Die Durchführung einer Opioidanalgesie bei älteren Patienten ist oft eine Herausforderung. Während Opioide zu gefährlichen Nebenwirkungen führen können, insbesondere bei einer gefährdeten geriatrischen Population, kann eine unzureichende Schmerzkontrolle zu einer dramatischen Abnahme des Funktionsstatus und der Lebensqualität führen. In diesem Artikel sollen diese Fragen diskutiert und die Grundsätze für eine sicherere Verschreibung von Opioiden in der Geriatrie überprüft werden.

Einsatz von Opioiden in der Geriatrie

Laut dem Bundesamt für Statistik sind Analgetika aller Klassen die am häufigsten konsumierten Medikamente in der Schweiz, insbesondere bei älteren Menschen (1). Der gesamte Opioidkonsum, ausgedrückt in Morphinäquivalenten pro Kopf, ist auch in der Schweiz in der Allgemeinbevölkerung über einen Zeitraum von 30 Jahren (1985-2015) um mehr als das 20-Fache gestiegen (2). Eine Genfer Beobachtungsstudie zeigte, dass 20% der geriatrischen Patienten, welche die Notaufnahme aufsuchten, zu Hause ein Opioid einnahmen und von diesen wiederum 1/3 wegen unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit dieser Behandlung eine Konsultation beanspruchte (3). Es scheint jedoch so zu sein, dass über 65 Jahre alte Personen in der Schweiz nicht mehr starke Opioide erhalten als jüngere Patienten (4). Dies mag überraschend erscheinen, da Schmerzen ein sehr häufiges Symptom sind und ihre Prävalenz mit dem Alter zunimmt (5). Es scheint jedoch, dass die Angst vor der Verschreibung von Opioiden bei Patienten mit Polymorbidität und Multimedikation weiterhin eine wichtige Rolle spielt (6).
Das Vorhandensein von Komorbiditäten und das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten verändern oft das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Analgetika und schränken deren Auswahl in dieser Bevölkerungsgruppe ein. Opioide sind die wirksamsten Analgetika, die für starke Schmerzen zur Verfügung stehen. Ihr Einsatz ist in der Regel mässigen bis starken akuten Schmerzen vorbehalten oder dann angezeigt, wenn andere verfügbare Behandlungen versagt haben, und in der Geriatrie werden Opioide manchmal zur einzigen medikamentösen Behandlungsoption.

Die Bedeutung einer adäquaten Schmerzbehandlung

Die geriatrische Bevölkerung wird manchmal im Verhältnis zur Intensität der vorliegenden Schmerzen unterbehandelt (7-10) und starke Opioide werden zu wenig eingesetzt. Dies kann auf eine Trivialisierung seitens der Patienten zurückzuführen sein, die Schmerzen als unvermeidlich ansehen, und seitens des Pflegepersonals, das nicht immer darin geschult ist, Schmerzen bei älteren Patienten angemessen zu beurteilen und zu behandeln, insbesondere bei eingeschränkter verbaler Kommunikation oder bei kognitiven Einschränkungen. Darüber hinaus verwenden Pflegekräfte Opioide in dieser Population häufig nicht, da sie Angst vor unerwünschten Wirkungen haben und nicht ausreichend geschult sind (6, 11).
Unzureichend behandelte Schmerzen können chronisch werden und sich bei älteren Menschen sowohl in Bezug auf die Lebensqualität als auch auf die Funktionalität nachteilig auswirken. Sie können mit Schlaf- und Appetitstörungen, Depression, eingeschränkter Mobilität, Stürzen und der Unfähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen, einhergehen und möglicherweise zu einem Verlust der Unabhängigkeit führen (12, 13). Darüber hinaus kann eine unzureichende Kontrolle der akuten Schmerzen, insbesondere in der postoperativen Phase, zu Verwirrung führen (14).
Während die Verabreichung von Opioiden ursprünglich der Behandlung akuter nozizeptiver oder tumorbedingter Schmerzen vorbehalten war, ist die Mitverschreibung eines oralen Opioids zur Behandlung chronischer, nicht krebsbedingter Schmerzen bei geriatrischen Patienten für die kurzfristige Behandlung an-haltender mässiger bis starker muskuloskelettaler Schmerzen erlaubt, wie z.B. Arthrose-Schub oder Kreuzschmerzen und wenn andere medikamentöse oder nicht-medikamentöse Ansätze versagt haben (11, 15, 16).

