Zink ist nach Eisen das für den Menschen quantitativ bedeutsamste Spurenelement und hat strukturelle, regulatorische und katalytische Aufgaben bei einer Vielzahl von Enzymen. Klinisch ist es wichtig für Wachstum und Entwicklung, testikuläre Reifung, neurologische Funktionen, Wundheilung und Immunabwehr. In diesem Artikel werden aktuelle Aspekte zu Zink präsentiert.

Als Spurenelemente werden gewöhnlich Mineralstoffe definiert, die von Erwachsenen in Mengen von 1 bis 100 mg/Tag benötigt werden. Dazu gehören u.a. Kupfer, Mangan und Zink. Zink ist ein Übergangsmetall und liegt in organischen Verbindungen vorwiegend als zweiwertiges Kation vor. Historisch gesehen wurde ein schwerer Zinkmangel als Ursache für endemischen Hypogonadismus und Zwergwuchs im ländlichen Iran anerkannt und damit Zink als essentielles Spurenelement identifiziert. In den letzten Jahren hat die Beobachtung, dass ein subklinischer Zinkmangel die Inzidenz von Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege sowie deren Morbidität und Mortalität signifikant erhöhen kann, grosses Interesse geweckt. Neben Mangel an Eisen, Jod und Vitamin A ist der Zinkmangel weltweit einer der wichtigsten Mikronährstoffmängel.
Nahrungsmittel tierischer Herkunft sind ausgezeichnete Zinkquellen, ebenso wie Nüsse und Linsen. Demgegenüber finden sich in Gemüse, Obst und Produkten aus Weissmehl nur geringe Mengen Zink. In der westlichen Ernährung werden Nahrungsmittel deshalb oft mit Zink angereichert, und diese Produkte stellen eine zunehmend wichtige Zinkquelle dar. Dabei spielt zur Bedarfsdeckung des Menschen nicht nur der absoluten Zinkgehalt der Nahrungsmittel eine Rolle, sondern in grossem Ausmass dessen Bioverfügbarkeit. Da vegetarische Kostformen hohe Mengen an Phytat, Nahrungsfasern und Kasein enthalten, ist bei diesen die Bioverfügbarkeit wegen der Bildung von unlöslichen Zinkkomplexen gering (1). Eine Zusammenstellung der Ernährungsmuster, die die Bioverfügbarkeit von Zink beeinflussen, findet sich in Tabelle 1.

Die empfohlene diätetische Referenzzufuhr (DRI) für Zink variiert je nach Alter und Geschlecht und steigt von 3 mg täglich in der frühen Kindheit bis zu 8 mg täglich bei erwachsenen Frauen und 11 mg täglich bei erwachsenen Männern (4). Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist der Bedarf etwas höher. Von einer Zinkzufuhr von über 25 mg pro Tag wird abgeraten. Global gesehen haben ungefähr 45 Prozent der Erwachsenen eine unzureichende Zinkaufnahme (5). In Drittweltländern sind etwa 2 Milliarden Menschen von Zinkmangel betroffen, vor allem in den Ländern, in welchen Zerealien die Hauptnährstofflieferanten darstellen (6). Hingegen hat der Zinkverbrauch in der Schweiz mit 13,2 mg pro Tag wie auch der angenäherte Verzehr mit 12,5 mg pro Tag gegenüber der Abnahme gemäss dem 5. Schweizerischen Ernährungsbericht wieder leicht zugenommen und der angenäherte Verzehr liegt über der gewichteten empfohlenen Zufuhr, womit für die Schweiz insgesamt von einer ausreichenden Zinkversorgung ausgegangen werden darf (7).
Während der Verdauung wird das in der Nahrung enthaltene Zink freigesetzt und bildet Komplexe mit verschiedenen Liganden. Diese Zink-Ligand-Komplexe werden hauptsächlich im Zwölffingerdarm und im Jejunum sowohl aktiv als auch passiv absorbiert. Die Zinkabsorption kann bei einer Pankreasinsuffizienz beeinträchtigt sein, da Pankreasenzyme für die Freisetzung von Zink aus der Nahrung notwendig sind. Zink teilt einige gemeinsame absorbierende Komponenten mit Eisen und Kupfer, und die drei Mineralien können um die Absorption konkurrieren. Wie erwähnt verringert Phytinsäure die Zinkabsorption (1) und es konnte nachgewiesen werden, dass die Einnahme und Plasmakonzentration von Zink bei Menschen unter habitueller vegetarischer Ernährung signifikant tiefer ist als unter nicht-vegetarischer Ernährung (9) .
Der Gesamtkörperzinkgehalt beträgt bei Erwachsenen im Durchschnitt 1,5 bis 2,5 g (10), ähnlich dem von Eisen. Im Serum finden sich lediglich 0,1% des Gesamtkörperzinks, 2⁄3 an Albumin und 1⁄3 an alpha-2-Makroglobulin gebunden. 98% des Zinks sind intrazellulär lokalisiert. Ein grosser Teil davon befindet sich in Knochen- und Muskelpools mit langsamen Umsätzen, weiter finden sich hohe Konzentrationen in der Leber, in den männlichen Reproduktionsorganen sowie in Retina und Iris (2).
Der Hauptweg der Ausscheidung von Zink erfolgt über den Magen-Darm-Trakt. Bis zu 10 Prozent des zirkulierenden Zinks wird auch über den Urin ausgeschieden. Die Zinkhomöostase wird durch eine Kombination von Veränderungen der fraktionierten Absorption und der endogenen fäkalen Zinkausscheidung aufrechterhalten.

