Von jeher versucht die Medizin eine auf den individuellen Patienten ausgerichtete «personalisierte Medizin» mit dem zu der jeweiligen Zeit verfügbaren Wissen, Können und gewonnen Erfahrungen auszuüben. In der Zeit der biochemisch, molekulargenetisch und immunologisch dominierten Medizin, wird es möglich, immer bessere zielgerichtete, hochpräzise Behandlungsformen zu entwickeln. In diesem Artikel wird die Begrifflichkeit der «Personalisierten Medizin» geklärt und mit Beispielen aus der Onkologie erläutert.

Das jeweils aktuell vorherrschende Medizin-Modell war schon immer abhängig vom Einfluss der zeitgleich dominierenden Ergebnisse der Wissenschaften. War in der 1. Hälfte des letzten Jahrhunderts die Psychoanalyse gross en vogue, so verhalf dies der psychosomatisch orientierten Medizin zu einem beachtlichen Aufschwung und in Erweiterung durch die soziologischen und naturwissenschaftlichen Erkenntnisse zum Model der biopsychosozialen Medizin. Die Entdeckung und Entwicklung der Narkose, das erfolgreiche Konzept der Sterilität und antiinfektiösen Therapien, die Entdeckung der Blutgruppen und damit Etablierung der Transfusionsmedizin sowie die apparative Bildgebung wiederum haben der modernen operativ, pharmakologisch und technisch dominierten Medizin in der 2. Hälfte des letzten Jahrhunderts zu eindrücklichen Höhenflügen verholfen.
Nun befinden wir uns seit der Entschlüsselung des genetischen Codes in den Fünfzigerjahren des 20. Jahrhunderts in der Zeit der biochemisch, molekulargenetisch und immunologisch dominierten Medizin, neuerdings ergänzt mit den grossen Versprechungen der intelligenten «Big Data»-Analysen und künstlichen Intelligenz. Da ist nun potentiell jeder Mensch permanent Objekt und Subjekt in seiner Totalität, mit seiner ganz individuellen vollständigen molekulargenetischen Signatur und seinem Verhalten in Gesundheit und Krankheit. Eine breite öffentliche Diskussion ist nun notwendig, damit die einerseits wohl zu Recht grossen Chancen, andererseits die nicht zu unterschätzenden Risiken für den verletzlichen gläsernen Patienten verstanden werden. Das Bundesamt für Gesundheit hat ein eigenes Merkblatt zur Begrifflichkeit der «Personalisierten Medizin» verfasst, was die Bedeutung dieser Entwicklung für die hiesige Öffentlichkeit klar unterstreicht. In den USA hat sich in letzter Zeit der Begriff «Precision Medicine» vermehrt etabliert gegenüber von «Personalized Medicine», da hier mehr zum Ausdruck kommt, dass es sich um eine genau auf eine für den Patienten passende Zielstruktur gerichtete Medizin handelt. Es soll nicht übersehen werden, dass dieser Begriff auch bewusst manipulativ medial eingesetzt wird, um die teilweise exorbitant hohen Preise und Kosten neuer Therapien zu rechtfertigen.

Definitionen zu personalisierter Medizin und Gesundheit

Bundesamt für Gesundheit (BAG)

«Die personalisierte Medizin (auch Präzisionsmedizin oder individualisierte Medizin genannt) umfasst im Allgemeinen diagnostische, präventive und therapeutische Massnahmen, die auf ein Individuum optimal zugeschnitten sind. Die Person wird untersucht, insbesondere um genetische Merkmale zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen fliessen anschliessend in den Entscheidungsprozess für Therapie- und Präventionsmassnahmen zur Behandlung jener Person ein. Von solch massgeschneiderten Behandlungen erhofft man sich wirksamere Therapien und weniger Nebenwirkungen. Langfristig sollen sie somit auch positiv auf die Kostenentwicklung wirken.
Das Konzept der Personalisierten Gesundheit geht über dasjenige der Personalisierten Medizin hinaus und spielt insbesondere für die Prävention eine wichtige Rolle. Für die Personalisierte Gesundheit stehen nicht nur die Patientinnen und Patienten im Fokus, sondern auch gesunde Personen. Es werden neben Informationen zur «Biologie» der Person weitere gesundheitsbezogene Daten aus unterschiedlichen Quellen berücksichtigt.»

USA National Cancer Institute (NCI-Dictionary)

«Personalized Medicine: A form of medicine that uses information about a person’s genes, proteins, and environment to prevent, diagnose, and treat disease. In cancer, personalized medicine uses specific information about a person’s tumor to help diagnose, plan treatment, find out how well treatment is working, or make a prognosis. Examples of personalized medicine include using targeted therapies to treat specific types of cancer cells, such as HER2-positive breast cancer cells, or using tumor marker testing to help diagnose cancer. Also called precision medicine».

