In diesem 40-seitigen frei zugänglichen Paper – Resultat der Advanced Prostate Cancer Consensus Conference, APCCC 8.2019 – sind zahlreiche ausdiskutierte Empfehlungen und zusammenfassende Diskussionen zu den 10 wichtigsten Themen zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom sorgfältig und übersichtlich zusammengestellt.

Ein Panel von 72 international anerkannten Prostatakarzinom Experten aus allen Weltgegenden haben das Programm und die entscheidenden 123 zu diskutierenden Fragen für den abschliessenden Konsensus der 3-tägigen Konferenz nach einem Delphi-Verfahren vorbereitet. Das Panel mit Stimmrecht («Panelists») bestand aus 61 Experten mit klinischer Expertise (44% Medizinische Onkologen, 30% Urologen, 14% klinische Onkologen, und 12% Radioonkologen. 35% praktizieren in Europa, 42% in Nord Amerika, und 23% in anderen Regionen der Welt), die nicht klinisch tätigen Panelmitglieder ohne Stimme waren Nuklearmediziner, Radiologen, Pathologen, Statistiker und ein Patientenvertreter. Der Kongress selber wurde von ca. 800 Teilnehmern besucht. Im Gegensatz zur Entwicklung von Guidelines ist bei diesem Konsensus-Verfahren hier nicht die vorhandene Evidenz alleine der ausschlaggebende Massstab, sondern was die Panelists selber dazu meinen, tun und auch empfehlen. Dies ist analog zum Verfahren beim internationalen St.Galler Brustkrebs Konsensus, der dies mit Erfolg seit 30 Jahren so praktiziert. Gerade dort, wo die Evidenz noch fehlt oder auch gar nicht beigebracht werden kann, sind von Experten begründete Meinungen und Erfahrungen ein wertvoller «best estimate» für die Praxis.

Die 10 Hauptthemen

Die folgende 10 Themen wurden als prioritär ausgewählt für die Fragen an die Panelists, da hier weiterhin wichtige klinisch relevante Probleme zur Diskussion bestehen. Dabei wird auch aufgezeigt, wo die zukünftige Forschung bestehende störende Wissenslücken zu schliessen hat.
1. Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom
2. Das Biochemische Rezidiv des Prostatakarzinoms nach lokaler Therapie
3. Das Management des Primärtumors beim metastasierenden Prostatakarzinom
4. Das Management des neu diagnostizierten hormon-sensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) inklusive oligometastatischem Stadium
5. Das Management des nicht metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinoms (CRPC)
6. Das Management des metastasierten CRPC
7. Fragen der Knochengesundheit und Knochenmetastasen
8. Molekulare Charakteristika des Tumorgewebes und im Blut
9. Heterogenität zwischen den Patienten
10. Nebenwirkungen der hormonellen Therapie und deren Management
Um exemplarisch aufzuzeigen, wie hier konkret vorgegangen wurde und in welcher Detaillierung zu diesen > 100 gemeinsam vorbereiteten Fragen Stellung bezogen wurde, möchten wir Themen aus 2 Bereichen herausgreifen: aus dem Thema 2, «Biochemisches Rezidiv nach lokaler Therapie» sowie Thema 7, «Fragen der Knochengesundheit und Knochenmetastasen». Als konsensfähige Entscheidung des Panels wurde eine mindestens 75% Übereinstimmung festgelegt.

