Zur Vorbeugung von Bluthochdruck und seinen Komplikationen wird die Einnahme von 5-6 g NaCl pro Tag empfohlen. Es gibt jedoch klinische Situationen, in denen eine höhere tägliche Salzzufuhr erforderlich ist. Dies ist z.B. der Fall bei Patienten, die ohne antihypertensive Medikation unter einer orthostatischen Hypotonie leiden oder bei Personen, die sich körperlich anstrengen oder Hochleistungssport betreiben. Es wird empfohlen, die perkutanen Wasser- und Salzverluste nach dem Training auszugleichen, aber es stellt sich die Frage, ob die Kompensation vollständig erfolgen soll.
In der Schweiz wird im Rahmen der Prävention von Jodmangel und dessen klinischen Folgen dem Kochsalz Jod zugesetzt. Die Jodaufnahme der Bevölkerung steht daher in engem Zusammenhang mit dem Salzkonsum. Jüngste Daten haben gezeigt, dass bei rund 14% der Schweizer Frauen ein Jodmangel besteht. Diese Situation könnte sich im Falle einer salzarmen Ernährung (<5 g NaCl/Tag) potenziell verschlechtern. Junge Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Kinder sind besonders gefährdet, Komplikationen durch Jodmangel zu entwickeln.

Natrium ist ein wesentlicher Elektrolyt für die Zellfunktionen, für die Regulierung der Körperflüssigkeitskompartimente und für die Regulierung des Blutdrucks (BD). Heute empfehlen praktisch alle medizinischen Fachgesellschaften eine massvolle tägliche Einnahme von Natrium resp. Speisesalz in erster Linie zur Vorbeugung der Entwicklung einer altersbedingten Hypertonie und der mit der Hypertonie verbundenen kardiovaskulären und renalen Komplikationen (1). Die tägliche Salzzufuhr (NaCl) sollte 5-6 g pro Tag betragen. Tatsächlich liegt der durchschnittliche Salzkonsum in der Schweiz (2), wie in Europa und den Vereinigten Staaten, bei etwa 9-11 g/Tag, wobei die Einnahme bei Männern (10,5 g/Tag) etwas höher ist als bei Frauen (7,5 g/Tag). In allen Bevölkerungsstudien gibt es eine signifikante lineare Beziehung zwischen der täglichen Salzaufnahme und dem Blutdruck, wobei die Auswirkungen auf Personen mit Bluthochdruck stärker ausgeprägt sind als bei Normotonikern.
In der Debatte über die empfohlene Salzzufuhr stellt sich immer wieder die Frage: Ist eine salzarme Ernährung für alle Menschen gut oder ist sie für bestimmte Personen oder Personengruppen mit Risiken verbunden? Diese Frage wurde durch mehrere Publikationen neu aufgeworfen, die darauf hindeuten, dass eine zu geringe Salzzufuhr mit einer erhöhten Gesamtmortalität verbunden ist, ohne dass die Mechanismen dieser erhöhten Mortalität wirklich gut verstanden sind. Über diese spezifische Debatte hinaus ist es offensichtlich, dass es klinische Situationen gibt, in denen eine höhere tägliche Salzzufuhr notwendig ist. Zweck dieses Artikels ist es, die häufigsten klinischen Situationen zu erörtern, in denen der Salzbedarf höher ist als der empfohlene Bedarf für die Allgemeinbevölkerung und insbesondere für Bluthochdruckpatienten.