Die personalisierte Medizin und die moderne Onkologie

Die onkologische Hämatologie und Onkologie haben sich als klare medizinische Frontdisziplin dieser rasanten Entwicklung in den letzten 3 Jahrzehnten etabliert und sind somit mit vielen neuen offenen Fragen jeweils als Erste konfrontiert. Schon alleine durch die heute immer rascher verfügbare und auch zunehmend bezahlbare Entschlüsselung der molekulargenetischen Signatur der individuellen Tumorerkrankung unterscheiden wir von Monat zu Monat neue Untergruppen von bisher als einheitlich verstandenen Tumorentitäten. So haben wir es bereits heute mit über 1000 Untergruppen von Malignomen zu tun; letztlich ist jeder Tumor eines individuellen Patienten sogar einzigartig in seinem Muster von Mutationen und weiteren genetischen und epigenetischen Veränderungen. Diese genetische Signatur verändert sich dann noch weiter im Verlauf der Erkrankung mit den vielen Generationen an weiteren fehlerhaften Zellteilungen und ist vom Primärtumor zu den verschiedenen Metastasen dazu noch weiter variabel. Auch die Therapien verändern die genetischen Informationen zusätzlich und können die malignen Zellen mit insbesondere die Resistenz unterstützenden Mutationen selektionieren. Bei diesen häufig tausendfachen genetischen Veränderungen muss man die informativen und nicht-informativen Mutationen unterscheiden.
Für die therapeutische Nutzung dieser Daten ist es entscheidend für den jeweiligen Patienten herauszufinden, welche der vielen genetischen Veränderungen den Krankheitsprozess bestimmen («driver mutations») und welche nicht («passenger mutations»), um die dafür richtigen hochpräzisen Therapien im entsprechenden Krankheitsverlauf zu entwickeln und verwenden.
Das heutige Konzept der «Personalisierten Medizin» ist also im «Management» der einzelnen Patienten mit sehr grossen komplexen Datenmengen, die weit über die Erfahrung des einzelnen Arztes oder eines lokalen Spezialistenteams hinausgehen, konfrontiert. Der unmittelbare Austausch dieser Daten unter den Experten in grossen nationalen und internationalen Netzwerken erlaubt es grundsätzlich, die Ergebnisse bisheriger und neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren zeitnah zu erfassen, zu vergleichen und auszuwerten. Damit wird die Effizienz der neuen Erkenntnisse enorm gesteigert und die jeweils beste diagnostische und therapeutische Vorgehensweise für den individuellen Patienten damit viel schneller verfügbar.
Die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) hat mit dem Swiss Personalized Health Network (SPHN) die Infrastrukturen geschaffen, um die vielen Gesundheitsdaten in der Schweiz für die Forschung und letztlich die Patientinnen und Patienten nutzbar zu machen. Das vom Forum Genforschung betriebene Themenportal «Personalisierte Gesundheit» und das Dialogprojekt «Mensch nach Mass» der Stiftung Science et Cité sind weitere Aktivitäten, die von der SAMW mitgetragen werden. In einem eigenen Positionspapier überprüft die SAMW zudem den Nutzen und die Risiken des medizinischen Fortschritts für die nachhaltige Entwicklung des Gesundheitssystems insgesamt. Bei allen Erwartungen, welche die Personalisierte Medizin weckt, ist es auch eine Aufgabe der SAMW und anderer nationaler und internationaler unabhängiger Organisationen, diese im Kontext eines nachhaltigen Gesundheitssystems kritisch zu hinterfragen.

Beispiele der «Personalisierten Onkologie»

Das wohl berühmteste und auch erste Beispiel zielgerichteter Therapie stammt aus der Onkologie, nämlich die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Es konnte gezeigt werden, dass sie durch eine einzigartige pathognomonische Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 verursacht wird, welche zytogenetisch und molekularbiologisch nachgewiesen werden kann. Aus dieser Translokation entsteht ein neues Protein mit einer veränderten Funktion, das BCR-ABL-Eiweiss, welches ein ungebremstes Wachstum und damit die Leukämie auslöst. Diese Funktion kann durch neue Krebsmedikamente, sogenannte Kinase-Inhibitoren wie Imatinib, geblockt werden – mit dramatischer Verbesserung des Überlebens von CML-Patienten. BCR-ABL ist in der CML somit ein diagnostischer Biomarker, wie auch ein prädiktiver Test – er sagt die Wirkung von Kinase-Inhibitoren voraus.
Eine weitere onkologische Erkrankung, bei der zielgerichtete Therapien das Überleben deutlich verlängern konnten, ist das malignes Melanom. Es konnte gezeigt werden, dass rund 60 % der metastasierten Melanome der Haut eine Punktmutation im BRAF-Gen aufweisen. BRAF-Kinase- Inhibitoren (wie Vemurafenib, Dabrafenib oder Encorafenib) sind in dieser Situation sehr gut wirksam; allerdings entwickelt sich meist rasch eine Resistenz, was die Gabe weiterer Medikamente bedingt.

