Herz und Schlafstörungen

Wenn das Hirn schläft, schläft auch das Herz. Deshalb beeinträchtigen Schlafstörungen nicht nur den Wachzustand des Hirns, sondern können auch dem Herz-Kreislaufsystem schaden. Hier gebe ich Einblick in die neuronale Kommunikation zwischen Hirn und Herz während des Schlafs. Untersuchungen an der schlafenden Maus weisen auf eine neue Form dieser Kommunikation hin, die die Aufweckbarkeit im knappen Minu­tentakt reguliert. Diese könnte für die Aufklärung weitverbreiteter Schlafstörungen beim Menschen von Bedeutung sein.

Quand le cerveau dort, le cœur dort aussi. C’ est pourquoi les troubles de sommeil affligent non seulement l’état d’éveil du cerveau, mais aussi le fonctionnement du système cardiovasculaire. Je résume ici l’ état des connaissances sur la communication neuronale entre le cerveau et le cœur pendant le sommeil. De récentes études expérimentales chez la souris endormie ont mis en évidence que cette communication est en rapport avec la propensité à s’éveiller sur une échelle de temps d’environ 1 minute. Celle-ci pourrait s’ avérer importante pour comprendre des troubles de sommeil répandues chez l’ humain.

Beim Gedanken an eine unruhige Nacht denkt man zunächst an die Müdigkeit des darauffolgenden Tages, das generelle Unwohlsein, die fehlende Unternehmungslust. Schlechter Schlaf verursacht tagsüber mangelndes Konzentrationsvermögen, Gedächtnislücken und emotionale Unausgeglichenheit. Langfristig gilt Schlafmangel als Risikofaktor für weitverbreitete Krankheiten wie Alzheimer, Depressionen, Übergewicht und Diabetes. Entsprechend interessiert sich die Grundlagenforschung heute in erster Linie für die durch Schlafmangel hervorgerufenen Auswirkungen auf die wichtigen neuronalen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen im Gehirn, die Synapsen. Sie frägt insbesondere nach deren Rolle in der Verfestigung von Gedächtnisinhalten, der emotionalen Steuerung und der Regulation des Appetits.
Gestörter Schlaf belastet aber auch das Herz-Kreislaufsystem  (1). Epidemiologische Studien zeigen ein klar erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten und Sterblichkeit bei verschiedenen Schlafstörungen (2-5). Andererseits führen kardiovaskuläre Erkrankungen wie Bluthochdruck zu Schlafstörungen, so dass sich ein regelrechter Teufelskreis einstellen kann. Es gibt also einen wechselseitigen Dialog zwischen Hirn und Herz, der durch schlechten Schlaf aus dem Gleichgewicht gebracht wird. Trotz seiner klinischen Bedeutung verstehen wir die physiologischen Grundlagen dieses Dialogs noch ungenügend. In diesem Artikel zeige ich auf, wie Studien an der Maus hier weiterhelfen können. Sie bieten zudem neue Ansätze, die auch auf den Menschen übertragbar sind.

Vom Hirn zum Herz

Wenn das Hirn einschläft, «schläft» auch das Herz. Zwar schlägt es weiter, aber die verschiedenen Schlafstadien sind eng an ganz bestimmte Veränderungen der kardiovaskulären Aktivität, wie auch der Funktion anderer Organe, gekoppelt (6). Der Schlaf beginnt mit dem Eintritt in den sogenannten Non-Rapid-Eye-Movement (Non-REM-Schlaf), der etwa 80% der Schlafzeit einnimmt (Abb. 1A). Dabei generiert das Hirn zunehmend langsamere elektrische Wellen, die dafür sorgen, dass wir das Bewusstsein verlieren und uns von den sensorischen Reizen der Umwelt entkoppeln, um uns zu erholen und Gedächtnisinhalte zu konsolidieren. Nun senkt sich die Herzfrequenz um bis zu 10 Schläge pro Minute unter den Ruhepuls, die Gefässe erweitern sich, der arterielle Blutdruck erniedrigt sich um mindestens 10-15% gegenüber dem Wachzustand. Für diese Veränderungen massgeblich ist eine Verringerung der sympathischen Aktivität des autonomen Nervensystems (7), so dass der Einfluss des parasympathischen Nervensystems überhandnimmt. Beim Menschen lässt sich dies sehr schön an der veränderten Variabilität der Herzfrequenz erkennen, da die verschiedenen Frequenzkomponenten das Gleichgewicht zwischen der parasympathischen und sympathischen Aktivität widerspiegeln (8). In der tiefsten sogenannten N3-Phase des Non-REM Schlafes befindet sich das Herz fast ausschliesslich unter parasympathischer Kontrolle. Aus Tierversuchen zeigt sich, dass schlafregulatorische Zentren im Hypothalamus die autonome Kontrolle des Herzens direkt modifizieren, zum Beispiel indem sie hemmende Synapsen an prämotorischen sympatho-exzitatorischen Zellen des Hypothalamus und des Hirnstamms aktivieren (9). Durch synaptische modulatorische Mechanismen könnte sich auch die Empfindlichkeit der autonomen Reflexbögen, wie beispielsweise diejenige des Barorezeptor-Reflexes und der Kopplung von Atmung an Herzrate, zumindest zu Beginn der Nacht erhöhen (8, 9).

Beim Eintritt vom Non-REM- in den REM-Schlaf, auch paradoxaler Schlaf genannt, erhöhen sich dagegen Herzfrequenz und Blutdruck wieder, die sympathische Aktivität steigt an (7) (Abb. 1B). Die Situation erinnert auf den ersten Blick an diejenige des Wachzustandes, der Organismus schläft jedoch weiter (8). Der REM-Schlaf ist bekanntlich traumreich und für die Verarbeitung emotionaler Erlebnisse zuständig. Bildgebende Verfahren zeigen eine gesteigerte Aktivität von Hirnarealen wie der Amygdala und des Frontalkortex während des REM-Schlafs, die an der Entstehung von Furcht und Emotionen beteiligt sind und die sympathische Aktivität steigern (10).
Insgesamt ist die autonome Kontrolle des Herzens im Non-REM-Schlaf gezeichnet durch eine verstärkte Verschaltung an den autonomen Reflexbögen, wohingegen im REM-Schlaf subkortikale und kortikale Hirnareale modifizierend eingreifen (10).
Die Bedeutung des Schlafes für die Gesundheit des kardiovaskulären Systems kann nicht hoch genug eingestuft werden. Das sogenannte «Dipping» (das Abtauchen) der Herzrate und des Blutdrucks während des Non-REM-Schlafs gilt als Bewährungstest für eine gesunde autonome Herzkontrolle. Geschwächtes Dipping wird mit fortschreitendem Alter, Bluthochdruck, Stress und Depression verbunden und gilt, im Falle von Bluthochdruck, als ernstzunehmendes Risiko für Herzerkrankungen, Atherosklerose und erhöhte Sterblichkeit (11). Der Schlaf selber fördert auch die kardiovaskuläre Gesundheit. Häufiges Aufwachen während der Nacht sollte nicht nur als zwar quälend aber im Grunde harmlos abgetan werden. Auch wenn unter Umständen die Schlafdauer kaum verkürzt ist, kann häufiges Aufwachen vorübergehend Blutdruck und Herzrate erhöhen, und die wiederholte Aktivierung des Sympathikus unterbricht die wichtigen Phasen des Dipping. Besonders ausgeprägt sind diese Zusammenhänge bei der ob­struktiven Schlaf-Apnoe, bei der die Atmung während des Schlafes unterbrochen wird (12). Dadurch erniedrigt sich der Sauerstoffgehalt des Blutes, was der Körper durch erhöhten Blutdruck und Herzrate zu kompensieren versucht. Dies fördert das Aufwachen und die Ausschüttung von Stresshormonen, was langfristig zu Bluthochdruck führen kann. Etwa 50% aller Patienten mit obstruktiver Schlaf-Apnoe haben Bluthochdruck und sind damit gefährdet, mögliche Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Schlafapnoe gehört heute zu den etablierten unabhängigen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Vom Herz zum Hirn

Schlafstörungen können nicht nur ursächlich zu Folgeerkrankungen des Herzens führen, sondern umgekehrt auch aus Herzerkrankungen hervorgehen. Sie entstehen zum Beispiel aufgrund Sauerstoffmangel und erhöhter Kohlendioxidwerte, die bei Herzschwäche entstehen können, und die über mehrere, peripher und zentral liegende, chemosensorische Signalwege zu einer Aktivierung von Kernen des Hirnstamms wie dem parabrachialen und dem darin liegenden Kölliker-Fuse-Nukleus führen (13). Diese rufen über ihre Projektionen zu Wachzentren des Hirns eine Weckreaktion hervor, um die Leistung des Herzens zu erhöhen und die Atemmuskulatur anzuregen. Die Wahrnehmung der eigenen Herzrate scheint bei Insomniepatienten erhöht (14) und korreliert mit dem Auftreten von Alpträumen im REM-Schlaf (15). Dies illustriert, wie stark die kardiovaskuläre Aktivität das Schlafverhalten beeinflusst. Noch ist aber wenig über viele der dazugehörigen neuronalen Wege bekannt. Anatomische Studien zeigen, dass die Eingangsstelle für vagale sensorische Afferenzen, der Nucleus tractus solitarius, breitgefächerte Projektionen in wichtige Wach-Kontrollzentren des Hirnstamms schickt (16). Erstaunlicherweise zeichnet es sich auch ab, dass die im Schlaf empfangenen autonomen Signale nicht nur für die Schlafstabilität sondern auch für Schlaffunktionen mitbestimmend sind. Es gibt zum Beispiel eine zeitliche Kopplung des Herzschlags an die für gesunden Schlaf wichtigen langsamen elektrischen Wellen (17). Die Behandlung von Schlafapnoe mit der «Continuous-positive-airway-pressure»-Methode verbessert diese Kopplung (18). Es gibt sogar Zusammenhänge zwischen der Dominanz der parasympathischen Aktivität auf das Herz während des Schlafes und der Fähigkeit, Gedächtnisinhalte am Morgen abzurufen (19).

Der ultralangsame, 50-Sekunden-Dialog zwischen Herz und Hirn

Der Dialog zwischen Hirn und Herz ist zwar je nach Schlafzustand strikt geregelt, er ist jedoch nicht statisch. Wir beobachteten, dass Mäuse auch im konsolidierten (über die Zeit stabilen) Non-REM-Schlaf mal leichter und mal weniger leicht aufwachten, wenn sie kurzem Lärm ausgesetzt wurden (20). Bei genauerer Analyse zeigte es sich, dass diese variable Weckbarkeit sich auf einer periodischen Zeitskala von einer knappen Minute (ca. 50 Sekunden) wiederholte (Abb. 1C). Auf der gleichen Zeitskala veränderte sich im Schlaf-Elektroenzephalogramm das Auftreten wichtiger Hirnwellen, wie der Schlafspindeln und der hippokampalen Ripple-Events. Erstere sind für ihre Rolle in der Abkopplung des schlafenden Hirns von sensorischen Reizen aus der Umgebung bekannt, und gemeinsam mit letzteren sind sie für die Verarbeitung von Gedächtnisspuren wichtig. Beide Wellen zeigten sich vermehrt während der vor Lärm geschützten «Continuity»-phase, und sie waren in der durch erhöhte Aufwachtendenz charakterisierten «Fragility»-Phase verringert. Auf der gleichen 50-Sekunden-Zeitskala veränderte sich auch die Herzrate – sie war erhöht während der Fragility-Phase. Eine andere Studie fand, dass sich der Durchmesser der Pupillen auf derselben Zeitskale veränderte (21). Insgesamt ergibt sich damit das Bild einer Koordination von Hirn- und Herzaktivität im Minutentakt, die mit der geordneten Abwicklung eines wichtigen Verhaltensmerkmals des Schlafs koordiniert ist – der Weckbarkeit. Die Herzrate erhöht sich in jeder Fragility-Periode leicht und nimmt so ein mögliches Aufwachereignis vorweg. In Zusammenarbeit mit Professor Jan Born von der Universität Tübingen haben wir analoge Schwankungen beim Schlaf des Menschen nachweisen können und gefunden, dass diese während der leichten N2-Schlafphase besonders ausgeprägt sind. Unsere neusten Resultate weisen darauf hin, dass diese Schwankungen zentral gesteuert und über parasympathische Mechanismen geregelt werden. Dies würde darauf hinweisen, dass zentrale Mechanismen, die die Weckbarkeit regulieren, auch in die parasympathische Kontrolle des Herzens eingreifen. Als Favorit bietet sich hier der noradrenerge Hirnstammkern des Locus Coeruleus an. Der Locus Coeruleus ist hochaktiv während des Wachzustandes und vermittelt Phasen angespannter Aufmerksamkeit, Stress und Panik im Hirn, wobei er zugleich über das autonome Nervensystem Herzschlag und Blutdruck hochtreibt und die Pupillen erweitert. Interessanterweise bleiben zumindest einige Zellgruppen während des Non-REM-Schlafes phasisch aktiv und regulieren über Synapsen ins Vorderhirn die Aktivität von Spindelwellen (22, 23). Der Locus Coeruleus ist also als Verbindungsglied zwischen kortikalen Schlafrhythmen und der Herzaktivität während des Schlafes prädestiniert. Mit den heutigen genetischen und optogenetischen Methoden in der Maus lassen sich diese, wie auch andere Hypothesen zu den neuronalen Mechanismen, jetzt direkt testen. Langfristig werden solche Studien Fragen, wie individuelle und altersabhängige Eigenschaften des Locus Coeruleus die Herzratenvariabilität und die Schlafqualität beim Menschen beeinflussen, anregen.