Biologische Rolle von Zink

Zink verdankt seine biologische Rolle der Fähigkeit, enge Bindungen mit bestimmten Aminosäuren, insbesondere Histidin und Cystein, zu bilden. Ungefähr 250 Proteine enthalten Zink. Dazu gehören Enzyme wie das Angiotensin-Converting-Enzym, alkalische Phosphatase, Carboanhydrase, DNA- und RNA-Polymerasen, Kupfer-Zink-Superoxiddismutase und Metallothionein sowie eine grosse Familie von Zinkproteinen, die an der Gentranskription beteiligt sind. Auf molekularer Ebene erfüllt Zink strukturelle, regulatorische und katalytische Aufgaben bei einer Vielzahl von Enzymen und ist für die Konfiguration nichtenzymatischer Proteine von Bedeutung. Zink hat damit strukturelle, regulatorische und katalytische Funktionen. Es spielt eine wichtige Rolle sowohl bei der Zellteilung als auch bei der Apoptose (programmierter Zelltod) und spielt somit eine Rolle bei Wachstum, Entwicklung, Gewebereparatur / Wundheilung und bei neurologischen Funktionen. Es ist auch am Lipid- und Glukosestoffwechsel sowie an der Immunität und der Reaktion auf Infektionen beteiligt (11).

Welche Vorerkrankungen und welche klinischen Symptome lassen an Zinkmangel denken?

Im Wesentlichen unterscheiden wir einen primären von einem sekundären Zinkmangel.
Die seltene primäre Acrodermatitis enteropathica (AE) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, bei der die Zinkabsorption beeinträchtigt ist (12). Die AE ist durch Durchfall, Dermatitis, Alopezie, schlechtes Wachstum, Reizbarkeit und Lethargie und eine schlechte Immunfunktion gekennzeichnet, welche gewöhnlich nach dem Abstillen auftreten und unbehandelt zu Tod führen können. Die zeitlich unlimitierte hochdosierte orale Supplementation mit Zink (30 bis 45 mg pro Tag) führt zur Remission der Symptome.

Sekundäre Ursachen für einen Zinkmangel sind bedingt durch verminderte Zufuhr, Malabsorption, erhöhte Ausscheidung und Verluste (Tab. 2).
Im klinischen Alltag können mit Zinkmangel assoziierte Symptome gehäuft bei chronischen Erkrankungen wie Malabsorptionssyndromen (wie z.B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen) gefunden werden, nach Schwangerschaft und sehr langem Stillen. Eine verminderte Zinkabsorption und -speicherung sowie gelegentliche Fälle von symptomatischem Zinkmangel wurden auch bei Patienten nach Magenbypass infolge morbider Adipositas nachgewiesen (13). Patienten mit einer alkoholischen Zirrhose weisen häufig niedrige hepatische Zinkkonzentrationen auf.