Beispiel Thema 2:

Biochemischer Rückfall nach lokaler Therapie

Einleitend wird festgehalten, dass sich zurzeit durch sensitivere PSA Tests und neue bildgebende Verfahren wie das PSMA PET/CT das therapeutische Procedere verändert. Es wird auf eine Review von 20 406 Patienten mit biochemischem Rückfall hingewiesen:
Bei Patienten mit vorangehender Prostatektomie war die PSA-Verdoppelungszeit und ein höherer Gleason-Score mit einem schlechteren OS korreliert, wohingegen nach radikaler Bestrahlung die Zeitdauer bis zum biochemischen Rückfall nach Bestrahlung und auch ein höherer Gleason-Score ein schlechteres OS anzeigte. Die Leitlinien 2019 der European Association of Urology EAU empfahlen deshalb diese prognostischen Faktoren zur Stratifikation in eine Niedrig- und Hochrisikogruppe zu integrieren wie folgt:

• Niedrigrisiko nach radikaler Prostatektomie sind eine PSA Verdoppelungszeit von >12 Monaten und eine pathologischer ISUP Grade < 4,
• Niedrigrisiko nach radikaler Radiotherapie ist definiert durch ein > 18 Monate dauerndes Intervall nach radikaler Radiotherapie oder nach der letzten LHRH Analog Spritze und einem pathologischen ISUP Grad < 4.

Diese Kriterien wurden in einer weiteren unabhängigen retrospektiven Kohortenstudie mit 1125 Patienten mit biochemischem Rückfall validiert.
In den EAU und ASTRO/American Urological Association Leitlinien wurde ein biochemischer Rückfall nach RP bisher definiert als ein PSA > O.2 ng/ml. Die aktuelle EAU Leitlinie aber gibt keinen PSA-Schwellenwert mehr an bei einem PSA-Rückfall, vielmehr sollen dann weitere klinische Faktoren wie z.B. pathologischer ISUP, PSA-Verdoppelungszeit, pT und pN Status sowie Abstand der tumorfreien Ränder einbezogen werden, um klinische Entscheidungen zu fällen.

Folgende Fragen wurden u.a. hierzu gestellt:

Frage 10: Welche bildgebende Untersuchung wird bei ansteigendem PSA nach vorangehender radikaler Prostatektomie empfohlen?
Konsensuspanel: 80% votierten für das PSMA PET-CT
Bei Patienten mit PSA Rückfall nach radikaler Prostatektomie empfiehlt die RTOG und die American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) die Definition von PSA-Zunahme von > 2ng/ml über dem PSA-Tiefstwert (Nadir), sowohl für Patienten mit wie ohne hormonelle Therapie. Für Hochrisiko-Patienten empfehlen sie nicht zuzuwarten bis eine PSA-Zunahme von > 2ng/ml erfolgt, sondern plädieren bei fitten Patienten für eine sofortige Salvagetherapie, wenn das Rezidiv bioptisch gesichert ist. Für Patienten mit niedrigem Risiko nach EAU Definition kann zugewartet werden und die Salvage Therapie aufgeschoben werden. Daten für Salvage Therapie nach Rückfall bei vorgängiger Radiotherapie sind nur wenige vorhanden und sind allenfalls geeignet für fitte Patienten mit einer noch kurativen Chance.

Frage 12: Welche bildgebende Untersuchung wird bei ansteigendem PSA nach vorangehender radikaler Radiotherapie empfohlen?
Konsensuspanel: 87% votierten für das PSMA PET-CT
Frage 15: Gesetzt es wurde dabei eine hormonelle Massnahme empfohlen in Kombination mit einer Salvage Radiotherapie, welche?
Konsensuspanel: 91% votierten für einen LHRH Agonisten oder Antagonisten.
Frage 16: Wie lange soll die systemische Hormontherapie in Kombination mit der Salvage Radiotherapie dauern?
Konsensuspanel: 79% votierten für eine Dauer von 4-12 Monaten
Frage 19: Wann soll die ADT Therapie bei Patienten ohne Metastasen und bestätigtem PSA Anstieg nach lokaler Therapie (mit oder ohne Salvage Radiotherapie) begonnen werden?
Konsensuspanel: 80% befürworteten den Start einer ADT in dieser Situation nur für ausgewählte Patienten und nicht für die Mehrheit der Patienten mit biochemischem Rezidiv.