Geriatriespezifisches Gefährdungspotenzial der Opioide

Die weit verbreitete Sorge hinsichtlich vermehrter unerwünschter Ereignisse mit schwerwiegenden Folgen bei älteren Patienten, die Opioide einnehmen, ist berechtigt. Altersbedingte pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen sowie Komorbiditäten und Polymedikation, die in dieser Bevölkerungsgruppe extrem häufig vorkommen, machen die Gruppe anfälliger für opioidbedingte unerwünschte Ereignisse, die in ihren Merkmalen denen der übrigen Bevölkerung ähneln (17), aber häufig schwerwiegendere Folgen haben (Tab. 1). So kann eine Opioidtherapie ohne Indikation die Lebensqualität genauso stark oder stärker einschränken als die Schmerzen, gegen die sie verordnet wird (16).
Von einer erhöhten pharmakodynamischen Empfindlichkeit bei älteren Menschen, die zu einer stärkeren Wirkung bei einer gegebenen Dosis führt, wurde bei allen Opioiden berichtet. Dies führt vor allem zu Beginn der Behandlung zu einem dosisabhängigen Sturz- und Frakturrisiko (18, 19), das sich bei der Einnahme anderer Sedativa wie Benzodiazepinen, Antipsychotika, trizyklischen Antidepressiva oder Antihistaminika weiter erhöht. Diese erhöhte Empfindlichkeit fordert zu einer sorgfältigen Titration auf und ermöglicht manchmal auch ein therapeutisches Ansprechen bei Dosen, die oft niedriger sind als die bei Erwachsenen verwendeten Durchschnittsdosen.

Grundsätze für eine sicherere Verschreibung von Opioiden

Obwohl die potenziell schädlichen Wirkungen von Opioiden bei geriatrischen Patienten eine Realität sind, gibt es einfache Möglichkeiten, ihr Auftreten in dieser Bevölkerungsgruppe zu verhindern oder zu begrenzen (Tab. 1).
In erster Linie sollten Opioide ausschliesslich bei Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen, die die Lebensqualität und das Funktionsniveau erheblich beeinträchtigen, verschrieben werden (16).
Opioide sollten, wann immer möglich, von nicht-medikamentösen Massnahmen begleitet werden. Die Therapie sollte mit einer um 25-50% niedrigeren Dosis begonnen und vorsichtiger erhöht werden als bei jüngeren Patienten (13).
Es ist wichtig, zu Beginn der Behandlung mit dem Patienten ein realistisches Therapieziel zu definieren, wie z.B. eine 30-50%ige Schmerzreduktion oder eine deutliche Verbesserung des Schlafes, der Lebensqualität, des funktionellen Status und der Wiederaufnahme sozialer Aktivitäten. Wenn diese Ziele nach maximal 4 Wochen nicht erreicht werden, sollte das Opioid schrittweise abgesetzt werden (Reduktion um 25-50% pro Woche bis zum Absetzen). Wird die Therapie fortgesetzt, sollte spätestens nach 6 Monaten eine erneute Beurteilung der Behandlung erfolgen und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erwogen werden (13, 16).
Die bevorzugte galenische Form ist die orale Verabreichung, aber auch die Anwendung eines Pflasters ist manchmal möglich, insbesondere bei Schluckstörungen oder Problemen mit der Adhärenz. Eine osmotische oder reizlindernde Abführbehandlung sollte die Verschreibung systematisch begleiten (19).
Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Analgetika der Wahl Buprenorphin und Hydromorphon und eventuell Fentanylpflaster, die bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht akkumulieren (20). Es ist zu beachten, dass zur Abschätzung der Nierenfunktion bei älteren Patienten mit verminderter Muskelmasse die Cockroft-Formel unter Berücksichtigung des Gewichts verwendet werden sollte.
Liegt eine Leberschädigung vor, sind sofort glucuronidierte Opioide wie Morphin und Hydromorphon zu bevorzugen. Buprenorphin oder Fentanyl sind mögliche Alternativen (21, 22).
Aufgrund des hohen Risikos pharmakokinetischer Wechselwirkungen ist es sinnvoll, die Verschreibung von Codein und Oxycodon bei polymedizierten Patienten zu vermeiden und bei der Verschreibung anderer Cytochrom P450 (CYP)-Substrat-Opioide, wie Tramadol (CYP 2D6) oder Fentanyl (CYP 3A4/5), besonders auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder unzureichendes therapeutisches Ansprechen zu achten (23). Die Wirkung der letztgenannten Opioide kann bei Vorhandensein von Arzneimittelinteraktionen und/oder genetischem CYP-Polymorphismus verändert werden, was zum Risiko einer Überdosierung oder zu Unwirksamkeit führt.
In diesen Situationen ist Buprenorphin oder Morphin zu bevorzugen, da bei beiden einige dieser Wechselwirkungen entfallen, und das Risiko sollte abgewogen werden.
Ausserdem sollte die Polymedikation so weit wie möglich eingeschränkt werden, insbesondere sedierende Behandlungen, um das Sturzrisiko zu verringern.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck, aktualisiert und übersetzt aus «la gazette médicale» 03_2020.

