresoldi, A.S., et al., Clinically Nonfunctioning Pituitary Incidentalomas: Characteristics and Natural History. Neuroendocrinology, 2020. 110(7-8): p. 595-603.

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Vaccination contre le COVID-19 et grossesse

La pandémie due au virus SARS-CoV-2 sévit depuis maintenant plus d’ un an et a causé plus de 3 millions de décès dans le monde à la fin avril 2021. Alors que la stratégie vaccinale massive a été adoptée par de nombreux pays, la question de la priorisation de l’ accès à la vaccination est centrale. Les populations vulnérables ont été unanimement considérées comme prioritaires dans la lutte contre cette pandémie. La Suisse fait partie des pays qui ont choisi de considérer et protéger les femme enceintes par la vaccination contre le COVID-19.

Risque de développer une forme sévère de COVID-19 pendant la grossesse

Il est maintenant bien décrit dans la littérature que les femmes enceintes ont un risque plus élevé de développer une forme grave de COVID-19 comparativement aux femmes non enceintes du même âge, avec notamment un risque deux à trois fois plus élevé d’ admission aux soins intensifs selon les auteurs des plus grandes séries (1, 2).
L’ augmentation du risque de forme sévère de COVID-19 pendant la grossesse est particulièrement important chez les femmes présentant certaines comorbidités. L’ hypertension artérielle chronique, les maladies pulmonaires chroniques, le diabète préexistant à la grossesse ainsi que l’ âge maternel et l’ obésité, sont associés à une majoration significative du risque de forme sévère (1).

Concernant la grossesse, le risque d’ accouchement prématuré semble majoré, sans qu’ il soit possible encore aujourd’ hui d’ estimer avec précision cette augmentation. Le taux d’ accouchement prématuré dans les plus grandes séries de patientes enceintes infectées par le SARS-CoV-2 atteint 15 à 20  % incluant notamment la prématurité induite des formes sévères de COVID-19 nécessitant une césarienne en urgence. La transmission verticale de l’ infection est peu fréquente mais possible, estimée à moins de 5 %, avec un risque de forme néonatale de COVID-19 sévère très rare (3, 4).
L’ augmentation des complications en cas d’ infection à COVID-19 place donc la femme enceinte dans un groupe à risque en particulier lorsque celle-ci présente les facteurs de risque de maladie sévère.

Vaccination et grossesse

Plusieurs vaccins sont recommandés pendant la grossesse notamment contre la coqueluche et la grippe, jugés sûrs et bénéfiques pour la mère, son fœtus et le futur nouveau-né. Ce sont des vaccins inactivés n’ ayant aucun pourvoir infectieux. Les vaccins vivants atténués sont en revanche contre indiqués pendant la grossesse du fait de leur potentiel pouvoir pathogène résiduel théorique.

Nouvelles technologies vaccinales

Les nouvelles technologies vaccinales telles que l’  utilisation d’ acides ribonucléiques, de sous-unités protéiques, et de vecteurs viraux ont été développées ces dernières années. Ces technologies ont été utilisées de manière expérimentale contre le virus de la grippe, HIV, CMV et des études cliniques de phases I et II ont notamment eu lieu contre les virus Zika et Ebola.
Les deux vaccins disponibles à ce jour contre le SarS-CoV-2 en Suisse sont le Pfizer/BNT162b2 et le Moderna/mRNA-1273, tous deux utilisant la technologie de l’ ARNm et consistent en deux injections intramusculaires.
Après injection, l’ ARNm enveloppé dans une capsule lipidique, va rentrer dans les cellules hôtes sans pénétrer dans le noyau de celles-ci. L’ ARNm codant pour la protéine Spike du SARS-CoV-2, va être traduit dans le cytoplasme de la cellule. Une fois la protéine Spike synthétisée, elle sera transportée à la surface des cellules pour y être présentée au système immunitaire et ainsi créer une immunité contre le SARS-CoV-2. L’ ARNm ne contient pas le virus mais seulement le code génétique permettant la fabrication d’ une protéine de surface de l’ enveloppe du virus (Figure 1).