Klinische Bedeutung des ultralangsamen Dialogs zwischen Herz und Hirn

Phänomenologische Beobachtungen im halben bis knappen Minutentakt beim menschlichen Schlaf sind nicht neu. Das Cyclic Alternating-Pattern (CAP), auch als «unstabiler» Schlaf bekannt, tritt mit einer 20-40 Sekunden-Rhythmik bevorzugt an Übergangsphasen zwischen Non-REM und REM-Schlaf auf und zeigt spektrale Charakteristika eines Aufwachens im EEG, erhöhte Herzrate und Blutdruck, wie auch erhöhte Weckbarkeit (8, 24). Die CAPs zeigen sich gehäuft in Patienten mit schlafbezogenen Atmungs- oder Bewegungsstörungen. Eindrücklich periodisch finden sich Beinbewegungen alle 20-40 Sekunden bei Restless-Leg-Syndrome-Patienten, aber auch bei vielen Normalschläfern (25, 26). Die Cheyne-Stokes-Atmung, die sich bei Herzschwächepatienten einstellen kann, spielt sich ebenfalls auf solchen Zeitskalen ab (27, 28). Dass ultralangsame Zeitintervalle im Schlaf mehr ins Schweinwerferlicht der Forschung geraten, hängt viel mit dem technischen Fortschritt zusammen. Sie werden in konventionellen EEG-Messungen wegen Hochpassfiltern nicht erfasst, sondern benötigen die technisch schwierigere direct-current-coupled-EEG-Methode (29). Da lässt sich eine ultralangsame Periodik erkennen, die als übergeordnetes Signal das Auftreten mehrerer Schlafwellen wie der Delta-Wellen im gesunden Probanden steuert. Auch das Auftreten von interiktalen epileptiformen Ereignissen im schlafenden Epilepsie-Patienten kann über solche Zeitspannen moduliert werden. Funktionelle Magnetresonanzmessungen weisen auf ultralangsame Fluktuationen in der koordinierten hämodynamischen Aktivierung von subkortikalen und kortikalen Hirnstrukturen, den sogenannten Resting-State-Networks, hin (30). Noch besteht aber Unklarheit darüber, inwiefern diese die Aufweckbarkeit beeinflussen.
Wie und ob die 50-Sekunden-Fluktuation in der Maus und im Menschen mit CAPs und hämodynamischen Aktivitäten im Schlaf zusammenhängen, ist gegenwärtig Gegenstand mehrerer Forschungsgruppen im In- und Ausland. Die Studien an der Maus, bei der wir erstmals variables Aufwachverhalten als natürlichen Teil des Non-REM-Schlafs dokumentiert und mit zentralen und peripheren Parametern quantifiziert haben, hat diesen Fragestellungen neuen Auftrieb gegeben. Die Ursachen und Mechanismen für schlafbezogene Atmungs- und Bewegungsstörungen werden jetzt im Zusammenhang mit einer neuen Dynamik des Non-REM-Schlafs gesehen. Interesse besteht an der erweiterten Rolle von wachaktiven Hirnstrukturen wie dem Locus Coeruleus für den Schlaf. Einblick in ihre elektrische Aktivität und synaptischen Projektionen eröffnen Perspektiven, die Rolle von Stress und Emotionen während des Tages auf Schlafstörungen neu zu gewichten und neue verhaltenstherapeutische und pharmakologische Ansätze für die Kontrolle des Dialogs zwischen Hirn und Herz im Schlaf anzudenken.

Danksagungen: Ich danke Frau Dr. Laura M.J. Fernandez, Senior Scientist in meiner Arbeitsgruppe an der Universität Lausanne, für die gestalterische Mitarbeit an der Abbildung 1. Für Anregungen und wertvolle Literaturhinweise danke ich Frau Dr. Stephany Fulda, Sleep & Epilepsy Center, Neurocenter of Southern Switzerland, Civic Hospital (EOC), Lugano, Schweiz. Frau cand. med. Selina Steiger, Universität Zürich danke ich herzlich für das Korrekturlesen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. Anita Lüthi

Associate Professor
Department für Fundamentale Neurowissenschaften (DNF)
Universität Lausanne
Rue du Bugnon 9
1005 Lausanne

anita.luthi@unil.ch

Die Autorin hat im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert. Danksagungen:

  • Der Schlaf steuert die autonome Kontrolle des Herzens. Die parasympathische Kontrolle dominiert die Phases des Non-REM-Schlafs,
    daraus resultiert ein «Dipping» von Herzrate und Blutdruck, welche ein Mass für die kardiovaskuläre Gesundheit darstellt.
  • Der Dialog zwischen Hirn und Herz ist wechselseitig – nicht nur greift das Hirn in die autonome Kontrolle des Herzens ein, sondern das Herz sendet Rückmeldungen über vagale Afferenzen, die die Aktivität von Wach-Kontrollzentren des Hirnstamms mitregulieren.
  • Dieser wechselseitige Dialog steht vielseitigen Ursachen von Schlafstörungen zugrunde, von denen einige verheerende Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesundheit haben können.
  • Tierversuche weisen auf ein dynamisches Wechselspiel zwischen Hirn und Herz im knappen Minutentakt hin, welches die Weckbarkeit steuert und in Verbindung mit weitverbreiteten Schlafstörungen wie der Schlaf-Apnoe oder dem Restless-Leg-Syndrom gebracht werden kann.

Messages à retenir

  • Le sommeil modifie le contrôle autonome du cœur. La voie parasympathique domine les phases du sommeil non-REM. Il en résulte un «Dipping» de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine qui est une mesure pour la santé cardiovasculaire.
  • Le dialogue entre cerveau et cœur est réciproque – le cerveau interfère dans le contrôle autonome du cœur, et le cœur envoie des messages à travers des afférences vagales qui régulent l’activité des centres d’éveil dans le tronc cérébral.
  • Ce dialogue réciproque peut être à l’origine de troubles du sommeil dont certains ont des effets délétères sur la santé cardiovasculaire.
  • Des expérimentations animales ont révélé l’existence d’un dialogue sur un intervalle d’un peu moins d’une minute. Celui-ci est mis en relation avec des troubles de sommeil répandus tels que les apnées du sommeil ou le syndrome des jambes sans repos.

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COVID-19 und das Herzgefäss-System

COVID-19, die durch das SARS-CoV-2-Virus verursachte Krankheit, dominiert gegenwärtig unser berufliches Tun.
Deshalb versuche ich anstelle eines Editorials eine Zusammenfassung der Beteiligung respektive der Auswirkung von COVID-19 auf das Herzkreislaufsystem zu geben.

Obwohl COVID-19 vor allem die oberen Luftwege und die Lunge befällt, kommt es bei einigen Patienten zur schweren kardialen Mitbeteiligung. Zudem werden kardiovaskuläre Faktoren für die Pathogenese und den Krankheitsverlauf mitverantwortlich gemacht. Das Angiotensin-Converting-Enzyme-2 (ACE-2) dient als Rezeptor und Eintrittspforte für das SARS-CoV-2-Virus in die Zelle. Ob ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptoren-Blocker (ARB) das ACE-2 modifizieren und dadurch die Infektion begünstigen, ist nicht sicher geklärt. Für den Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion könnte die vermehrte Expression von ACE-2 aber eine günstige Wirkung haben. Das von ACE-2 produzierte Angiotensin-(1-7) wirkt dem schädlichen Effekt von Angiotensin-II entgegen und vermindert den Lungenschaden. Die Schädigung des Myokards durch COVID-19 kann direkt oder indirekt erfolgen. Da auch Myozyten ACE-2-Rezeptoren exprimieren, kann es zu einer direkten Infektion des Herzens im Sinne einer Myokarditis kommen. Im Verlauf der schweren COVID-19-Infektion mit ARDS kann eine von Zytokinen vermittelte myokardiale Schädigung auftreten, welche mit einem schlechten Verlauf einhergeht. Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen gelten als besonders gefährdet und zählen zur Risikogruppe für eine COVID-19-Infektion. Der Einfluss kardiovaskulärer Vorerkrankungen auf die Infektanfälligkeit oder auf den Verlauf der COVID-19-Krankheit ist aber weitgehend unklar.

Klinische Manifestation von COVID-19

COVID-19 wird durch das Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) verursacht. Es ist das siebte bekannte, für den Menschen pathogene Coronavirus. Vier Coronaviren (229E, OC43, NL63 und HKU1) verursachen einen «gewöhnlichen» Schnupfen. Drei Coronaviren können mit einer, wie es im Namen ausgedrückt ist, schweren Lungenentzündung einhergehen. Das SARS-CoV-Virus war für das Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) des Jahres 2002 und das MERS-CoV-Virus für das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) des Jahres 2012 verantwortlich. Das SARS-CoV-2 hat mit dem SARS-CoV- und dem MERS-CoV-Virus gemeinsam, dass es wahrscheinlich von Fledermäusen über einen Zwischenwirt auf den Menschen übertragen wurde. Beim SARS-CoV-2-Virus ist möglicherweise das malaiische Schuppentier dieser Zwischenwirt (1, 2). Zwei Oberflächenproteine der menschlichen Zellen interagieren mit dem SARS-CoV-2-Virus vor dessen Eintritt in die Zelle. Das erste ist eine Proteinase, die transmembrane Proteinase Serin 2 (TMPRSS2), das zweite das Angiotensin-Converting-Enzyme-2 (ACE-2) (3). Die Proteinase (TMPRSS2) aktiviert am Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus die sogenannte rezeptorbindende Domäne. ACE-2 ist eine membrangebundene Aminopeptidase, deren Aufgabe die Spaltung von Angiotensin-II ist. Im Falle einer Infektion mit SARS-CoV-2 dient es aber als Rezeptor für das aktivierte Spike-Protein des Virus. Der ACE-Virus-Komplex gelangt mittels Endozytose in die Zelle. ACE-2 wird in hohem Masse in den alveolären epithelialen Zellen und den Endothelzellen der Lunge, dem Herz, aber auch im Epithel des Magendarmtrakts, dem Endothel und der Niere exprimiert. Das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus sitzt übrigens wie eine Zacke auf der ovalen Oberfläche des Virus. Im Elektronenmikroskop ergibt dies ein Bild ähnlich einer Krone mit Zacken, daher der Name Coronavirus.
Es wird angenommen, dass die Übertragung vorwiegend über Tröpfchen des Atemsystems erfolgt, ähnlich wie bei der Influenza (4). Die Inkubationszeit variiert zwischen 2-14 Tagen. Angesteckte Individuen bleiben infektiös, d. h. können die Krankheit zwischen acht bis 37 Tage übertragen. Bei über 90% der Infizierten können aber 10 Tage nach Ausbruch der Symptome keine Viren mehr nachgewiesen werden. Wie allgemein bekannt, variiert die Klinik der Krankheit stark und die Schwere der Krankheit ist altersabhängig. Ein unbekannter, vielleicht beträchtlicher Teil der angesteckten Personen kann asymptomatisch bleiben. Interessanterweise finden sich aber auch bei asymptomatischen Patienten in 50% in einer CT-Untersuchung der Lunge die Zeichen der Infektion mit typischen retikulären Zeichen und Verschattungen. Die klinischen Symptome sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die Krankheit beginnt meist mit Symptomen einer Infektion der oberen Luftwege und des Nasenrachenraums. Selten können Übelkeit und Durchfall die ersten Symptome sein (5). Eine Pneumonie mit Dyspnoe entwickelt sich meist über Tage. Damit einhergehend steigt das Fieber an, welches am Anfang der Infektion fehlen kann. Ausgeprägte Hustenattacken provoziert durch die Passage der Nahrung im Rachenraum kann die Nahrungsaufnahme bei einigen Patienten praktisch verunmöglichen. Hohes Fieber, Tachypnoe und Sättigungsabfall deutlich unter 90% sind die häufigsten Gründe für eine Hospitalisation. Von den wegen der Tachypnoe und Hypoxämie hospitalisierten Patienten müssen 75% intubiert und beatmet werden. Bei 50% der wegen des ARDS beatmeten Patienten kommt es im Verlauf zu einem Nierenversagen, welches eine Hämodialyse erfordert. Gegenwärtig laufen viele klinische Studien mit Medikamenten, die den Krankheitsverlauf in den verschiedenen Stadien günstig zu beeinflussen versuchen. Die wichtigsten sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Die Beherrschung der Infektion ist aber schlussendlich nur durch einen potenten Impfstoff möglich.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und COVID-19