Als Beispiel wie heute die personalisierte Onkologie praktiziert wird sei hier das Nichtkleinzellige Lungenkarzinom NSCLC angeführt. Hatten wir noch vor 20 Jahren im Wesentlichen die Nichtkleinzelligen Lungenkarzinome unterschieden in die Plattenepithel- und Adeno-Karzinome so unterschieden wir heute circa 20 molekulargenetisch verschiedene Typen und diese Zahl nimmt laufend zu. Ein aktueller Behandlungsalgorithmus für Patienten mit NSCLC und nachweisbaren bekannten Driver-Mutationen ist in Abbildung 1 (4) dargestellt.
Trotz den rasanten und sehr kostspieligen Fortschritten in der Onkologie und onkologischen Hämatologie muss festgehalten werden, dass die bisherige konventionelle Chemotherapie und Radiotherapie keineswegs ausgedient haben. In vielen Situationen ergänzen sich die verschiedenen bewährten und neuen Therapieformen und bei vielen Patienten haben wir noch keine zielgerichteten Therapien verfügbar oder sie sind noch nicht ausreichend oder nur kurzfristig wirksam.
Es ist aber auch legitim die bereits absehbaren enormen Erfolge insbesondere auch der Immuntherapien z.B. in der jetzt möglichen kurativen Behandlung der Patienten mit metastasierendem malignen Melanom oder mit bisher therapierefraktären akuten Leukämien oder Lymphomen und anderen mehr zu erwähnen. Wir stehen hier erst am Anfang eines weiten Weges.
In einer breit angelegten Studie in den USA wurde kürzlich untersucht wie viele der 94 157 zielgerichtet behandelten Patienten im Zeitraum 2006-2018 profitiert haben (Abb. 2, 3) (5). In der gleichen Population betrug die Ansprechrate («response rate») 54%, während sich die Dauer des Ansprechens («duration of response») im Median auf 29,5 Monate aufsummierte (5).

Ausblick

Es wird entscheidend sein, dass der Nutzen der personalisierten Medizin als Resultat der weitgehend von der Öffentlichkeit getragenen hunderte von Milliarden Franken schweren Grundlagen- und Klinischen Forschung der breiten Bevölkerung auch umfassend zu Gute kommt. Die bisherige zu einseitige Kommerzialisierung des medizinischen Fortschritts insbesondere durch die zu grosszügige Monopolisierung durch privatisierte Patente aus der öffentlichen Forschung muss den heutigen Realitäten wieder gerecht werden und die Preise der innovativen Medikamente in ein nachvollziehbares transparentes und faires Verhältnis von Aufwand und Ertrag gesetzt werden. Eine freie Preissetzung neuer Medikamente und Indikationen, wie es die USA zulässt, ist nicht mehr haltbar in solidarisch getragenen Gesundheitssystemen wie in Europa.
Für uns als Experten der Medizin sind wir nun mitten im Aufbruch dieser Revolution der Medizin, welche in sehr raschem Tempo voranschreitet, enorm gefordert. Die therapeutischen, diagnostischen und präventiven Optionen der nahen Zukunft sind noch kaum absehbar gross und haben enorme Konsequenzen für die ganze Gesellschaft. Die Demographie, die Prävalenz und Inzidenz der Erkrankungen sind in raschem Wandel mit grossen Auswirkungen auf die Veränderungen der Gesellschaft. Die Möglichkeiten, ins Genom des Menschen, insbesondere auch in die Keimbahn einzugreifen, wie z.B. durch die CRISPER-Cas9 Methoden sind gerade erst in der Initialphase der öffentlichen Diskussion ebenso wie die Optionen der Verschmelzung von Mensch und Technik im «Transhumanismus», wo der einzelne Mensch durch technischen Implantate «verbessert» werden soll.
Prof. Daniel Scheidegger, bis Ende 2019 Präsident der SAMW schreibt: «Alle Gesundheitsfachleute müssen sich heute mit diesen neuen Trends auseinandersetzen. Da die Medizin sich in Zukunft nur noch multi- und interprofessionell weiterentwickeln kann, sind die Inhalte nicht nur auf alle Berufsgruppen ausgerichtet, sondern auch interprofessionell entstanden. Die Personalisierte Medizin wird in den nächsten Jahren rasant an Bedeutung gewinnen. Ob sich die grossen Hoffnungen bewahrheiten, wird die Zukunft zeigen.»

