Schilddrüsenerkrankungen sind im klinischen Alltag verbreitet. Patienten mit sicht- und tastbaren Schilddrüsenknoten oder einer veränderten Stoffwechsellage werden idealerweise frühzeitig in der hausärztlichen Praxis identifiziert und abgeklärt. Schilddrüseninzidentalome sollten ebenfalls systematisch aufgearbeitet werden. In diesem Artikel sind die wichtigsten Punkte der Diagnostik und Therapie, aber auch der Nachsorge von Schilddrüsenknoten zusammengefasst.

Die Diagnostik, die Patientenberatung und die Festlegung und Durchführung einer definitiven Therapie von Schilddrüsenknoten erfolgen im interdisziplinären Kontext. Evidenzbasierte Algorithmen beschleunigen die Diagnosefindung und ermöglichen eine effektive und ressourcenschonende Therapie. Die Bandbreite der möglichen Schilddrüsenknoten ist gross (Tab. 1). Bei der Behandlung von Schilddrüsenknoten kommen medikamentöse Therapien, Radiojodtherapie, Thermoablation und gezielte chirurgische Eingriffe zum Einsatz. Bei der Verlaufsbeobachtung und der Nachsorge sichert der enge Dialog zwischen Grundversorgern und spezialisierten Kollegen langfristig den Behandlungserfolg.

Basisdiagnostik bei der Erstdiagnose eines Schilddrüsenknotens

Die Basisabklärung von Schilddrüsenknoten umfasst eine detaillierte Anamnese, die körperliche Untersuchung, die laborchemische Kon­trolle der Schilddrüsenfunktion und die Sonographie. Die Abklärung erfolgt standardisiert und evidenzbasiert (Abb. 1). Die Fallvignetten 1-3 zeigen exemplarisch drei aktuelle Fälle, die uns zugewiesen wurden.

Anamnese

Eine genaue Anamnese gibt wertvolle Hinweise zur Wachstumsdynamik, zur Funktion und zum Risikoprofil von Schilddrüsenknoten. Patienten berichten bei langsam wachsenden Knoten häufig erst auf gezieltes Nachfragen von lokalen mechanischen Symptomen wie Räusperzwang, Dyspnoe oder Dysphagie. Diese Symptome können lageabhängig sein, ihre Ausprägung variiert individuell. Hypo- bzw. Hyperthyreosesymptome variieren ebenfalls und müssen spezifisch erfragt werden. Wichtige Informationen ergeben sich aus der Fami­lienanamnese bezüglich Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsener­krankungen und der Frage nach Ernährungsgewohnheiten und Noxen.
Anamnestisch wichtige Risikofaktoren für Malignität sind:

• Bestrahlung von Kopf und Hals in der Anamnese
• junges und fortgeschrittenes Alter
• rasches Knotenwachstum, wenig schluckverschiebliche Knoten, zervikale Lymphknotenvergrösserung
• neu aufgetretene Heiserkeit
• männliches Geschlecht
• positive Familienanamnese für Schilddrüsenmalignome

Körperliche Untersuchung

Die Tastbarkeit eines Knotens hängt von seiner Grösse, seiner Lage am Hals, der Physiognomie des Patienten und der Erfahrung des Untersuchers ab. Das frühzeitige Erkennen klinisch bedeutsamer Kompressionssymptome ist wichtig. Retrosternal gelegene Knoten können bei der körperlichen Untersuchung nicht zuverlässig erfasst werden.

Laborchemische Basisdiagnostik

Die Euthyreose wird durch TSH-Bestimmung gesichert. Die Kenntnis von TSH und fT3/fT4 ermöglicht die Einteilung in normale bzw. Unter- und Überfunktion und die Quantifizierung der Störung (subklinisch vs. manifest). Die Schilddrüsenfunktion variiert über die Lebenszeit (1). Ein Grossteil der Patienten mit Schilddrüsenknoten ist euthyreot. Ein synchron vorliegender Hyperparathyreoidismus sollte durch die Bestimmung des Serumkalziums ausgeschlossen werden.

Sonographie

Die Sonographie ist der Goldstandard in der bildmorphologischen Beurteilung von Schilddrüsenknoten und sollte immer erfolgen. Dabei werden die Grösse der Schilddrüsenlappen, die Echogenität des Parenchyms, die Knotencharakteristika (Grösse, Form und Randbildung, Lage, Echogenität, Vaskularisation und ggf. Elastizität) beschrieben und bilddokumentiert. Die Klassifizierung der Schilddrüsenknoten erfolgt standardisiert und ist gleichzeitig die Grundlage für die Indikationsstellung zur Feinnadelpunktion (2). Unscharf begrenzte Knoten, hypoechogene Knoten, Knoten, die die Schilddrüsenkapsel durchbrechen und/oder die Nachbarstrukturen infiltrieren, Mikrokalzifikationen, verstärkte Vaskularisation, pathologische Lymphknoten, PET-CT-Positivität sind wesentliche Indikatoren für Malignität. Die Sonographie umfasst auch die Beurteilung der Halslymphknoten und der Nebenschilddrüsen bei synchronem Hyperparathyreoidismus. Es erfolgt eine klinisch differenzierte Auswahl der zu punktierenden Knoten. Die Sonographie ist limitiert beim Erkennen von retrosternal gelegenen Schilddrüsenanteilen.

Spezielle Diagnostik bei der Erstdiagnose eines Schilddrüsenknotens

Weiterführende Laborchemie

Die Messung der Schilddrüsen-Antikörper ergänzt die Diagnostik zum Ausschluss einer Autoimmunthyreoiditis. Das seltene, medulläre Schilddrüsenkarzinom wird bei knotiger Schilddrüse durch die Calcitonin-Bestimmung ausgeschlossen.