Orthostatische Hypotonie

Nach den neuesten Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie ist die orthostatische Hypotonie (OH) definiert als ein abnormaler Abfall des Blutdrucks vom Sitzen zum Stehen um ≥ 20 mmHg systolisch oder ≥ 10 mmHg diastolisch oder auf weniger als systolisch 90 mmHg (3). Die Prävalenz der OH nimmt mit dem Alter zu. Hypovolämie und nächtlicher renaler Salzverlust sind zwei Merkmale der Pathophysiologie der orthostatischen Hypotonie bei oft jungen Personen ohne Therapie gegen Bluthochdruck. In diesen Fällen wird dringend empfohlen, das zirkulierende Volumen zu erhöhen, um hypotonen Zuständen vorzubeugen. Dies kann auf zwei Arten geschehen: zum einen durch eine erhöhte Wasseraufnahme und zum anderen durch eine erhöhte Salzzufuhr, was den Durst erhöht und die Wasser- und Natriumretention fördert und das zirkulierende Volumen erhöht. Daher wird den Patienten in dieser Situation empfohlen, mehr als 2 Liter Flüssigkeit pro Tag zu trinken und 10 Gramm Salz pro Tag einzunehmen, also das Doppelte der Empfehlungen. Dieser nicht-pharmakologische Ansatz bei der OH vermag häufig die Symptome des Druckabfalls zu reduzieren. Sie kann jedoch bei Patienten mit Herzinsuffizienz wegen des Risikos einer Überlastung und eines akuten Lungenödems nicht angewendet werden.
Bei akuter Hypotonie besteht eine einfache Möglichkeit, den Blutdruck zu erhöhen, darin, ein Glas (ca. 250-500 ml) kaltes Wasser zu trinken, welches das sympathische Nervensystem aktiviert und den Blutdruck erhöht.

Salzarme Ernährung und Jodmangel

Jod ist ein wesentliches Element für alle lebenden Organismen. Jodmangel ist seit Beginn des 20. Jahrhunderts als eine der Hauptursachen für Kropf und Kretinismus anerkannt (4). Selbst mässiger Jodmangel wird heute meist mit Hirnentwicklungsstörungen und kognitiven Problemen bei Kindern in Verbindung gebracht. In der Schweiz ist der Konsum von Jod untrennbar mit dem von Salz verbunden. Seit 1922, als eine eidgenössische Kommission für die Kropfprophylaxe (4) beschlossen hatte, der Bevölkerung Jod zu verabreichen, wird Salz mit Jod in ständig steigenden Konzentrationen angereichert: 3,75 mg/kg im Jahr 1922, 15 mg/kg im Jahr 1980 und 25 mg/kg im Jahr 2014. Um die von der WHO empfohlenen Jodwerte im Urin (100 µg/Tag) zu erreichen, ist es notwendig, mehr als 5 g Salz pro Tag zu sich zu nehmen. In der zwischen 2010 und 2012 durchgeführten Schweizer Studie zum Salzkonsum, wurde die Jodausscheidung im Urin gemessen (5). Es wurde festgestellt, dass 14% der Frauen und 2% der Männer Jodmangel hatten (Abb. 1). Der Mangel war bei Frauen stärker ausgeprägt, da sie insgesamt weniger essen als Männer und daher eine geringere Natrium- und Jodzufuhr haben. Diese Daten führten dazu, dass der Jodgehalt des Salzes 2014 weiter angehoben wurde. Aufgrund dieser Beobachtung stellt sich daher die Frage, ob eine allgemeine Senkung des Salzkonsums in der Bevölkerung zur Vorbeugung von Bluthochdruck relevant ist, insbesondere bei jungen Frauen, die zumindest bis zu den Wechseljahren ein eher geringes Risiko für Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