Gerade in der Gynäkologie besitzt die Phytotherapie einen hohen Stellenwert, fragen Patientinnen doch oftmals gezielt nach «natürlichen» Alternativen oder Ergänzungen ihrer Behandlung, z.B. bei Wechseljahresbeschwerden oder PMS. Auch topisch angewandt haben Arzneipflanzen mit ihren Vielstoffgemischen in der Gynäkologie Einiges zu bieten und lassen sich bei diversen Beschwerden vielseitig, effizient und direkt am Wirkort einsetzen.

Bei hormonell bedingten trockenen und atrophen Schleimhäuten kommen fette Pflanzenöle mit Phytosterolen, die die Schleimhäute hydratisieren und regenerieren, zum Einsatz, allenfalls in Kombination mit hormonausgleichenden, regenerierenden und wundheilenden ätherischen Ölen.

Hormonähnliche Inhaltsstoffe: Granatapfelkern- und Sanddornfruchtfleischöl

Granatapfelkernöl (Punica granatum) (Abb. 1) enthält diverse Phytoöstrogen-Komponenten wie z.B. Coumestrol oder Estron (1, 2), sowie andere hormonähnlich wirkende Stoffe wie Phytosterole, Flavonoide und β-Sitosterol, und hat daher eine hormonausgleichende Wirkung (2, 3). Ferner weist das Öl einen hohen Gehalt an Punicinsäure auf, welche durch ihre inhibierende Wirkung auf die Lipoxygenase und die Cyclooxygenase (COX) entzündungshemmend wirkt (2). Das Öl kann formuliert in Ovula, in halbfesten Zubereitungen oder in Ölmischungen als tägliche Pflege benutzt werden, beispielsweise in Kombination mit Nachtkerzen- oder Johannisöl, sowie eventuell mit regenerierenden oder hormonell ausgleichenden ätherischen Ölen wie Rosengeranie (Pelargonium grav.), Sandelholz (Santalum album), Muskatellersalbei (Salvia sclarea) oder Rose (Rosa damascena) (1).

Sanddornfruchtfleischöl (Hippophae rhamnoides) eignet sich aufgrund seines hohen Gehaltes an Palmitoleinsäure, die auch Bestandteil unseres hauteigenen Fettes ist, besonders für die Behandlung von diversen (Schleim-)Hautkrankheiten. Ebenfalls in hoher Konzentration vorhanden sind Tocopherol und Carotinoide, welche eine zellregenerierende Wirkung aufweisen, sowie das hormonähnliche β-Sitosterol (2). Gerade bei Erosionen, Läsionen und Rissen im Genitalbereich, welche unter anderem auf einen Mangel an B-Carotin und Tocopherol zurückzuführen sind, eignet sich Sanddornfruchtfleischöl als Inhaltsstoff in einer geeigneten Zubereitung (2). Zu beachten ist die starke orange Färbung des Öls.
Andere hormonausgleichende Pflanzenöle sind beispielsweise Lein-, Nachtkerzen- oder Borretschsamenöl, auch sie können lokal pur oder in Rezepturen angewendet werden, oder zur systemischen Therapie trockener (Schleim-)Haut innerlich eingenommen werden.
Eine von vielen GynäkologInnen verschriebene Rezeptur für trockene und juckende Schleimhäute mit Infektionstendenz ist die Vaginalcreme nach Rina Nissim (4) (Rezeptur 1).

Sonderfall Lichen sclerosus

Essentiell ist bei diesem Beschwerdebild die intensive Pflege (5), idealerweise mit obengenannten zellregenerierenden fetten Pflanzenölen in einer Ölmischung oder halbfesten Zubereitung. Bei Rötungen und Reizungen kann der Creme beruhigendes und reizmilderndes Lavendelöl (6) beigegeben werden, je nach Verträglichkeit 1-2%ig. Auch ätherisches Rosmarinöl (Rosmarinus officinalis ct cineol) kann 5-10%ig in einer rückfettenden Grundlage zur Durchblutungsförderung eingesetzt werden, am besten wird die Creme jeweils morgens angewendet (5). Bei Verletzungen durch Kratzen oder akuten entzündlichen Zuständen kommen Waschungen mit verdünnter Calendula- oder Kamillentinktur infrage, oder auch Sitzbäder mit entzündungshemmenden Arzneipflanzen (s. unten).

