Kritische Punkte bei der Substitution des Eisenmangels

Eisen ist das vierthäufigste Element der Erdkruste, das in vielen Nahrungsmitteln ausreichend vorhanden ist. Dennoch ist Eisenmangel die häufigste Mangelerkrankung, an der zwei Milliarden Menschen leiden (1). Dabei ist Eisen für alle Zellen lebenswichtig. Dessen Mangel führt nicht nur zu einer Beeinträchtigung der Hämproduktion, sondern hat Auswirkung auf den gesamten Organismus und ist die pathophysiologische Grundlage vieler klinischer Symptome. Warum ist der Eisenmangel dennoch so häufig? In einem ersten Teil, publiziert in der informierte arzt von September, wurden die kritischen Punkte der Diagnostik eines Eisenmangels dargestellt, dieser aktuelle Teil ist der Substitution gewidmet.

Zunächst muss man betonen, dass der Therapie eines Eisenmangels immer eine Ursachenabklärung vorangehen muss. Wegen klinischer Relevanz muss dabei in erster Linie ein chronischer Blutverlust aus einer gastrointestinalen Blutungsquelle ausgeschlossen werden. Bei entsprechender Anamnese (Ernährung, Hypermenorrhoe, Teerstuhl) steht nach Möglichkeit die Beseitigung der Ursache des Eisenmangels im Vordergrund. So muss insbesondere eine ausreichende Eisenzufuhr mit der Nahrung als erster Schritt der Behandlung betrachtet werden. Die medikamentöse Eisensubstitution erfolgt abhängig von der klinischen Situation erst später, oder parallel.

Wann ist eine Therapie indiziert?

Es gibt wohl keinen Zweifel daran, dass eine ungenügende Eisenversorgung der Erythropoese bzw. sonstiger Körperzellen und Körpersysteme keinen klinisch optimalen Zustand darstellt. Eine Therapieindikation besteht dementsprechend nicht erst bei Vorliegen einer Eisenmangelanämie, sondern bereits bei Nachweis einer eisendefizitären Erythropoese. Ein reiner Speichereisenmangel ist nicht unbedingt substitutionsbedürftig, solange die betroffene Person keine klinischen Symptome zeigt und völlig beschwerdefrei ist. Ausnahmen sind sicher Patienten mit zuvor behandelter Eisenmangelanämie bei erneutem Auftreten eines Speichereisenmangels, Patienten unter Therapie mit ESA und Schwangere. Um im Verlauf einer Schwangerschaft erst gar nicht in den Zugzwang einer Eisensubstitution zu kommen ist es jedoch sinnvoller, die Problematik mit Frauen im gebärfähigen Alter vorher zu besprechen und durch entsprechende Massnahmen vor Eintreten der Schwangerschaft zu regeln.
Nachdem in einer grossen, randomisierten Studie gezeigt werden konnte, dass die intravenöse Gabe von Eisencarboxymaltose bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Anämie die Lebensqualität und die Leistungsfähigkeit verbessert und die Hospitalisierung reduziert, gehört die intravenöse Eisengabe bei Herzinsuffizienz zum therapeutischen Standardrepertoire (6). Entsprechend den ESC-Guidelines sollen diese Patienten bei einem Ferritin < 100 µg/l, bzw. bei einem Ferritin von 100-299 µg/l und gleichzeitiger Transferrinsättigung < 10% eine Infusion von Eisencarboxymaltose erhalten (7).
Im klinischen Alltag wird man immer wieder mit Patienten konfrontiert die über Beschwerden und Symptome klagen die erfahrungsgemäss durch einen Eisenmangel hervorgerufen werden können, deren Hämoglobin und Ferritin aber normal sind – solange man Ferritinwerte von 15 - 50 µg/l als normal betrachtet. Angesichts der Tatsache, dass diese Symptome meist nur bei einem Ferritin < 50 µg/l beobachtet werden, ist in solchen Fällen eine probatorische Eisensubstitution mit dem Ziel, das Serumferritin über 50 µg/l anzuheben nicht nur gerechtfertigt, sondern indiziert. Damit verbleibt der Ferritinwert immer noch im unteren Referenzbereich und die Eisenspeicher werden damit nicht überfüllt. Klinisch gesehen ist dieses Vorgehen sicherlich ein kleineres Problem als zum Beispiel der Einsatz von Psychopharmaka, die ohne grössere Bedenken in solchen Fällen probatorisch verabreicht werden.

Wie sollte man einen Eisenmangel therapieren?

Perorale Substitution bevorzugt

Eine medikamentöse Eisensubstitution soll vorzugsweise oral erfolgen. Dazu stehen zahlreiche Präparate zur Verfügung, in denen traditionell verschiedene Eisensalze mit unterschiedlicher Galenik zur Anwendung kommen. Dabei sind wegen besserer Wirksamkeit Fe(II)-Salze den Fe(III)-Salzen zu bevorzugen. Der Eisenanteil pro Dragee schwankt zwischen 25 und 100 mg, die Anfangsdosis der peroralen Eisensubstitution beträgt 50 - 100 mg Eisen pro Tag. Die Einnahme sollte vorzugsweise nüchtern, mindestens ½ bis 1 Stunde vor oder nach dem Essen erfolgen. Da die orale Eisengabe die Hepcidinkonzentration regulatorisch erhöht und damit die Eisenaufnahme aus dem Darm für die nächsten 24 Stunden inhibiert, sollte die Tagesdosis nicht gesplittet, sondern einmal täglich eingenommen werden. Um die Eisenaufnahme zu optimieren, wird inzwischen sogar eine Substitution an jedem zweiten Tag diskutiert. Als Kriterium für ein adäquates Ansprechen wird nach einer dreiwöchigen Behandlung ein Hämoglobinanstieg um 20 g/l erwartet. Nach Korrektur der Anämie sollte die Substitution 3-6 Monate fortgesetzt werden, bis das Serumferritin 50 µg/l übersteigt (Tabelle 1 des ersten Teils, Patient 3). Dadurch werden nicht nur die Eisenspeicher etwas aufgefüllt, es macht aber auch das Auftreten eines Eisenmangelsyndroms (IDS, siehe Teil 1) unwahrscheinlich.

Verträglichkeit
Die meisten Patienten tolerieren die orale Eisensubstitution ohne Schwierigkeiten. Bei etwa einem Drittel kommt es jedoch zu verschiedenen gastrointestinalen Beschwerden, die meist ein bis zwei Stunden nach der Eiseneinnahme auftreten und die Compliance des Patienten stark beeinträchtigen. Diese Beschwerden korrelieren mit dem Anteil an ionisiertem Eisen im oberen Gastrointestinaltrakt und weisen darauf hin, dass die orale Eisensubstitution trotz des physiologischen Aufnahmeweges offensichtlich «nicht ganz physiologisch» ist. Da es keine natürlichen Nahrungsmittel gibt, die 100 mg Eisen auf einen Schlag freisetzen, ist der menschliche Organismus dafür auch nicht vorbereitet und der natürliche Aufnahmeweg damit überfordert. So werden mehr als 90% der eingenommenen Dosis nicht resorbiert und belasten den Gastrointestinaltrakt, unter anderem indem sie im Dickdarm Veränderungen des Mikrobioms bewirken. Ein dosisabhängiger Teil des Eisens gelangt durch passive Aufnahme auf parazellulärem Weg direkt ins Blut, was zu Überforderung der Transferrinkapazität und schliesslich zu oxidativem Stress mit den bekannten klinischen Symptomen führt. Dementsprechend sind Eisenpräparate, die eine langsame Freigabe von Eisen gewährleisten wie das Eisen(II)-Fumarat, oder retardierte Fe(II)-Präparate bei der oralen Eisensubstitution zu bevorzugen, deren bessere Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit ist durch Studien gut belegt.
Eine andere Strategie wurde bei neueren oralen Eisenformulierungen verfolgt, in denen nicht Eisensalze, sondern komplex gebundenes dreiwertiges Eisen zum Einsatz kommt. Dabei ist insbesondere der in der Schweiz zugelassene Fe(III)-Hydroxid-Polymaltose-Komplex (Maltofer®) zu nennen, der eine ferritinähnliche Struktur aufweist, indem er aus einem polynuklearen Fe(III)-Hydroxid-Kern besteht, der oberflächlich von nicht kovalent gebundenen Polymaltosemolekülen umgeben ist. Die Formulierung ermöglicht eine langsame Freisetzung von Eisen, interagiert im Unterschied zu den Eisensalzen nicht mit Nahrungsmitteln oder Medikamenten und weist bei vergleichbarer Wirksamkeit kaum gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Das Medikament ist jedoch deutlich teurer als die herkömmlichen Fe(II)-Präparate.