Alle Formen von Mangelernährung können zu Zinkmangel führen. Im Rahmen einer Anorexia nervosa scheint eine wechselseitige negative Beeinflussung des Krankheitsverlaufs zu existieren, in dem die Fehlernährung zum Zinkmangel und dieser umgekehrt zu einer Überaktivierung des NMDA-Rezeptors führen kann. Dies führt zu hohen Glutamatspiegeln mit der Folge einer Störung der Synapsenbildung und der synaptischen Plastizität (14). Bei der Anorexie des alten Menschen mit schlechter Ernährungsqualität kann der ernährungsbedingte Zinkmangel durch Medikamente, die den Zinkverlust im Urin erhöhen, einschliesslich Thiazide, Schleifendiuretika und Angiotensin-Rezeptorblocker, zusätzlich akzentuiert werden (15).
In der orthomolekularen Medizin wird die sogenannte Kryptopyrrolurie als Ursache für einen kombinierten Zink- und Vitamin-B6-Mangel postuliert, die zu vielfältigen Symptomen von Nervensystem, Psyche, Augen, Verdauungsorgane und Bewegungsapparat führen sollen (16). Seit dem Nachweis, dass Kryptopyrrol im Urin gar nicht vorkommt, ist jedoch belegt, dass es keine Krankheit Kryptopyrrolurie gibt (17) und dementsprechend fehlen auch jegliche Studien dazu.

An klinischen Symptomen stehen dermatologische Veränderungen im Vordergrund, welche vor allem an den Extremitäten oder im Bereich von Körperöffnungen auftreten und häufig durch erythematöse, vesiculo-bullöse und pustulöse Läsionen gekennzeichnet sind. Weiter Haarausfall mit Veränderung der Haarfarbe und leichter Zupfbarkeit der Haare, Geruchs- und Geschmacksstörungen, die über Appetitverlust eine Mangelernährung verschlimmern können. Zinkmangel beeinträchtigt das Wachstum und kann zu verzögerter Geschlechtsreifung führen, zu Impotenz, Hypogonadismus, Oligospermie, Alopezie, Nachtblindheit. Zudem sind eine Immunschwäche mit Infektionsanfälligkeit und eine verzögerte Wundheilung von Bedeutung. Sowohl beim Typ 1- wie auch 2-Diabetes kann eine Hyperzinkurie vorliegen, die möglicherweise eine Rolle bei der mit Diabetes mellitus assoziierten Immundysfunktion spielt.

Beurteilung des Zinkstatus

Da die Plasmakonzentration von Zink nicht gut mit den Gewebespiegeln korreliert, können Personen mit Zinkmangel nicht zuverlässig identifiziert werden. Obwohl die Plasmakonzentration im Allgemeinen ein guter Index für den Zinkstatus bei gesunden Personen ist, ist sie bei entzündlichen Krankheitszuständen erniedrigt. Erythrozyten-Konzentrationen von Zink können ein nützlicheres Mass für den Zinkstatus während akuter oder chronischer Entzündungszustände liefern (18). Mehrere funktionelle Indizes können auch zur indirekten Beurteilung des Zinkstatus verwendet werden. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase kann als unterstützender Marker für den Zinkstatus dienen (4). Da das meiste Zink an Albumin gebunden ist, kann die Plasmakonzentration bei Patienten mit Hypalbuminämie falsch tief sein (19).
In Anbetracht dieser Schwierigkeiten bewährt sich ein pragmatischer Ansatz zur Einschätzung eines Zinkmangels: typische Symptome eines Zinkmangels erkennen und anamnestisch erfassen, Messung der Serumzinkkonzentration zusammen mit dem CRP (als Mass für die Akutphasenreaktion, d.h. bei hohen CRP-Plasmakonzentrationen kann die Zinkplasmakonzentration falsch tief sein), «Bestätigung» durch einen tiefen Wert, Zinksupplementation mit Verschwinden der Symptome und Ansteigen der Serumzinkkonzentration. Angesichts des geringen Risikos einer Zinkersatztherapie kann eine solche je nach klinischem Kontext bei Patienten mit niedrigen Zinkspiegeln unabhängig vom Albuminstatus indiziert sein (19).