Initiale Berichte über eine erhöhte Prävalenz von COVID-19 bei Patienten mit Hypertonie haben Spekulationen geschürt, dass die Therapie mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptoren-Blockern (ARB) die Infektiosität erhöht durch eine Hochregulation des ACE-2 (6). Von einigen Wissenschaftlern, und von der Presse deutlich verstärkt, wurde empfohlen ACE-Hemmer und ARBs durch andere antihypertensive Medikamente zu ersetzen, um die Pandemie zu verlangsamen (6). Die Wirkung des RAAS-Systems und seine Regulation ist jedoch komplex, indem gegen jeden Wirkmechanismus systemeigene gegenregulatorische Mechanismen vorhanden sind. Darum ist ein direkter Zusammenhang zwischen ACE-2-Expression und Infektanfälligkeit nicht so einfach herzustellen. Das ACE-2 ist ein Schlüsselenzym der protektiven Achse des RAAS. Seine Rolle in der COVID-Infektion kann vielleicht am besten als zweischneidiges Schwert bezeichnet werden (7).
Um dies verständlich zu machen, müssen wir uns den Wirkmechanismus des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vor Augen halten. Das RAAS wird in der Infektion angeregt und es kommt zur üblichen Spaltung von Angiotensin-I zu Angiotensin-II durch das Angiotensin-Converting-Enzyme. Das Angiotensin-II bindet sich an den AT1-Rezeptor und führt so zu den bekannten Wirkungen, d.h. Vasokonstriktion, Erhöhung der vaskulären Permeabilität, Fibrose, Zellproliferation, Entzündung und damit zu akutem Lungenschaden und unvorteilhaftem myokardialem Remodeling. Diesen Effekten des Angiotensin-II stehen zwei gegenläufige Regelkreise gegenüber. Zum einen bindet sich das Angiotensin-II nicht nur an den AT1-Rezeptor, sondern auch an den AT2-Rezeptor, welcher gegenteilige Effekte auslöst, z.B. zu einer Vasodilatation und Antiproliferation führt. Der wichtigere gegenregulatorische Regelkreis läuft aber über das Angiotensin-Converting-Enzyme-2 (ACE-2). Die Aufgabe von ACE-2 ist es, Angiotensin-II in Angiotensin-(1-7) zu spalten, welches über den Mas-Rezeptor den Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems entgegenwirkt. Das Angiotensin-(1-7) via Mas-Rezeptor hat eine antihypertrophe, antifibrotische, vasodilatierende, antiinflammatorische und antioxidative Wirkung (7). Im Rahmen der SARS-CoV-2-Infektion vermindert es die alveoläre Zellapoptose, die endotheliale Zellaktivierung, die Ödembildung und begrenzt die Bildung von proinflammatorischen und profibrotischen Zytokinen (8). In der COVID-19-Krankheit wird das ACE-2-Regelsystem aber folgendermassen nachhaltig gestört. Das SARS-CoV-2-Virus tritt als Komplex mit dem ACE-2 in die Zelle ein. Durch die gemeinsame Endozytose wird das ACE-2 von der Zelloberfläche entfernt. Dadurch wird potentiell die Wirkung des Angiotensin-II verstärkt und dies kann den Lungenschaden bei der COVID-19-Krankheit verstärken. In der SARS-Krankheit wurde der protektive Effekt von Angiotensin-(1-7) und des ACE-2 als wichtig für einen günstigen Krankheitsverlauf erkannt (9). Es ist gut möglich, dass eine Hochregulation des ACE-2 auch in der COVID-19-Krankheit protektiv ist (7, 10). In Tiermodellen konnte jedenfalls gezeigt werden, dass die Virusinfektion zu einer Abnahme des ACE-2 in den Zellmembranen führte und dass eine erhöhte Angiotensin-II-Aktivität zum Gewebeschaden beitrug. Dieser Gewebeschaden konnte experimentell mit ARBs vermindert werden. Des Weiteren hat die Gabe von rekombinantem ACE-2 in präklinischen Studien zu einer Abnahme des Lungenschadens geführt (11). Dazu sind nun klinische Studien im Gang. Ebenso sind Studien am Laufen, um bei hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten mittels Losartan den Krankheitsverlauf der COVID-19-Infektion zu verbessern (5) (siehe Tab. 2).

Insgesamt spricht die Evidenz also eher dafür, dass die Therapie mit ACE-Hemmern und ARBs eine günstige Wirkung auf den Verlauf der Krankheit hat und dementsprechend haben die Schweizerische Gesellschaft für Kardiologie und die Schweizerische Gesellschaft für Hypertonie sowie praktisch alle grossen Fachgesellschaften empfohlen, dass diese Medikamente nicht abgesetzt resp. kein Wechsel auf ein anderes antihypertensives Medikament vorgenommen werden soll.

Akuter Myokardschaden

Die COVID-19-Krankheit kann mit einem Myokardschaden einhergehen. Es lassen sich zwei unterschiedliche Muster abgrenzen. Zum einen geht mit der allgemeinen Erkrankung des respiratorischen Systems auch eine kardiale Mitbeteiligung einher. Bei etwa 7-17% der COVID-19-Patienten liegt bei Eintritt eine leichte Troponin-Erhöhung vor. Der Anstieg und die erreichte Höhe des Troponins korrelieren mit der Mortalität der Patienten (12, 5, 13). Obwohl bei einigen Patienten auch elektrokardiographische Veränderungen und in der Echokardiographie eine abnehmende Pumpfunktion festgestellt werden konnten, ist die Ursache der kardialen Mitbeteiligung pathophysiologisch nicht geklärt. Es kann zu einer direkten Infektion der Myozyten kommen, wahrscheinlicher aber sind zytokininduzierte Schädigungen des Myokards (12). Da bei vielen Patienten bei ARDS und Schockzustand eine Niereninsuffizienz auftritt und eine Dialyse nötig ist, kann die Niereninsuffizienz zum Anstieg des Troponins beitragen.
Das SARS-CoV-2-Virus kann auch direkt das Myokard schädigen. Etwa 5-10% der Patienten zeigen denn auch als initiale Symptome Palpitationen und Thoraxschmerzen (13, 12). Bei einigen Patienten kommt es zur fulminanten Myokarditis (14). Die fulminante Myokarditis muss entsprechend einer akuten schweren Herzinsuffizienz behandelt werden. Nach Abklingen der Infektion kann sich die Pumpfunktion wieder normalisieren (14). In einigen Fällen scheint sie allerdings zum Tod zu führen (12).

Kardiovaskuläre Vorerkrankungen und Risiko der COVID-19-Krankheit

In den Berichten aus China werden kardiovaskuläre Vorerkrankungen, insbesondere die Hypertonie, als Risikofaktoren aufgeführt. Allerdings betrug die Prävalenz der Hypertonie in der grössten Studie (15) bei COVID-19-Patienten 15%, was unter der Prävalenz der normalen Bevölkerung in der berichteten Altersgruppe in China liegt.
Dass die Prävalenz der kardiovaskulären Vorerkrankungen und der Hypertonie bei den COVID-19-Patienten nicht höher als in der allgemeinen Population ist spricht eher dafür, dass sie nicht wesentlich die Gefahr einer Ansteckung erhöhen. Es bleibt die Frage zu klären, ob kardiovaskuläre Erkrankungen und die Hypertonie den Krankheitsverlauf beeinflussen. Auch in diesem Bereich gibt es keine guten Daten. Wenn die Patientencharakteristika einer multivariaten Analyse unterzogen wurden, war höheres Alter, aber nicht die kardiovaskulären Risikofaktoren und insbesondere nicht die Hypertonie mit dem Entwickeln eines ARDS in der COVID-19 Krankheit assoziiert (16). Des Weiteren hatten Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen keine erhöhte Sterblichkeit gezeigt, im Gegensatz zu Patienten, welche durch die Krankheit einen akuten Myokardschaden erlitten (17). Die durch die Entzündung direkte und durch die Zytokin induzierte indirekte myokardiale Schädigung kommt bei Patienten mit und ohne kardiovaskulären Vorerkrankungen gleich häufig vor und ist ein prognostisch schlechtes Zeichen.

Akutes Koronarsyndrom und COVID-19

Entzündliche Krankheiten begünstigen einen akuten Myokardinfarkt. Bis jetzt gibt es allerdings noch keine Publikationen, dass COVID-19-Patienten akute Myokardinfarkte erlitten haben. Ausnahmsweise präsentieren sich COVID-19-Patienten aber mit den klassischen Symptomen eines akuten Koronarsyndroms (ACS) mit Palpitationen, thorakalem Druckgefühl und gelegentlich leicht erhöhtem Troponin. Sollten Zeichen eines respiratorischen Infekts vorliegen oder keine Hinweise auf eine koronare Ursache der Beschwerden gefunden werden, muss eine SARS-CoV-2-Infektion ausgeschlossen werden. Umgekehrt sollen COVID-19-Patienten mit leicht ansteigendem Troponin nicht zum Ausschluss einer koronaren Herzkrankheit invasiv untersucht werden.
Interessanterweise ist es in den ersten Wochen der Pandemie in allen Ländern zu einem deutlichen Abfall der Myokardinfarktrate gekommen. Es wird vermutet – und die Vermutung kann durch die eigene Erfahrung unterstützt werden – dass Patienten aus Angst vor der COVID-19-Krankheit nicht ins Spital gekommen sind, insbesondere wenn die Symptome des Myokardinfarktes etwas atypisch waren. Es ist im Rahmen der COVID-19-Krankheit aber nicht nur zu einem spürbaren Anstieg des sogenannten patient delay gekommen, es ist vielerorts auch ein system delay eingetreten. Da die Prozesse auf dem Notfall auf die Corona-Epidemie ausgerichtet sind, kann es zu verzögerter Diagnose und zur verzögerten Behandlung beim ST-Hebungsinfarkt kommen (18). Es gilt also wachsam zu sein, um neben der Corona-Epidemie akute Koronarsyndrome rechtzeitig zu erkennen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Franz R. Eberli

Stadtspital Zürich Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

franz.eberli@triemli.zuerich.ch

  • Die Rolle von ACE-2 bei der SARS-CoV-2-Infektion ist noch nicht geklärt. ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptoren-Blocker haben aber eher eine günstige Wirkung und sollen nicht abgesetzt werden.
  • Patienten mit typischen Symptomen eines akuten Koronarsyndroms sollen ermutigt werden, sich trotz der Angst vor COVID-19-Krankheit auf die Notfallstation zu begeben.
  • Palpitationen und unspezifische thorakale Schmerzen können Symptome der COVID-19-Krankheit sein.
  • SARS-CoV-2 kann eine akute fulminante Myokarditis auslösen.
  • Hypertonie und kardiovaskuläre Vorerkrankungen werden als Risikofaktor bei der COVID-19-Krankheit überbewertet. Hingegen ist hohes Alter mit sehr schlechtem Krankheitsverlauf verbunden.

1. Andersen K, Rambaut A, Lipkin W, Holmes E and Garry R. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med. 2020;doi: 10.1038/s41591-020-0820-9.

2. Zhang T, Wu Q and Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020;doi: 10.1016/j.cub.2020.03.022.

3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Muller MA, Drosten C and Pohlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020.

4. McIntosh K, Hirsch M and Bloom A. Coronavirus Disease 19 (COVID-19). UpToDate. 2020.

5. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, Sayer G, Griffin JM, Masoumi A, Jain SS, Burkhoff D, Kumaraiah D, Rabbani L, Schwartz A and Uriel N. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation. 2020.

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7. Wang K, Gheblawi M and Oudit GY. Angiotensin Converting Enzyme 2: A Double-Edged Sword. Circulation. 2020.

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9. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang C and Penninger JM. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-9.

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11. Zou Z, Yan Y, Shu Y, Gao R, Sun Y, Li X, Ju X, Liang Z, Liu Q, Zhao Y, Guo F, Bai T, Han Z, Zhu J, Zhou H, Huang F, Li C, Lu H, Li N, Li D, Jin N, Penninger JM and Jiang C. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat Commun. 2014;5:3594.

12. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, Chuich T, Laracy J, Bondi-Zoccai G, Brown TS, Nigoghossian C, Zidar DA, Haythe J, Brodie D, Beckman JA, Kirtane AJ, Stone GW, Krumholz HM and Parikh SA. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol. 2020;doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.031.

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14. Hu H, Ma F, Wei X and Fang Y. Coronavirus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin. Eur Heart J. 2020.

15. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS and China Medical Treatment Expert Group for C. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.

16. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J and Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020.

17. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan J, Wang X and Lu Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020.

18. Tam CF, Cheung KS, Lam S, Wong A, Yung A, Sze M, Lam YM, Chan C, Tsang TC, Tsui M, Tse HF and Siu CW. Impact of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak on ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Care in Hong Kong, China. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020:CIRCOUTCOMES120006631.

Troubles cognitifs chez les personnes âgées

Les troubles cognitifs chez les personnes âgées sont courants et, s’  ils sont diagnostiqués tôt et correctement, ils peuvent être influencés de façon décisive par des mesures médicamenteuses et non médicamenteuses actuellement disponibles. L’  examen clinique ainsi que la thérapie sont adaptés à chaque patient et dépendent dans une large mesure du consentement du patient, de son état de santé et de sa situation sociale.

Nous pouvons être confrontés à des plaintes de patients concernant des troubles cognitifs chez les jeunes adultes, mais surtout chez les gens du 3ème et 4ème âge. Dans tous les cas, ces plaintes doivent être prises au sérieux, car si le diagnostic est correct et que des mesures thérapeutiques sont prises à un stade précoce, l’ évolution de la maladie peut être considérablement influencée. Bien que le terme « démence » n’ existe plus depuis l’ introduction du DSM-5,
ce tableau clinique commun chez les personnes âgées (une personne sur trois âgée de plus de 85 ans !) n’ a bien sûr pas disparu. Bien que l’ incidence de la démence ait chuté de près de 50 % au cours des 20 dernières années grâce à un meilleur traitement des facteurs de risque vasculaire, l’ évolution démographique a pratiquement neutralisé ce progrès médical en termes de nombre. La prise en charge moderne des troubles cognitifs dans le développement de la démence repose sur 4 piliers (fig. 1) : diagnostic précoce et précis, pharmacothérapie, mesures non pharmacothérapeutiques et soutien ciblé des proches et des aidants (1).

Y a-t-il des troubles cognitifs « normaux » chez les personnes âgées ?