Körperliche Betätigung und Salzkonsum

Moderate, regelmässige körperliche Bewegung wird durch die internationalen Empfehlungen zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen stark gefördert und ist Teil der nicht-medikamentösen Ansätze zur Behandlung von Bluthochdruck (1). Körperliche Aktivität, selbst mässige, führt zu Dehydrierung und vermehrtem Schwitzen, was je nach Intensität und Dauer der Anstrengung und je nach Umgebungsbedingungen (Umgebungstemperatur, Luftfeuchtigkeit usw.) zu einem relevanten Salzverlust führen kann. So kann eine Person nach leichter körperlicher Anstrengung (45% der VO2max) etwa 600 mg Natrium und ebenso viel Chlor über die Haut verlieren, und bei mässiger Intensität (65% der VO2max) kann der Verlust 1,5 g Natrium und 3 g Chlor betragen. Ebenso variiert der Flüssigkeitsverlust von Mensch zu Mensch stark und beträgt 0,5 bis 1,5 Liter. Heutzutage lautet die Ernährungsempfehlung für Personen, die sich körperlich fit halten oder Sport treiben wollen, dass sie ihre Salzzufuhr vor, während und nach der körperlichen Aktivität etwas erhöhen sollten, um ihr hydro-elektrolytisches Gleichgewicht zu erhalten. Bei leichten Anstrengungen reicht die übliche Ernährung aus, um dieses Gleichgewicht beizubehalten. Bei mässigen bis intensiven Anstrengungen ist es vorzuziehen, die Wasser- und Natriumverluste mit leicht gesalzenen Getränken auszugleichen, um das Risiko einer Hyponatriämie und ihre neurologischen Folgen zu vermeiden.
Es stellt sich jedoch die Frage, ob es langfristig wirklich vorteilhaft ist, das Salz zu ersetzen, das während des Trainings durch die Haut verloren geht, zum Beispiel bei Bluthochdruckpatienten. In der Tat ist inzwischen klar erwiesen, dass eine salzreiche Ernährung bei Patienten mit Bluthochdruck, Diabetes und Niereninsuffizienz Natrium in der Haut anreichert. Körperliche Bewegung erhöht den kutanen Natriumverlust und hilft dadurch, die Salzspeicherung in Geweben wie Muskeln und Haut zu verringern. Es ist zum Teil auf diesen Mechanismus zurückzuführen, dass Bewegung positive Auswirkungen auf den Blutdruck hat. Daher kann eine vollständige oder übermässige Kompensation der kutanen Natriumverluste nach dem Training sowohl die Vorteile des Trainings als auch den Nutzen einer reduzierten täglichen Salzzufuhr einschränken. Diese Frage wurde kürzlich in einem interessanten Review diskutiert, der die Vorteile eines vollständigen Natriumersatzes nach körperlicher Betätigung in Frage stellt (6). Bei körperlicher Aktivität von geringer Intensität ist es, wie die internationalen Hypertoniegesellschaften empfehlen, voraussichtlich vorzuziehen, den Natriumverlust nicht auszugleichen, wohl aber bei intensiver sportlicher Betätigung.

Andere klinische Situationen, die eine hohe Natriumzufuhr erfordern

In den vorhergehenden Abschnitten haben wir die häufigsten klinischen Situationen diskutiert, in denen eine Beschränkung der Salzzufuhr auf 5-6 g/Tag sich als problematisch erweisen könnte. Es gibt mehrere andere Nieren- und endokrine Pathologien, bei denen eine hohe Salzzufuhr notwendig ist, unter anderem zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks. Dies ist der Fall bei Kindern und Erwachsenen mit Gitelman- oder Bartter-Syndrom, die aufgrund von Salzverlust über die Nieren einen zu tiefen Blutdruck haben. Beide dieser genetisch bedingten Nierenerkrankungen sind durch renalen Natriumverlust aufgrund von Mutationen in bestimmten tubulären Natriumtransportern gekennzeichnet. Eine weitere seltene klinische Situation ist die Nebenniereninsuffizienz. In diesem Zusammenhang führt eine Nebennierenrinden-Insuffizienz zu einem Salzverlust aufgrund von Aldosteronmangel, mit der klinischen Folge einer Hypotonie und Symptomen wie Heisshunger auf Salz (salt craving). In Ermangelung einer adäquaten Mineralokortikoid-Kompensation ist eine salzreiche Ernährung zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks notwendig. Die Salzzufuhr sollte jedoch reduziert werden, wenn eine Medikation zur Kompensation der Nebennieren­unterfunktion wirksam ist.

Schlussfolgerungen

Die Reduktion des Salzkonsums in der Bevölkerung auf 5-6 g pro Tag, wie von den Gesellschaften für Kardiologie und Bluthochdruck empfohlen wird, ist ein wichtiger Schritt in der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Aus diesem Grund wird diese Empfehlung auch von grossen Gesundheitsorganisationen wie der WHO unterstützt, die ebenfalls darauf hinweist, dass die Jodzufuhr in vielen Ländern nicht vergessen werden sollte. Der Verzehr von weniger Salz hat jedoch auch ausserhalb des kardiovaskulären Bereichs positive Auswirkungen, zum Beispiel auf das Auftreten von Nierensteinen, den Knochenstoffwechsel, die Inzidenz von Magenkrebs und möglicherweise auch auf Asthma und die Entwicklung von Grauem Star (7). Tatsächlich gibt es klinische Situationen, in denen eine Salzzufuhr erforderlich ist, welche über die Vorgaben in den Empfehlungen hinausgeht, wie in diesem kurzen Überblick erörtert wurde. Diese Situationen sind jedoch relativ selten und haben einen eher geringen Einfluss auf die Gesamtmortalität im Vergleich zu den kardiovaskulären Komplikationen, die durch übermässige Salzzufuhr hervorgerufen werden.