Potenzielle therapeutische Verwendung von Zink

Entzündungskrankheiten der Atemwege

Obwohl Zinkpräparate den Schweregrad und die Dauer der Symptome bei Erkältungen verringern können, ist deren Einsatz wegen unsicherer Vorteile und bekannter unerwünschter Wirkungen, insbesondere irreversibler Anosmie bei intranasaler Verabreichung, nicht empfohlen. In einem systematischen Review, der 17 Studien umfasste, reduzierte Zink zwar die Symptomdauer (mittlerer Unterschied -1,65 Tage, 95% CI -2,5 bis -0,8) bei Erwachsenen; es gab jedoch eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien (20). Unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schlechten Geschmacks und Übelkeit, waren in der Zink-Gruppe in allen Studien häufig.
Im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie sind eine Reihe von Publikationen erschienen, die einen günstigen Effekt von Zink auf den Verlauf der Erkrankung hypothetisieren – einerseits infolge der bekannten Wirkung von Zink auf das Immunsystem; ein Bericht über 4 konsekutive Fälle beschreibt eine deutliche symptomatische Besserung innert 24 Stunden nach Beginn einer Therapie mit Zink in hoher Dosis (21). Und andererseits wegen möglicher Synergie bei der Behandlung von COVID-19 mit Chloroquin (22). Mangels eigentlicher Studien besteht aber keinerlei Evidenz für die postulierte günstige Wirkung von Zink.
Schlussendlich sei eine Meta-Analyse erwähnt, die bei schwer verlaufender Pneumonie eine signifikante Reduktion der Mortalität nachweisen konnte (23).

Altersbedingte Makuladegeneration

Zink scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) zu spielen. Dafür spricht, dass von AMD betroffene Retinabereiche hohe Zinkkonzentrationen aufweisen und im Alter der Zinkgehalt und die Aktivität einiger zinkabhängiger Enzyme in der Retina abnehmen (2). Die Frage, ob eine Zink Supplementation das Erkrankungsrisiko resp. die Krankheitsprogredienz einer AMD günstig beeinflussen könnte, wurde in verschiedenen Studien widersprüchlich beantwortet. In einer Cochrane-Analyse wurden fünf Placebo-kontrollierte Studien über den Einsatz von Zink in der Behandlung einer AMD zusammengestellt (24). Die Dauer der Supplementation und Nachsorge reichte von sechs Monaten bis zu sieben Jahren. Bei Personen, die Zinkpräparate einnehmen, war die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens zu einer späten AMD (OR 0,83, 95% CI 0,70 bis 0,98; 3790 Patienten; 3 RCTs), zu einer neovaskulären AMD (OR 0,76, 95% CI 0,62 bis 0. 93; 2442 Patienten; 1 RCT) oder zu Visusverlust (OR 0,87, 95% CI 0,75 bis 1,00; 3791 Patienten; 2 RCTs) bei kleiner bis höchstens mässiger Evidenz um relativ 13 bis 24% reduziert, so dass der klinische Nutzen absolut im Vergleich zu den aktuellen Behandlungsmöglichkeiten kaum relevant sein dürfte.