Erweiterte Bildgebung Szintigraphie

Die Szintigraphie erlaubt eine «Funktionstopographie» der Schilddrüse. Sie ermöglicht bei vorliegendem Ultraschall eine Differenzierung zwischen hyper- und hypofunktionellen Knoten, die Unterscheidung zwischen fokaler und disseminierter Autonomie und das Erkennen von extrazervikalem Schilddrüsengewebe (3).
Die ideale Zuweisung zur Szintigraphie umfasst eine problemorientierte Anamnese, ein aktuelles TSH und aktuelle Ultraschallbilder.
Schilddrüsenknoten mit einem erhöhten Uptake in der Schilddrüsenszintigraphie sind selten maligne.

Schnittbildgebung

Eine Computertomographie des Halses und Thorax ohne jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel oder eine Magnetresonanztomographie kommen bei der Beurteilung des oberen Mediastinums zum Einsatz. Die intrathorakale Knotenausdehnung und die Gefässversorgung können damit ergänzend beurteilt werden. Selten muss bei erforderlicher chirurgischer Therapie die Zervikotomie durch eine Sternotomie erweitert werden.

Feinnadelpunktion

Die ultraschallgesteuerte Feinnadelpunktion hat eine hohe Sensitivität und Spezifität, wenn sie von geübter Hand durchgeführt und mit grosser zytopathologischer Erfahrung beurteilt wird. Entscheidend ist die Gewinnung von repräsentativem Punktionsmaterial mit ausreichend Thyreozyten.
Bei der Beurteilung der Ergebnisse der Feinnadelpunktion sollte das Bethesda-System verwendet werden. Es dient der Risikoabschätzung einer potenziellen Malignität und ist eine wichtige Entscheidungshilfe bei der Therapieplanung und auch bei der Festlegung des Opera­tionsausmasses (4). Wird eine Probe als nicht repräsentativ (Bethesda-Kategorie-I) eingestuft, erfolgt die Repunktion. Die Risikobewertung der sechs existierenden Bethesda-Kategorien wurde über die Zeit angepasst (5). Neue vergleichende Untersuchungen internatio­naler Registerstudien zeigen, dass die prognostische Aussagekraft der zytopathologischen Befunde immer wieder kritisch hinterfragt werden muss. Die Zytopathologie ist nur ein Element bei der interdisziplinären Entscheidungsfindung und der individuellen Therapieempfehlung (6). Sowohl bei der sonographischen als auch bei der zytopathologischen Risikostratifizierung bleibt der mittlere Bereich der Bereich mit der grössten Unschärfe. Gerade hier profitiert der Patient von einer interdisziplinären Beratung im Expertenteam.

Einsatz molekularpathologischer Zusatzuntersuchungen

Zur genaueren Differenzierung von Knoten mit intermediärem Risikoprofil können molekularpathologische Zusatzuntersuchungen erfolgen. Um bei der Planung der weiteren Therapie entscheidend zu sein, muss die Molekularpathologie zuverlässige prognostische Informationen liefern. Die Validierung, die Analyse des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und die Kosteneffizienz der molekulargenetischen Untersuchungen stehen noch aus.

Therapieoptionen bei Schilddrüsenknoten

Nach Abschluss der Basisdiagnostik und der speziellen Diagnostik können folgende Therapiemöglichkeiten offenstehen:

• Verlaufsbeobachtung mit klinischer, laborchemischer und sonographischer Kontrolle
• Medikamentöse Therapie
• Operation
• Radiojodtherapie
• Thermoablation

Patientenpräferenzen spielen bei der Festlegung der Therapie eine wesentliche Rolle. Von Patienten häufig genannte Aspekte bei der Entscheidungsfindung sind der Wunsch nach Unabhängigkeit von Medikamenten, keine langwierigen Verlaufsbeobachtungen, zügige Therapieentscheide, komplikationsarme klinische Verläufe, Rezidivfreiheit. Der Patient wird bei seiner informierten Entscheidung im interdisziplinären Team gestärkt.

Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle

Asymptomatische Schilddrüsenknoten ohne Malignitätszeichen in einer euthyreoten Schilddrüse können klinisch, laborchemisch und sonographisch beobachtet werden.

Medikamentöse Therapie

Die thyreostatische Therapie mit Carbimazol (Néo-Mercazole®) kann initial oder auch überbrückend bei fokaler Autonomie zum Einsatz kommen. Propylthiouracil (Propycil®) wird nur in Reservefällen (z. B. Behandlung im ersten Trimenon der Schwangerschaft) und bei Unverträglichkeiten eingesetzt. Bei fokalen Autonomien ist die medikamentöse Therapie nicht kurativ, d.h. ein Absetzen der Behandlung führt zum Wiederauftreten der Schilddrüsenüberfunktion.

Die Operation

In der Schweiz werden jährlich etwa 3600 Operationen an der Schilddrüse vorgenommen. Die medizinische Praxis richtet sich nach europäischen und amerikanischen Leitlinien. Die häufigsten Indikationen zur Schilddrüsenresektion sind Kompressionssymptome, Malignitätsausschluss und Malignität sowie Schilddrüsenüberfunktion (7). Im Schilddrüsenzentrum, LUKS Luzern, wurden im Jahr 2019 150 primäre Operationen an der Schilddrüse durchgeführt; die meisten Operationen erfolgten bei Kompressionssymptomen (58/150). 50/150 Operationen wurden zum Ausschluss vermuteter Malignität vorgenommen und von diesen wurde der Malignitätsverdacht in 52% der Fälle bestätigt. Bei 10/150 Patienten war die Malignitätsdiagnose bereits präoperativ gesichert. Bei 32/150 Patienten bestand eine klinisch manifeste Hyperthyreose (Abb. 2).