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Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung weisen durchschnittlich 11 Symptome auf. Von diesen ist der Schmerz eines der häufigsten, aber bei weitem nicht das einzige, das mit Medikamenten oder nicht medikamentösen Ansätzen behandelt werden kann. Diese Übersicht bietet einen Überblick über das Management von sechs weiteren Symptomen, die am Lebensende häufig auftreten: Dyspnoe, Übelkeit/Erbrechen, Müdigkeit, Anorexie, Verwirrtheitszustand und Rasselgeräusche des Sterbenden.

Die Palliativmedizin hat als Hauptziel die Verbesserung der Lebensqualität von Menschen, die eine fortschreitende, unheilbare Krankheit haben. Eine Möglichkeit, diese Lebensqualität zu verbessern, ist die Kontrolle der vielfältigen Symptome, an welchen die Patienten leiden. Eine systematische Bewertung dieser Symptome mit Hilfe der Edmonton Symptom Assessment Scale (ESAS) kann neun von ihnen identifizieren und quantifizieren. Diese Selbsteinschätzungsskala wurde zwar ins Deutsche übersetzt, aber bisweilen noch nicht validiert, im Gegensatz zur französischen Version (1).

Dyspnoe

Dyspnoe, definiert als subjektives Empfinden von Atembeschwerden, ist eines der vom Patienten am häufigsten geäusserten Symptome. Sie wird oft von Sorgen und Angst zu ersticken begleitet und ist bei Menschen am Lebensende mit Prävalenzen von bis zu 75% beschrieben worden (2). Die effektivste Behandlung bleibt die Optimierung der Behandlung der zugrunde liegenden Krankheit. In dieser Hinsicht werden Behandlungen bei Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) so lange wie möglich aufrechterhalten, auch wenn das Lebensende sich nähert. In Bezug auf die symptomatische Behandlung hat sich Morphin als die wirksamste Substanz erwiesen (3). Die Wirkungsweise ist noch nicht vollständig geklärt, aber es wurden µ-Rezeptoren im Bronchialsystem gefunden. Es handelt sich also wahrscheinlich um einen Effekt, der mit dieser Medikamentenklasse zusammenhängt. Andere Wirkstoffe wie Oxycodon, sublinguales oder inhaliertes Fentanyl und Hydromorphon werden derzeit untersucht. Meistens handelt es sich dabei um kleine Studien, manchmal mit widersprüchlichen Ergebnissen. Eine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie zeigte jedoch keinen Unterschied zwischen Oxycodon und Morphin bei chronischer Dyspnoe (4). Zusammenfassend eröffnen diese Informationen die Möglichkeit, bei persistierender Dyspnoe in der palliativen Situation auch andere Opiate einzusetzen. Die Angst vor Atemnot ist unbegründet, sofern die Substanz peroral verabreicht wird, die Dosis an die Situation angepasst ist und die Titration progressiv erfolgt (Kasten 1) (5).