L’ efficacité des vaccins à ARNm Pfizer et Moderna est de 95 % dans la prévention de l’ infection COVID-19 chez les adultes (> 70 000 participants), avec des effets secondaires légers à modérés fréquents et des réactions allergiques graves rares estimées à 1 / 100  000 principalement chez des patients ayant des antécédents de réactions allergiques sévères (5, 6).

Données concernant les femmes enceintes et la vaccination contre le COVID-19

Les femmes enceintes ont été exclues des essais cliniques des vaccins autorisés en Suisse. Les données d’ expérimentation précliniques sur des rates et des macaques n’ ont montré aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire et le déroulement de la gestation (7, 8). Par ailleurs, le profil de ces vaccins ne présente aucun sur-risque théorique chez la femme enceinte et la balance bénéfice risque penche rapidement en faveur de la vaccination chez ce groupe de patientes à risque de complications.
Pendant les études de phases III (efficacité) des vaccins à ARNm, 53 patientes ont reçu le vaccin ou le placebo sans savoir qu’ elles étaient enceintes. Un nombre égal de grossesses sont survenues dans les groupes vaccinés et placebos, ce qui montre que le vaccin n’ a pas

d’ impact sur la fertilité. Le nombre de fausses couches a été identique dans chacun des deux groupes.
Le 10 février 2021, le Dr Anthony Fauci, directeur du National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID) a annoncé lors d’ une conférence de presse à la Maison Blanche, que plus de 20 000 femmes enceintes ont été vaccinées aux Etats-Unis, sans aucun signe d’ appel inquiétant (9).
Au 1er mars 2021, les registres V-safe (10) et Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)(11) mis au point par le Center for Disease Control and Prevention (CDC) et la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis rapportent des données de plus de 30000 femmes enceintes exposées au vaccin sans augmentation notable des complications de grossesse.

En terme d’ efficacité, une étude prospective contrôlée publiée en mars 2021 montre une réaction sérologique identique chez les femmes enceintes (n = 84), allaitantes (n = 31) et non enceintes (n = 16), laissant espérer une efficacité similaire du vaccin pendant la grossesse et l’ allaitement (12).
Tous les échantillons de sang du cordon et de lait maternel des patientes vaccinées contenaient des anticorps (12) laissant entrevoir une potentielle immunité passive des enfants à la naissance, qu’ il reste encore à démontrer.
Par ailleurs, le groupe Pfizer BioNTECH a annoncé le 18 février 2021 le lancement d’ une étude de phase II/III chez la femme enceinte.

En Suisse, la vaccination est ouverte aux femmes enceintes présentant des facteurs de risque depuis le 05 mars 2021. Les femmes enceintes ou allaitantes qui présentent les critères d’ éligibilité peuvent, dès le deuxième trimestre de grossesse, demander une prescription spéciale à leur gynécologue traitant. Toutes les informations sont disponibles sur le site de la société suisse de gynécologie (https://www.sggg.ch/). Dans le même temps, les patientes se verront proposer la participation à l’ étude de suivi de la vaccination qui a pour but de monitorer la sécurité des vaccins contre le COVID-19 chez les femmes enceintes.

Adhésion des femmes enceintes à la vaccination

Si la méfiance vis-à-vis des vaccins en général chez la femme enceinte et de surcroît avec un vaccin nouvellement développé peut s’ avérer légitime, le COVID-19 représente un risque non négligeable de complications potentiellement sévères pendant la grossesse, alors que les premières données concernant la vaccination sont extrêmement rassurantes. Les femmes enceintes ont habituellement plus d’ hésitation à recourir aux traitements médicamenteux (13) et ce pour de multiples raisons dont le manque d’ information spécifique à la grossesse (14). Une récente étude a rapporté une hésitation à la vaccination contre le COVID-19 chez les 40 à 50 % des femmes enceintes, due notamment à un manque d’ information. Ceci renforce l’ importance de communiquer aux patientes les données dont nous disposons, certes limitées mais très rassurantes quant à l’ efficacité et la sécurité de la vaccination (15).
Par ailleurs, de nombreuses sociétés savantes dont le CDC (16), l’ American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) (17), la Society of Materno-Foetal Medicine (SMFM) (18), le Collège National des Gynécologues Obstétriciens Français (CNGOF) (19) et le Royal College of Obstetrics and Gynecology (RCOG) (20) se sont prononcées en faveur de la vaccination des femmes enceintes.