Die chirurgische Strategie ist fallbezogen und individuell. Es erfolgt eine lappengetrennte Indikationsstellung. Die befunddominante Seite wird zuerst operiert. Alle Operationen erfolgen mit Lupenbrille. Der Einsatz des intraoperativen Neuromonitorings schützt den N. laryngeus recurrens (8). Einzeitige Operationen werden angestrebt. Der intraoperative Gefrierschnellschnitt kommt dabei zum Einsatz. Rezidive sind bei benignen und malignen Schilddrüsenerkrankungen zu vermeiden. Individualisierte, risikoadaptierte Operationen an erfahrenen Zentren mit hohem Operationsvolumen senken das Operationsrisiko für den einzelnen Patienten. Eingriffe durch «high-volume» endokrine Chirurgen haben ein besseres Outcome. Dies gilt sowohl für eingriffsspezifische Komplikationen (Nachblutung, postoperativer Hypoparathyreoidismus und N. recurrens-Läsionen) als auch für die 30-Tage-Morbidität (Infektionen, Operationsdauer und Spitalaufenthalt).

Die Radiojodtherapie

Bei autonomen Knoten kann die Radiojodtherapie bei manifester oder latenter Hyperthyreose zum Einsatz kommen. Faktoren, die bei der Beratung des Patienten für eine Radiojodtherapie sprechen, sind Voroperationen an der Schilddrüse und ein erhöhtes Operationsrisiko bei Begleiterkrankungen. Die wichtigsten Kontraindikationen sind eine Schwangerschaft und die Stillzeit. Vor jeder Radiojodtherapie soll auf Jod-Zufuhr verzichtet werden. Die Therapie wird individuell berechnet und hängt von der Grösse der Schilddrüse, dem Joduptake (wird durch eine geringe Menge Testdosis von Jod-131 ermittelt) und der angestrebten Zieldosis ab. Bei unifokaler und multifokaler Autonomie kommt ein funktionsoptimiertes Therapiekonzept zur Anwendung mit dem Ziel, die Hyperthyreose zu beseitigen, die Funktion der Schilddrüse jedoch zu erhalten. Neben der Normalisierung der Stoffwechsellage kann eine erfolgreiche Radiojodtherapie auch das Volumen des hyperaktiven Schilddrüsenknotens reduzieren.

Die Thermoablation

Die ablative Behandlung von unifokalen Autonomien durch Thermoablation mit monopolaren oder bipolaren Sonden stellt ein neueres, minimalinvasives Verfahren dar, das im ambulanten oder kurzstationären Setting durchgeführt wird. Der Vorteil der Methode liegt darin, dass das hyperfunktionelle Gewebe organerhaltend reduziert wird. Die Thermoablation kann zu einer Volumenreduktion von 65-80% führen. Die therapeutische Erfolgsrate in Bezug auf die Normalisierung der Schilddrüsenfunktion reicht von 50 bis fast 90% (9). Die Indikation zur Thermoablation wird in unserem Schilddrüsenzentrum interdisziplinär gemeinsam mit dem Patienten gestellt. Für die Qualitätssicherung werden die Patienten vor und nach dem Eingriff engmaschig kontrolliert (Sonographie, postinterventionelle Szintigraphie zur Beurteilung des Ablationserfolges, prä- und post­ablationelle phoniatrische Prüfung der Stimmbandfunktion).

Nachsorge und Qualitätssicherung

In der Nachsorge kommen ‒ in Analogie zur Basisabklärung von Schilddrüsenknoten ‒ die detaillierte Anamnese, die körperliche Untersuchung, die laborchemischen Kontrollen und die Sonographie erneut zum Einsatz. Das TSH-Monitoring nimmt in der Nachsorge einen wichtigen Stellenwert ein. Schwankende Compliance und Dosisanpassungen der Schilddrüsenhormonersatztherapie erfordern engmaschigere Laborkontrollen. Nach Anpassungen der medikamentösen Therapie erfolgt die TSH-Kontrolle in 4-6-wöchigem Abstand. Die angestrebten TSH-Werte variieren je nach Erkrankung, definitiver histologischer Diagnose und dem Therapieansprechen. Sie können sich zwischen Zielwerten im Normbereich, im unteren Normbereich und TSH-suppressiven Werten bewegen.
Durch eine regelmässige Nachsorge kann die Therapietreue der Patienten zuverlässig gewahrt bleiben. Rezidive können frühzeitig erkannt werden. Rezidivierende Erkrankungen bei Schilddrüsenknoten können sich klinisch, laborchemisch und sonographisch bemerkbar machen durch neu aufgetretene Kompressionssymptome, dysthyreote Symptome, sicht- und/oder tastbare Schilddrüsenknoten, zervikale Lymphadenopathie oder laborchemische Auffälligkeiten. Sie bedürfen in Analogie zur Erstdiagnose einer strukturierten Abklärung.
Eine systematische Qualitätssicherung in Datenbanken mit Benchmarking ist integraler Bestandteil der Patientenversorgung. In der Langzeitbetreuung wird klinisch, laborchemisch und sonographisch der therapeutische Erfolg dokumentiert.

Ausblick

Schilddrüsenknoten bleiben häufig. Schilddrüsenkarzinome haben weltweit eine steigende Inzidenz (10). Die Diagnose eines Schilddrüsenknotens unklarer Dignität und die damit verbundenen Verlaufsuntersuchungen sind für viele Patienten belastend. Die diagnostisch eindeutige und zeitnahe Abklärung kann auch für das Behandlungsteam eine Herausforderung sein. Der Patient und das Behandlungsteam profitieren von einer strukturierten und einheitlichen Diagnostik. Neueste wissenschaftliche Erkenntnisse verbessern die Diagnostik- und Therapieabfolge. Bei der individualisierten Therapieempfehlung wird die Kompetenz und Erfahrung der unterschiedlichen Fachdisziplinen gebündelt. Die enge Zusammenarbeit mit den Kollegen in der Praxis sichert für den Patienten auch langfristig den Therapierfolg.