Als Alternative kann dem Patienten angeboten werden, in Momenten der Dyspnoe einen Ventilator auf sein Gesicht zu richten. Diese Therapie ist erwiesenermassen genauso wirksam wie die Sauerstofftherapie (6). Bis heute hat jedoch keine Studie die Wirksamkeit von letzterer gegenüber einem Placebo bei fehlender Hypoxämie nachgewiesen (7).
In der stationären Umgebung werden die nicht invasive Beatmung (NIV) und die nasale High-Flow-Sauerstofftherapie (High Flow Nasal Cannula – HFNC) immer häufiger eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass die NIV einen Einfluss auf die Lebensqualität hat, aber keinen auf das Überleben und den natürlichen Krankheitsverlauf (8). Die Studien zur HFNC sind sogar noch ermutigender. Die HFNC vermindert nicht nur die Dyspnoe bei hypoxämischen Patienten (9), sondern kann die Symptome auch bei nicht hypoxämischen Patienten in Ruhe und bei Belastung positiv beeinflussen (10, 11). Im Gegensatz zur NIV ermöglicht diese Therapie dem Patienten einen verbalen Austausch mit seinem Umfeld und die Aufrechterhaltung der oralen Ernährung/Hydratation dadurch, dass der Sauerstoff nasal verabreicht wird (12). Diese Therapien gehören zusammen mit Morphin heute zum therapeutischen Arsenal der palliativen Behandlung der Dyspnoe.
Benzodiazepine werden bei chronischer Dyspnoe oft mit Opiaten kombiniert, auch wenn es dafür keine wissenschaftlichen Belege gibt (13). Allerdings ist wegen den kummulierten Nebenwirkungen zusammen mit den Opiaten Vorsicht geboten. Die Hauptindikation muss die Behandlung von Angstzuständen bleiben, die mit dem Gefühl der Dyspnoe einhergehen können. Es wird eine progressive Titration, beginnend mit kleinen Dosen, empfohlen.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen (N/V) sind in der Palliativmedizin relativ häufig. Bei Krebs sind bis zu 70% der Patienten betroffen (14). Aber auch andere unheilbare Krankheiten wie Herz- oder Nierenversagen und COPD verursachen bei 50% der Patienten N/V (2). Einige spezifische Ursachen, wie z. B. Chemo- oder Strahlentherapie, Opiatbehandlung, gastrointestinale Erkrankungen, Stoffwechselstörungen oder intrazerebrale Erkrankungen (Metastasen, intrakranielle Hypertonie) sollten identifiziert und behandelt werden; meist wird bei diesen Patienten jedoch keine Ursache oder eine multifaktorielle Ursache gefunden (15). Metoclopramid ist das Mittel der ersten Wahl bei N/V ausgelöst durch Opioide und Stoffwechselstörungen. Das Ansprechen ist dosisabhängig und erfordert manchmal eine Titration auf bis zu 80mg/Tag (16). Bei N/V induziert durch Chemo- oder Strahlentherapie hat sich Ondansetron als sehr wirksam erwiesen (17). Die onkologischen Fachgesellschaften haben kürzlich den Einsatz von Olanzapin und Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten zur Prävention von N/V infolge Chemo- und Strahlentherapie anerkannt (18). Es gibt nur wenige Fallserien in der Palliativmedizin mit Olanzapin, die aber alle einen günstigen Effekt bereits ab einer Dosis von 1,25 mg pro Tag zeigen (19). Wenn Haloperidol gegen Übelkeit nicht wirkt, wird manchmal Levomepromazin empfohlen. Dieses zeigte in einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie keinen Unterschied in der Wirksamkeit im Vergleich zu Haloperidol. Allerdings waren die Patienten unter Levomepromazin signifikant stärker sediert (20). Kortikosteroide sind bei intrakranieller Hypertension indiziert, können aber auch als Ergänzung zu anderen Antiemetika verordnet werden (21). Schliesslich ist Haloperidol bei unzureichender Kontrolle mit anderen Antiemetika und bei mechanischem Darmverschluss indiziert (22). Ein Ileus tritt bei 3-15% der Krebspatienten auf, vor allem bei Patienten mit Ovarial- (20-50 %) und Kolonkarzinomen (10-29%) (23). Abhängig von der Lage, dem Ursprung der Obstruktion, den Wünschen des Patienten und seinem Allgemeinzustand kann ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen werden, einschliesslich Stenting oder Entlastungs-Gastrostomie. Meistens ist jedoch eine symptomatische Behandlung angezeigt (24). Eine Medikamentenkombination sollte auf folgende drei Achsen wirken: 1) Übelkeit; 2) Darmsekretion und -entzündung; 3) Schmerzen (25). Details zur medikamentösen Behandlung sind in Tabelle 1 ersichtlich.