Intravenöse Substitution

Patienten, die zwei verschiedene orale Eisenpräparate nicht vertragen haben, eine Eisenresorptionsstörung aufweisen oder solche, die an einer chronischen entzündlichen Erkrankung leiden, sollten intravenös substituiert werden. Auch Tumorpatienten und insbesondere diejenigen, die zur Korrektur einer tumor- oder chemotherapiebedingten Anämie ESA erhalten, sollten grundsätzlich intravenös substituiert werden. Um dabei eine Eisenüberladung zu vermeiden, wird zur Berechnung des Eisendefizit häufig die sog. Ganzoni-Formel empfohlen (8). Man kann den Eisenbedarf jedoch auch schnell überschlagen, wenn man weiss, dass bei Erwachsenen etwa 200 mg Eisen netto benötigt werden, um das Hämoglobin um 10 g/L anzuheben. So braucht eine Person mit einem Hb von 90 g/L mindestens 1000 mg Eisen netto, um einen Hb-Anstieg auf 120-130 g/l zu erreichen und etwas Speichereisen anzulegen. Besteht bei einem Patienten ohne Anämie bei weitgehend entleerten Eisenspeichern der klinische Verdacht auf ein IDS, so ist die parenterale Gabe von 500 mg Eisen ausreichend um das Ferritin über 50 µg/l anzuheben und damit die Verdachtsdiagnose zu beweisen, bzw. auszuschliessen.

Ähnlich aber nicht gleich
Für die intravenöse Eisensubstitution stehen mehrere Präparate zur Verfügung. Bei diesen handelt es sich um kolloidal gelöste Nano­partikel, die aus einem Eisen(III)-haltigen Kern und einer Kohlenhydrathülle bestehen. Nach intravenöser Applikation werden diese Partikel vorwiegend vom retikuloendothelialen System der Leber, des Knochenmarks und der Milz aufgenommen und aufgespalten und das freigewordene Eisen im Ferritin gespeichert, bzw. via Transferrin im Körper verteilt. Dank der Kohlenhydratverpackung wird das Eisen wie physiologisch vorgesehen dem Ferritin-Transferrin-System zugeführt, ohne den Körper toxischen Konzentrationen von freiem, ungebundenem Eisen auszusetzen. Die Kohlenhydrathülle ist jedoch keine reine Verpackung, sie ist von erheblicher Bedeutung für die pharmakologischen Eigenschaften der Präparate und auch für deren Verträglichkeit. So sind die gefürchteten allergischen und anaphylaktischen Reaktionen der intravenösen Eisenpräparate in erster Linie auf deren Kohlenhydratanteil zurückzuführen. Besonders problematisch ist in diesem Zusammenhang das früher verwendete hochmolekulare Dextran. Eisenkomplexe mit niedrig­molekularem Dextran (Cosmofer®, derzeit in der Schweiz nicht erhältlich) oder die Dextran-basierte Eisen(III)-Derisomaltose (MonoFer®) sind zwar wesentlich verträglicher und prinzipiell gut anwendbar, das Überempfindlichkeitsrisiko ist jedoch höher als bei den Dextran-freien Formulierungen. Die Herstellung der intra­venösen Eisenpräparate ist generell sehr anspruchsvoll, deren genauer Nachbau ist nur bei exakter Einhaltung der Originalrezeptur möglich. Dementsprechend sind die Nachahmerprodukte nur ähnlich wie das Originalpräparat und mit diesem nicht 1:1 gleichzusetzen.
Es gibt mehrere Dextran-freie Originalpräparate, die eine sichere, nebenwirkungsarme intravenöse Eisensubstitution erlauben: der Eisen(III)-Glukonat-Komplex (Ferrlecit®, derzeit in der Schweiz nicht erhältlich), der Eisen(III)-Hydroxid-Saccharose-Komplex (Venofer®) und die Eisencarboxymaltose (Ferinject®). Bei diesen Formulierungen besteht eine lineare Korrelation zwischen Molekularmasse und Stabilität und damit der maximal applizierbaren Eisenmenge. Für das niedrigmolekulare Eisen-Glukonat beträgt die tägliche Höchstdosis nur 62,5 mg, so dass dieses Präparat trotz guter Verträglichkeit (3,5 AEs/1 Mio. 100 mg Äquivalentdosen) zunehmend an Bedeutung verliert und durch stabilere Präparate ersetzt wird. Weltweit am häufigsten wurde bei der intravenösen Eisensubstitution bisher wohl der Eisen(III)-Hydroxid-Saccharose-Komplex verwendet. Dieser erlaubt die Applikation von 200  mg Eisen in einer Sitzung und ist ähnlich komplikationsarm (USA: 3,5 AEs/1  Mio. 100  mg Äquivalentdosen) wie das Eisen-Glukonat. In Europa liegt die berichtete Komplikationsrate zwar etwas höher (12,6 AEs/1 Mio. 100  mg Äquivalentdosen), dies wird jedoch den Nachahmer-Präparaten zugeschrieben, die im Unterschied zu USA in Europa als Generikum des Originalpräparates (Venofer®) zugelassen wurden. Diese Nachahmer unterscheiden sich zum Teil erheblich vom Original und sind mit diesem bezüglich Wirkung und Sicherheit nicht gleichzusetzen (9). Zunehmende Bedeutung gewinnt die 2007 in Europa zugelassene Eisencarboxymaltose (Ferinject®), die dank ihrer hohen Stabilität eine Applikation von bis zu 1000  mg Eisen erlaubt, was in der Regel die Korrektur des Eisenmangels in einer einzigen Sitzung ermöglicht. Die Inzidenz von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen ist bei vorschriftsmässiger Handhabung bezüglich Dosis und Infusionsgeschwindigkeit nach den bisherigen Erfahrungen gering (10-13). Bei hochdosierten Mehrfachgaben oder bei einer Langzeitbehandlung mit Eisencarboxymaltose ist jedoch eine Kontrolle des Serumphosphats angezeigt, weil die Rate an Hypophosphatämien bei dieser Formulierung höher ist als bei den anderen Eisenpräparaten.

Bedeutung der Infusionsgeschwindigkeit
Bei zu schneller intravenöser Applikation können alle Eisenpräparate die Transferrin-Bindungskapazität überfordern und durch das freie, ungebundene Eisen eine Flush-Symptomatik hervorrufen. Diese Nebenwirkung kann durch eine protrahierte Gabe vermieden werden, so dass intravenöse Eisengabe vorzugsweise als Kurzinfusion erfolgen sollte. Für das Eisen-Glukonat wird vom Hersteller empfohlen, den Inhalt einer 5 ml Ampulle mit 62,5 mg in 100-250 ml 0,9% NaCl zu verdünnen und über 20-30 Minuten zu infundieren. Die empfohlene Verdünnungsmenge für 200 mg der Eisen-Saccharose beträgt maximal 200 ml 0,9% NaCl, die Infusionszeit mindestens 30 Minuten. Die wesentlich stabilere Eisencarboxymaltose kann bis zu 200  mg als Bolusinjektion über 1-2  Minuten verabreicht werden, eine Testdosis ist nicht erforderlich. Höhere Einzeldosen werden als Kurzinfusion appliziert: 200-500 mg in maximal 100 ml 0,9% NaCl über mindestens 6 Minuten, 500-1000  mg in maximal 250  ml 0,9% NaCl über mindestens 15  Minuten. Höhere Verdünnungen mit weniger als 2  mg/ml sollen aus Stabilitätsgründen vermieden werden.

Risikobewertungsverfahren der EMA

Im Jahr 2013 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) in einem Risikobewertungsverfahren festgestellt, dass der therapeutische Nutzen der intravenösen Eisenpräparate bei entsprechenden Vorsichtsmassnahmen deren mögliche Risiken überwiegt. Die Infusion soll jedoch nur vorgenommen werden, wenn in der Erkennung und Behandlung anaphylaktischer Reaktionen geschulte Fachkräfte unverzüglich verfügbar sind und die kardiopulmonale Reanimation durch eine entsprechende Ausrüstung sichergestellt ist. Der Patient soll während der Infusion überwacht werden, nach erfolgter Eisengabe wird ausserdem eine Nachbeobachtungszeit von 30  Minuten empfohlen.
In der Schwangerschaft sollen intravenöse Eisenpräparate nur wenn zwingend erforderlich angewandt werden, die Gabe vor dem zweiten Trimenon ist kontraindiziert. Eine Überempfindlichkeitsreaktion nach intravenöser Eisengabe stellt eine Kontraindikation für eine Therapie mit jeglichen intravenösen Eisenpräparaten dar. Ausserdem ist zu beachten, dass Patienten mit allergischen, immunologischen und inflammatorischen Erkrankungen, sowie solche mit Asthma bronchiale, Ekzemen und anderen atopischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, ein erhöhtes Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion aufweisen. Diese Stellungnahme hat die intravenöse Eisensubstitution insbesondere für die hausärztliche Praxis sicher erschwert. Dennoch wird die intravenöse Eisengabe dank der niedrigen Nebenwirkungsrate der modernen Eisenformulierungen immer häufiger angewandt, denn sie hat unübersehbare Vorzüge. So wird der Eisendefizit des Patienten umgehend behoben, ohne dass der Darm einer monatelangen Eisenbelastung ausgesetzt wird und ohne dass man auf eine gute Compliance des Patienten angewiesen ist. Dank der hohen Stabilität der modernen Präparate wird das Eisen erst in der Leber freigegeben und kann dementsprechend «physiologisch» versorgt und verwertet werden, ohne einen nennenswerten oxidativen Stress zu verursachen. Ein weiterer Grund für die zunehmende Anwendung der parenteralen Eisensubstitution ist sicher auch darauf zurückzuführen, dass diese trotz ihrer höheren Kosten offensichtlich bei bestimmten Patientengruppen wie denjenigen mit Herzinsuffizienz ökonomisch gesehen kostengünstiger ist, da sie die Hospitalisierung reduziert.