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Karine Lepigeon

Département femme-mère-enfant
CHUV
Rue du Bugnon 2
1011 Lausanne

Karine.Lepigeon@chuv.ch

PrDavid Baud

Département femme-mère-enfant
CHUV
Rue du Bugnon 2
1011 Lausanne

Dr Guillaume Favre

Département femme-mère-enfant
CHUV
Rue du Bugnon 2
1011 Lausanne

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts en rapport avec cet article.

◆ Pour les femmes enceintes souffrant de certaines maladies chroniques ou présentant un risque d’  exposition accru (en particulier le personnel de santé), la vaccination est recommandée en Suisse en raison de l’  augmentation du risque de forme grave de COVID-19 dans cette population spécifique.
◆ Les informations sont régulièrement mises à jour sur le site www.sggg.ch.
◆ L’   adhésion des patientes est dépendante de l’  accès à des informations spécifiques à la grossesse, celles-ci sont disponibles sur le site internet de la Société Suisse de Gynécologie Obstétrique.

1. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 1 sept 2020;m3320.
2. Zambrano LD, Ellington S, Strid P, Galang RR, Oduyebo T, Tong VT, et al. Update: Characteristics of Symptomatic Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status — United States, January 22–October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 6 nov 2020;69(44):1641‑7.
3. Raschetti R, Vivanti AJ, Vauloup-Fellous C, Loi B, Benachi A, De Luca D. Synthesis and systematic review of reported neonatal SARS-CoV-2 infections. Nat Commun. 15 oct 2020;11(1):5164.
4. Vivanti AJ, De Luca D, Raschetti R, Benachi A. Obstetric and neonatal literature is complex and should be merged to understand perinatal SARS-CoV-2 infection. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. févr 2021;57(2):351‑2.
5. Poland GA, Ovsyannikova IG, Kennedy RB. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet Lond Engl. 14 nov 2020;396(10262):1595‑606.
6. InfoVac.ch. Coronavirus (COVID-19) [Internet]. [cité 14 avr 2021]. Disponible sur: https://www.infovac.ch/fr/les-vaccins/par-maladie/coronavirus-covid-19#securite-vaccinale
7. Rasmussen SA, Kelley CF, Horton JP, Jamieson DJ. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Vaccines and Pregnancy: What Obstetricians Need to Know. Obstet Gynecol. mars 2021;137(3):408‑14.
8. Pfizer-BioNTech. COVID-19 Vaccine VRBPAC Briefing Document [Internet]. [cité 6 avr 2021]. Disponible sur: https://www.fda.gov/media/144246/download
9. Nunez-Smith, M. & Fauci, A. Press Briefing [Internet]. Press briefing by White House COVID-19 response team and public health officials, 10 February 2021. Disponible sur: https://www.whitehouse.gov/briefing-room/press-briefings/2021/02/10/press-briefing-by-white-house-covid-19-response-team-and-public-health-officials-3/
10. Centers for disease Control and Preventio. V-Safe [Internet]. Disponible sur: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vsafe.html
11. Center for Disease control (CDC) et la Food and Drug Administration (FDA). The Vaccine Adverse Event Reporting System [Internet]. [cité 14 avr 2021]. Disponible sur: https://vaers.hhs.gov/
12. Gray KJ, Bordt EA, Atyeo C, Deriso E, Akinwunmi B, Young N, et al. COVID-19 vaccine response in pregnant and lactating women: a cohort study. Am J Obstet Gynecol. 24 mars 2021;
13. Nordeng H, Koren G, Einarson A. Pregnant Women’ s Beliefs About Medications—A Study Among 866 Norwegian Women. Ann Pharmacother. sept 2010;44(9):1478‑84.
14. Hayakawa S, Komine-Aizawa S, Takada K, Kimura T, Yamada H. Anti-SARS-CoV-2 vaccination strategy for pregnant women in Japan. J Obstet Gynaecol Res [Internet]. 23 mars 2021 [cité 5 avr 2021]; Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jog.14748
15. Ceulemans M, Foulon V, Panchaud A, Winterfeld U, Pomar L, Lambelet V, et al. Vaccine Willingness and Impact of the COVID-19 Pandemic on Women’ s Perinatal Experiences and Practices—A Multinational, Cross-Sectional Study Covering the First Wave of the Pandemic. Int J Environ Res Public Health. janv 2021;18(7):3367.
16. Centers for Disease Control and Preventio. Pregnancy and Breastfeeding/COVID-19 [Internet]. Disponible sur: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/recommendations/pregnancy.html
17. American College of Obstetricians and Gynecologist. Coronavirus (COVID-19), Pregnancy, and Breastfeeding [Internet]. Disponible sur: https://www.acog.org/womens-health/faqs/coronavirus-covid-19-pregnancy-and-breastfeeding
18. The Society for Maternal-Fetal Medicine. Publications & Clinical Guidance [Internet]. Disponible sur: https://www.smfm.org/covidclinical
19. Collège national des gynécologues et obstétriciens français. Vaccination anti-COVID-19 des femmes enceintes : Le CNGOF et Le GRIG rappellent leur position. [Internet]. 2021. Disponible sur: http://www.cngof.fr/patientes/presse/740-covid-19-vaccination-femmes-enceintes-3ars-2021
20. Royal College of Obstetricians and Gynaecologist. COVID-19 vaccines, pregnancy and breastfeeding [Internet]. Disponible sur: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/coronavirus-covid-19-pregnancy-and-womens-health/covid-19-vaccines-and-pregnancy/covid-19-vaccines-pregnancy-and-breastfeeding/