Möglicher Einsatz in der Dermatologie

Zellwachstum, Zellvermehrung und Wundheilung sind direkt von Zink abhängig. Seit den frühen 1960er Jahren wurden immer wieder Versuche unternommen, die wundheilungsfördernde Wirkung von Zink nachzuweisen und es zeigte sich, dass eine systemische Zinksupplementation nur bei nachgewiesenem Zinkmangel erfolgreich ist (2). Die Datenlage ist insgesamt bescheiden. Eine Cochrane-Analyse fand in 6 kleineren Studien mit insgesamt 183 Patienten keinen Effekt einer oralen Zinksupplementation auf die Heilungsrate von arteriellen und venösen Beinulzera (25). Wird Zink aber lokal angewendet, kann mit einer hohen Zinkkonzentration im Wundgebiet gerechnet werden. Die topische Zinkapplikation führt zu einem «Autodebridement», ist antiinfektiös wirksam und unterstützt die Granulation und Epithelialisierung (2, 26). So wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie nach einer Pilonidalsinusoperation die mittlere Heilungszeit von 62 um 8 auf 54 Tage reduziert, und nur 3 der lokal mit Zinkoxyd behandelten Patienten mussten mit Antibiotika behandelt werden gegenüber 12 unter Placebo (OR 0,16, % CI 0,03 bis 0,71, p = 0.007) (27). Weitere Studien bei topischer Applikation von Zink wären möglicherweise erfolgversprechender als die systemische Anwendung.
In einem Review-Artikel wurde kürzlich ein interessanter potenzieller Einsatz von Zink lokal vorgeschlagen: die Akne vulgaris. Sie ist eine chronische Erkrankung der Talgdrüsen, die sich als entzündliche oder nicht entzündliche Läsionen bei Personen jeden Alters zeigen kann. Die derzeitigen Standardbehandlungen können ein breites Spektrum an unerwünschten Wirkungen hervorrufen, darunter Trockenheit, Schälen, Erytheme und sogar fetale Defekte und embolische Ereignisse. Die Autoren kamen aufgrund der vorliegenden, leider insgesamt kleinen Studien zum Schluss, dass Zink gleich oder weniger wirksam war als orales Tetracyclin, gleich wirksam oder wirksamer als Erythromycin und Clindamycin und weniger wirksam als orales Minocyclin. Damit erwies sich topisches Zink als ebenbürtig mit Erythromycin und Clindamycin und könnte aufgrund seiner geringen Kosten, seiner Wirksamkeit und des Fehlens systemischer Nebenwirkungen eine vielversprechende Alternative zu anderen Aknebehandlungen darstellen (28).

Toxizität

Menschen sind tolerant gegenüber einer kurzfristigen hohen Zinkaufnahme von bis zu 100 mg/Tag (29). Mega-Dosis-Supplementierung oder hohe Zinkaufnahme aus kontaminierten Lebensmitteln oder Getränken wurde mit unspezifischen gastrointestinalen Symptomen wie Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen in Verbindung gebracht (10). Zink kann die Kupferabsorption stören, und eine hohe Zinkaufnahme (> 150 mg/Tag) kann zu Kupfermangel führen (8), was für die Behandlung der Wilson-Krankheit ausgenutzt werden kann. Als oberer Wert einer langfristig sicheren Gesamtzufuhr aus Nahrung und Supplementen gilt eine Aufnahme von 25 mg/Tag Zink.

Zusammenfassend

kann für Zink wie für Vitamine und andere Spurenelemente die Erkenntnis gewonnen werden, dass ein Mangel diverse Körperfunktionen und damit den Gesundheitszustand gefährdet und deshalb detektivisch gesucht, identifiziert und mit geeignetem Ersatz behoben werden soll. Hingegen besteht zu wenig Evidenz für einen therapeutischen Einsatz bei Personen mit normalem Zinkbestand.

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, welche alleine oder in Assoziation mit anderen Krankheiten vorkommen kann und unbehandelt eine hohe Mortalität aufweist. Das Leitsymptom der PH ist die anstrengungsabhängige Atemnot. Eine Vielzahl der Patienten wird aufgrund der anfänglich in Ruhe fehlenden und unspezifischen Symptomen erst spät diagnostiziert, die Beschwerden werden von Patienten und behandelnden Ärzten häufig zuerst auf «Trainingsmangel» zurückgeführt.