Les patients – comme nous les médecins – ont tendance à expliquer l’ oubli progressif et d’ autres « petits » échecs cérébraux par le processus de vieillir ou la vieillesse en général. La réalité est différente. Le vieillissement cérébral normal a été scientifiquement très bien étudié et n’ est associé qu’ à un ralentissement discret des processus de réflexion et de réaction. Donc, si un nom ne peut pas être mémorisé immédiatement, mais avec un certain délai, c’ est toujours « normal ». Si l’ on a toujours eu une mauvaise mémoire des noms, il ne faut pas s’ attendre à une amélioration dans la vieillesse ! Mais si l’ oubli est nouveau et que la pression subjective de souffrance des patients causée par l’ oubli est présente (même avec un examen neuropsychologique avec des résultats normaux), il faut l’ évaluer en fonction des résultats les plus récents comme « Subjective Cognitive Decline », qui conduit à la démence dans 25 % des cas en 6 ans (2). Malheureusement, les troubles cérébraux sont encore principalement réduits à la mémoire et à l’ oubli par de nombreuses personnes. Mais notre cerveau fait beaucoup plus ! De nombreux processus de démence commencent également dans d’ autres domaines de la performance cérébrale, où les détériorations (la capacité mémorielle étant préservée) deviennent visibles principalement à travers différents comportements (par exemple, davantage de problèmes avec des tâches complexes telles que la gestion des affaires financières ou la préparation de repas plus compliqués). De tels changements ne sont pas normaux et doivent être clarifiés !

Distinction entre « normal » et « pathologique »

Dans la pratique quotidienne, il doit être possible de décider en peu de temps si les troubles cognitifs doivent être clarifiés plus promptement, si d’ autres observations sont nécessaires ou s’ il n’ est pas nécessaire de prendre des mesures ! Le dépistage précoce (coûteux en temps) des troubles cognitifs à l’ aide du MMSE et du test de l’ horloge a été remplacé ces dernières années par un « dépistage des cas » plus sensible et plus ciblé à l’ aide d’ une « App» (fig. 2). L’ application payante « BrainCheck », développée par les « Swiss Memory Clinics » et les médecins de famille suisses, sépare « normal » et « pathologique » en quelques minutes avec une sélectivité de 90 % (3).
Le patient doit répondre à trois questions simples et passer un test d’ horloge. En même temps, on pose 7 questions brèves à la famille proche du patient ou à son partenaire. Tous les résultats peuvent être enregistrés et évalués immédiatement dans l’ application. La brève évaluation peut être facilement intégrée dans l’ historique médical électronique sous forme de fichier PDF !
Si des clarifications supplémentaires sont nécessaires, une décision doit être prise avec le patient et ses proches sur la manière dont le diagnostic doit être approfondi. Dans un premier temps, l’ exclusion (simple) des causes rapidement traitables est impérative. Un trouble thyroïdien peut être exclu par la détermination du taux de TSH, une dépression par l’ échelle GDS (Geriatric Depression Scale) et une situation de stress psychosocial (stress load) peut être détectée par une anamnèse attentive et, dans le cas positif, traitée par des mesures de prévention appropriées. En cas de suspicion fondée sur l’ anamnèse, il est également possible d’ examiner le statut en vitamine B et de faire une sérologie de la luès. Si l’ on trouve quelque chose dans les domaines mentionnés ci-dessus et que l’ on commence une thérapie, il est recommandé de contrôler la cognition au moyen de BrainCheck environ 6 mois plus tard.

Troubles cognitifs à clarifier

Le type de clarification supplémentaire des troubles cognitifs est très individuel et dépend du consentement du patient, de son état de santé, de son espérance de vie et de sa situation sociale. Les personnes âgées plus jeunes et plus en forme devraient toujours être examinées par un spécialiste de la démence ou en clinique de mémoire. Cela comprend un examen médical en laboratoire et avec des biomarqueurs ainsi qu’ un examen neuropsychologique par imagerie cérébrale (IRM). Chez les patients très âgés et fragiles, une évaluation cognitive raccourcie, par exemple par l’ évaluation MoCa (4) peut également être effectuée. Avec un peu d’ expérience, cela peut être réalisé dans le cabinet du médecin généraliste et être évalué sur le plan diagnostique. Ici aussi, l’ imagerie cérébrale (IRM ou CT) est impérative afin de déterminer la raison neuropathologique la plus probable du développement de la démence. Ceci est décisif pour le type de thérapie à initier.

Troubles cognitifs : Options thérapeutiques

Selon le DSM-5, les troubles cognitifs « légers » se situent dans les deux variations standard d’ un résultat cognitif normal. Sur le plan thérapeutique, outre les mesures médicamenteuses (ginkgo biloba 240 mg/j et vitamine D (24 000 unités par mois), les mesures non médicamenteuses sont particulièrement importantes : activité physique et sociale (cognitive) régulière, alimentation saine et adaptée à l’ âge (protéines régulières et suffisantes (1,2 g / kg par jour ; alimentation méditerranéenne avec une teneur suffisante en acides gras oméga 3) et bonne maîtrise médicale des facteurs de risque vasculaire (hypertension, diabète, hypercholestérolémie). Dans l’ étude finlandaise FINGER (5), ces mesures du mode de vie à elles seules ont permis d’ obtenir des améliorations cognitives significatives après 2 ans !

Options médicamenteuses

Avant d’ utiliser de nouveaux médicaments, toute polypharmacie existante doit faire l’ objet d’ un test de dépistage des substances anticholinergiques provoquant une altération cognitive. Selon le DSM-5, les troubles cognitifs « majeurs » (démence) sont définis par la neuropathologie sous-jacente au processus afin de déterminer la pharmacothérapie (généralement par imagerie et/ou biomarqueurs). S’ il s’ agit d’ un processus neurodégénératif (maladie d’ Alzheimer), le ginkgo, les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine sont les médicaments de premier choix selon le stade (fig. 3). Lors de ce traitement symptomatique (s’ il est commencé tôt), l’ évolution de la maladie est considérablement améliorée en ce qui concerne le maintien de la fonctionnalité et de l’ indépendance. Ces médicaments agissent très lentement, mais ont un taux de réponse élevé grâce à un « nombre nécessaire à traiter » (NNT) de moins de 10 (pour les trois classes de substances !). Par rapport aux populations témoins non traitées, toutefois, les premières différences cliniques ne surviennent qu’ après un an de traitement ; toutefois, elles deviennent très pertinentes les années suivantes, car le traitement entraîne une réduction impressionnante du nombre d’ admissions dans les foyers de soins (6) (fig. 4). Le traitement combiné de la mémantine et des inhibiteurs de la cholinestérase (avec MMSE < 20) s’ est avéré très efficace. En Suisse, cela n’ est cependant possible que de manière « off-label » et n’ est pas entièrement couvert par l’ assurance de base en raison d’ une limitation. Néanmoins, de nombreux patients (compte tenu de la chute marquée des prix des médicaments antidémences) sont heureux de payer eux-mêmes les quelques centaines de francs par an si cela permet d’ économiser beaucoup plus de frais d’ institutionnalisation. En plus de leur capacité de maintenir la fonctionnalité quotidienne plus longtemps, les médicaments antidémentiels, permettent de réduire considérablement les anomalies comportementales associées à la démence (agressivité, pleurs, agitation motrice, etc.).
Si la pathologie sous-jacente à la démence est purement vasculaire, les médicaments antidémentiels ci-dessus (à l’ exception du ginkgo) ne sont pas efficaces et donc pas indiqués. L’ objectif est de ralentir la progression de la maladie par tous les moyens, avec des mesures de style de vie et le contrôle des facteurs de risque vasculaires. Dans les formes mixtes de démence d’ origine vasculaire et neurodégénérative, des agents anti-démence peuvent être utilisés. Dans les pathologies rares de la démence telles que la maladie de Lewis-Body, la maladie de Parkinson ou la démence fronto-temporale, il est utile de consulter les spécialistes appropriés.

Options non médicamenteuses

Excepté les situations d’ urgence, les interventions non médicamenteuses chez les patients atteints de démence sont recommandées par de grandes associations professionnelles et des groupes d’ experts comme approche primaire dans les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) (7). Selon Cohen-Mansfield (8), la plupart des médecins sont formés et instruits pour l’ administration des médicaments lors de SCPD, mais seulement quelques-uns connaissent les thérapies non médicamenteuses et leur efficacité. Les antipsychotiques sont donc fréquemment utilisés avant toute tentative d’ intervention non médicamenteuse.
Contrairement aux capacités cognitives déjà limitées ou perdues au début de la démence, les compétences émotionnelles et psychosociales sont beaucoup moins affectées par ce déclin jusqu’ aux stades avancés de la démence. C’ est là que se situe l’ intervention non médicamenteuse en accédant aux ressources existantes du pouvoir cérébral – abandonnant la focalisation sur le déficit – pour les utiliser et consolider de manière ciblée. L’ activité physique, les activités musicales ainsi qu’ une alimentation riche en protéines et en vitamine D pour maintenir la santé musculaire en cas de démence se sont avérées les plus efficaces (9). L’ effet cérébral des activités motrices associées à la musique, comme la danse et le rythme, est passionnant et fait l’ objet de recherches répétées. Dans l’ étude de cohorte « Einstein Aging », la danse régulière comme activité de loisir a été associée à un risque réduit de démence pouvant
atteindre 80 % (10). Dans une étude d’ intervention utilisant la rythmique Dalcroze, la capacité motrice et cognitive des personnes âgées vivant à domicile a été améliorée et le risque de chute a été réduit de plus de 50 % (11). Aux stades avancés de la démence, la rythmique Dalcroze semble favoriser non seulement l’ influence positive sur les SCPD, mais aussi les aptitudes linguistiques (12). Les interventions non pharmacologiques chez les patients
atteints de démence sont un élément essentiel de la prise en charge moderne de la démence à 4 piliers. Le principal effet attendu de ces mesures est l’ influence positive et sans effet secondaire des SCPD. Les programmes d’ activité physique présentent des avantages supplémentaires pour le fonctionnement quotidien, qui peuvent être maintenus beaucoup plus longtemps, en particulier avec une alimentation riche en protéines et une supplémentation en vitamine D simultanée. La musique et les programmes de mouvements musicaux tels que la danse et le rythme semblent particulièrement qualifiés pour mobiliser les réserves cérébrales et ainsi améliorer significativement la cognition.

Prof. Dr. med. Reto W. Kressig

Ärztlicher Direktor & Klinischer Professor für Geriatrie
Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER & Universität Basel
Burgfelderstrasse 101
4002 Basel

RetoW.Kressig@felixplatter.ch

L’  auteur n’  a pas déclaré aucun conflit d’  intérêts en relation avec cet article.

  • La thérapie symptomatique non médicamenteuse et médicamenteuse lors de troubles cognitifs n’ est qu’ une composante de la prise en charge multifactorielle de la démence à 4 piliers.
  • Les approches non médicamenteuses ont des effets cognitifs marginaux à indétectables, mais elles sont efficaces dans les troubles du comportement, les symptômes psychiatriques et le stress du soignant.
  • En pharmacothérapie, il est important de réduire autant que possible une polymédication existante et d’ arrêter les substances potentiellement nocives (liste de Priscus).
  • Actuellement, il n’ y a aucune justification rationnelle de ne pas utiliser les médicaments antidémentiels symptomatiques disponibles aujourd’ hui (inhibiteurs de la cholinestérase, mémantine et extrait de ginkgo).
  • Dans le cas d’ effets cliniques immédiats relativement faibles au début du traitement, les avantages à long terme (institutionnalisation retardée de plusieurs années, troubles du comportement nettement moins fréquents) sont au premier plan.

1. Kressig RW. Aktuelle Pharmakotherapie der Alzheimer Demenz. der informierte Arzt 2015;10:30-33
2. Wolfsgruber S, et al. AgeCoDe Study Group. Differential Risk of Incident Alzheimer’s Disease Dementia in Stable Versus Unstable Patterns of Subjective Cognitive Decline.J Alzheimers Dis. 2016;54:1135-1146
3. Ehrensperger MM, et al. BrainCheck – a very brief tool to detect incipient cognitive decline: optimized case-finding combining patient- and informant-based data. Alzheimers Res Ther. 2014;6:69
4. Nasreddine ZS, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53:695-99
5. Kivipelto M et al. The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER): study design and progress. Alzheimers Dement. 2013;9:657-65.
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7. Savaskan E et al. Recommendations for diagnosis and therapy of behavioral and psychological symptoms in dementia (BPSD).Praxis (Bern 1994). 2014;103:135-48
8. Cohen-Mansfield J. Nonpharmacologic interventions for inappropriate behaviors in dementia: a review, summary, and critique. Am J Geriatr Psychiatry. 2001;9:361-81
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10. Verghese J et al. Leisure activities and the risk of dementia in the elderly. N Engl J Med. 2003;348:2508-16
11. Trombetti A et al. Effect of music-based multitask training on gait, balance, and fall risk in elderly people: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2011 Mar 28;171:525-33.
12. Winkelmann A et al. La rythmique Jacques-Dalcroze. Une activité physique novatrice pour les personnes agées. Gériatrie Pratique 2005;3:52-55

Une infection commune, à ne pas banaliser et prévenable par la vaccination !

En dépit de décennies de surveillance et d’ interventions (pharmacologiques et non-pharmacologiques), les virus de la grippe saisonnière continuent de causer de lourdes épidémies dans le monde chaque année. Sous nos latitudes, les affections dues aux virus influenzae A/H1N1, A/H3N2 et influenzae B surviennent chaque hiver. Le processus clé qui sous-tend ces épidémies récurrentes est la capacité évolutive des virus à échapper à la mémoire immunitaire induite par les contacts antérieurs (infection et/ou vaccination).