Müdigkeit

Müdigkeit kann als ein häufiges Symptom betrachtet werden, das wenig Aufmerksamkeit erhält. Dennoch kann es einen grossen Einfluss auf die Lebensqualität haben. Die Prävalenz liegt im Durchschnitt aller Erkrankungen bei etwa 60%, wobei Patienten unter Chemo- oder Strahlentherapie deutlich häufiger betroffen sind (26). Um Müdigkeit zu erkennen, schlägt die European Association of Palliative Care vor, die einfache Frage «Fühlen Sie sich ungewöhnlich müde oder schwach?» zu stellen, bevor die Ermüdung mit dem ESAS quantifiziert wird (26). Sekundäre Ursachen wie Infektionen, Stoffwechsel- und endokrine Störungen und Anämie, um nur einige zu nennen, sollten, soweit möglich und sinnvoll, abgeklärt und behandelt werden. Dies erfordert einen mehrdimensionalen Ansatz (Tab. 2). Medikamentöse Behandlungen sind eher enttäuschend und es ist vor allem körperliche Bewegung, die eine gewisse Wirksamkeit gezeigt hat (27). Es kann jedoch ein Versuch mit Kortikosteroiden (z.B. Dexamethason 4-8 mg täglich) für 5 Tage durchgeführt werden. Bei Erfolg kann die Behandlung bis zu zwei Wochen lang fortgesetzt werden; danach lässt die Wirkung nach. Andere Studien bei jungen Krebspatienten zeigen gute Ergebnisse mit Methylphenidat. Sein Nebenwirkungsprofil legt jedoch Vorsicht bei älteren Patienten nahe.

Anorexie

Die Anorexie ist definiert als Appetitlosigkeit oder eine reduzierte Nahrungsaufnahme. Sie kommt sehr häufig vor in der Terminalphase onkologischer Erkrankungen (85 %) (28)), aber auch bei Herz-, Nieren- oder Lungenversagen (50 %) (29)). Oft ist die reduzierte Nahrungsaufnahme eine der Hauptsorgen der Familie und eine Quelle der Angst. Die Behandlung erfolgt daher individuell nach einer gründlichen Erfassung, die nicht nur die Anamnese der Essgewohnheiten, das Vorhandensein von Faktoren, die eine Anorexie begünstigen (Kasten 2), sondern auch die Form, wie die Nahrung präsentiert wird und die Erwartungen des Patienten und seines Umfelds umfasst. Die Faktoren, die eine Anorexie begünstigen, sollten so weit wie möglich behandelt werden. In den frühen Stadien der Erkrankung kann eine künstliche Ernährung in Betracht gezogen werden. Im fortgeschrittenen Stadium (Lebenserwartung < 3 Monate) ist eine genussvolle Ernährung zu bevorzugen. Oft ist eine Anpassung der Portionen und deren Häufigkeit, der Textur, aber auch des Inhalts der Mahlzeiten notwendig. Die Hilfe einer Ernährungsberaterin kann von Vorteil sein. Orale Nahrungsergänzungsmittel sind manchmal angezeigt. Als appetitanregende Medikation kann eine Kur mit Kortikosteroiden (Prednison 0,5 mg/kg/Tag oder Dexamethason 0,1 mg/kg/Tag) vorgeschlagen werden, deren Wirksamkeit bereits nach 5 Tagen erkennbar ist, aber nach 2 Wochen nachlässt (30). Das Antidepressivum Mirtazapin zeigte in einer kleinen Pilotstudie bei Krebspatienten nach 7-wöchiger Behandlung eine Tendenz zur Appetitverbesserung. Umfassendere Studien sind noch nötig, um den Stellenwert dieses Wirkstoffs bei der Behandlung der Anorexie wirklich zu belegen (31). Andererseits vermochten weder Cannabis noch THC (Delta-9-Tetrahydrocannabinol) die Appetitlosigkeit in einer grossen multizentrischen Studie zu verbessern (32).