Lukas Scheuble, 1
Dr. med. Stefan Fischli, 2,1
Dr. med. Maria del Sol Pérez Lago, 3,1
Dr. med. Walter Arnold, 4,1
PD Dr. med. Corinna Wicke, 1
Schilddrüsenzentrum1, Endokrinologie und Diabetologie2, Radiologie und Nuklearmedizin3, Pathologie4, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Luzerner Kantonsspital, Spitalstrasse, 6000 Luzern 16

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In der folgenden Übersichtsarbeit soll auf Probleme rund um die Prolaktin-Erhöhung im Rahmen eines «Frage - Antwort» Spieles eingegangen werden.

Was ist Prolaktin, wo wird es produziert und kann es physiologischerweise erhöht sein?

Prolaktin (ein Polypeptidhormon) wird in den laktotrophen Zellen der Adenohypophyse gebildet und sezerniert. Neben der Rolle in der Schwangerschaft (Stimulation des Brustwachstums) und der Stillperiode (Stimulation der Milchproduktion in Östrogen-geprimter Brust) scheint Prolaktin noch diverse weitere Funktionen zu haben, welche aber noch nicht abschliessend geklärt sind. Eine Stimulation von Zellen des Immunsystems wird vermutet.
Prolaktin wird pulsatil sezerniert. In der Nacht ist die Sekretion maximal. Ein leichter Anstieg des Prolaktinspiegels wird auch nach dem Essen und bei sexueller Aktivität gefunden. Normwerte reichen (je nach Messmethode/Labor) meistens bis 20 µg/l.
In der Schwangerschaft (peak vor der Geburt) und während der Stillzeit ist Prolaktin immer erhöht (Abb. 1). Bei stillenden Frauen normalisiert sich das Prolaktin innert sechs Monaten, bei nicht stillenden Müttern innert sechs Wochen. Zudem kommt es zur Erhöhung bei Nippel Stimulation (aber nur bei laktierenden Frauen) und bei Leistungssport. «Stress» kann Prolaktin bis maximal 40 µg/l erhöhen.
Frauen haben meistens leicht höhere Werte, wahrscheinlich wegen der Stimulation der Prolaktin-Sekretion durch Östrogene. Prolaktinome machen oft auch Symptome, wenn sie nur Mikroadenome sind. Mikro- (nicht Makro-) prolaktinome treten viel häufiger bei Frauen als bei Männern auf.
Bei Werten über 200 µg/l handelt es sich in der Mehrheit um einen Prolaktin-produzierenden Tumor. Bei grösseren Tumoren ist der Prolaktinwert proportional höher (Abb. 2).

Was steuert Prolaktin?

Die Hauptsteuerung des Prolaktins erfolgt über die inhibierende Wirkung des Dopamins aus dem Hypothalamus. Aus diesem Grund kann es bei einer Inflammation wie einer lymphozytären Hypophysitis oder bei Zysten sowie bei Erkrankungen des Hypothalamus (wie z.B. Kraniopharyngeome) zu einer Erhöhung des Prolaktins kommen, da der Transport des Dopamins entlang dem Hypophysen-Stiel gehemmt ist (meistens Erhöhung bis zu Werten von 150 µg/l). Prolaktin wird zu 75% in der Leber metabolisiert und zu 25% in der Niere ausgeschieden.

Wann ist Prolaktin im Sinne einer Krankheit erhöht?

Am häufigsten bei laktotrophen Adenomen («Prolaktinome»: Mikro (< 10mm) und Makro (≥ 10mm) -prolaktinome). Bei Mikro­adenomen erreichen die Prolaktinwerte einen Wert bis zu 200 µg/l und Makroadenome bis 2 cm sezernieren (als grobe Regel) zwischen 200 bis zu 1000 µg/l, bei Makroadenomen grösser als 2 cm werden noch höhere Werte erreicht. Bei wenig differenzierten Adenomen werden tiefere Prolaktin-Werte erreicht – diese Adenome sprechen schlechter auf Dopamin-Agonisten an.
Es gibt keine Risikofaktoren, welche zur Entwicklung eines Prolaktinoms beitragen würden.
Prolaktinome sind die häufigsten Adenome der Hypophyse (40%). Nicht zu verpassen sind Prolaktinome im Rahmen eines MEN1.
Prolaktinome sind in der Mehrzahl gutartig, können aber durch ein invasives Wachstum zu Komplikationen führen. Ein Adenom ist als eine monoklonale Expansion einer einzelnen Zelle zu sehen. In der Mehrheit befinden sich in einem solchen Adenom nur laktotrophe Zellen, selten auch somatotrophe, corticotrophe oder thyreotrophe Zellen (Ko-Sekretion von GH>ACTH>TSH).

Diagnose

Wann soll ich Prolaktin messen?

Bei der Frau: Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe (in 10 - 20% liegt eine Hyperprolaktinämie vor), Galaktorrhoe (insgesamt selten), Infertilität. Kopfschmerzen (meist frontal) und Sehstörungen können v.a. bei Makroprolaktinom vorkommen. Die Knochendichte kann abnehmen. Bei der Frau führt eine Erhöhung des Prolaktinspiegels zu einer Hemmung der GnRH Freisetzung. Aus diesem Grund kann GnRH die Gonadotropine LH und FSH nicht stimulieren und der Zyklus bleibt aus. Weiter bleibt der LH Peak und die Ovulation aus. Durch ein grosses Prolaktinom kann zusätzlich ein Kompressionseffekt auf die gonadotropen Zellen der Hypophyse entstehen.
Beim Mann: Hypogonadismus (Testosteronmangel manifestiert sich als erektile Dysfunktion sowie reduzierte Libido und später Abnahme der Sekundär-Behaarung), Gynäkomastie sowie Galaktorrhoe, Infertilität, Kopfschmerzen frontal, Sehstörungen.