Bei Entzündungen Gerbstoffdrogen und entzündungshemmende Arzneipflanzen

Gerbstoffdrogen wie Eichenrinde (Quercus cort.), Hamamelis (Hamamelidis cort./fol.) oder Taubnesselblüten (Lamii albi flos) weisen adstringierende, entzündungshemmende und juckreizstillende Eigenschaften auf und eignen sich für nässende, entzündliche oder mit Sekretion verbundene Zustände (z.B. Fluor albus) (7). Taubnessel wirkt dabei aufgrund der Iridoïde über eine Hemmung der Zyklooxygenase zusätzlich entzündungshemmend (7). Die Pflanzen kommen als Waschungen oder Sitzbäder zur Anwendung. Dazu kombiniert werden kann die entzündungshemmende und keimhemmende Kamille (Matricariae flos) oder Schafgarbe (Millefolii flos) (8) (Rezeptur 2). Bei starker Entzündung kann dem Sitzbad zur Wirkungsverstärkung 10-30 ml Kamillenextrakt oder Ringelblumentinktur beigegeben werden. Des Weiteren können im Handel erhältliche Hamamelis-Hämorrhoidalzäpfchen auch vaginal eingeführt werden (z.B. Hametum®) (6); auch Eichenrindenovula in diversen Konzentrationen können magistral hergestellt werden.
Achtung: Eichenrindenauszug ist kräftig gefärbt; es empfiehlt sich, die Badewanne sofort nach Gebrauch zu reinigen (7).

Infektionen im Intimbereich: Ätherische Öle und ihr antimikrobielles Potential

Ätherische Öle wirken je nach Zusammensetzung stark antibakteriell, antiviral und antimykotisch und werden bei diversen Infektionen der Haut sowie in der Wundbehandlung eingesetzt (9). Sie eignen sich gut zur kausalen Behandlung von Mykosen und anderen Infekten im Vaginalbereich.
Bei immer wiederkehrenden Infekten kann mittels eines Vaginalabstriches in einem spezialisierten Labor ein Aromatogramm erstellt und nach den Resultaten eine personalisierte Rezeptur formuliert werden (10).

Teebaumöl & Co bei Vaginalmykosen und bakteriellen Infekten

Viele ätherische Öle zeigen schon in niedrigen Konzentrationen eine fungizide Wirkung (10). Das gut untersuchte Teebaumöl (Melaleuca alternif.) ist aufgrund seiner ausgeprägt fungiziden Wirkung eines der wichtigsten Öl bei (Schleim-)Hautmykosen und kommt insbesondere auch bei chronischen Candidainfektionen zum Einsatz (11). Ihm eigen ist die stark austrocknende Wirkung, eine pflegende Grundlage ist daher wichtig (Rezeptur 3). Monoterpenolhaltige Öle wie Lavendel (Lavandula off.), Thymian Linalool (Thymus vulg. ct linalool), Rosengeranie (Pelargonium grav.) sowie Palmarosa (Cymbopogon martinii) eignen sich ebenfalls gut für (Candida-)Mykosen und sind daneben auch überaus hautpflegend. Palmarosa zeigt auch entzündungshemmende sowie analgetische Wirkungen (11). Für chronisch rezidivierende Pilzinfektionen haben sich Ovula mit dem stark wirksamen Thymian thymol (Thymus vulg. ct thymol) bewährt, die Dosierung pro Ovulum à 3g beträgt maximal 40mg (4). Des Weiteren sei noch Lemongrass (Cymbopogon flex.) erwähnt, das eine gute Wirksamkeit bei diversen Pilzerregern zeigt (10, 11).
Alle genannten Öle weisen neben der fungiziden auch eine breite antibakterielle Wirkung auf und können bei bakteriellen Infekten eingesetzt werden (11).
Allergien auf ätherische Öle sind häufig auf nicht richtig gelagerte Öle und die damit verbundene Bildung von Peroxyden zurückzuführen, welche ihrerseits Auslöser für Dermatitiden oder allergischen Reaktionen sein können (7). Diese Proble-matik ist insbesondere für das vielbenutzte Teebaumöl bekannt, eine gute Ätherisch-Öl-Qualität ist essentiell (9, 11).