Während die Frage orale versus intravenöse Eisensubstitution früher kontrovers bis dogmatisch gesehen wurde, haben die neuen Erkenntnisse in der Pathophysiologie des Eisenstoffwechsels und die positive Erfahrung mit den modernen, Dextran-freien Eisenpräparaten zu einer Normalisierung der Diskussion beigetragen und eine, der klinischen Situation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasste Eisensubstitution ermöglicht. Unabhängig von der angewandten Applikationsart sollte jedoch vor Einleitung einer Substitutionstherapie immer eine sorgfältige Diagnostik erfolgen.

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Prof. Dr. med. Jan Hastka

Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Klinik III
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
D-68167 Mannheim

jan.hastka@umm.de

Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth

Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Klinik III
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
D-68167 Mannheim

Die Autoren haben Vorträge für die Firma Vifor Pharma gehalten.

  • Bei Beschwerden und Symptomen, die erfahrungsgemäss durch einen Eisenmangel hervorgerufen werden können, ist eine probatorische Eisensubstitution mit dem Ziel, das Serumferritin auf über 50  µg/l anzuheben, indiziert.
  • Eine Eisensubstitution soll vorzugsweise oral erfolgen, Fe(II)-Salze sind zu bevorzugen.
  • Bei intravenöser Eisengabe sollen vorzugsweise Dextran-freie Formulierungen verwendet werden.

1. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public health nutrition. 2009 Apr;12(4):444-54.
2. Hastka J, Metzgeroth G, Gattermann N. Eisenmangel und Eisenmangelanämie. Leitlinien der DGHO. Onkopedia 2019.
3. Aapro M, Osterborg A, Gascon P, Ludwig H, Beguin Y. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012 Aug;23(8):1954-62.
4. Hastka J, Metzgeroth G. Rationale Anämieabklärung. J Lab Med. 2015;39(5):273-89.
5. Labbe RF, Vreman HJ, Stevenson DK. Zinc protoporphyrin: A metabolite with a mission. Clinical chemistry. 1999 Dec;45(12):2060-72.
6. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. The New England journal of medicine. 2009 Dec 17;361(25):2436-48.
7. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.
8. Ganzoni AM. [Iron deficiency and iron deficiency anemia]. ZFA Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. 1977 Apr 20;53(11):613-7.
9. Toblli JE, Cao G, Oliveri L, Angerosa M. Comparison of oxidative stress and inflammation induced by different intravenous iron sucrose similar preparations in a rat model. Inflamm Allergy Drug Targets. 2012 Feb;11(1):66-78.
10. Auerbach M, Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy, and safety. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2010;2010:338-47.
11. Bailie GR, Mason NA, Valaoras TG. Safety and tolerability of intravenous ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anemia. Hemodialysis international International Symposium on Home Hemodialysis. 2010 Jan;14(1):47-54.
12. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, Ahlmen J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2006 Feb;21(2):378-82.
13. Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron deficiency. Drugs. 2015 Jan;75(1):101-27.

Längere Verjährungsfrist für Arztpraxen

Seit dem 1. Januar 2020 gilt für die Arztpraxen und Privatspitäler in der Schweiz eine Verjährungsfrist von 20 Jahren. Die FMH empfiehlt neu, die Krankengeschichten während 20 Jahren aufzubewahren und Haftpflicht-Versicherungspolicen mit einer 20-jährigen Nachdeckung abzuschliessen.
Wer eine Versicherungspolice hat, die nur eine fünf- oder zehnjährige Deckungsfrist übernimmt, sollte seinen Versicherer kontaktieren. Diese Empfehlung gilt auch für Ärztinnen und Ärzte, die ihre Praxis nach dem 1.1.2010 geschlossen oder übergeben haben, namentlich wenn sie Implantate oder ionisierende Strahlen mit dem Risiko von Spätschäden eingesetzt haben.

Revisionsprojekte: im EJPD schubladisiert, im Parlament praktisch schon versenkt

1973 beauftragte Bundesrat Furgler einen jungen Juristen namens Pierre Wiedmer mit dem Projekt einer Revision des Haftpflichtrechts. Danach blieb es lange still.
Der Reaktorunfall in Tschernobyl und der Grossbrand von Sandoz in Schweizerhalle führten zum Neustart. Zwischen 1988 und 1991 erarbeitete eine Studienkommission des EJPD einen Bericht für eine Gesamtrevision des Haftpflichtrechts. Gestützt darauf verfassten die Professoren Pierre Wiedmer (der ehemalige junge Mitarbeiter von Kurt Furgler) und Pierre Wessner 1999 einen Vorentwurf zu einem Bundesgesetz, der in Vernehmlassung ging. Bundesrat Blocher schubladisierte das Projekt.
Vierzehn Jahre und einige Bundesräte später wurde die Vorlage im November 2013 ins Parlament gegeben (1). In den Räten folgte «ein dramatisches Differenzbereinigungsverfahren zwischen National- und Ständerat, in welchem das Revisionsprojekt praktisch schon versenkt war» (2).

Kehrtwende mit dem Asbest-Urteil aus «Strassburg»

Dann kam das Asbest-Urteil des Europäischen Gerichtshofs für Menschenrechte gegen die Schweiz vom März 2014 (3): «Strassburg» rügte die Schweiz, weil die kurzen Verjährungsfristen im Schweizer Recht systematisch dazu führten, dass die Asbestopfer leer ausgingen.
Am 15. Juni 2018 hat das Parlament das neue Verjährungsrecht verabschiedet. Niemand hat das Referendum ergriffen.

Neu: 20-jährige absolute Verjährungsfrist und 3-jährige Frist seit Kenntnis

Seit 1.1.2020 gilt nun für Personenschäden auch in Arztpraxen eine von 10 auf 20 Jahre verlängerte absolute Verjährungsfrist (Art. 60 Abs. 1bis und 128a Obligationenrecht).
Neu gilt dabei für den Patienten eine dreijährige relative Verjährungsfrist seit Kenntnis des Schadens und des Schädigers.
Die Einführung der Dreijahresfrist seit Kenntnis des Schadens und des Schädigers bedeutet, dass die Revision nur für die Patienten mit medizinischen Spätschäden vorteilhaft ist. Denn die meisten Medizinschadenfälle werden lange vor Ablauf der Zehnjahresfrist erkennbar, und diese Patienten hatten bisher keine Dreijahresfrist seit Kenntnis zu beachten, sondern mussten nur die zehnjährige absolute Verjährungsfrist im Auge behalten.

Typische Spätschäden: Asbest, ionisierende Strahlen und Medizinprodukte

Im Zentrum der Diskussion standen die durch Asbest verursachten Personenschäden. Allerdings werden gerade die Asbestopfer nun nicht dank der geänderten Verjährungsfrist, sondern durch eine Fonds-Lösung entschädigt.
Bekannt sind auch Spätschäden durch ionisierende Strahlen (1). Im Parlament wurden zudem Schäden durch fehlerhafte Medizinprodukte genannt: «In jüngerer Zeit häuften sich solche Fälle; ich erinnere an die ASR-Hüftprothesen mit giftigen Metallabrieben, an die Brustimplantate, die im Verdacht stehen, Krebs zu erregen, an die Nanopartikel, die schon an vielen Orten, sogar in gewissen Zahnpasten, eingesetzt werden […]» (4)

FMH: Krankengeschichten 20 Jahre aufbewahren

Die Gesetzesrevision selbst enthält keine Bestimmungen über die Aktenaufbewahrungspflicht. Nach der Botschaft steht es damit Ärztin und Arzt «frei, Unterlagen zu vernichten, zu deren Aufbewahrung sie rechtlich (nicht) mehr verpflichtet sind» (1).
Doch die FMH verweist zu Recht auf die Aufklärungsproblematik: Die Ärztin muss «im Streitfall beweisen, dass sie genügend aufgeklärt hat, was ihr nur gelingen kann, wenn sie die entsprechenden Eintragungen der Krankengeschichte zur Verfügung hat» (5). Deshalb empfiehlt die FMH, die Krankengeschichten während 20 Jahren aufzubewahren, wenn die letzte Behandlung nach dem 31.12. 2009 stattgefunden hat (5). Aus haftpflichtrechtlicher Sicht ist zu empfehlen, wenigstens diejenigen Unterlagen aufzubewahren, die dem Nachweis der Patientenaufklärung dienen.