Sollen noch weitere Laborparameter bestimmt werden?

Neben Bestätigung des erhöhten Prolaktin soll zusätzlich bei Frauen eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bei beiden Geschlechtern soll das TSH und das fT4 und fT3 bestimmt werden sowie Leber- und Nierenwerte. Zusätzlich die Gonadotropine LH & FSH mit Estradiol bei der Frau und Gesamttestosteron beim Mann. Dies jeweils am frühen Morgen. Folgende Hormonachsen sollen auch (frühmorgens) getestet werden: ACTH/Cortisol sowie Wachstumhormon und IGF1, um die gesamte hypophysäre Funktion biochemisch zu evaluieren.

Was findet sich im klinischen Status?

Beim Mann kann sich infolge Testosteronmangel eine Abnahme der Muskelmasse und später auch eine Abnahme der Sekundär-Behaarung zeigen.
Das Gesichtsfeld sollte bei beiden Geschlechtern immer geprüft werden (fingerperimetrisch).

Soll neben dem Labor immer auch noch eine Bildgebung erfolgen?

Ja, nach Ausschluss von sekundären Ursachen einer Hyperprolaktinämie wird ein dezidiertes MRI der Hypophyse mit Feinschnittprotokoll empfohlen. Bei Menschen mit einem Makroprolaktinom ist eine ophthalmologische Untersuchung (Goldmann Perimetrie) indiziert.

Kann Prolaktin zu tief sein?

Im Rahmen eines Panhypopituitarismus und bei wirksamer Therapie mit Dopamin-Agonisten kann Prolaktin unter den Referenzbereich fallen. Bei letzterem ist dies unter Umständen sogar gewünscht. Die Ursachen der Hyperprolaktinämie sind in der Tabelle 1 zusammengefasst, die Differentialdiagnose in Tabelle 2.

Welches sind die Medikamente, welche am häufigsten eine Erhöhung des Prolaktins verursachen?

Wichtig zu wissen: Diese Medikamente führen zu einer Erhöhung des Prolaktinspiegels, aber nicht zu einer Bildung von Adenomen.
a)Antipsychotische Medikamente: hier handelt es sich um Dopamin-Antagonisten. Die Erhöhung der Spiegel geht meistens bis 100 µg/l, ausser bei Risperidon – dort kann die Erhöhung bis 200 µg/l gehen. Eine Normalisierung geschieht meistens Tage nach Absetzen der auslösenden Substanz.
b)SSRI: nur milde Erhöhung, wenn überhaupt.

Prognose und Therapie

Wann sollte ein Prolaktinom behandelt werden?

Zwei Ziele der Behandlung
1. Symptombekämpfung: u.a. Behandlung des Hypogonadismus, Galaktorrhoe, Wiederherstellung der Fertilität, neurologische Symptome Kopfschmerzen, Sehstörungen. Durch Behandlung des Hypogonadismus kann Verminderung der Knochendichte vermieden werden.
2. Verkleinerung der Tumorgrösse: v.a. beim Makroprolaktinom gewünscht.
Eine Remission ist nach mehrjähriger Behandlung theoretisch auch möglich. Mikroprolaktinome ohne Symptome müssen nicht zwingend therapiert werden, insbesondere bei postmenopausalen Frauen. Mehr als 95% aller Mikroadenome zeigen kein Wachstum über mehrere Jahre. Eine Grössenzunahme ist nicht häufig. Eine regelmässige bildgeberische Nachkontrolle wird (einmal pro Jahr die ersten drei Jahre und danach alle zwei Jahre) durch Leitlinien empfohlen. Das Ansprechen auf die Therapie kann mittels Prolaktinwert bei einem Prolaktinom in 3- bis 6-monatigem Intervall sehr gut verfolgt werden. Am Universitätsspital Zürich machen wir eine Verlaufskontrolle mittels Schädel-MRI in 1 Jahr bei Mikroprolaktinom und in 6 Monaten bei einem Makroprolaktinom. Vor Absetzen der Dopaminagonisten-Therapie nach mehrjähriger Behandlung empfehlen wir auch ein Schädel-MRI.
Es empfiehlt sich, die Therapie zusammen mit einer endokrinologischen Fachperson durchzuführen, welche allenfalls die Befunde auch an einem neurochirurgischen/neuroradiologischen Board interdisziplinär bespricht.

Welche therapeutischen Massnahmen stehen heutzutage zu Verfügung?

Dopaminerge Substanzen sind Therapie der ersten Wahl sowohl bei Mikro- wie auch Makroprolaktinomen. Bei den meisten Adenomen kommt es mit der Dopaminagonisten-Therapie einerseits zu einer Schrumpfung des Tumors, eine Normalisierung des Prolaktinspiegels und im Verlauf zu einer Normalisierung der reproduktiven Funktion.
Dopaminerge Substanzen sind zum Beispiel Cabergolin, Bromocriptin und Quinagolide. Die Therapie mit Cabergolin ist zu bevorzugen, da sie am besten ertragen wird und am schnellsten zum Erfolg führt.
Sollte sich kein Therapieerfolg ergeben, muss schlussendlich doch mit Testosteron beziehungsweise selten bei einer Frau mit einem Östrogen-Präparat behandelt werden. Dies in Annahme, dass vor allem bei grösseren Prolaktinomen die gonadotropen Zellen destru­iert sind.
Bei Patienten mit Makroprolaktinomen soll neben der Normalisierung des Prolaktinwerts auch das Vermeiden von neurologischen Folgeschäden wie Kopfschmerzen, Rhinorrhoe und Kompression eines Hirnnerven angestrebt werden.
Sollte es zu (persistierender) hypophysärer Hyposekretion kommen, soll diese zusammen mit einer endokrinologischen Fachperson substituiert werden (insbesondere wichtig bei der Insuffizienz der corticotropen und thyreotropen Achse).