Cineolreiche Öle bei viralen Infekten

Bei Genitalherpes (HSV-2) sowie HPV-Infekten können adjuvant antiviral wirkende ätherische Öle eingesetzt werden. Neben Teebaum (Melaleuca alternif.) eignen sich auch Niaouli (Melaleuca viridifl.) sowie Cajeput (Melaleuca leucadend.) (11). Auch Ravintsara (Cinnamomum camph. ct cineol), Eukalyptus (Eucalytus globulus/smithii) und Rosmarin (Rosmarinus off. ct cineol) wirken antiviral, dies v.a. über ihren hohen Cineolgehalt. Cineol wirkt überdies lokal anästhesierend und analgetisch (10, 11). Dazu kombiniert werden können Lavendel (Lavandula off.), Sandelholz (Santalum album), Rosengeranie (Pelargonium grav.), welche entzündungshemmend, schleimhautregenerierend und epithelisierend wirken, Sandelholz zusätzlich antiviral (5, 11). Eichenrindenbäder können die Wirkung unterstützen (5).
Fertigpräparate mit antiviraler Wirkung enthalten wässrigen Melissenextrakt oder Grünteeextrakt (Camellia sinensis) und können insbesondere bei Condylomen eingesetzt werden (5).

Magistralrezepturen mit ätherischen Ölen

In der Regel werden Ovula zu 100-200mg an ätherischen Ölen dosiert. Dabei empfiehlt es sich, mindestens 2 bis 3 verschiedene Öle zu kombinieren, da ätherische Öle in Mischungen durch Synergiebildung effizienter sind als Einzelöle (11).
Bewährt haben sich Vaginalovula à 3g, da so genügend Ovulagrundmasse vorhanden ist, um die betroffenen Schleimhäute ausreichend zu benetzen und den Wirkstoff optimal zu verteilen. Je nach Lokalisation kommen auch Cremes zum Einsatz, in einer Konzentration von 2-5% maximal.
Gerade im sensiblen Vaginalbereich muss ausserdem der Grundlage Beachtung geschenkt werden. Es gilt das Therapieprinzip: Feucht auf feucht – Fett auf trocken. Ein Austausch mit dem herstellenden Apotheker kann sinnvoll sein, damit die jeweils optimale galenische Grundlage für die betreffende Indikation gefunden werden kann.

Die Tularämie ist eine zoonotische Infektionskrankheit durch Francisella tularensis und wird in der Schweiz immer noch selten diagnostiziert. Da die Fallzahlen seit dem Jahr 2015 deutlich ansteigen, besteht jedoch durchaus die Möglichkeit, dass sich Patienten mit Symptomen einer Tularämie in der Grundversorgerpraxis vorstellen. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung der Tularämie ist wichtig, um Komplikationen und unnötige Abklärungen zu verhindern.

Fallbeispiel

Ein 25-jähriger Bauer mit Psoriasis unter Therapie mit Humira (Adalimumab) stellte sich mit seit einigen Tagen bestehendem intermittierendem Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiss und einem schmerzhaften supraclaviculären Lymphknoten rechts vor. Das CRP (160 mg/l), die Leukozytenzahl (15.2 G/l), das LDH (558 U/l) und die Leberwerte (AST 84 U/l, ALT 126 U/l, GGT 136 U/l) waren erhöht. Im konventionellen Röntgen und im CT Thorax liessen sich eine pulmonale Raumforderung am rechten Hilus sowie eine mediastinale Lymphadenopathie erkennen, so dass der Verdacht auf ein Bronchuskarzinom geäussert wurde. Zur Tumorsuche wurde eine (FDG)-PET/CT, eine Bronchoskopie mit transbronchialer Biopsie und bei unschlüssigen Befunden schliesslich auch eine Mediastinoskopie durchgeführt, alle ohne Nachweis maligner Zellen. Histopathologisch fanden sich Granulome. Mittels positiver PCR auf F. tularensis ssp. holarctica aus den operativ gewonnenen Gewebeproben konnte eine atypische pulmonale Tularämie diagnostiziert und erfolgreich mit Ciprofloxacin p.o. behandelt werden. Der Patient war in der Folge rasch beschwerdefrei und kam mit unnötigen Abklärungen und dem Schrecken davon.

Einleitung und Mikrobiologie

Die Tularämie, auch Hasenpest genannt, ist eine Zoonose, die durch das Gram-negative Bakterium Francisella tularensis verursacht wird. Bereits eine kleine Erregermenge von lediglich 10-25 Bakterien kann die Krankheit auslösen (1). Bei uns in Europa verursacht die Subspezies F. tularensis ssp. holarctica die Krankheitsfälle. Es können zwar langwierige Krankheitsverläufe auftreten, Todesfälle treten jedoch praktisch nie auf. Im Gegensatz dazu ist in den USA und Kanada v.a. der Subtyp F. tularensis ssp. tularensis endemisch, der deutlich virulenter ist und bioterroristisches Potential besitzt.