Die aktuellen Empfehlungen zur Klassifikation, Diagnostik und Therapie basieren auf den gemeinsamen Guidelines der ERS und ESC, die im Jahr 2015 veröffentlicht wurden und den Proceedings aus der PH-Weltkonferenz in Nizza 2018 (1-3).

Klassifikation

Die pulmonale Hypertonie wird nach den immer noch geltenden ERS/ESC-Guidelines definiert als ein gesteigerter mittlerer pulmonal-arterieller Druck (mPAP) ≥ 25 mmHg in Ruhe, invasiv ermittelt in einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung. Normalerweise beträgt der mPAP in Ruhe 14 + /- 3 mmHg mit einer geschätzten oberen Grenze von ca. 20 mmHg (4). Deshalb wurde in der internationalen Expertenkonferenz in NIZZA 2018 vorgeschlagen, die Schwelle auf > 20 mmHg zu senken (2).
Zur weiteren hämodynamischen Unterteilung erfolgt die invasive Messung des «gemittelten» pulmonal arteriellen Wedge-Druckes (PAWP) (Tab. 1). So ist eine «präkapilläre PH» definiert als PAWP ≤ 15 mmHg. Nach dem Weltsymposium in Nizza beinhaltet die neu vorgeschlagene Definition der präkapillären PH neben dem mPAP > 20mmHg und dem PAWP ≤ 15 mmHg neu auch einen pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) ≥ 3 WU.

In die Gruppe der präkapillären PH fallen die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), PH aufgrund von Lungenerkrankungen, die chronisch-thromboembolische PH sowie die PH mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus (Tab. 2 und 3).

Bei Vorliegen eines PAWP > 15 mmHg spricht man von einer «postkapillären PH». Diese kommt im Rahmen von Linksherzerkrankungen vor. Auch hier wurde neu vorgeschlagen, die Grenze auf > 20mmHg zu senken (2). Die postkapilläre PH wird anhand des PVR weiter unterteilt in die «isolierte postkapilläre» bei einen PVR < 3 WU und in die «kombinierte postkapilläre und präkapilläre PH» bei einem PVR ≥ 3 WU.
Die klinische Unterteilung erfolgt in fünf Gruppen («Nizza-Klassifikation»), die in den Tabellen 2 und 3 aufgelistet sind.
Inwieweit somit ein mPAP zwischen 21 und 24 mmHg oder ein PVR zwischen 2-3 WU klinisch relevant ist, ist noch nicht gänzlich geklärt. Dieser Grenzbereich wird auch «Borderline-Erhöhung» genannt und spielt vor allem für Patienten eine Rolle, die einem erhöhten Risiko unterliegen eine manifeste PAH zu entwickeln. Dazu zählen v.a. Patienten mit einer Kollagenose, insbesondere der Sklerodermie, oder Familienangehörige von Patienten mit hereditärer PAH. In diesen Risikogruppen sollten Verlaufskontrollen konsequent erfolgen. Eine frühe medikamentöse Therapieeinleitung wird generell empfohlen (5).
Zur Definition einer Belastungs-induzierten pulmonalen Hypertonie fehlen verlässliche Daten, insbesondere zur Klassifikation und Prognose, weshalb diese Entität nicht in den PH-Leitlinien aufgenommen wurde. Es konnte aber bereits nachgewiesen werden, dass es unter Belastung zu einem abnormen pulmonalen Druckanstieg im Verhältnis zum Fluss kommt. Dieser starke pulmonale Druckanstieg kann auf eine Erhöhung des PVR sowie des links-atrialen Drucks zurückzuführen sein. Eine «belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie» könnte laut Studien bei einem mPAP ≥ 30 mmHg, einem Herzminutenvolumen < 10 l/min resp. mPAP/CO > 3 mmHg/l/min vorliegen/definiert werden (6).