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Lignes directrices 2020 sur la BPCO

L’  initiative mondiale pour les maladies pulmonaires obstructives (GOLD 2020) propose quelques grands et quelques petits changements pour la gestion de la BPCO. Les principaux changements concernent la définition du rôle des corticostéroïdes inhalés (CSI) et des taux de vitamine D (1).

Définition

D La définition reste inchangée : « La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie courante, évitable et traitable, caractérisée par des symptômes respiratoires persistants et une limitation du débit d’ air due à des anomalies des voies respiratoires et/ou des alvéoles, généralement causées par une exposition importante à des particules ou des gaz nocifs. » Cependant, une pathologie pulmonaire significative (emphysème) peut être présente sans obstruction des voies respiratoires, ce qui justifie une évaluation détaillée. Cela nous ramène à l’ ancien concept de GOLD 0, où il y avait des changements structurels mais pas d’ obstruction. Comme il s’ agit d’ un scénario cliniquement courant, l’ entité de l’ emphysème sans obstruction a été réintroduite.

Épidémiologie

La mortalité pronostiquée de 4,5 millions de décès par an dus à la BPCO et aux maladies associées en 2030 a été extrapolée à plus de 5,4 millions de décès par an en 2060 (2). Parmi les facteurs de risque, l’ infection à Pseudomonas documentée est une nouveauté. Le contexte est celui d’ une vaste étude d’ observation qui montre que la colonisation par Pseudomonas aeruginosa prédit un risque accru d’ hospitalisation pour exacerbation et de mortalité toutes causes confondues (3).
L’ utilité des biomarqueurs dans la BPCO fait l’ objet d’ un nouveau commentaire. Les lignes directrices préconisent l’ utilisation de la protéine C-réactive (CRP) et de la procalcitonine sérique pour limiter l’ utilisation des antibiotiques pendant les exacerbations (1). Cependant, la couleur observée des expectorations reste très sensible et spécifique d’ une charge bactérienne élevée pendant ces épisodes. L’ étude SUMMIT n’ a pas réussi à démontrer l’ utilité de l’ utilisation de la CRP, de la SPD, du sRAGE, de la CC-16 et du fibrinogène pour prédire le déclin du volume expiratoire forcé au cours de la première seconde (VEMS1), l’ hospitalisation ou l’ exacerbation (4). Il reste nécessaire de faire une interprétation prudente et réaliste du rôle des biomarqueurs dans la gestion des caractéristiques cliniques identifiées.
Les nouvelles lignes directrices recommandent la prudence dans l’ utilisation des e-cigarettes, citant un manque de données de sécurité. La pneumonie éosinophile, les lésions pulmonaires aiguës, l’ hémorragie alvéolaire diffuse et la bronchiolite respiratoire ont été associées à l’ utilisation des e-cigarettes (5). Le CDC et la FDA enquêtent sur cette affaire. En octobre 2019, environ 1604 maladies et 34 décès ont été signalés. Certains pays, dont l’ Inde, ont récemment interdit l’ utilisation des e-cigarettes en invoquant un profil de sécurité non prouvé.