Beispiel Thema 7:

Knochengesundheit und Knochenmetastasen

Zur Knochengesundheit und Knochenmetastasen hielt das APCCC-Panel 2017 fest, «dass bezüglicher einer Osteoklasten hemmenden Therapie sowohl der Zeitpunkt, die Dosis wie auch die Dauer ebenso wie die Ausgewogenheit von Risiko und Benefit angesichts neuer Behandlungs-Optionen des mCRPC noch umstritten sind».
Zwischenzeitlich wissen wir aber, dass mit dem ERA-223-Trial dokumentiert wurde, dass bei chemonaiven Patienten mit mCRPC einer erhöhten Rate nicht-pathologischer Frakturen unter der Kombinationstherapie mit Abiraterone-Prednison mit Radium-223 Behandlung auftrat im Gegensatz zur alleinigen Abiraterone-Prednison Gabe.
Das Thema der Knochengesundheit ist dadurch insbesondere bei HSPC (hormon-sensitiven PC-Patienten) in den Fokus gerückt gerade bei langfristiger ADT Therapie häufig heute zusammen mit Docetaxel oder Abiraterone-Prednison. Natürlich ist die langfristige Steroideinnahme per se ein wichtiger Risikofaktur für nicht-pathologische Frakturen, ebenso wie eine aktive oder zurückliegende Raucheranamnese, eine belastete Familienanamnese mit gehäuften Hüftfrakturen, Rheumatoider Arthritis, regelmässigem Alkoholkonsum von > 3 Einheiten/Tag und/oder einem hohen oder tiefen BMI.
Webbasierte Risiko Scores wie der FRAX Score (Fracture Risk Assessment) können hier hilfreich sein. Die Androgen-Deprivations-Therapie (ADT) selbst ist ebenso entsprechend dem funktio­nalen Hypogonadismus ein Risikofaktor und muss beim FRAX zusätzlich einbezogen werden.
2017 noch empfahlen nur 62% der Panelists eine basale Messung der Knochendichte (BMD) bei Start einen langdauernden ADT Therapie. Sie diskutierten, ob in dieser Situation eher Bisphosphonate (oral oder iv) oder Denosumab vorzuziehen sei zur Verhinderung von CTIBL (cancer treatment induced bone loss). Dabei muss unbedingt darauf hingewiesen werden, dass zur Reduktion des Risikos von SRE’ s (skeletal-related events) bei mCRPC Patienten eine 10mal höhere Dosis an Osteoklasten-hemmender Therapie benötigt wird als zur Verhinderung von CTIBL bei Patienten mit HSPC und langdauernder ADT-Therapie. Wie das Panel nun 2019 entschied, ist anhand einiger Fragen hier angeführt:

Frage 85: Routine Screening für Osteoporose Risikofaktoren (z.B. Raucheranamnese, Steroidbehandlungen, familiäre Belastung mit Hüftfrakturen, Anamnese mit Knochenfrakturen, Rheumatoide Arthritis, regelmässiger Konsum von > 3 Alkoholeinheiten. BMD) bei Patienten mit Prostatakarzinom und beginnender langfristiger ADT?
Konsensuspanel: 77% waren für ein routinemässiges Screening für Osteoporose-Risikofaktoren.
Frage 86: Bei Patienten mit Beginn einer langdauernden ADT Therapie gaben 65% der Panelisten an, dass sie routinemässig die Knochendichte (BMD) messen. 30% gaben an, dass sie nur bei Risikopatienten die Knochendichte messen. Die verbleibenden 5% gaben an, keine Knochendichtemessung zu machen. Es gab keine Enthaltungen.
Kein Konsens für eine dieser Optionen
Frage 91: Eine Osteoklasten-hemmende Therapie wird in der höheren Dosierung und Frequenz zur Reduktion der skelettalen Ereignisse (SRE) empfohlen, wenn eine Radium-223 bei Patienten mit mCRPC vorgesehen ist.
Konsensuspanel: 86% befürworten eine Osteoklasten-hemmende Therapie für die Mehrheit der Patienten in dieser Situation.
Frage 96: Empfehlen Sie, dass die Mehrheit der symptomatischen Patienten mit mCRPC und vorwiegend Knochenmetastasen (ohne viszerale Metastasen und grosse Lymphknotenmetastasen > 3cm) eine Radium-223 Therapie im Verlauf der Erkrankung erhalten sollen?
Konsensuspanel: 87% bejahten diese Empfehlung für eine Radium-223 Therapie bei mCRPC Patienten mit Knochenmetastasen dominantem Verlauf ohne viszerale und grosse Lymphknotenmetastasen.