Welche Dopaminagonisten sind aktuell erhältlich?

Die erste Wahl ist immer Cabergolin aus Verträglichkeitsgründen (Cabaser®, Dostinex®, Einsatz: 1-2x/Woche, ist in 90% aller Fälle erfolgreich hinsichtlich Reduktion der Adenomgrösse und Sekretionsrate, Haupt-Nebenwirkung: Nausea, Schwindel, Hypotension – deshalb Einnahme abends). Danach kann entweder Bromocriptin (Parlodel®, Einsatz 2x/Tag, führt zu mehr Nausea) oder Quinagolide (Norprolac®, Einsatz 1-2x/Tag) verwendet werden.
Bei hohen Dosen Cabergolin soll in regelmässigen Abständen (optio­nal alle 2 Jahre) eine Echokardiographie durchgeführt werden (Gefahr der Klappenverdickung, bei Dosen > 2 mg/Woche).

Wir schnell wirken diese pharmakologischen Interventionen?

Nach 2-3 Wochen ist bereits ein Erfolg hinsichtlich Abfalls des Spiegels zu sehen. Nach 6-7 Wochen kommt es zu einer Schrumpfung der Adenomgrösse, v.a. im suprasellären Bereich bei Makroprolaktinome Essentiell zu wissen ist zudem, dass Dopaminagonisten zu einer Enthemmung führen können: Sexsucht, Spielsucht sowie Fress-Attacken bei einem von 7 Patienten. Eine genaue prätherapeutische Aufklärung ist unerlässlich!

Welche alternativen Behandlungsmethoden bestehen (chirurgisch)?

Gemäss einer kürzlich erschienenen Studie ist eine chirurgische Primärtherapie hinsichtlich längerfristiger Remission einer medikamentösen Variante nicht unterlegen. Aktuell wird aber gemäss Leitlinien immer noch ein Dopaminagonist als die erste Therapie der Wahl empfohlen.

Welche alternativen Behandlungsmethoden bestehen (nicht-chirurgisch)?

Ein radiotherapeutischer Approach soll bei Adenomen nur gewählt werden, welche nicht auf Cabergolin ansprechen und bei welchen eine Operation nicht durchgeführt werden kann oder falls nicht das gesamte Adenom in toto entfernt werden konnte und histologisch Hinweise für atypisches Prolaktinom vorliegen. Die Wirkung der Radiotherapie tritt langsam ein.

Welche Behandlungsmethoden bestehen bei Patienten unter Therapie mit Antipsychotika?

Sollte sich die Hyperprolaktinämie als asymptomatisch erweisen, kann mit einer Therapie zugewartet werden. Bei Symptomen (insbesondere Hypogonadismus oder Galaktorrhoe) soll versucht werden, einen Wechsel auf eine Substanz zu vollziehen, welche weniger dopamin-antagonistische Wirkung hat (z.B. Quetiapin, Apripriprazol oder Clozapin). Eine Zugabe eines Östrogen- oder Testosteronpräparates muss sorgfältig abgewogen werden. Ein Einsatz eines Dopamin-Agonisten soll nur zusammen mit einer psychiatrischen Fachperson unternommen werden, da die Gefahr einer Exazerbation der Psychopathologie besteht.

Bei einem Mikroprolaktinom: wie sieht die Strategie aus?

Ziel ist die Normalisierung des Prolaktinspiegels und die Verbesserung des Hypogonadismus. Eine Schrumpfung des Befundes spielt keine grosse Rolle. Wir starten üblicherweise mit Cabergolin (0.25 mg, 2x/Woche oder 0.5mg 1x/Woche, abends). Nach 4 Wochen sollte eine Laborkontrolle erfolgen hinsichtlich des Ansprechens. Bei Sinken/Normalisieren: Dosis belassen. Bei fehlendem Ansprechen: Eskalation der Dosis. Bei schlechtem Ertragen kann von Cabergolin auf Bromocriptin gewechselt werden. Bei fehlendem Ansprechen auch bei höheren Dosen (ca. 10% der Patienten) muss an eine transsphenoidale Exstirpation des Adenoms gedacht werden. Bei gutem Ansprechen soll mindestens 1 Jahr, besser länger behandelt werden.
Frühestens nach 1 Jahr soll über eine Reduktion der Dosis nachgedacht werden. Prolaktin sollte 3 Jahre normal gewesen sein, bevor über Absetzen gesprochen wird. Vor dem Absetzen sollte ein erneutes MRI erfolgen. 3 Monate nach Absetzen und dann jährlich sollte Prolaktin gemessen werden.
Als Faustregel gilt: je länger die Therapie erfolgt und umso kleiner der MRT Befund, desto höher ist die Chance auf dauerhafte Remission.

Bei einem Makroprolaktinom: wie sieht die Strategie aus?

Grundsätzlich ist die Strategie wie beim Mikroadenom: Cabergolin sollte unmittelbar gestartet werden. Ein erstes MRI sollte nach 6 - 12 Monaten wiederholt werden. Ziel ist eine Normalisierung des Prolaktin-Wertes. Durch den Schrumpfeffekt kann es zu Rhinoliquorrhoe kommen (Aufklärung des Patienten über red flags). Bei Adenomen bis 2cm kann gleich wie bei Mikroadenomen verfahren werden. Bei Adenomen > 2cm, welche nicht relevant schrumpfen oder das Prolaktin sich nicht normalisiert, soll unbeschränkt weiter medikamentös behandelt werden.

In der Schwangerschaft: wie wird bei einem Prolaktinom vorgegangen?