Bien que nous commencions à comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette dynamique, le moment et la nature de l’ émergence de nouvelles souches demeurent encore pour la plupart imprévisibles (1). Trop souvent considérée comme une affection bénigne, la grippe est très contagieuse et à l’  origine de 1000 à 5000 hospitalisations et 1500 décès chaque année en Suisse (www.bag.admin.ch). Sa prévention par la vaccination est actuellement la mesure la plus efficace (2-5) et les recommandations ont d’ ailleurs peu changé depuis 2013 (www.infovac.ch). Le vaccin est recommandé annuellement chez toutes les personnes dites à risque accru de complications (Tableau 1, 2) sans qu’ il y ait d’ évidence d’ une réduction de l’ efficacité de protection avec ce schéma de vaccination. En Suisse, les affections grippales sont surveillées par le système de déclaration Sentinella et toutes les infections confirmées en laboratoire sont enregistrées dans un système de déclaration obligatoire.
Cette surveillance et les données collectées permettent aux chercheurs de surveiller les tendances épidémiques des virus grippaux et d’ accumuler les séquences virales dans les bases de données publiques. Une meilleure sélection des virus candidats aux vaccins et la détection précoce des virus résistants aux médicaments en est une résultante directe tout comme les avancées prometteuses en matière de prévention et de traitement.

La saison grippale 2018/19 en chiffres

En Suisse, les virus qui ont circulé pendant la dernière saison étaient très majoritaire des virus influenzae A de type A/H1N1pdm09 et A/H3N2. La résultante a été que la couverture vaccinale était excellente (99.5%). Le vaccin quadrivalent n’ a présenté qu’ un très faible avantage, car les virus de la lignée influenzae B-Yamagata n’ ont que très peu circulé. Selon les études, l’ efficacité vaccinale chez les personnes non hospitalisées a été estimée à 32-68 %. Elle était nettement plus élevée vis-à-vis des virus A/H1N1pdm09 (45-72 %) qu’ A/H3N2 (-39 à 45 %).
Sur l’ ensemble de la saison 2018/19, la surveillance entre du 30 septembre 2018 au 20 avril 2019, a été estimé que 209 200 personnes (2.5% de la population Suisse) ont consultés un médecin de premier recours pour une affection grippale, soit une incidence globale de 2466 premières consultations pour 100 000 habitants. Ce chiffre est de 13% plus bas que l’ incidence saisonnière globale moyen sur les dix dernières saisons (2846/100 000). Le seuil épidémique pour la saison 2018/19 se situait à 68 cas de suspicion de grippe pour 100 000 habitants. L’ incidence des consultations hebdomadaire a dépassé ce seuil de la mi-janvier (semaine 2/2019) à la mi-mars (semaine 12/2019) pour une durée totale de 11 semaines avec un pic épidémique atteint à la sixième semaine de 2019 (306 consultations / 100 000 habitants) qui était le plus bas mesuré depuis 2012/13. Si l’ incidence était maximale chez les enfants de 0-4 ans (4993 consultations / 100 000 habitants), les 65 ou plus étaient la catégorie de la population qui a été la moins infectée avec tout de même 1426 consultations / 100 000 habitants (www.bag.admin.ch).

Cette catégorie d’ âge par contre, le nombre de décès a très légèrement dépassé les valeurs attendues au début mars 2019. Chaque année, cette surmortalité témoigne de la gravité de l’ épidémie dans cette population et du risque d’ évolution grave chez les personnes vulnérables. Parmi l’ ensemble des cas de grippe déclarés, 7.6% appartenait au groupe des personnes présentant un risque accru de complication et 36.6% aux 65+. La proportion la plus élevée d’ hospitalisation pour suspicion de grippe était aussi enregistrée dans cette population (4.7%) et le plus faible chez les 5-29 ans (0%). Une pneumonie a été diagnostiquée chez 3,4 % des cas de suspicion de grippe déclarés, le plus souvent chez les plus de 64 ans (10.5 %), le plus rarement chez les enfants de 0 à 4 ans (1.5 %) (www.bag.admin.ch).
Durant la saison 2018/19, environ 7.9% des personnes déclarées pour suspicion de grippe avec un statu vaccinal connu étaient vaccinés. Cette proportion était plus importante dans les groupes chez qui l’ OFSP recommande la vaccination (Tableau 1) avec 33.5% chez les 65+ et 40.1% avec un risque accru de complications. Un traitement antiviral, dans la plupart des cas par un inhibiteur de la neuraminidase a été administré chez 2.2% des personnes ayant déclaré une grippe ; 10.4% ont reçu un traitement antibiotique probablement en raison d’ une surinfection
bactérienne (www.bag.admin.ch).

La grippe est contagieuse avant les symptômes et parfois même asymptomatique

La grippe se transmet par contact direct avec une personne infectée (éternuement, toux jusqu’ à 1 mètre), notamment dans des espaces clos. Mais, les virus grippaux peuvent aussi rester vivants jusqu’ à 48 heures sur des surfaces inertes. Comme il a été estimé qu’ un individu adulte peut avoir jusqu’ à 40 contacts facial par heure avec ces mains, les contacts avec des objets et des surfaces inertes « contaminés » (table, poignées de portes, bouton d’ ascenseur, rampe d’ escalier, billet de banque, etc.) sont une voie de transmission à ne surtout pas banaliser (6). Les personnes contaminées peuvent transmettre les virus de la grippe à d’ autres même si elles ne se sentent pas (encore) malades (6). De plus, près d’ un tiers des personnes infectées ne présente aucun des symptômes spécifiques et ne se sent même pas malade (7). Ces personnes peuvent être des vecteurs de transmission qui s’ ignorent.
La vaccination contribue fortement à diminuer le risque de transmission chez les personnes vaccinés, mais aussi chez les non vaccinés lorsque le taux de couverture vaccinale est suffisant (≥ 75% de la population) par le biais de l’ immunité de groupe (8). Les professionnels de la santé sont parmi les personnes les plus fortement exposées au risque de contracter la grippe (9). De plus, les arrêts de travail pour maladie qui en résultent impliquent souvent une charge de travail supplémentaire pour les collègues en période épidémique et/ou des contraintes de réorganisation en rapport avec le recours à du personnel intérimaire notamment dans les EMS et les hôpitaux (10).

La grippe en clinique

Après contamination, les symptômes grippaux apparaissent généralement en un à trois jours. La grippe saisonnière se manifeste par une sensation de malaise général, une brusque poussée de fièvre, des frissons, des maux de tête, des arthro-myalgies, une perte d’ appétit et de vertiges. La seconde phase se caractérise par l’ intensification des symptômes respiratoires (toux sèche, maux de gorge, enrouement, rhinite). La fièvre dure en générale 3 à 8 jours et la convalescence 7 à 15 jours mais peut se prolonger au-delà (11). Cependant chez les personnes âgées et/ou celles présentant des affections chroniques, la grippe est loin d’ être une maladie bénigne et peut s’ accompagner des complications (12). Les complications les plus fréquentes sont les pneumonies infectieuses. Primaires, elles sont dues à la virulence directe du virus de la grippe ; secondaires, à une surinfection bactérienne (12).

La vaccination, recommandée chaque année reste la prévention la plus efficace

La vaccination reste la prévention la plus simple, efficace et économique chez les personnes à risque accru de complication et/ou de transmission de l’ infection grippale (Tableau 1). La diversité antigénique des virus grippaux humains représente cependant encore un défi pour le développement de vaccins dotés d’ une protection immunitaire durable (1).

Les alternatives à la vaccination – Les autres moyens de lutter contre la grippe, notamment les mesures d’ hygiène (même si elles sont indispensables) restent un complément à la vaccination et ne peuvent la remplacer. En l’ absence de vaccin ou de traitement spécifiques des autres infections respiratoires hivernales, les masques, les appareils de protection respiratoire et l’ hygiène des mains ainsi que les mesures barrières (isolement «’  gouttelettes’  », éloignement social) restent de ce fait les seules armes efficaces (13-15). De façon intéressante, les effets immunomodulateurs de la VitD ont été considérés dans la prévention de la grippe et des infections respiratoires saisonnières (16). Dans essai randomisé contrôlé en long séjour, il a été montré qu’ une supplémentation par 100 000 UI/mois de VitD réduisait l’ incidence des infections respiratoires aiguës (2) comparativement à une supplémentation standard (400-1000 UI/jour) (17). Si les effets anti-infectieux de la VitD sont de mieux en mieux documentés, aucune donnée actuellement ne confirme un effet de la VitD sur l’ immunogénécité des vaccins antigrippes (18).

Les vaccins actuellement disponibles et autorisés pour les adultes – Ils contiennent par dose de 0,5 ml, 15 µg d’ hémagglutinine (HA) de chacune des souches virales constitutives. Il existe des vaccins trivalent (3 souches grippales = A/H1N1pdm2009, A/H3N2, et B-Victoria – Agrippal®, Fluarix®, Influvac® et Mutagrip®) et un vaccin quadrivalent (4 souches virales = trivalent + B-Yamagata – Fluarix Tetra®). Chez l’ adulte, il n’ y a pas d’ arguments cliniques à privilégier un vaccin trivalent ou un vaccin tétravalent. Le vaccin trivalent Fluad® a la particularité de contenir un adjuvant (MF59C) qui en renforce l’ immunogénicité et l’ efficacité (19). Il est particulièrement recommandé pour les adultes à partir de 65 ans (www.sevaccinercontrelagrippe.ch) (20). Si les vaccins sont disponibles pour tous, la priorité est la vaccination des personnes appartement à un groupe à risque accru de complications (Tableau 1) (www.infovac.ch). Tous les vaccins autorisés en Suisse sont inactivés et exempts de mercure et d’ aluminium. En mars dernier, l’ Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié ses recommandations pour la composition des vaccins Influenza pour l’ hémisphère nord pour la saison 2019/2020. En comparaison avec les vaccins 2018/2019, la composition du vaccin trivalent a été modifiée en ce qui concerne les A/H3N2 (A/Kansas/14/2017) et A/H1N1 (A/Brisbane/02/2018) afin de mieux couvrir les virus en circulation. La souche B-Victoria (B/Colorado/06/2017) reste inchangée tout comme la souche supplémentaire influenzae B contenue dans le vaccin tétravalent (B / Phuket/3073/2013-like). Sans adjuvant, les vaccins sont disponibles depuis la fin du mois de septembre.

La controverse sur la vaccination annuelle – Plusieurs études observationnelles ont suggéré qu’ une vaccination annuelle répétée aurait un effet négatif sur la protection pendant certaines saisons. Cette interférence négative a été principalement observée pour l’ influenzae A/H3N2 (21, 22). Ce phénomène doit cependant être interprété avec prudence et ne doit pas encore conduire à modifier la pratique et la politique en matière de vaccination (23). En effet, le recul temporel est trop court et trop peu d’ études ont été réalisées. De plus, l’ hétérogénéité des résultats est très grande. Peu de travaux ont analysé l’ effet de plusieurs vaccinations annuelles sur l’ efficacité du vaccin, même si elles suggèrent que l’ efficacité antigrippale pourrait être influencée par le schéma de vaccination des saisons précédentes. Bien que l’ hypothèse de la «distance antigénique» offre un cadre théorique simplifié pour expliquer les effets d’ une vaccination répétée contre la grippe, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre ce phénomène, et également dans un contexte où le vaccin serait administré sur plus de deux saisons consécutives (www.vaxinfopro.be/spip.php?rubrique28). D’ autres travaux ont confirmé que la vaccination répétée, tant chez les jeunes que les personnes âgées, contribuait à des réponses immunitaires largement réactives tant au sein de différents sous-types viraux que de réponses croisées entre sous-types antigéniques différents (24, 25, 26). Cela illustre l’ impact de l’ âge et des antécédents d’ exposition à la grippe sur la capacité d’ une personne à réagir à de futures infections grippales.

Quel est le futur en matière de vaccination ? – Les vaccins actuellement disponibles permettent en théorie de réduire de 70 % le risque de grippe chez un adulte en bonne santé lorsque les souches vaccinales correspondent bien aux souches circulantes (ce qui n’ a pas été le cas notamment durant la saison 2015/16 par exemple) (4). Cette réponse immunitaire spécifique aux souches vaccinales présente parfois une efficacité sous-optimale. Si l’ âge et les capacités immunitaires du vacciné (20) contribuent à expliquer pourquoi la protection vaccinale s’ abaisse à 30-40 % chez les seniors (2, 3), la qualité de la protection virale est dépendante aussi de la qualité de la reformulation annuelle du vaccin (27). L’ ajout d’ un adjuvant est un moyen simple et efficace d’ améliorer l’ immunogénicité, mais cela augmente de facto la réactogénicité. Si cela se résume le plus souvent à des réactions au point d’ injection plus intenses (28), cela induit surtout un rejet de la vaccination au sein des populations (29). De nouveaux vaccins dits «universels», sont actuellement en cours de développement. Ils devraient permettre de surmonter les problèmes liés à la forte variabilité des virus grippaux nécessitant la mise à jour annuelle de la composition des vaccins saisonniers et la revaccination. Ces vaccins sont actuellement principalement élaborés à partir des épitopes hautement conservés du domaine HA, NA ou extracellulaire de la protéine M2 de la grippe, ainsi que ceux basés sur les protéines internes telles que NP et M1. Ces vaccins devraient pouvoir induire une protection contre les souches homologues, dérivées et celles issues d’ un glissement antigénique du virus grippal en évitant ainsi la nécessaire reformulation annuelle et surtout atténuer le fardeau de la maladie. Si ces vaccins démontraient leur immunogénicité, efficacité et leur capacité à conférer une immunité durable, ils pourraient être intégrés à la composition des vaccins actuels voir les remplacer (29).