Diagnostic et plan de traitement

L’ algorithme de traitement met l’ accent sur l’ utilisation de l’ évaluation ABCD pour déterminer le traitement initial uniquement. Pour le traitement de suivi, le cycle de prise en charge est modifié en fonction de la dyspnée ou de l’ exacerbation, de manière similaire aux lignes directrices 2019. Le traitement de la dyspnée persistante avec des bronchodilatateurs supplémentaires et des exacerbations récurrentes avec des stéroïdes inhalés supplémentaires est identique aux lignes directrices GOLD 2019 (1).
Le rôle des corticostéroïdes inhalés (CSI) dans les directives GOLD 2020 a été clarifié. Des antécédents de ≥ 2 exacerbations modérées ou une ou plusieurs hospitalisations attribuables à une exacerbation, une éosinophilie (> 300 cellules / µL) ou un asthme concomitant sont des facteurs qui plaident fortement en faveur de l’ utilisation des CSI. Les facteurs défavorables à l’ utilisation des CSI sont les pneumonies récurrentes, les antécédents d’ infection mycobactérienne et l’ éosinophilie (< 10 ng / mL ou < 25 nM), suivie d’ une supplémentation si nécessaire. Le raisonnement est similaire à celui de toutes les maladies chroniques.

Les taux de vitamine D sont plus faibles chez les personnes atteintes de BPCO que chez les personnes en bonne santé. Une méta-analyse récente a montré que la supplémentation en vitamine D réduit le taux d’ exacerbations chez les patients ayant un faible taux de base de vitamine D (8). Cependant, cette réduction n’ a pas été documentée chez les patients en mauvaise santé. L’ utilisation de la théophylline dans la BPCO a une recommandation inchangée. Une étude de 2018 utilisant la théophylline à faible dose n’ a pas trouvé de bénéfice dans la réduction des taux d’ exacerbation, et l’ efficacité de cette dernière reste donc douteuse (9).

Les lignes directrices soulignent l’ importance du phénotypage des patients atteints de BPCO. Quatre essais de phase 3 ont étudié l’ efficacité du mépolizumab et du benralizumab chez les patients atteints de BPCO sévère. Les critères d’ inclusion étaient les exacerbations récurrentes et la preuve d’ une inflammation éosinophile dans le sang périphérique malgré un traitement inhalé de haute intensité. On a observé une réduction de 15 à 20 % du taux d’ exacerbations sévères, mais cette réduction variait selon les quatre études et les doses respectives. Il n’ y a pas eu d’ effet sur le VEMS1 ou sur les scores de qualité de vie et aucune association cohérente entre la réponse au traitement et le nombre d’ éosinophiles dans le sang périphérique. Une analyse post-hoc de l’ essai sur le mépolizumab a montré un bénéfice plus significatif par rapport aux exacerbations traitées par corticostéroïdes oraux (10, 11). Ainsi est-il possible que ce traitement puisse gagner un rôle dans un sous-groupe sélectionné de patients atteints de BPCO éosinophile et nécessitant fréquemment des corticostéroïdes oraux. D’ autres études sont nécessaires pour examiner cette question.

Prise en charge non médicale

Les procédures interventionnelles comprennent entre autres les valves endobronchiques, qui sont recommandées lorsque l’ indication est donnée. Le raisonnement découle de l’ étude EMPROVE, qui a rapporté un bénéfice significatif en termes de VEMS1, d’ hyperinflation, de dyspnée et d’ état de santé (12). Cependant, le risque d’ un pneumothorax important justifie que la procédure ne soit réalisée que dans des centres spécialisés. Les directives actuelles documentent le rôle supplémentaire de la réadaptation pulmonaire dans la réduction de l’ anxiété et de la dépression. La classification et le protocole de gestion des épisodes d’ exacerbation aiguë sont inchangés. La suspicion clinique et la pose du diagnostic différentiel d’ une exacerbation sont mentionnées dans les présentes lignes directrices. Ainsi, le diagnostic se concentre explicitement sur l’ évaluation des maladies systémiques et des comorbidités.