Wird eine Patientin unter einem Dopaminagonisten schwanger, sollten die Medikamente gestoppt werden. Bei Patientinnen, welche ein Mikroadenom haben und schwanger werden möchten, soll Prolaktin idealerweise präkonzeptionell normalisiert werden. Bei Patientinnen, welche ein Makroadenom haben und schwanger werden möchten, soll medikamentös (oder mittels Chirurgie) das Adenom verkleinert werden. Das ansteigende Estradiol in der Schwangerschaft kann zu einem Wachstum des Adenoms führen. Während der Schwangerschaft soll die Patientin klinisch nach­kontrolliert werden.
Bei fehlenden Beschwerden ist keine Prolaktinbestimmung während Schwangerschaft und Stillzeit erforderlich. Bei Kopfschmerzen und Visusstörung sollte primär eine Perimetrie durchgeführt werden. Bei Auffälligkeiten kann ein MRI Schädel auch während Schwangerschaft durchgeführt werden. Diese Patienten sollten primär durch Endokrinologen betreut werden, so dass die Indikation für eine Therapie mit einem Dopamin-Agonisten während der Schwangerschaft nach Abwägen des Risiko-Nutzen-Verhältnisses gestellt werden kann.

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Immuncheckpunkt-Inhibitoren (ICI) haben sich als wirksame Therapiemodalität bei Tumorerkrankungen etabliert. Am besten ist aktuell der Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) Status des Tumors als prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren validiert. In der Schweiz ist aktuell eine PD-L1 Testung allerdings nur für die Anwendung von Pembrolizumab und Atezolizumab in bestimmten Indikationen erforderlich.

Immuncheckpunkte wirken als Schlüsselregulatoren des Immunsystems. Es handelt sich um Oberflächenrezeptoren auf T-Lymphozyten, die durch spezifische Liganden aktiviert werden und bei Aktivierung die T-Zell-Funktion hemmen oder steigern können. Die Beseitigung einer Checkpunkt-vermittelten Immunhemmung kann als therapeutisches Wirkprinzip bei onkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. In der klinischen Anwendung sind aktuell Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4 (1).
Derzeit sind in der Schweiz sechs Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts zugelassen (PD-1 Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab; PD-L1 Inhibitoren: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). Diese werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten wie Chemo- und Radiotherapie eingesetzt. Indikationen sind vor allem Erst- und Zweitlinientherapien bei soliden Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium. In klinischen Studien werden ICI aktuell in adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten evaluiert.
Bei rund 20% der Patienten ist mit einem Ansprechen auf eine ICI Therapie zu rechnen. Verschiedene tumorbasierte prädiktive Biomarker (u.a. PD-L1 Expression, Tumor-infiltrierende T-Lymphozyten und andere Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung, Veränderungen im Tumorzellgenom wie Mikrosatelliten-Instabilität, Tumormutationslast, und bestimmte Mutationen) sind mit einem Ansprechen bzw. einer Resistenz auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren assoziiert (2). Der nachfolgende Beitrag fokussiert auf die dia­gnostischen Aspekte des PD-L1 Status.

Grundlagen

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen hemmenden Immuncheckpunkt. PD-1 wird vor allem auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Die Bindung der Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1 Rezeptor hemmt die Aktivität des Lymphozyten. Neben Immunzellen der Tumormikroumgebung (u.a. Makrophagen) können auch die Tumorzellen selbst PD-L1 exprimieren und so die anti-tumorale Aktivität von T-Lymphozyten unterdrücken. Durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper lässt sich die immuninhibitorische Wirkung des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts aufheben.

Methodische Aspekte der PD-L1 Immunfärbung

Der PD-L1 Status eines Tumors wird mittels immunhistochemischer Expressionsanalyse des PD-L1 Proteins ermittelt (Abb. 1). In klinischen Studien wurden vor allem vier kommerzielle PD-L1 Testkits verwendet: PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3), Ventana PD-L1 SP142 (SP142), und Ventana PD-L1 SP263 (SP263). Bei diesen Testkits handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf den Geräteplattformen der entsprechenden Hersteller eingesetzt werden können. Die in den Testkits verwendeten Primärantikörper (22C3, 28-8, SP142, SP263) sind allerdings auch als Einzelreagenzien verfügbar, so dass Pathologie-Institute mit diesen auch sog. Labor-entwickelte Tests (LDT) etablieren können. Weitere, häufig deutlich kostengünstigere PD-L1 Primärantiköper (u.a. E1L3N) stehen zur Verfügung, die bisher jedoch nur in wenigen klinischen Studien evaluiert wurden. Technisch kann eine PD-L1 Immunfärbung an Gewebeproben und zytologischem Probenmaterial durchgeführt werden. Bei jedem Färbedurchgang sollte ein positives Kontrollgewebe (bevorzugt Tonsillengewebe) als On-slide-Kontrolle zur internen Qualitätskontrolle mitgeführt werden. Für die Auswertung muss das Probenmaterial eine ausreichende Anzahl von Tumorzellen und/oder Immunzellen enthalten.

Auswertung (Scoring) des PD-L1 Status

Für die Beurteilung der PD-L1 Status wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt (Tab. 1). Alle Scoring-Systeme basieren auf der Bestimmung relativer (prozentualer) Anteile gefärbter Zellen, bezogen auf die gesamte Tumorzellpopulation oder die Tumorfläche. Je nach Auswertescore wird die PD-L1 Positivität von Tumorzellen und/oder Immunzellen beurteilt. Bei der Beurteilung wird das Färbemuster, aber nicht die Intensität einer positiven Färbung berücksichtigt. In der klinischen Diagnostik werden je nach Studien- und Zulassungslage sowie geplanter ICI Therapie ein oder mehrere PD-L1 Scores für einen Tumortyp bestimmt und berichtet. PD-L1 Scores müssen einzeln und unabhängig voneinander ermittelt werden, ein Umrechnen ist aufgrund der unterschiedlichen Score-Definitionen nicht möglich. Auch wenn es Versuche gibt, den PD-L1 Status eines Tumors mittels digitaler Bildanalyse zu ermitteln, erfolgt die Auswertung nach wie vor ausschliesslich durch einen geschulten Pathologen.