La place et l’ efficacité des antiviraux dans la lutte antigrippe

Des antiviraux contre la grippe sont disponibles et leur utilisation contribue en cas d’ infection à éviter des complications sévères dans les situations à risque. Ils doivent idéalement être administrés au plus tôt après le début des symptômes grippaux. Le traitement empirique des patients suspects d’ avoir une grippe n’ est habituellement pas recommandé. Un traitement antiviral est indiqué pour les patients dont la maladie respiratoire est sévère, durant la période d’ épidémie avec des symptômes grippaux de moins de 48 heures (30).
Les principaux antiviraux utilisés actuellement sont les inhibiteurs de la neuraminidase représentés par l’ oseltamivir, le zanamivir et le peramivir (non disponible en Suisse) (31). Ils limitent la diffusion des virus en dehors des cellules infectées. Les inhibiteurs de la protéine M2 tels que l’ amantadine et la rémantadine limitent la pénétration du virus dans la cellule. Ils réduisent efficacement les complications et plus généralement l’ évolution des symptômes. Si la grande majorité des virus y sont encore sensibles, certaines mutations conduisent à des résistances (neuraminidase : H275Y et E119V ; gène de la protéine M2 : Ser31). Les taux de résistance pour les virus grippaux en circulation sont sous étroite surveillance. L’ OMS peut fournir en temps réel les informations relatives à l’ utilisation possible dans la prise en charge thérapeutique ou prophylactique (par ex. épidémie en communautés fermées, institution, etc.) (30, 32). Durant la saison 2018/19, un seul frottis a montré une résistance contre l’ oseltamivir (www.bag.admin.ch).

Même si les cas de résistance sont rares (Europe < 0.3% et USA : 1% des A/H1N1pdm09, et 0% pour les autres virus) en raison de la possibilité de mutations virales et de résistance, une certaine énergie est engagée dans le développement d’ antiviraux dotés de différents mécanismes, surtout dans le cas d’ une nouvelle souche pandémique.

Les nouveaux antiviraux – Plusieurs nouveaux antiviraux en sont à divers stades de développement et peuvent représenter de nouvelles classes de traitements qui pourraient réduire les symptômes et les complications chez les patients à risque élevé (Tableau 1). Par exemple, le baloxavir est une molécule dotée d’ un nouveau mécanisme d’ action qui vient juste d’ être approuvée par la Food and Drug Administration aux États-Unis (31). Il est le premier agent d’ une nouvelle classe que sont les inhibiteurs de l’ endonucléase du virus influenza qui est nécessaire pour la réplication du virus dans la cellule hôte. D’ autres cibles sont encore à l’ étude, notamment les kinases virales, l’ endocytose et la fusion virale.

Les alternatives thérapeutiques – Au cours de la dernière décennie, un certain nombre d’ anticorps monoclonaux humains ont démontré leur capacité à se lier à une vaste gamme de virus grippaux A et B et surtout à les neutraliser. La plupart de ces anticorps monoclonaux sont dirigés contre la tige de l’ hémagglutinine virale et certains ont maintenant été évalués dans le cadre d’ essais cliniques de stade précoce à intermédiaire (33). Une conclusion importante de ces études cliniques est que ces anticorps sont sûrs et réduisent les symptômes de la grippe. Des anticorps antigrippaux bi- et multi-spécifiques ont également été identifiés, mais n’ ont par contre pas encore fait l’ objet d’ essais cliniques. À l’ avenir, les thérapies à base d’ anticorps pourraient faire partie intégrante de notre arsenal pour prévenir et traiter la grippe (33).

Conclusion

La grippe est l’ infection qui, en Suisse, cause chaque année le plus de décès et notamment parmi les plus vulnérables. Bien que les antiviraux et les vaccins contribuent à réduire le fardeau sanitaire et économique de la grippe, les épidémies continuent de faire des ravages. Si les mesures de protection individuelles (port de masque et hygiène des mains) sont un bon complément, la vaccination reste le pilier en matière de prévention. Il faut continuer à redoubler d’ effort pour améliorer les taux de couverture vaccinale chez les patients à risque et les professionnels de santé
(Tableaux 1, 3A et 3B).

Dr. med. Pierre-Olivier Lang, PhD

Genolier Klinik und Montchoisi Klinik
Route du Muids 3
1272 Genolier
plang@genolier.net

plang@genolier.net

L’ auteur n’ a déclaré aucun conflit d’ intérêts en relation avec cet article.

  • La grippe est une infection virale aiguë très contagieuse.
  • La grippe provoque des épidémies annuelles avec un pic hivernal.
  • La grippe est un problème majeur de santé publique notamment dans les populations dites à risque (cf. tableau 1).
  • Dans 30% des cas, la grippe peut rester asymptomatique mais la
    personne est contagieuse et donc potentiellement vecteur du virus au sein de son entourage.
  • Les professionnels de la Santé sont particulièrement à risque d’ être infectés et de transmettre la grippe.
  • La vaccination est actuellement le moyen de prévention le plus efficace ; les mesures de protection individuelles sont un bon complément
  • En cas de grippe, les antiviraux sont plus efficaces s’ ils sont administrés durant les 48 premières heures.

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Analgésiques non opioïdes en gériatrie

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la pharmacothérapie liée à l’ âge en général et de la pharmacothérapie liée à la douleur en particulier doivent tenir compte des modifications de la pharmacocinétique et de la pharmaco-dynamique liées à l’ âge. Dans cet article, ces changements sont présentés et, en s’ appuyant sur eux, des suggestions pour l’ utilisation raisonnable des analgésiques chez les
personnes âgées sont proposées.

Pour avoir un effet sans restriction, les médicaments doivent être absorbés, distribués, métabolisés et éliminés selon les lois de la pharmacocinétique. Avec l’ âge, ces paramètres sont sujets à des changements significatifs : L’ absorption dans le tractus gastro-intestinal est habituellement retardée, la distribution et le métabolisme sont habituellement réduits et l’ élimination rénale ralentie. Cela peut mener à une évaluation négative des avantages et des risques d’ une médication à long terme pour les personnes âgées : Les risques de la thérapie peuvent dépasser les avantages.
Pour aggraver la situation, plusieurs maladies sont souvent traitées en même temps ; la probabilité d’ une polymédication avec un risque d’ interaction correspondant est élevée. A cela s’ ajoute la menace d’ une « cascade de prescriptions » : un effet indésirable médicamenteux (EI) est considéré comme un symptôme indépendant nécessitant un traitement pharmacologique, et la personne âgée en particulier reçoit un grand nombre de substances dont on ne peut guère se faire une idée d’ ensemble du bénéfice cumulé – et des interactions possibles.
De nombreuses publications et recommandations de traitement abordent la pharmacothérapie des patients gériatriques. Aux Etats-Unis, l’ American Geriatrics Society publie régulièrement les Beers Criteria®, qui ont identifié 65 substances dont les risques potentiels dépassent les bénéfices pour les personnes âgées. Dans les pays germanophones, par exemple, la liste PRISCUS des médicaments potentiellement inadéquats pour les personnes âgées peut être consultée de manière analogue.

Changements physiologiques chez les personnes âgées avec influence sur la pharmacocinétique
De nombreuses fonctions corporelles sont sujettes à des changements physiologiques dans le processus de vieillissement, qui ont une influence sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. Par exemple, la masse corporelle et le métabolisme de base diminuent, le volume de distribution des substances lipophiles augmente avec l’ augmentation de la masse grasse, celui des substances hydrophiles diminue avec la réduction de l’ eau corporelle et la liaison aux protéines plasmatiques est réduite. La motilité gastro-intestinale et la sécrétion de prostaglandines protectrices sont réduites et l’ atrophie gastrique peut réduire la surface d’ absorption des substances. Une diminution de la sécrétion pancréatique exocrine s’ accompagne d’ une diminution du flux sanguin hépatique. En particulier, les réactions hépatiques de phase 1 sont ralenties, de sorte que les médicaments ne peuvent souvent être métabolisés que plus tardivement. Enfin, la filtration glomérulaire et le flux sanguin rénal sont réduits lors de la vieillesse, ce qui retarde l’ élimination.

Changements physiologiques avec l’  âge qui affectent la pharmacodynamique

Les changements dans le système nerveux autonome s’ accentuent avec l’ âge, de sorte que les substances anticholinergiques peuvent entraîner une augmentation des EI. Les substances sédatives augmentent le risque de chute et réduisent la cognition. Les opioïdes et les AINS en particulier font partie des médicaments qui augmentent le nombre de chutes (fall-risk-increasing drugs, FRIDs) qui devraient être évités dans ce contexte. La dysrégulation orthostatique avec étourdissements et syncope est plus facilement causée par l’ utilisation de substances hypotensionnelles. Au cours du processus de vieillissement, le système nerveux subit un changement dans le traitement de la douleur et l’ expérience de la douleur. Les processus endogènes inhibiteurs de la douleur et la vitesse de conduction nerveuse sont réduits. Par la diminution et l’ inhibition des fibres Aδ la tolérance à la douleur est augmentée, par une réponse renforcée des fibres C la douleur est retardée, mais perçue plus intensément. La distribution des neurotransmetteurs et le nombre de récepteurs postsynaptiques sont réduits, par exemple les récepteurs dopaminergiques ou les récepteurs adrénergiques α et β. L’ efficacité des opioïdes augmente.
Les changements physiologiques s’ accompagnent de symptômes fréquents chez les personnes âgées : Par exemple la dysphagie qui rend difficile l’ ingestion de comprimés et qui est fréquente – chez les personnes âgées vivant à domicile, la prévalence est supposée se situer entre 30 et 40 %; chez les patients âgés en institution, elle est de 60 %. Dans ce cas, l’  administration de substances sous forme de gouttes ou sous forme de système transdermique est avantageuse.

Analgésiques chez les personnes âgées

La douleur chronique est le symptôme le plus courant chez les personnes âgées qui nécessite un traitement, et sa prévalence augmente avec l’ âge. La douleur chronique a une énorme influence sur la qualité de vie et la compétence personnelle et favorise le risque de maladies affectives, de dysfonctionnements dans la vie quotidienne et le besoin permanent de soins. En plus de l’ analgésie, le traitement de la douleur chez les personnes âgées vise à éviter les EI pertinents, à favoriser l’ activité, la mobilité et à maintenir la qualité de vie. Dans le cadre d’ un concept de thérapie multimodale, on utilise à la fois des préparations sur ordonnance et en vente libre, telles que des analgésiques non opioïdes, des opioïdes faibles et forts ainsi que des adjuvants comme les corticostéroïdes, les antidépresseurs ou les antiépileptiques. Avant d’ utiliser des analgésiques non opioïdes, il faut évaluer les facteurs de risque individuels des effets indésirables gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux, hématologiques et cardio-vasculaires et les inclure dans la décision thérapeutique.

Les opioïdes sont administrés avec plus de prudence et avec une indication stricte chez les personnes âgées : constipation, tendance accrue à tomber avec risque de fracture, danger de dépendance, de sédation, déficience cognitive jusqu’ à délirium limitent leur usage. L’ usage à long terme des AINS n’  est recommandé qu’  avec prudence en général et spécialement pendant la vieillesse. Dans ce groupe de patients, les saignements gastro-intestinaux et les ulcérations, une réduction de la fonction rénale et la favorisation d’  un délire ou d’ autres symptômes nerveux centraux font partie des risques. Une insuffisance rénale grave (DFG < 30 ml/min) doit être exclue avant l’ administration d’ AINS.
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 se sont également avérés défavorables chez ce groupe de patients, principalement en raison de l’ incidence accrue d’ infarctus du myocarde et d’ AVC.
Des exemples d’ analgésiques non opioïdes administrés en gériatrie sont présentés dans le tableau 1.

Exemples d’  analgésiques non opioïdes administrés en gériatrie (tab. 1)

Acide acétylsalicylique, AAS

L’ AAS n’ est approuvé comme analgésique dans l’ automédication que pour le traitement à court terme sur trois jours. L’ utilisation prolongée doit être surveillée par un médecin. En plus de ses propriétés analgésiques, antiphlogistiques et antipyrétiques, l’ AAS a également une activité antiplaquettaire importante. Les effets rénaux comprennent la rétention d’ eau. Les patients âgés souffrant d’ hypertension artérielle ou d’ insuffisance cardiaque qui souffrent d’ insuffisance rénale et qui prennent éventuellement des diurétiques ou des inhibiteurs de l’ ECA devraient être traités très prudemment avec l’ AAS en doses analgésiques. L’  AAS montre la gamme complète d’  effets indésirables typiques des AINS. De plus, de faibles doses d’ AAS réduisent l’ excrétion d’ acide urique et peuvent causer des crises de goutte chez les patients prédisposés. L’ AAS est disponible sans ordonnance, même si selon Swissmedic 2018, les saignements gastro-intestinaux surviennent chez environ un patient traité sur 1 000 et peuvent être mortels.

Célécoxib

Bien que cet inhibiteur de la COX-2 soit approuvé pour le traitement de maladies chroniques telles que l’ arthrose, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante, le fabricant déconseille son administration à long terme ou recommande une surveillance attentive et une évaluation répétée des avantages et des risques. Le risque de saignement gastro-intestinal est le même que pour les inhibiteurs non sélectifs de la COX. De plus, une incidence accrue d’ événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires thrombotiques a été démontrée. Le risque d’ infarctus du myocarde augmente spécialement à des doses plus élevées. Le célécoxib n’ a pas de propriétés antiplaquettaires. Comme les autres AINS, le célécoxib peut être toxique pour les reins surtout chez les personnes âgées.