Implications cliniques et orientations futures

Le document GOLD 2020 constitue une ressource mondiale en tant qu’ aperçu et guide fondés sur les preuves pour le diagnostic, la gestion et la prévention de la BPCO. L’ importance de la BPCO est renforcée par l’ augmentation de la charge mondiale de cette maladie, dont la mortalité devrait augmenter d’ ici 2060. Les nouvelles directives reconnaissent le rôle des CSI comme une décision individuelle avec une évaluation détaillée des risques et des avantages. La position respective de la trithérapie par inhalation, des médicaments biologiques, de la réduction du volume pulmonaire, de la nécessité des biomarqueurs et de l’ évaluation de la carence en vitamine D a été explicitement mentionnée. Bien que subtiles, ces différences déterminent l’ orientation future de la recherche. Les limites comprennent la stipulation que des symptômes persistants sont nécessaires pour le diagnostic, ce qui fait que les patients ambulatoires ont des caractéristiques différentes d’ un jour à l’ autre. D’ autres mises à jour sont nécessaires pour l’ avenir dont l’ absence d’ options pharmacothérapeutiques, le phénotype de chevauchement entre l’ asthme et la BPCO, les recommandations concernant le rapport à l’ e-cigarette, et de nouvelles directives pour l’ orientation vers la transplantation pulmonaire.

Source : Gupta N et al. COPD 2020 Guidelines – what is new and why? Adv Respir Med. 2020;88:38-40.

1. Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). 2020 report. Available from: https://goldcopd. org/gold-reports/ [Access: 01.01.2020].
2. World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2016 and 2060. Available from: www.who.int/ healthinfo/global_burden_disease/projections/en/ [Access: 14.10.2019].
3. Eklöf J et al. Pseudomonas aeruginosa and risk of death and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an observational cohort study of 22 053 patients. Clin Microbiol Infect. 2020; 26(2): 227–234.
4. Celli BR et al. Serum biomarkers and outcomes in patients with moderate COPD:
a substudy of the randomised SUMMIT trial. BMJ Open Respir Res. 2019.
5. Layden JE et al. Pulmonary illness related to e-cigarette use in Illinois and Wisconsin — preliminary report. N Engl J Med. 2020 indexed in Pubmed PMID 31491072.
6. Cazzola M et al. Triple therapy single and dual long-acting bronchodilator therapy in COPD: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2018; 52(6).
7. Lipson DA et al. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med. 2018; 378(18): 1671–1680.
8. Jolliffe DA et al. Vitamin D to prevent exacerbations of COPD: systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Thorax. 2019; 74(4): 337–345.
9. Devereux G et al. Effect of theophylline as adjunct to inhaled corticosteroids on exacerbations in patients with COPD: a randomized clinical trial. JAMA. 2018; 320(15): 1548–1559.
10. Pavord ID et al. Mepolizumab for eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2017; 377(17): 1613–1629.
11. Criner GJ et al. Benralizumab for the prevention of COPD exacerbations.
N Engl J Med. 2019; 381(11): 1023–1034.
12. Criner GJ et al. Improving lung function in severe heterogenous emphysema with the spiration valve system (EMPROVE). A multicenter, open-label randomized controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200(11): 1354–1362.

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Méningoencéphalite verno-estivale précoce (FSME)

L’ encéphalite à tiques est une maladie virale du système nerveux. Elle est beaucoup plus rare que la maladie de Lyme, qui est également transmise par les tiques. L’ expression « début d’ été » peut être trompeuse : Il existe également un risque d’ infection en été, en automne et même en hiver doux, à partir de températures supérieures à 8 degrés. En cas de morsure par une tique infectée, l’ infection est généralement asymptomatique.