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Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15 - 25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15 - 30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen) (2 -  4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In diesem ersten Teil des Artikels werden Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in einem zweiten Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Zu den verfügbaren regionalen Behandlungen für Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms zählen die chirurgische Resektion, die thermische und nicht-thermische Ablation, die regionale hepatische intraarterielle Chemotherapie, Chemoembolisation, Radioembolisation sowie die stereotaktische Strahlentherapie. In individuellen Fällen einer hepatisch nicht-resektablen Situation kann auch eine Lebertransplantation bei ausschliesslichem Leberbefall evaluiert werden (7). Von all diesen möglichen Behandlungen ist die chirurgische Resektion der Lebermetastasen in Kombination mit einer Systemtherapie der aktuelle Goldstandard (8).
Die Resektion eingebettet in eine multimodale Therapie bietet die grösste Heilungschance für Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom. In chirurgischen Fallserien liegen die Überlebensraten fünf Jahre nach Resektion zwischen 35 - 58% bei gleichzeitigen niedrigen Mortalitätsraten von unter 5 Prozent in ausgewiesenen Zentren (9). Langfristig kann so einem Teil der Patienten ein Rezidiv-freies Überleben ermöglicht werden. Nach hepatischer Metastasektomie erleidet etwa ein Drittel der 5-Jahres-Überlebenden einen krebsbedingten Tod, während diejenigen, die 10 Jahre überleben, als geheilt gelten (10). In einer Analyse von 612 aufeinanderfolgenden Patienten, die sich einer Resektion von Lebermetastasen bei metastasiertem kolorektalen Karzinom unterzogen und mindestens 10 Jahre lang beobachtet wurden, gab es 102 Patienten, welche 10 Jahre überlebten. Nur ein Patient erlitt nach 10 Jahren einen krankheitsspezifischen Tod (11).
Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir auf die multimodalen Therapiemöglichkeiten von Resektion und systemischer Chemotherapie bei Patienten mit potentiell resektablen kolorektalen Lebermetastasen hinweisen. Dabei möchten wir die optimale Patientenselektion und Diagnostik besprechen sowie das Timing einer Resektion, die Behandlungssequenz, wie auch die verschiedenen Operationstechniken bei multiplem Leberbefall und schliesslich die Herausforderungen bei rezidivierenden Lebermetastasen aufzeigen.

Wie sollte bei Verdacht einer Lebermetastasierung abgeklärt werden?