Diclofénac

Cette substance n’ est pas recommandée chez les patients atteints d’ une maladie cardiovasculaire. Si un traitement est nécessaire, il faut que les patients âgés ne reçoivent que des doses allant jusqu’ à 100 mg par jour pendant plus de 4 semaines. L’ insuffisance rénale, l’ insuffisance hépatique (classe C de Child Pugh) et l’ insuffisance cardiaque (NYHA III-IV) sont des contre-indications. Selon le fabricant, aucune donnée n’ est disponible sur l’ insuffisance hépatique ou rénale, et « la prudence est de mise ».

Etodolac

L’ étodolac est approuvé pour l’ analgésie à long terme chez les patients gériatriques. Aucune différence dans la pharmacocinétique ou le profil des EI n’ a pu être démontrée dans ce groupe de patients. De plus, la concentration d’ étodolac actif n’ est pas altérée par une insuffisance rénale ou hépatique. Selon le fabricant, une dysfonction hépatique grave, une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque sont néanmoins des contre-indications. Selon le fabricant, l’ inhibition de la prostaglandine E2 dans l’ estomac est également faible et de courte durée. L’ étodolac s’ accumule dans le liquide synovial, ce qui offre des avantages dans le traitement de la douleur arthritique.

Ibuprofène

Il est approuvé uniquement pour le traitement à court terme de la douleur aiguë. Les contre-indications comprennent une dysfonction hépatique grave, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) et une insuffisance cardiaque (NYHA III-IV). Il y a des indices que des doses élevées (2 400 mg/jour) augmentent le risque d’ événements thrombotiques artériels comme l’ infarctus du myocarde ou l’ AVC.

Indométacine

Parmi les AINS, il présente le risque le plus élevé de saignements gastro-intestinaux, d’ ulcérations et de perforations, y compris mortelles, chez les patients âgés, en outre, l’ incidence la plus fréquente d’ EI nerveux central de tous les AINS. Cette substance ne doit pas être utilisée dans les troubles gastro-intestinaux, l’ hypertension, l’ insuffisance cardiaque NYHA III-IV, les dysfonctionnements hépatiques graves et les états consécutifs à un pontage aortocoronarien.

Métamizole

Il agit par une combinaison d’ effets centraux et périphériques et a également des propriétés spasmolytiques. Si le profil de risque est positif, le métamizole est aussi fréquemment utilisé en gériatrie. Les risques manquants (voir les EI cardiaques, rénaux et gastro-intestinaux mentionnés ci-dessus), qui surviennent régulièrement sous traitement AINS, sont mis en balance avec les EI graves mais très rares d’ agranulocytose.

Paracétamol

Chez les personnes âgées, aucun ajustement posologique n’ est nécessaire tant que la fonction hépatique n’ est pas restreinte et qu’ il n’ y a pas d’ abus d’ alcool. En pareil cas, la monooxygénase hépatique CYP2E1 est induite et une production accrue du métabolite toxique NAPQI. Chez les individus en bonne santé, 2-4 % de la dose de paracétamol produit le NAPQI, qui est ensuite lié par le glutathion. Chez les patients atteints de cachexie gériatrique, les réserves de glutathion peuvent être réduites. En cas d’ insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, le fabricant prescrit une dose maximale de 2 g/j ; en cas de dysfonction hépatique grave, le paracétamol est contre-indiqué. Les restrictions fonctionnelles rénales, par contre, ne sont normalement pas une contre-indication ; ce n’ est qu’ à une clairance de créatinine inférieure à 10 ml/min que l’ intervalle posologique est étendu à huit heures. Le paracétamol peut également être utilisé comme médicament à long terme. Cependant, une puissance relativement faible et l’ absence de propriétés anti-inflammatoires limitent le bénéfice.

Piroxicam

Le piroxicam a une biodisponibilité orale élevée et une longue demi-vie, donc une seule prise quotidienne est appropriée. Avec le piroxicam, le risque de saignements gastro-intestinaux, d’ ulcérations et de perforations est élevé chez les personnes âgées et sa prise entraîne également une augmentation de la tension artérielle. Les contre-indications comprennent les ulcères gastro-intestinaux, le dysfonctionnement rénal et hépatique, l’ hypertension, l’ insuffisance cardiaque NYHA III-IV, la condition après un pontage cardiaque.

Traitement de la douleur chronique chez les personnes âgées

Dans les établissements médico-sociaux, le paracétamol est le plus souvent utilisé dans le traitement de la douleur chronique, suivi de près par le métamizole, au deuxième rang des analgésiques. En Allemagne, le métamizole même est l’ analgésique le plus fréquemment administré dans les institutions de soins.
Le redouté EI sévère d’ agranulocytose sous métamizole, indépendant de la dose, est inférieur à 0,01 % des traitements. En Suisse, l’ incidence minimale de l’ agranulocytose associée au métamizole a été estimée entre 0,46 et 1,63 cas par million de traitements quotidiens, d’ après une récente étude de Bâle. Dans certains cas documentés d’ agranulocytose, on a observé une association avec une substance myélosuppressive. Tout patient à qui l’ on prescrit du métamizole doit être informé des premiers symptômes de l’ agranulocytose.
Le risque relatif d’ issue fatale du métamizole est plus faible que pour les autres analgésiques : Andrade et al. ont calculé le nombre de décès par 100 millions d’ utilisateurs pour une semaine d’ utilisation. Pour le diclofénac, ce sont 529 décès, pour l’  ASS 185, pour le métamizole 25 et pour le paracétamol 20. Si l’ on exclut les personnes souffrant d’ ulcère gastroduodénal de l’ anamnèse, on obtient 139 décès pour le diclofénac, 79 pour l’ ASS, 5,5 pour le métamizole et 3,6 pour le paracétamol. Ces dernières années, les besoins en analgésiques ont considérablement augmenté en Suisse. Le métamizole est affecté de façon disproportionnée : le nombre d’ ordonnances a plus que quadruplé entre 2006 et 2013. Cette substance pour le traitement des douleurs intenses est à privilégier chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale qui ont développé des symptômes gastro-intestinaux dus aux AINS ou qui présentent d’ autres contre-indications pour ce groupe de substances.
En général, le gold standard pour le traitement analgésique des patients gériatriques, chez qui le succès du traitement à long terme et une fonctionnalité accrue dans la vie quotidienne devraient être atteints, est un comportement prudent en matière de prescription : Start Low, Go Slow. Dans la mesure du possible, les douleurs chroniques légères doivent être traitées avec du paracétamol et les douleurs plus intenses avec du métamizole. L’ utilisation à long terme d’ AINS devrait être évitée.
Bien sûr, l’ utilisation de coanalgésiques tels que les anticonvulsivants, les antidépresseurs, les stéroïdes, etc. devrait être envisagée dans le traitement de la douleur chronique chez les personnes âgées. Dans le cadre d’ un concept thérapeutique global, les thérapies physiques, la physiothérapie, la psychothérapie et la thérapie interventionnelle de la douleur sont fournies par une équipe de traitement interdisciplinaire. L’ effet global de ces mesures devrait garantir aux personnes âgées une thérapie de la douleur sûre et efficace, dans laquelle l’ évaluation des risques et des avantages est correcte.

Article traduit de « der informierte arzt » 09_2019

Dr. med. Antje Heck

Fachärztin für Klinische Pharmakologie und Toxikologie FMH
Fachärztin für Anästhesie FMH, Schmerzspezialistin SGSS
Leiterin Sprechstunde Medikamente in Schwangerschaft und Stillzeit
Oberärztin Psychiatrische Klinik Königsfelden
Postfach 432
5201 Brugg

antje.heck@pdag.ch

Prof. Dr. med. Eli Alon

Facharzt für Anästhesiologie FMH, Schmerzspezialist SGSS
Professor für Anästhesiologie und Schmerzmedizin an der
Universität Zürich
Praxis für Schmerztherapie
Arzthaus Zürich City
Lintheschergasse 3
8001 Zürich

eli.alon@arzthaus.ch

Une réunion d’ experts a été soutenue financièrement par Sanofi (sans participation). Le sponsor n’ a eu aucune influence sur le reportage.

  • Les changements physiologiques de la vieillesse entraînent une modification de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique. De plus, les effets désirés et non désirés des médicaments peuvent être influencés par des maladies à un stade avancé de la vie.
  • Les indications des fabricants concernant l’ indication, la posologie, l’ efficacité et les effets indésirables des analgésiques non opioïdes sont principalement fondées sur des études menées auprès de patients jeunes et plutôt en santé sur une période d’ observation relativement courte. Ces données ne sont pas transférables sans réserve à une utilisation chronique chez les personnes âgées.
  • Les maladies aiguës et chroniques des personnes âgées nécessitent également une évaluation des avantages et des risques modifiée dans le choix et la posologie d’ un analgésique.
  • Les opioïdes sont utilisés assez prudemment dans la vieillesse et avec des indications strictes : la constipation, la tendance accrue à tomber avec risque de fracture, le danger de dépendance, la sédation ainsi que la limitation cognitive jusqu’ au délire limitent leur usage.
  • En général, le gold standard pour l’ analgésie des patients gériatriques est le comportement de prescription restreint : Start Low, Go Slow. Les douleurs chroniques plus légères doivent être traitées avec du paracétamol si possible, et les douleurs plus intenses plutôt avec du métamizole. L’ utilisation à long terme d’ AINS devrait être évitée.
  • Si des AINS sont utilisés pour soulager la douleur inflammatoire aiguë, il est recommandé que les patients âgés reçoivent simultanément l’  administration d’  une protection gastrique dès le premier jour de la prescription.

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Plaies chroniques

Les plaies chroniques concernent majoritairement des patients âgés, polymorbides, bien souvent polymédiqués et dénutris. Elles sont fréquemment d’ origine multifactorielle et les conséquences sur la qualité de vie sont dramatiques (douleurs chroniques, perte d’ autonomie, isolement social, dépression contextuelle etc.), faisant de la plaie chronique un facteur de morbidité important. Il s’  agit d’ un problème de santé publique. La prise en charge est donc complexe, avec plusieurs chevaux de bataille, et nécessite donc l’ installation d’ un réseau de soin multidisciplinaire au centre duquel se situe le patient dont l’ éducation thérapeutique est primordiale. Nous aborderons dans cet article la prise en charge globale des plaies chroniques, spécifiquement celle des ulcères des membres inférieurs, sous forme de guide pratique selon notre expertise.

Les plaies chroniques sont un problème de santé publique. Elles concernent environ 1 à 1.5 % de la population des pays industrialisés. La prévalence augmente avec le vieillissement de la population. La prise en charge est complexe, souvent longue (mois, voire années) comprenant visites médicales, examens complémentaires, soins de plaie spécialisés le plus souvent quotidiens, physiothérapie etc. Pour l’ Union Européenne, ces coûts s’ élèvent à 2-4 % des coûts de la santé globaux (1). Sur le plan individuel, les coûts peuvent être un frein à la prise en charge créant des situations sociales dramatiques, encore peu fréquentes heureusement en Suisse.
Le risque majeur d’ une plaie chronique est la complication infectieuse, i.e. la surinfection locale ou loco-régionale pouvant entraîner une hospitalisation de moyenne à longue durée.
Au quotidien, l’ impact sur la qualité de vie peut être dramatique en fonction de la sévérité de la plaie, si elle s’ accompagne d’ écoulement, de douleurs, d’ odeur nauséabonde etc. Une impotence fonctionnelle peut s’ installer de même qu’ un isolement social voire un état dépressif réactionnel.
La plaie chronique est donc une pathologie fréquente aux causes et conséquences multiples, mettant à rude épreuve le patient et les professionnels de la santé. Il convient d’ instaurer un partenariat solide entre les différents intervenants et avec le patient, clé principale au succès de la prise en charge, avec comme objectif commun la cicatrisation de la plaie et l’ amélioration de la qualité de vie du patient.

Etape 1 : recherche des facteurs favorisants

Une plaie chronique est par définition une plaie de plus de 6 semaines, qui ne cicatrise pas. Elle est donc témoin d’ un trouble ou retard de la cicatrisation.
Ce retard de cicatrisation peut être secondaire à des problèmes vasculaires (artériel et/ou veineux), une stase chronique, des défauts d’ oxygénation (ischémie), un état de malnutrition ou dénutrition. Un ou plusieurs de ces facteurs peuvent se retrouver chez le même patient. Il nous faut donc considérer le patient dans sa globalité avec ses co-morbidités.
Le tableau 1 illustre les facteurs favorisants la survenue de plaies chroniques.
Les 3 types de plaies les plus fréquemment rencontrés sont : les escarres, les ulcères des membres inférieurs et les plaies liées au pied diabétique.
Dans cet article nous considérerons uniquement les ulcères des membres inférieurs. Les ulcères des membres inférieurs sont principalement d’ origine vasculaire, avec une prédominance veineuse (70 %) suivie des ulcères artériels et artério-veineux (20 %) (2).

Etape 2 : recherche des signes cliniques orientant vers une cause vasculaire

Le tableau 2 illustre les caractéristiques sommaires des ulcères veineux et artériels.
Bien souvent, une bonne anamnèse associée à un examen cutané, neurologique et vasculaire détaillé permet d’ identifier dans la majorité des cas l’ origine de l’ ulcère (2).