Abschliessende Bemerkungen

Das strukturierte Vorgehen beim APCCC hilft gerade dort wichtige Lücken für die Praxis zu schliessen, wo die aktuelle Literatur nicht oder noch nicht klare Evidenz liefert und somit ausdiskutierte Meinungen und Empfehlungen von international anerkannten Experten weiterhelfen können. Auch zeigt der APCCC auf, wo noch weiter grosse Lücken bestehen und auch die Experten sich nicht auf ein überwiegend einheitliches Vorgehen einigen können. Auch wird klar, dass mit jeder neuen diagnostischen oder therapeutischen Verbesserung oder Innovation die Empfehlungen zu überdenken sind und somit ein solcher Prozess in regelmässigen Abständen nachjustiert werden muss.
Auch haben nicht alle Länder gleiche Voraussetzungen um diagnostische oder therapeutische Empfehlungen umsetzen zu können. Wichtig ist aber zu wissen, welches die aktuell besten Optionen überhaupt sind, welche letztlich ja alle anstreben möchten. Wir alle habe erfahren, dass das aktuelle Können und Wissen immer wieder überprüft werden muss, dass wir auch im Experten-Kollektiv falsch liegen können, auch dort wo ein sehr klarer Konsens erreicht wurde. Somit ist der APCCC mit seinen Empfehlungen eine Momentaufnahme dieser weltweiten Expertendiskussion zu sehr praxisrelevanten Fragen notabene zum häufigsten Malignom der Männer weltweit, welches lange Zeit wenig Beachtung in der akademischen Welt fand und nun mehr und mehr auch das Interesse der forschenden Industrie und der Gesundheitspolitik findet.

Gillessen S, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol (2020), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.01.012

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Wenn Onkologen* Patienten über eine Therapie informieren, so werden sie zumeist die Evidenz (Datenlage) von klinischen Studien heranziehen und hierauf basierend einen Eindruck zum Verhältnis von Nutzen und Risiken (insbesondere unerwünschte Wirkungen) vermitteln. Da im Alltag behandelte Patienten im Durchschnitt häufig älter und gebrechlicher sind als Studienpatienten und oft eine geringere Leistungsfähigkeit (Performance Status) und mehr Komorbiditäten aufweisen (1), stellt sich die Frage nach der Übertragbarkeit von Studienergebnissen auf den klinischen Alltag.