Haftpflichtversicherung: Nachdeckung/Nachrisikodeckung für 20 Jahre oder ohne Angabe einer zeitlichen Limite vereinbaren

Die FMH empfiehlt, Haftpflicht-Versicherungspolicen mit einer 20-jährigen Nachdeckung abzuschliessen (6). Gleichwertig sind Vertragstexte, die für die während des Vertrags verursachten Schäden eine Deckung nach Ablauf der Vertragsdauer ohne Angabe einer zeitlichen Limite gewährleisten (7, 8).

Policen mit Nachdeckung für 5- oder 10-Jahre: Versicherer kontaktieren

Wenn die Versicherungspolice nur eine fünf- oder zehnjährige Nachdeckung übernimmt, sollte die Ärztin oder der Arzt den Versicherer kontaktieren.
Diese Empfehlung gilt auch für diejenigen Ärztinnen und Ärzte, die die Praxis nach dem 1.1.2010 geschlossen oder übergeben haben und aufgrund ihrer Praxisausrichtung damit rechnen müssen, dass sie medizinische Spätschäden verursacht haben könnten – zu denken ist gemäss Parlament bzw. Botschaft an das Risiko von Spätschäden durch Implantate oder ionisierende Strahlen. Denn die Behandlungsschäden, die nach dem 1.1.2010 verursacht wurden, verjähren nun erst nach 20 Jahren (müssen aber innert 3 Jahren seit Kenntnis eingeklagt werden).

Kuriosum 1:
unveränderte Verjährungsfrist für Medizinprodukte

Für Produkte bleibt es bei der bisherigen 10-jährigen Verjährungsfrist, denn der Gesetzgeber wollte beim Produktehaftpflichtgesetz «die Übereinstimmung mit dem EU-Recht nicht aufgeben» (1). Das hat möglicherweise Folgen für Patient und Arzt: Wenn ein Patient zum Beispiel elf Jahre nach der Behandlung einen Schaden wegen eines fehlerhaften Implantats geltend machen will, ist er damit zu spät mit der Klage gegen den Hersteller, aber rechtzeitig mit der Klage gegen den Arzt.
Im Verfahren zwischen Patienten und Arzt kommt es darauf an, ob der Arzt das Implantat damals lege artis verwendet hat, und ob er nach dem damaligen Stand des Wissens richtig aufgeklärt hat.

Kuriosum 2:
unveränderte Verjährungsfrist für öffentliche Spitäler

Die Verjährungsfristen für öffentliche Spitäler werden in den kantonalen Haftungs- oder Spitalgesetzen geregelt. Diese wurden nicht gleichzeitig revidiert. Deshalb gelten nun für den Patienten im Schadenfall unterschiedliche Klagefristen, je nachdem wo er behandelt wurde. Denkbar ist, dass einzelne Kantone in den nächsten Jahren nachziehen werden.

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FürsprecherHanspeter Kuhn

Advokaturbüro Hanspeter Kuhn
Cyrostrasse 3
3006 Bern
Postfach 158
3000 Bern 6

hpk@hin.ch

Keine. Hanspeter Kuhn war 1990-2018 Leiter des FMH-Rechtsdiensts und von 1992 an stv. Generalsekretär der FMH. Von 1990-2004 war er zuständig für die rechtliche Betreuung der FMH-Gutachterstelle.

  • Die Verjährungsfrist für Haftpflichtfälle in Arztpraxen beträgt neu 20 statt 10 Jahre.
  • Die FMH empfiehlt, die Krankengeschichten 20 Jahre aufzubewahren, wenn die letzte Behandlung nach dem 31.12.209 stattfand.
  • Wer eine Versicherungspolice hat, die die «Nachdeckung im Rahmen der gesetzlichen Haftpflichtbestimmungen und Verjährungsfristen» übernimmt, muss nichts unternehmen.
  • Wer eine Versicherungspolice hat, die nur eine fünf- oder zehnjährige Deckungsfrist übernimmt, sollte seinen Versicherer kontaktieren. Diese Empfehlung gilt auch für Ärztinnen und Ärzte, die ihre Praxis nach dem 1.1.2010 geschlossen oder übergeben haben, namentlich wenn sie Implantate oder ionisierende Strahlen mit dem Risiko von Spätschäden eingesetzt haben.

1. Botschaft vom 29. November 2013 zur Änderung des Obligationenrechts (Verjährungsrecht), Bundesblatt (BBl) 2014 S. 235ff; der zitierte Hinweis zur Vernichtung der Unterlagen steht auf S. 254, zu den ionisierenden Strahlen auf S. 241, zur Nichtrevision des Produktehaftpflichtgesetzes auf S. 265.
2. Krauskopf Frédéric / Märki Raphael, Wir haben ein neues Verjährungsrecht!, in: Jusletter 2. Juli 2018
3. Europäischer Gerichtshof für Menschenrechte EGMR, Urteil vom 11. März 2014 in der Sache Howald Moor et autres c. Suisse, Nr. 52067/10 und 41072/11 («Asbest-Urteil»)
4. Nationalrätin Heim Bea im Nationalrat 25.09.2014 (parlament.ch curia vista Geschäft 13.100 – Amtl. Bulletin Nationalrat 25.9.2014).
5. Pally Hofmann Ursina, Salathé Michelle, Thiébaud Nori Anne-Sylvie, Rechtliche Grundlagen im medizinischen Alltag, Ein Leitfaden für die Praxis, FMH /SAMW, Bern /Basel 2020, S. 36. S. 169ff, und S. 173.
6. Pally Hofmann Ursina, Neues Verjährungsrecht, Schweiz. Ärztezeitung 2018;99 (51–52):1825–1826.
7. «Bei Wegfall des Versicherungsvertrages infolge Berufs- bzw. Geschäftsaufgabe oder Tod gewährt Zurich […] Versicherungsschutz für Schadenersatzansprüche, die nach Ablauf der Vertragsdauer innert der gesetzlichen Verjährungsfrist geltend gemacht werden.» [ohne zeitliche Befristung] steht z.B. in Ziff. 3.1. und 8.2.4. der AVB der Zurich-Versicherung.
8. «Wird der Vertrag aufgehoben, weil das versicherte Unternehmen aufgegeben wird – ausser bei Konkurs – oder weil der Versicherungsnehmer stirbt, besteht auch für Ansprüche aus Schäden Versicherungsschutz, die vor Vertragsende verursacht wurden, aber erst nach Vertragsende eintreten…» [ohne zeitliche Befristung] steht z.B. in B2.7.1 der AVB der AXA von 2018.

Dermatosen während der Schwangerschaft

Die immunologischen, endokrinologischen und vaskulären Veränderungen während der Schwangerschaft führen zu verschiedenartigen Hautmanifestationen. Die wichtigstens dermatologischen Pathologien werden heute in vier Gruppen aufgeteilt, was die Nomenklatur beträchtlich vereinfacht hat.

Es können drei Hauptgruppen von Hautveränderungen unterschieden werden: Physiologische Hautveränderungen, schwangerschaftsspezifische Hautveränderungen (Schwangerschaftsdermatosen) sowie präexistente Hauterkrankungen, welche durch die Schwangerschaft positiv oder negativ beeinflusst werden.

Physiologische Hautveränderungen

Die häufigsten physiologischen Veränderungen betreffen die Pigmentierung, das Haarwachstum sowie das Gefässsystem. Tab. 1 (1) gibt einen Überblick über diese Erscheinungen. Abbildung 1 zeigt das Melasma.

Spezifische Schwangerschaftsdermatosen

Als Schwangerschaftsdermatosen werden heute 4 Hauterkrankungen bezeichnet. Die aktuelle Klassifikation wurde 2006 von Ambros-Rudolph et al. (2) etabliert und fasst die früher verwendeten Bezeichnungen übersichtlich zusammen. In Tabelle 2 sind die ak­tuelle Klassifikation und die veralteten Synonyme dargestellt (3).