Etape 3 : Examens complémentaires

Dépistage d’ une malnutrition / dénutrition

La dénutrition est fréquente et touche 4-10 % des personnes âgées vivant à domicile (3). La prévalence est également importante chez les patients hospitalisés. La dénutrition est un facteur favorisant et/ ou la conséquence d’ un retard de la cicatrisation pouvant engendrer un cercle vicieux.
Pour rappel, la cicatrisation est un processus complexe dépendant de l’ interaction entre différents types cellulaires (kératinocytes, fibroblastes, cellules endothéliales et immunocompétentes) et comprenant grossièrement 4 phases ; détersion, phase hémorragique et inflammatoire, réparation (cicatrisation dermique, cicatrisation épidermique) et phase de remodelage.
Les facteurs métaboliques et nutritionnels ont une place importante car ils interviennent dans la réaction inflammatoire, la prolifération cellulaire et la synthèse protéique. Lors du processus de cicatrisation, les dépenses énergétiques augmentent
par conséquence et les réserves nutritionnelles sont mobilisées. L’ intensité de ce processus est proportionnelle à la sévérité de la lésion pouvant ainsi induire ou aggraver un état de malnutrition ou dénutrition.
Il est ainsi important de faire un dépistage nutritionnel à la première visite et à chaque changement de l’ état clinique. En pratique, nous réalisons un score à l’ aide du Nutrition Risk Screening (NRS) ou Mini Nutritional Assessment (MNA). A ce stade, nous ne réalisons pas nécessairement de bilan biologique. S’ il existe un état de malnutrition ou dénutrition, nous adressons les patients à la consultation diététique ou nutritionnelle pour suite de bilan et prise en charge.

Frottis bactériologique

Une plaie chronique est par définition colonisée par différents germes. Lorsqu’ une ou plusieurs colonies bactériennes prennent le dessus et engendre une réaction de l’ hôte, on parle alors d’ infection. Les signes cliniques sont alors : rougeur, douleur (nouvelle ou aggravée), écoulement + / - jaune, vert, mauvaise odeur, nécrose, augmentation de la taille de la plaie, œdème. Cette surinfection peut être locale ou loco-régionale : on parle alors de dermohypodermite infectieuse.
Il n’ est pas recommandé de réaliser d’ emblée un frottis bactériologique car l’ attitude thérapeutique ne sera pas modifiée devant l’ absence de signe clinique de surinfection.
A retenir donc que le frottis bactériologique n’ est réalisé que lors d’ une suspicion clinique de surinfection.

Bilan artériographique et/ ou veineux

Une alliance avec le/la médecin angiologue est nécessaire. Il convient en effet de réaliser un examen artériographique et / ou veineux des membres inférieurs selon la suspicion clinique afin de déceler une cause traitable ; stadifier l’ artériopathie et / ou rechercher des varices alimentant l’ ulcère. S’ il existe une cause traitable sous-jacente, il convient de la traiter afin de garantir une cicatrisation optimale et durable (diminution des risques de récidive).

Etape 4 : Traitement

Dans un premier temps, il convient de traiter la cause comme discuté plus haut. En association, des soins locaux sont proposés dont le choix sera en fonction de l’ état de la plaie (infectée ou pas) et de son stade d’ évolution. Le but d’ un pansement est d’ assurer un milieu favorable pour la cicatrisation, ni trop humide ni trop sec. Les stades d’ évolution de la plaie suivent les phases de la cicatrisation ; détersion (phase inflammatoire), granulation (cicatrisation dermique, revascularisation) et épidermisation (cicatrisation épidermique) (4). A chaque stade d’ évolution, les pansements doivent répondre à un objectif précis, résumé dans le tableau 3.
L’ infirmier (-ère) agissant en première ligne est sentinelle et garant de l’ adéquation du traitement local. L’ alliance médico-infirmière est vitale.

Décontamination de la plaie

En l’ absence d’ infection aigue, les antiseptiques ne sont pas nécessaires. Ils peuvent être au contraire délétères et freiner la cicatrisation. Un nettoyage simple à l’ eau et savon sous la douche ou avec NaCl 0.9 % permet de réduire la colonisation bactérienne et d’ éliminer en partie le matériel fibrinonécrotique. Si la plaie est infectée, des soins locaux antiseptiques suffisent la plupart du temps sans nécessité de recourir aux antibiotiques locaux ou systémiques sauf en cas de dermohypodermite infectieuse bien évidemment.

Débridement

Le débridement permet d’ éliminer les tissus fibrinonécrotiques qui sont un obstacle à la cicatrisation. Deux techniques de détersion sont possibles : chimique ou mécanique. En pratique, nous utilisons conjointement les deux méthodes.

  • Débridement chimique (autolytique)

Les hydrogels, les hydrofibres, les alginates et certains hydrocolloïdes ont cette propriété (7).

  • Débridement mécanique

Il se pratique à l’ aide d’ un scalpel, pince ou Stieffel® (lame circulaire). L’ application d’ une antalgie topique permet de diminuer la douleur et d’augmenter la qualité de ce geste (cf. partie douleur).
En cas de zone nécrotique étendue ou douleur importante malgré les anesthésiants topiques et antalgiques, la détersion peut s’ effectuer au bloc opératoire.

  • La larvothérapie (biochirurgie)

Lucilia sericata est l’ espèce de mouche utilisée pour la larvothérapie. Ces larves se nourrissent exclusivement de tissus morts et de cette manière défibrinent les ulcères. C’ est une méthode rapide mais temporaire. Les études in vitro ont montré que les sécrétions de ces larves agissaient comme des facteurs de croissance sur les fibroblastes, favorisant la cicatrisation (5).

Pansements

Les pansements assurent une protection mécanique et diminuent les douleurs pouvant être occasionnées par la mise à nu du derme. Le but est d’ obtenir un milieu propice à la cicatrisation ; apport d’ humidité, pouvoir absorbant plus ou moins important, propriétés fibrinolytiques, actions sur le biofilm etc.Le tableau 4 résume les pansements classés en fonction de leurs propriétés (6).

La greffe cutanée et les substituts cutanés

Il existe différents types de greffe cutanée ; peau mince, demi-épaisse, totale ou en pastille (7). Le but est de recouvrir la plaie à des fins de cicatrisation et d’ antalgie. La zone receveuse doit être propice, à savoir : fond propre (pas de fibrine, pas de nécrose), absence d’ infection ou de suintement trop important, bien vascularisée. Ce geste peut se pratiquer en ambulatoire, mais l’ hospitalisation est préférable pour assurer une bonne prise de greffe dépendante notamment d’ un maintien du membre au repos.
Le domaine des substituts cutanés, issus des biothérapies, est actuellement en plein essor. Ils sont une alternative moderne et rapide à la greffe cutanée.
Par exemple l’ Apligraf® qui est composé d’ une couche épidermique (kératinocytes humains néonataux) et d’ une couche dermique (collagène bovin et fibroblastes humains néonataux). Son efficacité a été démontrée supérieure aux pansements classiques si les indications sont respectées (8).
Dernièrement, il est possible de réaliser des greffes de membrane amniotique humaine (couche interne de placenta) ayant des propriétés cicatrisantes, anti-inflammatoires et anti-bactériennes (9).Cette pratique est courante en ophtalmologie et n’ est en pratique pas encore réalisée dans notre service. Les résultats sont prometteurs selon les études. Il existe également des pansements fait de placenta complet déshydraté (NuShield®). Les études ont montré la supériorité de ce pansement par rapports aux pansements classiques (10).
Autre nouveauté, la thérapie avec des cellules souches dérivées du tissu adipeux autologue. Le tissu adipeux est constitué d’  adipocytes et des cellules vasculaires stromales. Ces dernières contiennent des cellules progénitrices mésenchymateuses pluripotentes et des cellules souches. Cette thérapie favorise la cicatrisation des ulcères avec un retard de cicatrisation (11).

Thérapie hyperbare

La thérapie hyperbare est l’ administration d’ oxygène à une pression supérieure à la pression atmosphérique, augmentant ainsi la pression partielle d’ oxygène dans le sang et les tissus. Les ulcères sont ainsi mieux oxygénés. L’ oxygénation intermittente de l’ ulcère accroît la production des facteurs de croissance ; elle a un effet microcirculatoire avec réduction des oedèmes et des effets anti infectieux (12). L’ hyperbarie peut donc être envisagée comme association thérapeutique afin de potentialiser la prise en charge.
Les HUG sont les seuls hôpitaux universitaires en Suisse à disposer d’un centre de médecine hyperbare.

La scarification

Elle se fait à l’ aide d’ un bistouri après le nettoyage de la plaie et consiste à inciser les berges de l’ ulcère. Le but est de faire saigner la plaie afin de « relancer » /stimuler l’ inflammation et d’ apporter ainsi des facteurs de cicatrisation. Ce geste concerne les ulcères atones, i.e. sans signes d’ inflammation ni dynamisme (« ulcère sec qui stagne »), car pour rappel, il n’ y a pas de cicatrisation possible sans inflammation.

Etape 5 : Gestion de la douleur

Elle est souvent négligée bien qu’ impérative. Nous avons la possibilité d’ utiliser des traitements anesthésiants et/ou antalgiques locaux associés à l’ antalgie classique per os et/ou MEOPA. Les traitements antalgiques topiques sont utiles pour les soins locaux, notamment la détersion mécanique. Le tableau 5 résume les anesthésiques/antalgiques locaux disponibles. Si la gestion de l’ antalgie reste difficile, nous faisons volontiers appel à l’ équipe mobile de la douleur.

Etape 6 : Gestion des facteurs favorisants et prévention

Contention élastique et drainages lymphatiques

Une alliance avec le/la physiothérapeute est primordiale. La contention élastique est essentielle dans la prise en charge des ulcères veineux. La pression de compression recommandée est entre 30 et 40 mmHg. Il est démontré que le port de bas de contention non seulement favorise la cicatrisation mais diminue également les risques de récidive (13). En cas d’ insuffisance artérielle avec un IPS < 0.5, la contention élastique est contre-indiquée. Chez les patients avec une artériopathie légère à modérée (IPS entre 0.5 et 0.8), une contention est possible avec des bandes de contention moins comprimantes et un suivi clinique (2). En pratique, si le pouls pédieux est palpé, la contention est prescrite. Les drainages lymphatiques ont une place également importante. Le but est de diminuer la stase chronique, l’ œdème et le lymphoedème, réduisant ainsi la pression aux membres inférieurs (frein à la cicatrisation) et le risque de surinfection loco-régionale.

Facteurs de risque cardio-vasculaires

Une alliance avec le/la médecin traitant est primordiale.
L’ état hyperglycémique et le tabac contribuent au retard de cicatrisation, les facteurs de risque cardio-vasculaires doivent être pris en charge.

Etape 7 : enseignement thérapeutique du patient

Une alliance avec le/la patient(e) est primordiale. Elle ne survient qu’ à l’ étape numéro 7 pour des soucis rédactionnels, mais détrône bien évidemment toutes les étapes et est à considérer en premier lieu.
L’ éducation thérapeutique permet au patient d’ acquérir des connaissances et compétences nécessaires pour qu’ il puisse vivre de façon optimale avec sa maladie chronique et son traitement. Il est ainsi acteur de sa prise en charge. Nos recommandations auprès du patient sont nombreuses et parfois fastidieuses, l’ éducation thérapeutique augmente les chances du suivi de celles-ci et est affaire de tous les soignants.
Prenons en exemple la contention, quiconque ne comprenant pas l’ intérêt du port de bas / bandes de contention ne peut se soumettre à les enfiler (mesure souvent pénible) en pleine canicule. Une étude américaine faite sur 203 patients a démontré l’ impact de 1 heure d’ éducation thérapeutique sur la prévention d’ ulcère et amputation chez les patients diabétiques. Dans le groupe bénéficiant de l’ éducation thérapeutique, il y a eu une diminution significative de l’ amputation et de la survenue des ulcères (14).

Dr Marem Abosaleh

Service de dermatologie et vénéréologie
Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1205 Genève

Dr Yassaman Alipour Tehrany

Service de dermatologie et vénéréologie
Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1205 Genève

Dr Laurence Toutous-Trellu

CC (Chargée de Cours)
Service de dermatologie et vénéréologie
Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1205 Genève

laurence.trellu@hcuge.ch

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en rapport avec cet article.

  • Une prise en charge optimale fait intervenir différentes spécialités devant s’organiser en réseau solide où le patient est l’acteur central.
  • Nous n’avons abordé que les aspects médicaux, mais les aspects sociaux et économiques (pansements non remboursés à la hausse etc.) sont à considérer au même titre.
  • La plaie chronique est un problème de santé publique, dont la prévalence est en augmentation, et consiste un vrai challenge thérapeutique.

1. www.safw-romande.ch
2. Singer AJ, Tassiopoulos A, and Kirsner R. Evaluation and Management of LowerExtremity Ulcers. N Engl J Med. 2017;377:1559
3. Yerly N, Nguyen S, Major K et al. Approche ambulatoire de la dénutrition chez la personne âgée. Rev Med Suisse 2015; volume 11. 2124-2128
4. Salomon D, Vischer U, Terumalai et al. Handout Soins de plaies complexes. 2003
5. Raposio E, Bortolini S, Maistrello L et al. Larval Therapy for Chronic Cutaneous Ulcers: Historical Review and Future Perspectives. Wounds. 2017;29:367-373.
6. Toutous Trellu L. Plaies chroniques les plus fréquentes, principes de la prise en charge. info@gériatrie. 2012 ;21-23.
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