Die in Studien ermittelte Wirkung einer Behandlung (Medikament oder Intervention) wird als Efficacy bezeichnet. Dies im Gegensatz zur Effectiveness, welche die Wirkung im Alltag, d.h. unter real world Umständen bezeichnet. Nachfolgend werden Beispiele und Implikation für den efficacy-effectiveness gap (EEG) dargestellt und diskutiert.
In der Tabelle 1 werden Beispiele für die unterschiedliche Prognose (Gesamtüberleben) von Patienten aufgeführt, welche (i) für eine bestimmte Indikation in einer Studie behandelt wurden, (ii) welche die Ein-/Ausschlusskriterien der entsprechenden Studie erfüllt haben, aber im Alltag behandelt wurden und (iii) für Patienten, welche im Alltag behandelt wurden und die Ein-/Ausschlusskriterien nicht erfüllten (2-7).
Auch ist davon auszugehen, dass im Alltag mehr Toxizitäten zu erwarten sind wie in klinischen Studien berichtet: so lag z.B. die Rate an febrilen Neutropenien durch Zytostatika in Observationsstudien um 74 % höher im Vergleich zu randomisierten Studien mit derselben Therapie (8).
Ein EEG kann nicht nur im Bereich der Onkologie beobachtet werden: Im Rahmen der randomisierten TIMI 9 Studie (9), welche bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (STEMI) den Einsatz von Hirudin mit Heparin verglich, wurden in einem parallelen Register Patienten mit Herzinfarkt nachverfolgt, welche nicht in die Studie eingeschlossen werden konnten: Diese waren tendenziell älter, häufiger Frauen oder hatten bereits früher einen akuten Myokardinfarkt gehabt oder nahmen weniger oft Aspirin ein. Patienten, welche die Studienkriterien erfüllten, aber ausserhalb der Studie behandelt wurden, wiesen eine deutliche höhere (in hospital) Mortalität auf (8%) wie Studienpatienten (5%). Noch höher war die Mortalität bei Patienten, die nicht für die Studie geeignet waren, jedoch behandelt wurden (13%) und bei Patienten, die nicht für die Studie geeignet waren und nicht behandelt wurden (24%).
Wie lassen sich die Unterschiede erklären? Der Hauptgrund für ein EEG liegt in der Selektion von Studienpatienten. Die Einschlusskriterien für randomisierte kontrollierte Studien (RCT) setzen zumeist einen guten Performance Status, nahezu normale Organfunktionen und wenig Komorbiditäten voraus. Nur ein Teil der Patienten in der täglichen Praxis erfüllt diese Einschlusskriterien. Ältere Patienten und solche mit Komorbiditäten und/oder eingeschränktem Performance Status oder gebrechliche Patienten sind in RCT untervertreten. Aus diesem Grund wurden bereits vor Jahren weniger restriktive Selektionskriterien für klinische Studien gefordert (10). Eine Analyse von 86 onkologischen Studien, die zwischen 1987 und 2012 publiziert wurden, hat jedoch ergeben, dass über die Zeit tendenziell mehr Patienten auf Grund von Komorbiditäten und herabgesetzten Altersgrenzen von einer Studienteilnahme ausgeschlossen wurden (11).