Eine gründliche und komplette Diagnostik bei Verdacht auf eine Lebermetastasierung eines kolorektalen Karzinoms ist entscheidend zur Festlegung der weiteren Therapie.
Als sogenannte «Screening»-Untersuchung» dient zunächst der abdominale Ultraschall. Mit hochauflösenden Sonographiegeräten und zusätzlicher Kontrastverstärkung mittels eines für den Ultraschall entwickelten Kontrastmittels können auch kleinere Tumore in der Leber detektiert werden (12). Für eine genaue Charakterisierung des Tumors ist weiterführend eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel sinnvoll. Dabei wird ein «leberspezifisches» (hepatobiliäres) Kontrastmittel eingesetzt, das primär nur von gesunden Leberzellen aufgenommen wird, nicht aber von kolorektalen Metastasen. Neben der Charakterisierung der Lebertumore bietet die MRT umfassende Informationen für die Planung einer Leberoperation, wie die genaue Anzahl der Tumore, ihre Lagebeziehung zu den Gefässen und Gallengängen sowie auch die Lebervolumina, welche im Falle einer Resektion übrigbleiben. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die MRT eine höhere Sensitivität bei äquivalenter Spezifität im Vergleich zur Computertomographie (CT) aufweist (13 - 15). Darum ist die MRT die bevorzugte Bilddiagnostik für die Charakterisierung kolorektaler Lebermetastasen. Der Stellenwert eines PET-CTs in der präoperativen Abklärung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen zeigt sich in erster Linie im Detektieren von extrahepatischen Metastasen, welche dann das Tumorstadium und somit auch das therapeutische Management beeinflussen (16). Wir verwenden PET-CT standardmässig in unserer Abklärung, obschon dies in der Literatur nicht unbedingt gefordert wird. Dabei ist zu erwähnen, dass das PET-CT nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden sollte, da ansonsten die Sensitivität deutlich reduziert ist (17).
Zur weiteren Abklärung gehört die Bestimmung des Tumormarkers wie das Carcinoembryonale Antigen (CEA), welcher diagnostische und prognostische Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom hat. Die Überexpression von CEA steht in engem Zusammenhang mit Lebermetastasen (18). CEA ist einer der am weitesten verbreiteten Tumormarker, welcher zur Überwachung eines Tumorrezidivs nach chirurgischer Resektion oder zum Ansprechen auf eine Chemotherapie eingesetzt wird. Der histologische Nachweis von Lebermetastasen mittels Biopsie ist bei sonst klarer Konstellation wie PET/CT und Tumormarker nicht notwendig, es sei denn, dass die Biopsie für ein molekulares Tumorscreening bei der Planung der Chemotherapie benötigt wird. Häufig können jedoch molekulare Untersuchungen am Material des Primärtumors durchgeführt werden.

Was ist bei der Planung einer chirurgischen Behandlung zu beachten?

Eine geeignete Patientenselektion ist der entscheidende Faktor, um den bestmöglichen perioperativen Verlauf und langfristig Tumorfreiheit zu erreichen. Die Selektion eines für die Resektion geeigneten Patienten umfasst die folgenden drei Faktoren:

• Patientenfaktoren: Signifikante medizinische Komorbiditäten, welche den perioperativen Verlauf beeinflussen können.
• Tumorfaktoren: Bei einer systemischen Tumorerkrankung wie dem metastasierten Karzinom, sollte eine neoadjuvante Systemtherapie immer in die Behandlung eingebettet werden (19, 20). Dadurch kann die Tumorbiologie vor der Resektion besser beurteilt werden (d.h. Patienten mit progressiven Metastasen der Leber während systemischer Chemotherapie zeigen eine aggressive Tumorbiologie und sollten nicht operiert werden)(21). Des Weiteren gibt es auch molekulare Tumormarker wie KRAS und BRAF, welche Aufschluss über die zu erwartende Tumorbiologie und Prognose geben können (22 - 24).
• Anatomische Faktoren: Anatomische Faktoren müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Der moderne multidisziplinäre Konsens resektabler Lebermetastasen wird definiert als Tumore, welche vollständig reseziert werden können und gleichzeitig eine ausreichende Leberrestmasse zurücklassen (25). Darin eingeschlossen sind auch komplexe Mehr-Schritt-Operationen wie z.B. die ALPPS-Operation. Die Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen sollte immer durch einen hepatobiliären Chirurgen erfolgen. Wichtig erscheint hier, dass sofern eine vollständige Metastasektomie durchgeführt werden kann und dabei ein funktionelles Restlebervolumen erhaltet werden kann, andere negative prognostische Faktoren eine Operation nicht ausschliessen sollten (26) (Abb. 1). Wenn die zu verbleibende Restleber ein zu kleines Volumen hat (< 30%), kann eine Parenchym-Augmentation der Restleber durch eine Pfortader- und eventuell zusätzliche Lebervenenembolisation der zu entfernenden Leberhälfte durchgeführt werden oder durch eine Zwei-Schritt-Leberresektion erreicht werden. Welches Verfahren am besten geeignet ist, richtet sich nach der individuellen Anzahl und Verteilung der Lebermetastasen und sollte von einem hepatobiliären Chirurgen beurteilt werden.

Was bestimmt den Zeitpunkt und das Ausmass der Leberchirurgie?

Prinzipiell muss bei der chirurgischen Therapieplanung zwischen synchronen und metachronen Lebermetastasen unterschieden werden. Während bei metachronen Lebermetastasen primär die hepatische Tumorerkrankung angegangen werden kann, ist bei der synchronen Metastasierung der zusätzliche Faktor des Primärtumors in die Therapieplanung einzubeziehen (Tab. 1).