Pemphigoid gestationis (PG)

Diese Schwangerschaftsdermatose ist selten und kann während aller Trimester auftreten. Eine Manifestation in der Spätschwangerschaft oder unmittelbar postpartal ist aber häufig. Heftiger Juckreiz geht dem Auftreten der Hautveränderungen meist voraus. Typischerweise kommt es im Bereich des Abdomens, unter Einbezug der Periumbilikalregion zu urticariellen Erythemen, Papeln und Plaques sowie prallen Blasen. Ein Fortschreiten zu einem generalisierten bullösen Exanthem ist möglich. Zur Diagnosesicherung ist eine Probebiopsie für Histologie und direkte Immunfluoreszenz wichtig.
Die Erkrankung ist selbstlimitierend und bildet sich in der Regel innerhalb von Wochen bis Monaten nach der Geburt zurück. Auch eine Regredienz bis vor Termin mit nachfolgender Exazerbation zum Zeitpunkt der Geburt und unmittelbar postpartal ist möglich. Rezidive in Folgeschwangerschaften sind häufig. Auch während der Menstruation oder bei Einnahme oraler Kontrazeptiva kann es zu Ausbrüchen kommen. Es besteht eine Assoziation mit Autoimmun­erkrankungen (M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, perniziöse Anämie). Wegen eines passiven Transfers von mütterlichen Autoantikörpern können in 10% selbstlimitierende Hautsymptome beim Neugeborenen auftreten. Eine erhöhte fetale Letalität besteht nicht, jedoch ist die Frühgeburtsrate und das Auftreten von «small-for-date babies» erhöht. Therapeutisch stehen die Kontrolle des Juckreizes und die Prävention der Blasenbildung im Vordergrund. In milden Fällen sind topische Steroide und Antihistaminika ausreichend, in schweren Fällen ist eine systemische Kortikosteroidtherapie notwendig (Prednison 0.5–1 mg/kg Körpergewicht). Eine Steigerung der Dosis kurz vor Geburt ist empfehlenswert, um eine eventuelle peripartale Exazerbation abzufangen (4).

Polymorphe Schwangerschaftsdermatose/Polymorphic eruption of pregnancy (PEP)

Die PEP ist eine häufige Schwangerschaftsdermatose und kann unterschiedliche klinische Bilder aufweisen. Die meisten Patientinnen weisen «juckende (pruritic) urticarielle Papeln und Plaques» auf, weshalb die Erkrankung früher als PUPPP bezeichnet wurde. Einige Betroffene präsentieren sich aber auch mit flächigen Erythemen und im Krankheitsverlauf kann es zu ekzematösen Läsionen, polyzyklischen Erythemen oder targetoiden bis multiforme-artigen Läsionen kommen. Es sind fast ausschliesslich Erstgebärende mit einem typischen Auftreten in den letzten Schwangerschaftswochen oder sogar postpartal betroffen. Bei Mehrlingsschwangerschaften tritt die Dermatose gehäuft auf. Die PEP beginnt mit starkem Juckreiz und mit erythematösen oder ödematösen Papeln und Plaques innerhalb der Striae distensae. In der Folge kommt es zur Ausbreitung auf Abdomen, Gesäss und Extremitäten (Abb. 2 und 3). Die periumbilikale Region bleibt ausgespart, dies ist ein wichtiges Abgrenzungsmerkmal zum Pemphigoid gestationis. Im Zweifelsfall kann eine Biopsie mit direkter Immunfluoreszenz durchgeführt werden. Hiermit gelingt eine eindeutige Abgrenzung zum PG. Die durchschnittliche Dauer bis zur Abheilung beträgt 4-6 Wochen. Rezidive in folgenden Schwangerschaften sind mit Ausnahme von Mehrlingsschwangerschaften nicht zu erwarten und ein fetales Risiko besteht nicht. Topische Kortikosteroide und systemische Antihistaminika sind in der Regel ausreichend, selten wird ein systemischer Steroidstoss benötigt. Weiter können unterstützend Menthol- oder Polidocanol haltige Externa eingesetzt werden.

Intrahepatische Schwangerschaftscholestase/Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

Die ICP weist 4 Charakteristika auf: a) Juckreiz auf gesunder Haut im dritten Trimenon, b) erhöhte Gallensäurewerte im Serum > 10 µmol/l, c) spontanes Verschwinden der Symptome innert 48 h nach Geburt sowie Normalisierung der Gallensäuren innert 2–3 Wochen und d) Abwesenheit anderer Erkrankungen welche mit Pruritus oder Ikterus einhergehen.
Es liegt eine hormonell getriggerte, reversibile Cholestase bei genetisch prädisponierten Individuen vor. Die Inzidenz variiert stark mit dem ethnischen Hintergrund. So sind in Chile und Bolivien bis 15% der Schwangeren betroffen, während Euro­päerinnen nur in 1% betroffen sind. Allerdings ist die Inzidenz auch erhöht bei Mehrlingsschwangerschaften, bei Frauen über 35 Jahren, nach in-vitro-Fertilisation, bei ICP in einer voran­gegangenen Schwangerschaft sowie bei vorbestehenden Gallenwegserkrankungen. Betroffene Schwangere klagen über massiven generalisierten Juckreiz ohne ein klinisches Korrelat auf der Haut. Zu Hauteffloreszenzen kommt es nur sekundär durch Kratzen. Der Juckreiz ist vor allem abends und an Palmae und Plantae ausgeprägt.
Die Brisanz der Erkrankung liegt in einem erhöhten fetalen Risiko: Frühgeburtlichkeit, Mekoniumaspiration und Totgeburten sind gehäuft, insbesondere wenn der Gallensäurewert im Serum 40µmol/l überschreitet. Somit richtet sich auch die Therapie danach, die fetale Prognose zu verbessern. Dies wird mit Ursodeoxycholsäure in einer Dosierung 15mg/kg/d erreicht. Diese Therapie verbessert auch die mütterlichen Symptome. Allgemeinmassnahmen wie Eincremen mit Emulsionen mit oder ohne juckreizstillende Zusätze sind ebenfalls hilfreich. Weiter können milde topische
Kortikosteroide eingesetzt werden (5).

Atopische Schwangerschaftdermatose/Atopic eruption of pregnancy (AEP)

Wie in Tabelle 2 ersichtlich, gibt es für diese Hauterkrankung viele Synonyme. Für den klinischen Alltag hat es sich aber bewährt, diese verschiedenen Bezeichnungen unter dem Begriff AEP zusammenzufassen.
Die Atopische Schwangerschaftsdermatose ist die häufigste Ursache für Pruritus in der Schwangerschaft. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Manifestationsform des atopischen Ekzems in der Schwangerschaft. Viele Patientinnen haben eine positive Eigen-oder Familienanamnese für Atopie und einen erhöhten gesamt IgE-Wert im Serum. In einem Fünftel der Fälle handelt es sich wahrscheinlich um eine Exazerbation eines vorbestehenden Atopischen Ekzems, beim Restanteil kommt es allerdings in der Schwangerschaft erstmals zum Auftreten von atopischen Hautveränderungen. Pathophysiologisch spielt die in der Schwangerschaft dominante Th2-Immun­antwort eine Rolle. Da die Atopische Dermatitis eine typische Th2 dominante Erkrankung ist, scheint es naheliegend, dass eine solche in der Schwangerschaft ausgelöst werden oder sich verschlechtern kann. Der Beginn liegt meist vor dem dritten Trimester. Die AEP wird in zwei Typen unterteilt: Der E-Typ kommt bei 2/3 der Betroffenen vor und geht mit ekzematösen Hautveränderungen an den für die Atopische Dermatitis typischen Stellen einher. Involviert sind meist Gesicht, Hals und Gelenkbeugen (Abb. 4 und 5). Bei einem Drittel der Fälle liegt der P-Typ vor. Hier finden sich disseminierte kleinpapulöse Läsionen an Extremitäten und Stamm oder Prurigoläsionen insbesondere an den Extremitätenstreckseiten. Nach der Geburt kommt es üblicherweise zur spontanen Abheilung, gelegentlich wird aber auch eine Persistenz über Monate beobachtet. Rezidive in weiteren Schwangerschaften sind aufgrund der persistierenden Atopischen Diathese häufig. Ein assoziiertes kindliches Risiko besteht nicht. Zur Behandlung kommen kühlende hydrophile Lotionen, Crèmes oder Schüttelmixturen evtl. mit 2% Menthol- oder Polidocanol-Zusatz in Frage. Schwache bis mittelstarke lokale Kortikosteroide können ebenfalls eingesetzt werden. Selten ist der Einsatz von systemischen Glukokortikoiden oder H1-Antagonisten nötig. Nach Abheilung ist eine pflegende Rückfettung weiter zu empfehlen, da meist auch eine ausgeprägte Xerodermie besteht.