Ein Vorteil enger Ein- und Ausschlusskriterien ist gewiss, dass in einer homogenen Population eher ein Wirksamkeitsnachweis für ein neues Medikament möglich ist. Um zu untersuchen, ob eine Intervention dann auch in der täglichen klinischen Praxis ein vergleichbares Risiko/Nutzen-Verhältnis aufweist, sind pragmatische randomisierte «Real-World» Studien hilfreich. Die Studienteilnehmer solcher Studien sollten ein ähnliches Profil aufweisen wie die Patienten in der täglichen Praxis und die Studien sollten auch im Alltagssetting durchgeführt werden. Bespiele für erfolgreiche pragmatische randomisierte Studien mit sehr einfachen Einschlusskriterien (z.B. «wenn der Patient fit genug ist für die Therapie, kann er eingeschlossen und randomisiert werden») gibt es aus dem Vereinigten Königreich: In der ICON1 Studie konnten praktisch alle Frauen mit Ovarial-Karzinom eingeschlossen werden, bei denen «Ungewissheit zum Nutzen einer postoperativen Chemotherapie» bestand. Die Studie zeigte einen absoluten Overall Survival Benefit von 8 % nach 8 Jahren durch die postoperative Chemotherapie (12). Ein anderes Beispiel ist die internationale randomisierte ATLAS-Studie, die untersucht hat, ob bei frühem Brustkrebs eine verlängerte adjuvante Tamoxifen-Gabe von 10 Jahren im Vergleich zu 5 Jahren einen Benefit bringt. Eingeschlossen werden konnten im Grund alle Frauen, bei denen nach 5 Jahren adjuvanter Therapie mit Tamoxifen klinisch kein Rezidiv vorlag und sowohl Patientin und behandelnder Arzt unsicher waren, ob Tamoxifen gestoppt oder für ein paar weitere Jahre fortgeführt werden sollte. Das Studienprotokoll sah explizit keine absoluten Ausschlusskriterien (wie geplante oder bestehend Schwangerschaft, Retinopathie, endometriale Hyperplasie) vor, sondern überliess den Prüfärzten die Risiko-Nutzen-Abwägung für eine verlängerte Therapie mit Tamoxifen. Mit verlängerter Tamoxifen-Einnahme zeigte sich eine Reduktion des Rezidivrisikos von 25.1 auf 21.4 % sowie der Brustkrebs-spezifischen Mortalität von 15.0 auf 12.2 % (13).
Auch wenn randomisierte, kontrollierte Studien den Goldstandard für den Wirkungsnachweis einer neuen Therapie darstellen, können Populations-basierte Beobachtungsstudien helfen, die effictiveness einer Intervention zu untersuchen oder das Vorhandensein eines EEG abzuschätzen. Ein Beispiel hierfür ist eine Studie basierend auf dem Ontario Cancer Registry (Kanada) und Spitalakten von allen Patienten (N=2944) mit muskel-invasivem Urothelkarzinom der Harnblase, die zwischen 1994 bis 2008 eine Zystektomie mit oder ohne adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhielten (14). Die 5 Jahres Krebs-spezifischen Überlebensraten und die Gesamt-Überlebensraten (Overall Survival) lagen bei 33% bzw. 29%. Diese Ergebnisse sind deutlich schlechter als die Werte von 63% bzw. 56% von Patienten nach einer Zystektomie aus einer Metaanalyse von klinischen Studien und Single Institution Serien (15). Diese Unterschiede deuten auf einen substantiellen EEG hin. Im Gegensatz dazu hatten die 20% der Patienten aus der oben genannten Serie, die zusätzlich zur Zystektomie eine prä- oder postoperative Chemotherapie erhielten, einen vergleichbaren Gesamt-Überlebens-Benefit. Die Hazard Ratio für Tod (nach Adjustierung für Krankheitscharakteristika oder mit Propensity Scores) betrug ca. 0.7 (14). Dieses Resultat ist vergleichbar mit den Resultaten von randomisierten Studien, was auf einen nur minimalen EEG für diejenigen Patienten hindeutet, die als fit genug eingeschätzt wurden, um eine prä- oder postoperative Chemotherapie zu erhalten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein substantieller EEG für viele Therapien in der täglichen Praxis existiert. Dies bedeutet, dass der Umfang des Nutzens einer Therapie vermutlich kleiner, und das Ausmass der Toxizität grösser ist, als in den Zulassungsstudien berichtet. Oftmals ist die tatsächliche Effektivität einer neuen Krebstherapie nicht bekannt. Dies entweder wegen Fehlens geeigneter Postmarketing Studien oder wegen deren Anfälligkeit für methodische Bias. Die Schlussfolgerungen über den wahren Nutzen der Therapie bleiben dann limitiert. Dieses Problem sollte anerkannt werden, und es sollte in jede Besprechung mit dem Patienten über die Vorzüge einer vorgeschlagenen Therapie einbezogen werden. Dies könnte für den Arzt und/oder den Patienten den Ausschlag für oder gegen eine Therapieeinleitung geben. Die Zulassungsbehörden und Kosten­träger könnten Erstzulassungen überdenken, wenn nachträgliche Daten aus der täglichen Routine Praxis verfügbar werden. Die Weiterentwicklung medizinischer Evidenz muss auch nach dem Erscheinen der Zulassungsstudien anhalten. Erkenntnisse, die aus randomisierten Studien gewonnen wurden, sollten ergänzt werden durch Beobachtungs-Studien, welche Daten für die Allgemeinbevölkerung sammeln. Dies würde zum Verständnis beitragen, wie die Einführung/Umsetzung von neuen Therapien in der realen Welt zu verbesserten Ergebnissen für den Patienten führen kann – oder auch nicht.