Diagnostik

Die klinische Präsentation ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Das Leitsymptom ist die Belastungsdyspnoe, für welche bis anhin keine Ursache gefunden werden konnte und die reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit. In fortgeschrittenen Stadien kann es zu Synkopen, Thoraxdruck (ähnlich der Angina pectoris), Rhythmusstörungen und Beinödemen bis hin zum Rechtsherzversagen kommen. Ein Leitbefund ist die Sauerstoffdesaturation unter Belastung, elektro- und echokardiografische Zeichen der Rechtsherzbelastung und ein erhöhtes (NT-pro-)BNP. Daneben können auch der Nachweis einer tiefen Diffusionsstörung in der Lungenfunktion sowie typische Befunde in der Spiroergometrie hinweisend für eine pulmonale Drucksteigerung sein und eine weitere Differenzierung der Ätiologie erlauben (7). In der Diagnostik soll auch ein klinisches und laborchemisches Autoimmun-Screening zum Nachweis einer rheumatologischen Grunderkrankung, ein HIV-Test, eine Leberwert- und Sonografie-Untersuchung, die Ventilations-Perfusions-Szintigraphie zur Suche einer möglichen CTEPH sowie das HRCT-Thorax zur Suche einer zugrundeliegenden Lungenparenchymerkrankung (z.B. ILD, Emphysem) durchgeführt werden (7).
Durch die Beurteilung des funktionellen Status, der Leistungsfähigkeit, des hämodynamischen Schweregrades und den Resultaten weiterer apparativer Diagnostik mittels Echokardiographie, Spiroergometrie, NT-pro-BNP kann eine Risikostratifizierung erfolgen (Tab. 4). Da das Mortalitätsrisiko sehr hoch ist, sollte diese in regelmässigen Abständen erfolgen. Daraus ergeben sich wichtige Informationen zur Prognose resp. Mortalität mit daraus resultierenden diagnostischen Massnahmen und Therapieanpassungen bei Krankheitsprogression. Ziel ist das Erreichen eines niedrigen Mortalitätsrisikos mit einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und RV-Funktion.
Die Echokardiographie gilt als wichtigste nicht invasive Screeningmethode zur Detektion einer pulmonalen Drucksteigerung (7).
Gemäss ESC/ERS-Leitlinien wird empfohlen, die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PH anhand der Trikuspidalklappen-Regurgitationsgeschwindigkeit und anderer echokardiographischer Hinweise in hoch, intermediär und gering zu graduieren, um eine Rechtsherzkatheter- Untersuchung zur Bestätigung zu veranlassen.

Hierbei ist aber zu bedenken, dass die Ergebnisse der Echokardiographie Untersucher- und Patientenkonstitutionsabhängig variieren und in 10-30 % der Fälle die Diagnose trotz symptomatischen Patienten entgeht (1, 8). Deshalb sollte bei ungeklärter Dyspnoe nichtsdestotrotz die Verdachtsdiagnose einer PH in Betracht gezogen werden. Die Rechtherzkatheter-Untersuchung gilt in jedem Fall als «Goldstandard» zur Diagnose einer PH und sollte, aufgrund des niedrigen Risikos insbesondere bei Risikopatienten niederschwellig durchgeführt werden. Zu beachten ist hier jedoch, dass diese Untersuchung sehr komplex ist und daher in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden soll. Idealerweise erfolgen Messungen der hämodynamischen Parameter inklusive repetitiver Bestimmung des Herzauswurfes mittels direktem Fick oder Thermodilution in Ruhe und bei Belastung. Bei jedem Patienten mit V.a. PH sollte dringend eine Vasoreagibilitätsmessung (mittels NO / Stickstoffmonoxid oder Prostazyklinen) durchgeführt werden, da dies für die Therapie eine klare Konsequenz hat. Responder (Abfall des mPAP < 40 mmHg, und um 10 mmHg im Vergleich zum Ausgangswert, bei unveränderten oder angestiegenen Herzzeitvolumen) müssen mit einem Kalziumantagonisten behandelt werden (9). Es ist jedoch sehr wichtig, dass diese Patienten regelmässig im PH-Zentrum nachkontrolliert werden, um die dauerhafte Response sicherzustellen.