Epidemiologie

Der Mensch kann sich auf mehrere Arten mit F. tularensis infizieren. Eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist jedoch nicht bekannt (1). Der in der Schweiz wichtigste Übertragungsweg ist der Zeckenstich (2). Auch ein direkter Kontakt mit befallenen Tieren (v.a. Nagetiere wie Hasen, Kaninchen, Mäuse, Ratten, Eichhörnchen etc.) aber auch indirekter Kontakt mit kontaminiertem Wasser, Erde oder dessen Inhalation oder orale Aufnahme kann die Keime übertragen, da F. tularensis monatelang in der Umwelt überleben können (3). Gefährdet sind somit Menschen, die sich beruflich oder freizeitlich oft draussen aufhalten oder einen direkten Umgang mit Kleintieren haben wie bspw. Jäger, Gärtner, Kleintierzüchter oder Bauern. Auch Katzen- und Hundehalter sind gefährdet, da deren Haustiere durch ihr Jagdverhalten den Bakterien ausgesetzt sind (4, 5) und diese so dem Besitzer übertragen können. Es wird immer wieder über Fälle mit kuriosen Ansteckungen berichtet wie bspw. die Kopfverletzung einer Joggerin durch einen Greifvogelangriff mit vermuteter Übertragung der Keime über die kontaminierten Krallen oder ein Krankheitsausbruch mit mehreren Erkrankten nach Konsum von frischgepresstem Traubensaft nach der Weintraubenernte (6, 7). Grössere Tularämie-Ausbrüche können nach der Einnahme von kontaminierten Lebensmitteln oder Wasser auftreten. Pneumonien nach Mäharbeiten oder im Umgang mit Laubbläsern durch konsekutive Staub- und Aerosolinhalation sind ebenfalls möglich.
Die Inzidenz der Tularämie ist in nordischen Ländern in Europa am höchsten. Die Fallzahlen der seit 2004 in der Schweiz meldepflichtigen Erkrankung (Labornachweis und Meldung zum klinischen Befund durch den Arzt) sind deutlich steigend mit 146 gemeldeten Fällen im Jahr 2019 (Inzidenz 1.7/100000 Einwohner. Quelle: BAG). Über die Ursachen der steigenden Fallzahlen kann bisher nur spekuliert werden. Es sind lokale Häufungen von Tularämieerkrankungen zu beobachten, wo vielleicht eine höhere Durchseuchung bei Zecken und/oder Kleintieren vorliegt. Die Zunahme der Fallzahlen könnte aber auch teilweise durch sensitivere molekulare Diagnostikmethoden und die zunehmend sensibilisierte Ärzteschaft bedingt sein. Die meisten Fälle im Jahr 2019 stammen aus den Kantonen Zürich, St. Gallen, Aargau und Bern (Quelle: BAG). Ein eindeutiges Reservoir für F. tularensis ist bisher nicht bekannt. Der biologische Zyklus unterliegt vermutlich grossen regionalen Unterschieden.

Klinik

Nach einer kurzen Inkubationszeit von in der Regel 3-5 Tagen (wobei auch sehr kurze und längere Inkubationszeiten von 1-21 Tage beschrieben sind) können plötzlich unspezifische Allgemeinsymptome wie Glieder-/Gelenkschmerzen mit oder ohne Fieber auftreten. Die weiteren Symptome können sechs klinischen Hauptmanifestationsformen zugeordnet werden (Tab. 1). Die häufigste Manifestation bei uns ist die (ulzero-) glanduläre Tularämie mit lokaler Lymphadenopathie und ggf. einem Eschar (lokales, nekrotisches Ulkus) an der Eintrittsstelle des Bakteriums (Ort des Zeckenstichs, Abb. 1). Die Lymphadenopathie kann ein eindrückliches Ausmass annehmen und auch noch unter adäquater antimikrobieller Therapie abszedieren oder fisteln und die weitere Therapie erschweren und verlängern.
Eine atypische oder seltene Klinik ist möglich wie bspw. das oben geschilderte Fallbeispiel einer pulmonalen Tularämie mit initial Neoplasie-suspektem pulmonalen Befund, eine Meningitis oder eine Herzbeteiligung (8).

Differentialdiagnose

Die möglichen Differentialdiagnosen sind zahlreich. Eine Auswahl ist tabellarisch dargestellt (Tab. 2).