Die Operationsstrategie bei synchronen Lebermetastasen richtet sich nach der individuellen Tumorausprägung und Symptomen von Primärtumor und Metastasen. Patienten mit einem symptomatischen obstruierenden Kolonkarzinom werden meistens einer primären Kolonresektion oder bei ausgedehntem Kolonbefall einer Anlage eines entlastenden Stomas zugeführt. Anschliessend folgt die systemische Chemotherapie, gefolgt von einem Restaging und erneuter Evaluation der Leberresektion. Im Fall eines Rektumkarzinoms wird zusätzlich abhängig vom individuellen Fall eine lokale Langzeit- oder Kurzzeitbestrahlung durchgeführt. Sollte jedoch bei symptomatischem Primärtumor eine ausgedehnte Lebermetastasierung beider Leberlappen vorliegen, kann primär eine Stoma-Anlage mit anschliessender Chemotherapie erfolgen. In diesen Szenarien wird häufig ein sogenannter «Liver-first Approach» angewandt, bei dem zuerst die chirurgische Resektion der Lebermetastasen und sekundär die Resektion des Primärtumors erfolgt (Tab. 1). Der Hintergrund dieser Behandlungsstrategie ist, dass die primäre Überlebensprognose von der Lebermetastasierung und weniger vom Primärtumor bestimmt wird. Die gleiche Strategie wird bei ausgeprägter Lebermetastasierung und asymptomatischem Primärtumor angewandt. An unserem Zentrum wird die chirurgische Therapieplanung zwischen hepatobiliären und kolorektalen Chirurgen eng im Konsensus koordiniert.
Das Festlegen der genauen Therapieplanung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und ausgedehntem Tumorbefall in beiden Leberlappen sollte in einem interdisziplinären Konzept mit neoadjuvanter und adjuvanter Systemtherapie eingebettet sein (27). Mit Hilfe des neoadjuvantes Konzeptes können ungünstige Tumorverläufe so selektioniert werden. Tumore, welche mittels Systemtherapie nicht kontrolliert werden und weiter fortschreiten, sollten vorerst keiner Chirurgie zugeführt werden.

Operationsmethoden

Bei limitierten Metastasenbefall der Leber kann häufig der Tumor aus der Leber mit einer Parenchym-sparenden Operation komplett entfernt werden. Eventuell muss bei einem zu knappen Leberrestvolumen (<30%) eine präoperative Parenchym-Augmentation der Restleber häufig mittels Pfortaderembolisation erfolgen. Bei ausgedehntem bilobärem Leberbefall können die Metastasen oft nicht mit einer einzigen Operation entfernt werden. Wegen eines zu kleinen Leberestvolumens erfolgt die Resektion in zwei Schritten mit dem Ziel, in der ersten Operation die zu verbleibende Restleber zu befreien und gleichzeitig eine Gewebeaugmentierung der Restleber zu erreichen. Wichtig ist dabei die Berücksichtigung des zeitlichen Auftretens der Metastasen (synchron oder metachron), die Ausdehnung und Verteilung der Lebermetastasen sowie das Vorhandensein zusätzlicher extrahepatischer Läsionen (meist Lunge) (6). Resektable Lungenmetastasen stellen heute keine Kontraindikation für eine ausgedehnte Leberresektion dar, müssen aber individuell und interdisziplinär im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Meist werden pulmonale Läsionen nach erfolgter Leberresektion und adjuvanter Systemtherapie chirurgisch oder lokal behandelt (28). Es ist noch zu erwähnen, dass rezidivierende Lebermetastasen immer für eine Re-Resektion evaluiert werden sollten, da die Prognose nach Re-Resektion derer nach einer primären Leberresektion entspricht (29).
Bei ausgedehnten Lebermetastasen, welche sich nicht durch eine Ein-Schritt Operation entfernen lassen, gibt es aktuell zwei verschiedene Operationsverfahren: die «TSH» (Two-Stage Hepatectomy) und die «ALPPS» (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) Operation. Beiden gemeinsam ist die Resektion in zwei Schritten, um Tumorfreiheit zu erreichen und genügend funktionelles Lebergewebe zu erhalten. Bei der TSH werden in der ersten Operation Metastasen in der zu verbleibenden Leberhälfte entfernt, sowie die Portalvene zur anderen Leberhälfte mit den verbleibenden Metastasen ligiert oder embolisiert. Dies triggert ein Leberwachstum und führt zur Hypertrophie der tumorfreien Seite. Nach 6 - 8 Wochen ist in der Regel eine ausreichende Hypertrophie der von den Metastasen befreiten Leberhälfte und suffiziente Leberfunktion erreicht und es kann dann die verbleibende, noch mit Metastasen befallene Leberhälfte in einer zweiten Operation (Komplettierungshepatektomie) sicher entfernt werden (30).
Die ALPPS-Operation ist der TSH sehr ähnlich, wobei während des ersten Eingriffes zusätzlich noch eine Leberteilung (Transsektion) durchgeführt wird. Dabei werden Shuntgefässe zwischen den Leberhälften durchtrennt, was zu einem beschleunigten Wachstum des tumorbefreiten Leberanteiles führt (27, 31). So kann bereits nach 1 - 2 Wochen ein funktionell ausreichendes Lebervolumen erreicht werden, welches die zweite Operation mit Resektion der noch tumorbefallenen Leberseite bereits nach 1 - 2 Wochen sicher ermöglicht.
Obschon die «beste» chirurgische Strategie dieser etablierten Methoden noch Gegenstand von Diskussionen ist, so zeigte sich in Publikationen, dass bei der TSH die zweite Operation häufiger nicht durchgeführt werden kann, da es zwischen den beiden Schritten zu einem neuen Tumorwachstum gekommen ist. So bietet aktuell die ALPPS Operation aus unserer Sicht einen klaren Vorteil, da eine höhere Anzahl an Patienten beide Operationsschritte durchlaufen und so eine Tumorfreiheit in der Leber innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne erzielt werden kann.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