Pustulöse Psoriasis in der Schwangerschaft (PPP)

Einige Autoren postulieren die Pustulöse Psoriasis in der Schwangerschaft, früher auch als Impetigo herpetiformis bezeichnet, als fünfte Schwangerschaftsdermatose. Bei dieser Hauterkrankung handelt es sich um eine sehr seltene Variante einer generalisierten pustulösen Psoriasis während der Schwangerschaft, welche aufgrund ihrer erheblichen fetalen und maternalen Morbidität nennenswert ist. Sie manifestiert sich üblicherweise im 3. Trimenon.
Es liegt ein schweres Krankheitsbild vor mit initial intertriginösen Erythemen, die sich auf proximale Extremitätenabschnitte und den Rumpf ausdehnen. Rasch bilden sich darauf konfluierende Pusteln. Es bestehen zudem Allgemeinsymptome wie Fieber und Malaise, laborchemisch finden sich erhöhte Entzündungszeichen sowie gelegentlich eine Hypokalzämie. Die Symptome persistieren meist bis zur Geburt, gelegentlich auch länger. Sowohl Mutter als auch Kind sind gefährdet. Als Folge der schweren Erkrankung der Mutter sind intrauteriner Fruchttod oder Frühgeburten aufgrund einer Plazentainsuffizienz möglich. Therapeutisch werden Prednison oder Cyclosporin verabreicht, bei Superinfektion eine adäquate antibiotische Therapie. Bei schweren therapieresistenten Fällen muss eine Beendigung der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden (6).
Tabelle 3 fasst das maternale und fetale Risiko bei den spezifischen Schwangerschaftsdermatosen zusammen (7).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Barbara Fleisch-Laetsch

Dermatologie Bad Ragaz
Fläscherstrasse 21
7310 Bad Ragaz

derma.ragaz@hin.ch

Prof. Dr. med. Stephan Lautenschlager

Chefarzt
Institut für Dermatologie und Venerologie
Stadtspital Zürich
Herman Greulich-Str. 70
8004 Zürich

stephan.lautenschlager@triemli.zuerich.ch

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • In der Schwangerschaft finden wir physiologische Hautveränderungen, Schwangerschaftsdermatosen sowie positiv oder negativ beeinflusste Hauterkrankungen
  • Die heutige Nomenklatur umfasst 4 Schwangerschafsdermatosen: Pemphigoid gestationis (PG), Polymorphe Schwangerschaftsdermatose (PEP), Intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP),
    Atopische Schwanger­schaftsdermatose (AEP)
  • Ausser der AEP manifestieren sich die Schwangerschaftsdermatosen üblicherweise erst im 3. Trimenon
  • Bei Pemphigoid gestationis und bei der Intrahepatischen Schwanger­schaftscholestase besteht ein fetales Risiko
  • Bei Pemphigoid gestationis, Intrahepatischer Schwangerschafts­cholestase und Atopischer Schwangerschaftsdermatose ist in Folge­schwangerschaften mit Rezidiven zu rechnen

1. Ambros-Rudolph CM. Dermatoses of pregnancy – clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Ann Dermatol. 2011; 3:265-75
2. Ambros-Rudolph CM et al. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective two-centre study on 505 pregnant patients. J Am Acad Dermatol. 2006; 54:395-404
3. Ambros-Rudolph CM, Sticherling M. Spezifische Schwangerschaftsdermatosen. Hautarzt 2017;68: 87-94
4. Warshauer E, Mercurio M. Update on dermatoses of pregnancy. Int J Dermatol. 2013; 52:6-13
5. Ghosh S, Chaudhuri S. Intra-hepatic cholestasis of pregnancy: A comprehensive review. Indian J Dermatol. 2013; 58: 327
6. Roth M-M. Pegnancy Dermatoses. Diagnosis, Management and Controversies. Am J Clin Dermatol. 2011;12: 25-41
7. Lehrhoff St, Keltz Pomeranz M. Specific dermatoses of pregnancy and their treatment. Dermatologic Therapy. 2013;26:274-284

70 Jahre Schweizerische Gesellschaft für Allergie und Immunologie

Mit dieser kurzen geschichtlichen Würdigung der Geschichte der Fachgebiete Allergologie und Immunologie soll deren herausragende Bedeutung im klinischen Alltag und auch im Zusammenhang mit der Entwicklung neuester Therapieansätze in Erinnerung gerufen werden.

Nach den schrecklichen Ereignissen des 2. Weltkriegs hatte sich die wissenschaftliche Forschung in Europa nur allmählich erholt. Die Allergologie und die Immunologie waren noch nicht als eigenständige Disziplinen etabliert und anerkannt, obwohl vor dem Krieg verschiedene ausgezeichnete Forscher auf diesem Gebiet tätig waren. Es seien nur die Namen von Carl Prausnitz (geboren am 11. Oktober 1876 in Hamburg; gestorben am 21. April 1963 in Ventnor, Isle of Wight), und Paul Kallos (geboren 1902 in Budapest; gestorben 1988 in Stockholm), erwähnt. Das Feld der Allergologie, sowohl aus Sicht der experimentellen Forschung als auch der klinischen Praxis, erhielt ab den fünfziger Jahren des letzten Jahrhunderts Auftrieb durch die Gründung verschiedener nationaler und internationaler Gesellschaften, die sich als «Gesellschaft für Allergie, für Allergologie, für Allergie und Klinische Immunologie, für Allergie und Immunitätsforschung» u. a. nannten.
Es wurde das Ziel einer engeren europäischen Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Allergie verfolgt, und 1950 fand in Paris der 1. Europäische Kongress für Allergie statt. Im Jahre 1951 wurde die «International Association of Allergy and Clinical Immunology» (IAACI) gegründet und kurz danach die «European Academy of Allergology (heute European Academy of Allergology and Clinical Immunology» [EAACI]) (1).

Die Schweizerische Gesellschaft für Allergie

Eine Gruppe renommierter Ärzte aus unterschiedlichen medizinischen Fachbereichen, wie der Inneren Medizin (Wilhelm Löffler, Werner Hadorn), der Mikrobiologie (Arthur Grumbach), der Dermatologie (Guido Miescher, Hans Storck, Werner Jadassohn) sowie weitere Repräsentanten der Fächer Pneumologie und Innere Medizin gründeten am 25. Februar 1950 die «Schweizerische Gesellschaft für Allergie» und hielten innerhalb von 2 Tagen ihre erste Jahresversammlung ab. Präsident der SGA wurde Arthur Grumbach, Professor für Mikrobiologie in Zürich (Abb. 1).
Nebst Einzelvorträgen wurden drei Hauptreferate gehalten, und zwar von Manfred Curry, Chicago/USA über «Klimatologische Aspekte der Allergie», vom in der Schweiz geborenen italienischen Forscher Daniele Bovet (Abb. 2), Direktor des Istituto Superiore di Sanità in Rom, Entdecker der Antihistaminika 1944, über «Aspects pharmacodynamiques de l’ allergie» und von Alexander Mitscherlich, Heidelberg über «Psychosomatische Aspekte der Allergie», alles noch aktuelle Themen. Die Vorträge und die freien Mitteilungen wurden 1951 publiziert (2). In diesem Band finden sich auch die Namen der 130 Einzelmitglieder der SAG, darunter die späteren Nobelpreisträger Paul Karrer und T. Reichstein. Hans Storck (Abb.  3) hatte 1946 an der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich als Privatdozent die erste Allergiepoliklinik (Allergiestation) in Europa gegründet, nachdem er nach dem Krieg in den USA verschiedene Allergiezentren besucht hatte. Er führte zur Testung und Desensibilisierungstherapie die Allergenextrakte von Hollister-Stier (Spokane, USA) ein. Die SGA wurde 1972 in «Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie» (SGAI) umbenannt, da die Allergologie, die klinische Immunologie und die Grundlagenimmunologie in einer Gesellschaft vereint wurden.

Der erste Europäische Kongress für Allergie

Auf Initiative von Louis-Pasteur Vallery Radot, Bernhard N. Halpern und Pierre Blamoutier wurde vom 31. Mai bis 1. Juni 1950 in Paris der erste Kongress auf europäischer Ebene organisiert. Bei diesem Anlass wurde ein «European Council» gegründet mit der Aufgabe, künftige Kongresse zu organisieren und eine europäische Gesellschaft ins Leben zu rufen.

Der erste Internationale Kongress für Allergie

Der «First International Congress for Allergy» wurde vom 20. – 23. September 1951 in Zürich gehalten, wo auch die IAACI gegründet wurde – ein Meilenstein für die Entwicklung der Allergologie.
Präsident des Kongresses und der Gesellschaft war Prof. Fred W. Wittich, Minnesota (USA), als Organisatoren fungierten der Internist Prof. Ch. W. Löffler und der Hygieniker und Mikrobiologe Prof. A. S. Grumbach, beide von der Universität Zürich. Der Kongressbericht erschien 1952 im S. Karger-Verlag, Basel – New York und umfasst 1 143 Seiten (3). Als Ehrengäste werden Prof. Arthur F. Coca (Oradell N.J.), Sir Henry Dale (London), Prof. Robert Dörr (Basel), Prof. Michael Heidelberger (New York), Prof. R. Otto (Frankfurt), Prof. Paul Portier (Paris), Prof. Bela Schick (New York) und Prof. Arne Tiselius (Uppsala) aufgeführt.
Auf diesem Kongress waren 13 Nationale Europäische Allergie Gesellschaften anwesend, wie aus den Proceedings hervorgeht.