Diagnose

Da die initiale Klinik unspezifisch ist, sind die Expositions- und Risikoanamnese und ein genauer Status mit Suche einer Lymphadenopathie und einem Eschar essentiell. Spezifische allgemeine labor-analytische Veränderungen finden sich bei der Tularämie nicht: in der Regel sind jedoch erhöhte Entzündungsparameter und oft auch leicht erhöhte Leberwerte und eine leichte Thrombozytopenie nachweisbar.
Die Diagnose kann mittels Serologie oder einem direkten Erregernachweis in Kultur oder mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) gestellt werden. Die heutigen PCR-Untersuchungsmethoden bieten den Vorteil einer raschen und zuverlässigen Diagnostik. Die kulturelle Anzucht ist schwierig und hat in der Klinik kaum Bedeutung, zudem muss auch das Labor wegen des hohen Infektionsrisikos über die Verdachtsdiagnose informiert werden. Eine serologische Diagnose ist wie bei anderen Infektionskrankheiten herausfordernd, da die Serologie in den ersten 1-2 Wochen noch negativ sein kann. Ein einzelner hoher Titer macht eine Tularämie wahrscheinlich, eine Serokonversion oder ein vierfacher Titeranstieg sind beweisend. Für die Praxis empfehlen wir folgendes Vorgehen: bei klinischem Verdacht auf eine (ulzero-)glanduläre Tularämie und Symptomdauer von weniger als 2 Wochen kann primär eine spezifische PCR aus einem Wundabstrich, einer Nadelaspiration oder einer Hautbiopsie des Eschars oder der vergrösserten bzw. abszedierenden Lymphknoten erfolgen (9), wobei ein negatives Resultat eine Tularämie nicht ausschliesst und mit einer Serologie ergänzt werden sollte. Bei Symptomdauer über 2 Wochen kann die Diagnose serologisch gestellt werden. Ist das Resultat der Serologie unschlüssig oder negativ, sollte bei anhaltend hohem Verdacht eine Verlaufsserologie nach 2-4 Wochen erfolgen.
Nach der atypischen pulmonalen Form kann serologisch oder mittels PCR aus einer respiratorischen Probe (bevorzugt aus einer bronchoalveolären Lavage) gesucht werden.
Histologisch können Granulome mit Nekrosen gefunden werden, wobei dann v.a. auch an die Differentialdiagnose einer Tuberkulose gedacht werden sollte.

Therapie

Grundsätzlich ist die Tularämie in der Schweiz gut mit peroralen Antibiotika behandelbar. Die Therapie sollte aber möglichst früh begonnen werden, um Komplikationen (v.a. Abszedierungen, Fisteln, Notwendigkeit von invasiven Eingriffen) zu minimieren.
Grundsätzlich sind für schwere Fälle die bakteriziden Aminoglykoside wie bspw. das Gentamicin Therapie der Wahl, wobei schwere Infektionen mit dem benigneren Subtyp F. tularensis ssp. holarctica in Europa selten sind. Somit kann in der Schweiz meist eine ambulante orale Behandlung mit Doxycyclin oder Ciprofloxacin erfolgen, wobei das bakterizide Ciprofloxacin wahrscheinlich eine bessere Wirkung hat und weniger Rückfälle zeigt. Doxycyclin bietet sich jedoch zur empirischen Therapie nach Zeckenstichen an, da andere Zecken-assoziierte Erreger oder auch Superinfektionen mitbehandelt werden. Makrolide (Azithromycin) sollten wegen der Resistenzlage in der Schweiz nicht als Primärtherapie eingesetzt werden, können aber bei Schwangerschaft eine Behandlungsmöglichkeit darstellen (10). Die antimikrobielle Behandlungsdauer beträgt (10-) 14 Tage, wobei die Therapie wegen Auftreten von Lokalkomplikationen nicht selten verlängert wird. Es ist umstritten, ob die längere Antibiotikagabe sinnvoll ist, da eher ein immunologisches Geschehen als Ursache der anhaltenden Entzündung postuliert wird.
Neben der antimikrobiellen Therapie sollten bei der (ulzero-) glandulären Tularämie grundsätzlich früh kleinchirurgische Eingriffe (repetitive Punktionen, Abszessinzisionen etc.) evaluiert werden, damit langwierige Verläufe mit lokalen Abszedierungen und Fistelungen verhindert werden können. Eine Übersicht der antimikro-biellen Therapieoptionen ist in Tab. 3 zu sehen.

Prävention

(Tote) Wildtiere und insbesondere Nager sollten nicht barhändig angefasst werden. Eine gute Händehygiene im Umgang mit Tieren und nach Garten- oder Waldarbeiten ist wichtig. Zecken- und Mückenstiche sollten vermieden werden (bspw. geschlossene Kleidung tragen, Repellentien benutzen). Nahrungsmittel wie Wildtierfleisch sollten nur gut gekocht konsumiert werden.