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Die oralen PARP-Inhibitoren setzen neue Standards für Malignome, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist, wie zum Beispiel bei allen BRCA-mutierten Entitäten. Das wenig differenzierte seröse Ovarialkarzinom erfüllt bei den BRCA-mutierten Patientinnen genau diese Bedingung. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie (SOLO1-Studie) ist nun für Lynparza® (Olaparib), einer oralen Therapie, mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert. Ganz aktuelle Daten der SOLO2-Studie (mindestens 2-fach vorbehandelte platinsensitive Patientinnen) zeigen nun erstmals einen eindrücklichen Überlebensvorteil von + 12.9 Monaten. Auch Niraparib (Zejula) ist bei platinsensitivem Rezidiv zugelassen, ohne die Einschränkung des BRCA-Mutationsnachweises.

Patientinnen mit einem Stadium FIGO III und IV serösen high grade Karzinom des Ovars haben eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres-Überlebensrate ist nur ca. 20% fürs FIGO III bez. 5% für FIGO IV. Hier ist nun nach Jahren der Stagnation ein Anfang gemacht für eine eindrückliche Prognoseverbesserung durch die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor. Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt (Olaparib, Niraparib and Rucaparib) und mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen.
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassene PARP-Inhibitor weltweit, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden die DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab.

SOLO1-Studie mit Olaparib als 1. Linien –Erhaltungstherapie

Diese wegweisende internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte Studie wurde 2018 im NEJM publiziert, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren. Es wurden in dieser randomisierten Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Olaparib (n:260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Olaparib war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Olaparib 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, dass Olaparib mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte Progressionsfreie Überleben (PFS) gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p < 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo. Die finalen Überlebensdaten der SOLO1 Studie werden noch etwas auf sich warten lassen, was nach einer erfolgreichen Erstlinientherapie letztlich ein hoffnungsvolles Zeichen ist.
Beobachtet (≥ 10%) wurden die bereits bekannten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeit Resultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Armen.