Verwirrtheitszustand

Ein solcher liegt bei 13-88% der Patienten vor, wobei die Inzidenz gegen Ende des Lebens zunimmt (33). Bei 30-50% wird der Verwirrtheitszustand durch reversible Ursachen (Infektion, Fäkalom/Verstopfung, Harnverhalt, Elektrolytstörungen, Medikamente) beschleunigt. Je nach Zustand und Prognose des Patienten können diese Ursachen gesucht und behandelt werden, während parallel dazu eine symptomatische Behandlung erfolgt. Eine aktuelle Studie, in der Haloperidol und Risperidon mit nicht pharmakologischen Massnahmen verglichen wurden, zeigte jedoch, dass letztere zur Entlastung der Patienten effektiver waren als Neuroleptika (34). Der aktuelle Trend in der Palliativmedizin geht dahin, auf den systematischen Einsatz von Neuroleptika zu verzichten. Sie sind (wahrscheinlich) immer noch in Fällen von schwerem hyperaktivem Verwirrtheitszustand indiziert, der der Person grosses Leid zufügt. Die Substanzen und Dosierungen sind in Tabelle 3 aufgeführt, wohlwissend, dass sich kein Molekül als einem anderen überlegen erwiesen hat.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein nicht pharmakologischer Ansatz eindeutig zu bevorzugen ist.

Rasselgeräusche des Sterbenden

Eine starke bronchiale Obstruktion, auch als «Todesröcheln» bekannt, tritt in den letzten Lebenstagen oder sogar Stunden vor dem Tod auf. Bis zu 92% der Menschen sind davon betroffen. Bei Bewusstseinsstörungen ist der Schluckreflex beeinträchtigt, wodurch sich Sekrete in der Luftröhre und den Bronchien sammeln können. Die vorbeiströmende Luft erzeugt oszillierende Schwingungen, die als Rasselgeräusche wahrgenommen werden. Diese Stauung ist nicht zu verwechseln mit der alveolären Stauung aufgrund einer Lungeninfektion oder kardialen Dekompensation. Obwohl dieses Geräusch für Angehörige sehr störend sein kann, gibt es keinen Hinweis darauf, dass diese Rasselgeräusche dem Patienten Unbehagen bereiten. Eine medikamentöse Behandlung ist daher nicht unbedingt erforderlich (35). In erster Linie ist es wichtig, den Kontakt und die Kommunikation mit den Angehörigen zu suchen, um sie zu beruhigen. Ist jedoch eine Reduktion dieser Sekrete erwünscht, kann ein Versuch mit einer Behandlung mit Antimuskarinika unternommen werden, auch wenn die Wirkung dieser Substanzen gegenüber einem Placebo nie nachgewiesen wurde (36). In der Schweiz sind drei Substanzen verfügbar (Tab. 4). Eine weitere Möglichkeit ist die mechanische Absaugung, die sparsam eingesetzt werden sollte, da bei wiederholter Anwendung die Gefahr eines Traumas besteht.

Fazit

Um das Lebensende von Patienten angenehm zu gestalten, stehen den Ärzten mehrere Medikamente zur Verfügung, die eine Reihe von Symptomen kontrollieren. Aber auch Zuhören, Beziehungspflege und die Begleitung von Angehörigen haben ihren Platz in der Gesamtbetreuung eines Menschen mit einer fortschreitenden, unheilbaren Krankheit.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck, aktualisiert und übersetzt aus la «gazette médicale» 03_2021.

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