Teile dieses Artikels hat der Autor entnommen aus: Wüthrich B. Die Allergologie in Europa nach dem 2.Weltkrieg. Allergologie 2018; 41: 203-213 entnommen. Die Genehmigung des Dustri-Verlags Dr. Karl Feistle (www.dustri.de) für die Publikation liegt vor.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. em. Brunello Wüthrich

Facharzt FMH für Allergologie und Immunologie
Facharzt FMH für Dermatologie
Langjähriger Leiter der Allergiestation am Universitätsspital Zürich
8125 Zollikerberg

bs.wuethrich@bluewin.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

1. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. History. https://www.eaaci.org/attachments/1283_eaaci%20history%20booklet.pdf
2. Schweizerische Allergie-Gesellschaft. 1. Jahresversammlung in Zürich, 25. – 26. Februar 1950. Int. Archs Allergy appl Immun. 1950; 1: 1-2.
3. Grumbach AS, Rivkine A. Erster Internationaler Allergie Kongress, Kongressbericht. Basel – New York: S. Karger; 1952.

Integrative medikamentöse Behandlung in der Primär- und Sekundärprävention

Die Atherothrombose ist eine chronisch progrediente Erkrankung. Nach einem ersten vaskulären Ereignis besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für ein weiteres und somit ist das Sterberisiko erhöht. Deshalb sollten alle Möglichkeiten der Sekundärprävention genutzt werden. Dazu gehören neben Lifestyle-Veränderungen und optimaler Kontrolle der Risikofaktoren wie Diabetes und Hypertonie die antithrombotische Therapie und die Lipidsenkung.

Im Vergleich mit Gesunden ist die Lebenserwartung bei Patienten nach einem kardiovaskulären Ereignis um 7,7 Jahre, nach einem Infarkt um 9,2 Jahre und nach einem Insult sogar um 12 Jahre verkürzt. «Diese Zahlen untermauern die Notwendigkeit für eine optimale Sekundärprävention», so Professor Jan Steffel, Zürich. Die stabile KHK sei gar nicht stabil, deshalb sei es sinnvoll, von einem chronischen Koronarsyndrom zu sprechen.

Hochrisiko-Patienten profitieren von einer verlängerten dualen Plättchenhemmung

Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist zwar ein akutes Ereignis, bedeutet jedoch eine chronische lebenslange Erkrankung, so dass die Sekundärprävention mit zwei Plättchenhemmern nicht immer nach 12 Monaten enden sollte. Die bisherigen Empfehlungen für eine duale Thrombozytenaggregationshemmung über 12 Monate bei diesem Krankheitsbild sind ausschliesslich der Dauer der entsprechenden Studien geschuldet, aber nicht dem klinischen Verlauf. Registerstudien zeigen, dass bei einem von fünf Patienten mit einem ACS erst im zweiten oder dritten Jahr nach dem initialen ACS ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis auftritt. Dieses manifestiert sich in ca. 50% der Fälle an einer anderen Stelle des Koronarsystems. Dies ist die Rationale für eine über 12 Monate hinausgehende duale Thrombozytenaggregationshemmung mit dem Ziel, bei Hochrisiko-Patienten die kardiovaskuläre Rezidivrate weiter zu senken.
Im Rahmen der PEGASUS-TIMI 54-Studie (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Patients with Prior AcUte Coronary Syndrome – Thrombolysis In Myocardial Infarction Study Group) , einer prospektiven, kontrolliert-randomisierten klinischen Studie mit 21.000 Patienten, wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit 2 x 60 mg oder 2 x 90 mg Ticagrelor (Brilique®) plus 75-100 mg ASS mit einer ASS-Monotherapie verglichen. Aufgenommen in die Studie wurden Hochrisiko-Patienten, bei denen das ACS ein bis drei Jahre zurücklag, die ein Mindestalter von 50 Jahren hatten und mindestens ein weiteres Hochrisiko-Charakteristikum aufwiesen. Dazu gehören ein Alter von mindestens 65 Jahren, ein medikamentös behandlungspflichtiger Diabetes mellitus, ein zweiter Myokardinfarkt in der Anamnese, eine koronare Mehrgefässerkrankung und/oder eine chronische Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/Minute. Nach einer 36-monatigen Laufzeit mit einer medianen Beobachtungszeit von 33 Monaten wurde der kombinierte Endpunkt kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall um relativ 16% gesenkt (7,7% vs. 9,04%; HR: 0.84; 95% KI: 0,74-0,95; p = 0,004). Auch die Auswertung der Einzelkomponenten ergab eine signifikante Überlegenheit für Ticagrelor. Der Vorteil von Ticagrelor fand sich in allen Subgruppen (Diabetes, Stent, chronische Niereninsuffizienz) und stieg im Laufe der 33-monatigen medianen Nachbeobachtungszeit sogar an. Die eingeschränkte Nierenfunktion war mit einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse bei vergleichbarem Blutungsrisiko assoziiert. Bei gleicher relativer Risikoreduktion ergibt sich daraus angesichts des erhöhten Risikos aber eine höhere absolute Risikoreduktion. Zwischen den beiden Dosisregimen fand sich kein signifikanter Unterschied.
Bzgl. der Sicherheit traten schwere Blutungen unter Ticagrelor signifikant häufiger auf (2,3% vs. 1,06%; HR: 2,32; 95% KI: 1,68-3,21; p < 0,001). Die jährlichen Raten schwerer Blutungen und der Unterschied zu Placebo nahmen jedoch im Studienverlauf ab. Keine signifikanten Unterschiede wurden hinsichtlich intrakranieller und fataler Blutungen beobachtet. Unter Ticagrelor wurde statistisch signifikant häufiger über Dyspnoe geklagt. Diese trat meist zu Beginn der Behandlung auf, war von relativ kurzer Dauer und von leichter bis mittlerer Intensität. Auch Gicht-Anfälle wurden häufiger beobachtet.

Fortschritte mit Faktor-Xa-Inhibitor

Bei der Atherothrombose handelt es sich immer um eine chronisch-progressive, systemische, multivaskuläre Erkrankung. Für den KHK-Patienten bedeutet das: Nach dem Infarkt ist vor dem Infarkt. Und 3 von 5 Patienten mit pAVK leiden auch unter atherothrombotischen Läsionen an anderen Gefässen. «Bereits in den ersten zwölf Monaten nach erstmaliger Behandlung der chronischen Extremitätenischämie verstirbt jeder Vierte, und zwar meist an einem kardiovaskulären Ereignis», so Steffel. Die gegenwärtigen antithrombotischen Therapien mit Plättchenhemmern seien im Hinblick auf die Reduktion kardiovaskulärer und Extremitäten-bezogener Ereignisse nur begrenzt wirksam. Deshalb bestehe Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen, wobei nach den Ergebnissen der COMPASS-Studie die duale Strategie mit dem direkten Faktor-Xa-Inhibitor plus ASS einen grossen Fortschritt darstellt.
Im Rahmen dieser Studie wurde die Kombination von Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung (2 x 2,5 mg täglich) plus 100 mg ASS mit einer ASS-Monotherapie verglichen. Mit der zusätzlichen Gabe von Rivaroxaban konnte bei pAVK-Patienten die MACE-Rate um 28% und die Rate an Extremitäten-bezogenen Endpunkten (MALE) sogar um 46% gesenkt werden. Die Majoramputationen nahmen um 70% ab. Trotz eines Anstiegs schwerwiegender Blutungen (Rivaroxaban 3,1% vs. 1,9% ASS-Monotherapie) kam es nicht zu einem Anstieg bei tödlichen oder kritischen Organblutungen. Bei KHK-Patienten wurde die MACE-Rate um 26% und die Gesamt­sterblichkeit um 23% gesenkt. Und Diabetiker profitierten gleichermassen von der dualen Therapie wie Stoffwechselgesunde.

Innovative Visionen

Trotz aller interventionellen und operativen Fortschritte ist die Behandlung der zugrunde liegenden Arteriosklerose bisher unbefriedigend. Weder mit einer Bypass-Operation noch durch die Implantation von Stents kann dieser Erkrankung, bei der es sich um eine chronische Entzündung handelt, Einhalt geboten werden. Folgerichtig sind innovative Forschungsansätze notwendig, mit dem Ziel neue pharmakologische Therapieverfahren zu entwickeln, die das Potential haben, die Behandlung der Atherosklerose wesentlich zu verändern. Dabei könnten spezifisch wirkenden antientzündlichen Strategien z.B. mit spezifischen Antikörpern, die gegen Entzündungsmediatoren oder Entzündungszellen gerichtet sind, eine grosse Bedeutung auch im Sinne einer individualisierten Therapie zukommen vergleichbar mit der personalisierten Tumortherapie. Studien mit unspezifisch wirkenden Substanzen wie Methotrexat konnten dagegen nicht überzeugen. Mit spezifisch wirkenden Therapieoptionen könnten gezielt Signalkaskaden attackiert werden, die an der Progression der KHK beteiligt sind. Auch die Idee, eine Impfung gegen Epitope von Cholesterinpartikeln, die besonders atherogen wirken, zu entwickeln, ist sehr attraktiv und gegenwärtig Ziel intensiver Forschungsbemühungen. Es wäre aber naiv zu glauben, dass man mit einer einzigen Substanz ein so komplexes Krankheitsbild wie die Atherosklerose rückgängig machen oder ihre Entstehung verhindern könnte.