SOLO2-Studie mit Olaparib als Erhaltungstherapie nach Rezidiv

Beim virtuellen ASCO Chicago im Juni 2020 wurden die finalen Da-ten der SOLO2-Studie zum Gesamtüberleben veröffentlicht (Abb. 1).
In dieser grossen randomisierten und placebo-kontrolierten Phase-3-Studie wurde der Effekt der Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Patientinnen mit rezidiviertem (mindestens 2 Vortherapien), platinsensitivem und BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom untersucht. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten 196 Patientinnen Olaparib (150 mg zweimal täglich oral) und 99 Placebo. Die Studienmedikation wurde bis zum Progress oder Tod fortgesetzt.
In der SOLO2-Studie wurde der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des PFS erreicht mit 19,1 vs. 5,5 Monate (HR 0,30). Zudem konnte der Nachweis einer Verlängerung des medianen OS durch die Erhaltung mit Olaparib um 12,9 Monate, von 38,8 auf 51,7 Monate, erbracht werden (HR: 0,74; 95% CI: 0,54–1,00; p = 0,0537), obwohl 38% der Patientinnen im Placebo-Arm in der Folge einen PARP-Inhibitor erhielten. Nach 5 Jahren waren im Verum-Arm 42% versus 33% der Placebo Patientinnen noch am Leben, was einer Reduktion der Sterbewahrscheinlichkeit um 26% entspricht (HR 0,74; 95% KI 0,54–1,00; p = 0,52). Nach 5 Jahren erhielten noch 22% der Patientinnen die Therapie im Verum-Arm. Die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie wurde signifikant und klinisch relevant verlängert. Über den ganzen Beobachtungszeitraum von median 65 Monaten wurden nur wenige zusätzliche Nebenwirkungen, Dosismodifikationen oder Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen gesehen (Abb. 1).

Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation wurden noch gesondert analysiert: 190 Patientinnen der Olaparib- und 96 Patientinnen der Placebog-Gruppe wiesen eine Keimbahn-BRCA-Mutation auf. Hier ergab sich ein leicht grösserer Unterschied. Das mediane OS lag unter Olaparib-Erhaltungstherapie bei 52,4 Monaten und bei Placebo-Einnahme bei 37,4 Monaten (HR 0,74; 95% KI 0,52–0,97; p = 0,0306).
Aufgrund dieses markanten Überlebensvorteils wird Olaparib die Standard-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem BRCA-bedingten rezidivierten Ovarialkarzinom, das auf platinbasierte Chemotherapie anspricht.

PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation

In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren signifikant profitieren können. Für Zejula (Niraparib) in der Dosis von zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg, wurde in einer grossen Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie mit 553 Patientinnen (davon 203 gBRCA mutiert) gezeigt, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation bei platin-sensitivem Rezidiv signifikant profitieren. So verlängerte die Erhaltungstherapie mit Niraparib das mediane PFS bei den Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation um 15,5 Monate – von 5,5 Monaten unter Placebo auf 21,0 Monate unter Niraparib (HR = 0,27; p < 0,001). Aber auch bei den Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation betrug der Unterschied noch +5,4 Monate. Im Niraparib-Arm lebten die Frauen im Median 9,3 Monate progressionsfrei gegenüber 3,9 Monate unter Placebo (HR = 0,45; p<0,001).

Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza, in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinations-
defizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen. Eine erste Präsentation in Abstract form liegt nun vor und bestätigt die Erwartung, dass auch in der 1.Linien Erhaltungstherapie mit Niraparib das PFS signifikant verbessert wird. Das mediane PFS für die mit Niraparib behandelten Patienten betrug 13,8 Monate versus 8,2 Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio (95% CI): 0,62 (0,5–0,75) p < 0,0001) und für die HRD + Gruppe 21,9 Monate versus 10,4 Monate für den Placebo-Arm (HR (95% CI) 0.43 (0,31–0,59) p < 0,0001). Hier müssen wir noch die definitive Publikation der reifen Daten abwarten.
Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär platinbasierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse wurden am ESMO 2019 vorgestellt und zeigen ein PFS von 16,6. Monaten für den Bevacizumab-Arm und 22,1 Monaten für den Kombinationsarm Bevacizumab und Olaparib (HR 0,59 (95%- KI: 0,49–0,72) p < 0,0001). Ein Kontrollarm mit nur Placebo fehlt allerdings. Die Publikation nach median 22,9 Monaten Follow-up liegt vor, ist aber noch nicht reif für die finalen Überlebensdaten.

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