Parfois, les personnes infectées présentent des symptômes semblables à ceux de la grippe après quelques jours ou quelques semaines. Chez la plupart des personnes touchées, l’ infection n’ a pas d’ autres conséquences et on suppose qu’ elles sont ensuite immunisées à vie contre la maladie. Chez 5 à 15 % des personnes infectées, une méningite et éventuellement une méningoencéphalopathie peuvent se développer après 4 à 6 jours supplémentaires. Cela s’ accompagne d’ une raideur du cou, d’ une altération de la conscience et d’ une paralysie.

Dans les cas graves, des dommages résiduels peuvent subsister. Dans 1 % des cas (principalement des patients plus âgés), la maladie est mortelle. En règle générale, les petits enfants (moins de 6 ans) tombent moins souvent malades et l’ évolution de la maladie est moins grave que chez les personnes plus âgées.

La probabilité de tomber malade par la méningo-encéphalite verno-estivale précoce est faible, même dans les zones à risque. Les tiques infectées par le virus représentent environ 0,1 à 5 % des tiques de ces zones. Il n’ existe pas de thérapie causale pour l’ encéphalite à tiques, c’ est pourquoi la prophylaxie est d’ une importance cruciale. En cas d’ infection, les signes de la maladie doivent être reconnus rapidement et un traitement symptomatique doit être mis en place.

Prévention

Il existe un vaccin sûr et efficace pour prévenir l’ encéphalite transmise par les tiques. Calendrier de vaccination contre la méningo-encéphalite verno-estivale précoce. Sur la base de résultats d’ études cliniques concernant la persistance à long terme de la protection immunitaire, les intervalles suivants devraient être respectés.
Le calendrier de vaccination dépend du vaccin.

  • Pour FSME-Immun CC®  : 3 doses à 0, 1 et 6 mois.
  • Pour Encepur®  : 0, 1 et 10 mois.

Si nécessaire, un programme rapide peut être utilisé (voir les informations techniques). Une vaccination de rappel est recommandée tous les 10 ans (Office fédéral de la santé publique. Recommandations sur la vaccination contre l’ encéphalite à tiques. Bull BAG 2006 ; No. 13 :225-31).
La vaccination peut être effectuée tout au long de l’ année. Elle a peu d’ effets secondaires et est bien tolérée. Les effets secondaires graves sont extrêmement rares. Ils se produisent environ une fois par 1 million de doses de vaccin. Environ 1 % des personnes vaccinées ne réagissent pas au vaccin.
En plus des vaccinations, il convient d’ observer les mesures de protection générales contre les tiques, c’ est-à-dire porter des vêtements ajustés et éviter les sous-bois. Des agents de protection pour la peau et des insecticides pour les vêtements sont également utiles.

Les piqûres de tiques passant souvent inaperçues, il convient de vérifier l’ absence de tiques sur le corps et les vêtements après un séjour en forêt. Porter des vêtements de couleur claire permet de mieux percevoir à la recherche de tiques. Les animaux de compagnie (chiens, chats, chevaux, etc.) doivent également être examinés pour détecter les tiques. Les tiques trouvées doivent être retirées le plus rapidement possible, de préférence en les saisissant avec une pince fine directement sur la peau et en tirant continuellement. Ensuite, désinfecter le site de la morsure. Si vous avez de la fièvre ou d’ autres symptômes après une morsure de tique, vous devez consulter un médecin.

Conclusion

  • La méningo-encéphalite verno estivale précoce est une maladie causée par le virus de la méningo-encéphalite estivale précoce, qui provoque des symptômes semblables à ceux de la grippe, tels que fièvre, douleurs dans les membres et maux de tête.
  • Chez certains patients, elle s’ accompagne d’ une méningo-encéphalopathie.
  • Dans les cas graves, des dommages résiduels peuvent subsister. Chez 1 % des patients (principalement les patients âgés),
    la maladie est mortelle.
  • En règle générale, les petits enfants (moins de 6 ans) tombent moins souvent malades et l’ évolution de la maladie est moins grave que chez les personnes âgées.
  • Pour la prophylaxie, la vaccination selon le calendrier de vaccination de l’ OFSP est recommandée.

Source : Bull BAG 2006; Nr. 13:225-31