Neue ESC-Guideline für die Lipidsenkung

«Der entscheidende Risikofaktor für die KHK ist ein erhöhtes LDL-Cholesterin», erläuterte Steffel. Das LDL-Cholesterin sei kein Risiko­marker, sondern kausal in die Manifestation und Progression der Atherogenese involviert.
Nach der neuen ESC Leitlinie von 2019 sollten sich die Zielwerte für das LDL-C am individuellen Risiko orientieren, wobei ein höchstes, sehr hohes, hohes und moderates Risiko unterschieden werden. Der niedrigste Zielwert von < 40 mg/dl wird für Höchst-Risiko-Patienten empfohlen, die ein zweites vaskuläres Ereignis innerhalb von zwei Jahren trotz maximaler lipidsenkender Therapie erlitten haben. Bei Patienten mit einem sehr hohen Risiko (bekannte KHK, St.n. Myokardinfarkt, St.n. ischämischen Schlaganfall, pAVK, dokumentierte atherosklerotische Gefässerkrankung, Typ-2-Diabetiker, Typ-1-Diabetiker mit Endorganschäden) sollte ein LDL-C-Wert von < 55 mg/dl bzw. eine > 50%ige LDL-C-Senkung angestrebt werden. Als hohes Risiko gilt, wenn ein Risikofaktor wie eine familiäre Hypercholesterinämie oder eine schwere Hypertonie oder ein Diabetes mellitus ohne Folgeschäden vorliegt bzw. die Ereignisrate in den nächsten 10 Jahren 5 – 10% beträgt. Bei solchen Patienten sollte ein Zielwert von < 70 mg/dl erreicht werden. Bei einem moderaten Risiko, d.h. einer Ereigniswahrscheinlichkeit in den nächsten 10 Jahren von 1 – 5%, gilt als LDL-Zielwert < 116 mg/dl.
Durch ein Statin kann das kardiovaskuläre Risiko aber nur um relativ 20-25% gesenkt werden. Und auch bei einer Hochdosis und unter modernen Kombinationen mit Ezetimib oder PCSK9-Inhibitoren werden die Zielwerte oft nicht erreicht, wobei aber Nebenwirkungen und auch eine unzureichende Adhärenz eine Rolle spielen.

Innovative Diabetestherapie

2018 wurde von der amerikanischen (ADA) und der europäischen (EASD) Diabetes-Gesellschaft ein gemeinsames Konsensus-Statement veröffentlicht. «Konkret sollte bei einem Patienten mit einer KHK oder einer anderen atherosklerotischen Erkrankung nach Metformin vorrangig ein GLP-1-Rezeptor-Agonist oder ein SGLT2-Inhibitor mit einem nachgewiesenen kardiovaskulären Vorteil eingesetzt werden» so Steffel. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder chronischer Niereninsuffizienz (CKD) sollte nach Metformin als Zweites ein SGLT2-Inhibitor mit bei diesen Krankheitsbildern nachgewiesenem Wirkprofil zum Einsatz kommen. Wenn der SGLT2-Inhibitor aber nicht vertragen wird oder bei stark erniedrigter GFR nicht gegeben werden kann, sollte als Alternative der GLP-1-Rezeptor-Agonist verordnet werden.
2019 wurde von der ESC und der EASD eine Aktualisierung der Leitlinie vorgestellt. Danach kann bei Vorliegen einer atherosklerotischen Erkrankung die Therapie auch sofort mit einem GLP-1-RA oder einem SGLT2-Inhibitor begonnen werden, also auch ohne vorangegangene Metformin-Therapie.

Quelle: Prof. Jan Steffel, MediDays 2020, Zürich, 3.9.2020

Dr. med.Peter Stiefelhagen

Überlastungsbedingte Tendinopathien im Sport

Schmerzen an einer grossen Sehne (Achilles- und Patellarsehne) sind ein häufig geklagtes Symptom vor allem von Sportlern. Dabei muss eine Tendinopathie, die nicht entzündlich bedingt ist, zunächst von anderen ähnlichen Krankheitsbildern mit entzündlichen Prozessen in der Umgebung abgegrenzt werden. Therapeutisch wird vieles propagiert, aber nicht alles ist auch evidenzbasiert.

Unter einer Tendinopathie versteht man eine schmerzhafte Dysfunktion einer Sehne. «Tendinitis und Tendinose gelten als überholte Bezeichnungen», so Dr. Stefan Fröhlich, Oberarzt an der orthopädischen Universitätsklinik Balgrist in Zürich. Abzugrenzen von der eigentlichen Tendinopathie sind die Peritendinitis, Tendosynovitis und Tendovaginitis, die durch einen entzündlichen Prozess in der Umgebung charakterisiert sind. Und der Begriff Enthesiopathie bezeichnet das Problem des Sehnen-Knochen-Übergangs.

Keine Entzündung

Die Pathogenese der Tendinopathien ist nicht vollständig geklärt. «Früher hat man das Krankheitsbild als klassische Entzündungsreaktion verstanden, doch nach heutigem Verständnis handelt es sich um einen degenerativen Prozess», so Fröhlich. Intrinsische Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Alter, Diabetes, Autoimmunerkrankungen, Hyperlipidämie und Adipositas und der entscheidende extrinsische Risikofaktor ist die Überbelastung.
Das wichtigste Prinzip im Hinblick auf die Pathogenese und die Therapie ist: Die Sehnen reagieren auf eine Belastung mit strukturellen Mal-Adaptationen. So kommt es an der tendopathischen Sehne zu vielfältigen Veränderungen, nämlich zu einer Proliferation von Tenozyten, einem erhöhten Gehalt an Proteoglykanen und zu einem ungeordnet erhöhten Kollagengehalt. Dadurch verdickt sich die Sehne und es kommt zu einer verstärkten Neovaskularisation.

Ultraschall ist Goldstandard

Die Tendinopathie ist primär eine klinische Diagnose mit typischem Palpitationsbefund. Bei der Bildgebung ist der Ultraschall der Goldstandard. Ein MRI kann ergänzend zum Einsatz kommen, jedoch eher zum Ausschluss zusätzlicher Pathologien wie auch das konventionelle Röntgen.

Viele Therapieoptionen

Für die Therapie der Tendinopathien wird vieles propagiert. «Die beste Evidenz liegt für aktives Training vor», so Fröhlich. Eine vollständige Entlastung bzw. Schonung sei daher nicht empfehlenswert. Besonders kritisch zu bewerten sei der Wechsel zwischen kompletter Schonung und hochintensiver Belastung. Keine Evidenz gebe es für Orthesen/Bandagen bei einer Achillessehnen-Tendinopathie. Eine geringe Evidenz für Taping/Bandagen gebe es bei einer Patellasehnen-Tendinopathie bzgl. kurzfristiger Symptomlinderung. Eine mässige Evidenz besteht auch für die Stosswellentherapie der Patella- und Achillessehnen-Tendinopathie.
Und wie steht es mit der Injektion von plättchenreichem Plasma (PRP), einer besonderen Form der Eigenbluttherapie? Je nach Aufbereitung unterscheiden sich die verschiedenen PRP-Präparate deutlich, wobei zwischen Leukozyten-armen und Leukozyten-reichen Präparaten unterschieden wird. Die Evidenz ist gering, doch bei Tendinopathien wurden Vorteile der Leukozyten-reichen PRP-Präparate gezeigt.

Keine generelle Empfehlung für Kortikosteroid Infiltrationen

Sehr beliebt, aber auch umstritten sind Kortikosteroid Infiltrationen. «Es gibt zwar Evidenz für eine kurzfristige Wirksamkeit, jedoch nicht für eine langfristige Wirkung», so Fröhlich. Dem gegenüber stünden jedoch mögliche Nebenwirkungen wie Ruptur und Atrophie. Daher könne keine generelle Empfehlung für Kortikosteroid Infiltrationen an Körpergewicht-tragenden Sehnen gegeben werden. Auch was chirurgische Massnahmen bei der Tendinopathia patellae angeht, ist die Evidenz unsicher. Eine gute Evidenz gibt es nur für das chirurgische Debridement bei der Tendinopathie der Achillessehne.

Training ist wichtig

Das klassische exzentrische Training ist am besten erforscht und die Wirkung entsprechend belegt. Doch das Problem ist die Schmerzhaftigkeit, was die Compliance senkt. Auch ein isometrisches Training reduziert die Symptomatik bei einer Tendinopathie und die Wirkung tritt schnell ein. Deswegen kommt ein solches Training vor allem, jedoch nicht nur zu Beginn einer Therapie zum Einsatz. Diese Wirkung konnte auch für Athleten während der Wettkampfsaison gezeigt werden, für die eine Sport-Pause nicht in Frage kam.

Quelle: Dr. Stefan Fröhlich, MediDays 2020, 2.9.2020

Dr. med.Peter Stiefelhagen