Tumor Proportion Score

Der Tumor Proportion Score (TPS) entspricht dem relativen (prozentualen) Anteil der Tumorzellen mit PD-L1 Positivität. Als PD-L1 positiv werden Tumorzellen mit einer kompletten oder inkompletten PD-L1 Färbung der Tumorzellmembran beurteilt, unabhängig von der Färbeintensität.

Combined Positive Score

Der Combined Positive Score (CPS) berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Zur Ermittlung des CPS wird in mehreren Gesichtsfeldern (bei 200-facher Vergrösserung) die Zahl der positiven Tumorzellen und Immunzellen bestimmt. Bei Tumorzellen gilt eine membranäre Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Die Summe der PD-L1 positiven Zellen wird durch die Anzahl der Tumorzellen in den Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht.

Immune Cell Score

Beim Immune Cell (IC)-Score wird der von PD-L1 positiven Immunzellen eingenommene Flächenanteil (intra- und unmittelbar peritumoral) in Beziehung zum gesamten Tumorareal beurteilt. Zum Tumorareal zählen die Tumorzellverbände selbst sowie das intratumorale und das unmittelbar peritumorale Stroma. Auszuwertende Immunzellen sind Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten. Plasmazellen werden nicht berücksichtigt. Der PD-L1 positive Flächenanteil wird in 4 Score-Kategorien angegeben: IC 0: <1%, IC 1: >1 bis <5%, IC 2: > 5 bis < 10% und IC3 > 10%.

Inter-Assay-Variation der PD-L1 Testergebnisse

In zahlreichen Studien wurden kommerzielle PD-L1 Tests untereinander und mit LDT verglichen (3, 4). Als Beispiel sei die Blueprint-Studie genannt, in der NSCLC mit fünf verschiedenen kommerziellen PD-L1 Testkits (22C3, 28-8, SP142, SP263, 73-10) gefärbt und das Färbeergebnis mittels TPS und IC-Scoring verglichen wurden (5, 6). Für die PD-L1 Expression auf Tumorzellen ergab sich eine hohe Konkordanz der Testergebnisse, falls die Klone 28-8, 22C3, SP263 und 73-10 als Primärantikörper verwendet wurden. Hingegen war die Konkordanz deutlich geringer für die PD-L1 Expression auf Immunzellen. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse kommt zu der Schlussfolgerung, dass LDT und kommerzielle Testkits vergleichbare Ergebnisse liefern können, falls die Validierung des LDT mit geeigneten Referenzmaterialien erfolgt (4).

Qualitätssicherung

Wichtige qualitätssichernde Verfahren für die PD-L1 Testung sind die Standardisierung der Präanalytik, die Validierung von Färbeprotokollen, und die Verwendung von On-slide Kontrollen (Tonsillengewebe) zur internen Qualitätskontrolle. Besondere Bedeutung kommt der Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätssicherung zu. Die Beurteilung des PD-L1 Status unterliegt einer gewissen Interobserver-Variabilität (3). Gezielte Schulungen fördern die einheitliche Anwendung der verschiedenen Scoring-Systeme unter Berücksichtigung von tumortypspezifischen Besonderheiten.

Regulatorische Bedeutung des PD-L1 Status

Bei vielen Tumortypen besteht eine Korrelation zwischen PD-L1 Status und Ansprechen auf ICI. Aus regulatorischer Sicht ist eine PD-L1 Testung jedoch nur für einen Teil der in der Schweiz zugelassenen ICI in ausgewählten Indikationen erforderlich. Während Nivolumab, Durvalumab, Avelumab und Cemiplimab in den zugelassenen Indikationen unabhängig vom PD-L1 Status eingesetzt werden können, ist die Verwendung von Pembrolizumab (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und bei Kopf-Hals-Karzinom (HNSCC)) und von Atezolizumab (bei NSCLC und triple-negativem Mammakarzinom) an ein bestimmtes PD-L1 Testergebnis gebunden (Tab. 2). Die für die jeweilige Indikation genannten PD-L1 Schwellenwerte wurden in Zulassungsstudien ermittelt und klinisch validiert (7-13).

Herausforderungen in der klinischen Routinediagnostik

Tumoren zeigen häufig eine heterogene PD-L1 Expression. Am besten ist diese bei NSCLC dokumentiert (14, 15). Aufgrund der intratumoralen Heterogenität ist die Repräsentativität des für die PD-L1 Testung verwendeten Probenmaterials besonders wichtig. Weiterhin ist die PD-L1 Expression eines Tumors vermutlich dynamisch und kann sich im Krankheitsverlauf sowie durch Therapieeffekte ändern.
Bei den in klinischen Studien verwendeten PD-L1 Tests handelt es mehrheitlich um geschlossene Testkits. Diese können nur auf der Immunfärbeplattform des jeweiligen Testlieferanten eingesetzt werden. Da Pathologie-Institute in der Regel nur ein oder zwei Geräteplattformen verwenden, ist ein Vorhalten aller verfügbaren PD-L1 Tests aus betriebsorganisatorischen und wirtschaftlichen Gründen nicht möglich.

Schlussfolgerungen

Bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen haben sich Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunks als Therapieoption etabliert. Trotz vieler mit der Testung und Auswertung verbundenen Herausforderungen ist der Tumor PD-L1 Status aktuell der am häufigsten verwendete und am besten klinisch validierte Biomarker, um ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 ICI vorherzusagen.

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