PH-spezifische Therapie

Medikamentös

Die gezielte Therapie bei Vorliegen einer PAH erfolgt bei Nachweis einer Vasoreagibilität mit Kalziumantagonisten; bei Fehlen einer Vasoreagibilität mit Phosphodiesterase-5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil), Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (Riociguat), Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Ambrisentan, Bosentan, Macitentan), parenteralen Prostazyklinen (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) oder einem oralen Prostazyklin-Rezeptor-Agonist (Selexipag). Kombinationstherapien werden bereits von Beginn an aufgrund nachgewiesener Verbesserung des funktionellen Status und verzögerter Verschlechterung und dadurch wahrscheinlich verbessertem Überleben empfohlen (9).
Nebenwirkungen dieser Medikamente beinhalten Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Arthralgien, Myalgien, Kieferschmerzen und Veränderungen der Blutwerte, weshalb diese komplexen Kombinationstherapien nur in enger Zusammenarbeit mit einem PH-Zentrum erfolgen sollten.
Die Therapie der Wahl bei Vorliegen einer CTEPH ist, falls die Lungengefässveränderungen technisch operabel sind, die pulmonale Endarteriektomie (10). Bei Inoperabilität werden Patienten medikamentös und/oder mit einer interventionellen Ballon-Angioplastie behandelt. Die Ultima ratio bei therapierefraktärem Verlauf einer PAH bleibt die Lungen-Transplantation.
Die Wertigkeit einer Therapie mit PH-spezifischen Medikamenten bei «Borderline-PH», einer nur belastungsinduzierten PH ist aktuell mangels Evidenz ausserhalb von Forschungsprojekten nicht empfohlen, dasselbe gilt für die hochprävalenten Gruppen der PH bei Linksherz- oder Lungenkrankheiten. Umso wichtiger ist es, die Datenlage diesbezüglich zu verbessern und Patienten, wenn immer möglich, an ein spezialisiertes Zentrum mit der Möglichkeit von Studien zuzuweisen.

Allgemein

Regelmässige körperliche Aktivität ist für die Lebensqualität und für den allgemeinen Krankheitsverlauf sehr positiv, sollte aber unbedingt dosiert Symptom-orientiert und gegebenenfalls auch im Rahmen einer stationären Rehabilitation bei Dekonditionierung erfolgen. In der Schweiz wurde ein spezifisches PH-Rehabilitationsprogramm in der Klinik Barmelweid unter Anleitung des Europäischen Pionier-Rehabilitationsprogramms in Heidelberg implementiert. Exzessives Training sollte vermieden werden (11). Schwangerschaften bei PAH sind mit einer deutlich erhöhten Mortalitätsrate assoziiert und sind, wenn überhaupt, nur bei unter Therapie im Alltag normal leistungsfähigen Patientinnen mit normalisierter Hämodynamik unter engmaschiger interdisziplinärer Begleitung im zuständigen PH-Zentrum möglich. Dem Grossteil der Patientinnen muss jedoch dringend abgeraten werden (11). Aufgrund des erhöhten Operationsrisikos sollten Eingriffe, wann immer möglich, in lokaler oder epiduraler Anästhesie in einem Zentrumsspital mit Erfahrung und der Möglichkeit einer ECMO, Herzanästhesie und spezifischen intensivmedizinischen Betreuung erfolgen (11).
Die Empfehlungen einer oralen Antikoagulation bei PAH sind nicht eindeutig und teilweise kontrovers, bei PAH assoziiert mit Sklerodermie klar nicht empfohlen. Bei IPAH, hereditärer und medikamentös-toxischer PH wird im Einzelfall nach Nutzen- Risiko-Abwägung entschieden, ob diese erfolgen soll.
Die Indikation zur oralen Antikoagulation beim Vorliegen einer CTEPH ist lebenslang gegeben (Ziel INR 2-3), selbst nach erfolgreicher chirurgischer Therapie. Dabei kommen Kumarin-Derivate oder andere orale Antikoagulation in Frage, wobei für die Wahl welcher Antikoagulation die Datenlage zur Behandlung der CTEPH gering ist (11).

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