Die Opioidkrise in den USA gipfelte 2015 in einem starken Anstieg von Opioidabhängigen und damit verbundenen Todesfällen. Ein aggressives Marketing mit einer Opioid-verharmlosenden Strategie einiger Pharmafirmen führte dazu, dass schnell anflutende Opioide einer breiteren Patientenklientel verschrieben wurden. In diesem ersten Teil des Artikels werden der Stellenwert einer Opioidtherapie sowie das rationale und praktische Vorgehen bei einer analgetischen Therapie mit Opioiden in Bezug auf Schweizerische Verhältnisse kritisch diskutiert. In einem zweiten Teil werden hierzulande zugelassene Opioide vorgestellt, Überlegungen zur Opioid-Sicherheit in der Schweiz präsentiert sowie die Eingangsfrage nach einer drohenden Opioidkrise in der Schweiz eingehend erörtert.

Die Opioidkrise in den USA gipfelte 2015 in einem starken Anstieg von Opioidabhängigen und damit verbundenen Todesfällen durch Überdosierung (2016: 42.000) (1, 2). Die meisten Opfer waren abhängig geworden von zunächst legal verschriebenen kurzwirksamen Opioiden. Chronischer Schmerz ist häufig: 2018 waren hiervon in den USA 25 Millionen Menschen betroffen (1, 2). Ein aggressives Marketing mit einer Opioid-verharmlosenden Strategie einiger Pharmafirmen führte dazu, dass schnell anflutende Opioide einem breiteren Patientenklientel verschrieben und die Indikationen für diese Analgetikaklasse, welche vormals schweren oder präfinalen Krankheitsverläufen vorbehalten waren, auf leichtere, nozizeptive Schmerzen ausgeweitet wurden. Des Weiteren waren die «Pill Mills», also Kliniken oder Apotheken, welche niederschwellig Opioide abgeben, wegbahnend für die Opioidkrise (3, 4).
Zahlreiche so abhängig gewordene Patienten wichen in der Folge auf billigere und z.T. auch illegal erworbene Opioide wie Fentanyl oder Heroin aus. Heute konsumieren geschätzt eine Million US-Amerikaner Heroin. Bei 80 Prozent von ihnen soll die Sucht mit legal oder illegal erworbenen Schmerzmitteln begonnen haben (1). Weltweit sollen 2016 gemäss WHO 275 Mio. Menschen opioid-abhängig sein, der grösste Teil davon abhängig von illegalen Drogen (2). Täglich sterben in den USA 130 Menschen an einer Überdosis eines verschriebenen Opioids. Als Reaktion wurde am 26. Oktober 2017 in den USA der medizinische Notstand ausgerufen.
Es stellt sich nun die Frage, ob eine Globalisierung der Opioid-Krise droht. Besteht eine ähnliche Gefahr auch für die Schweiz? In den USA hatten die Pharmariesen leichteres Spiel als hierzulande: Regularien sind laxer, das Versicherungswesen anders strukturiert. Zudem versuchen Mediziner dort häufiger, unrealistische Therapieziele wie z.B. das Versprechen auf völlige Schmerzfreiheit bei chronischen Schmerzerkrankungen zu erfüllen. Und nicht zuletzt wird in den USA betont auf pharmakologische Therapieoptionen gesetzt; für ein multimodales und interdisziplinäres Therapieregime fehlt häufig das Geld.
Schauen wir uns vor diesem Hintergrund also die aktuelle Handhabung der Opiodverschreibung in der Schweiz an. Eine USA-analoge Opioidkrise scheint sich hier bisher nicht abzuzeichnen: Die Anzahl der an Opioid- Überdosis verstorbenen Menschen ist in der Schweiz von 2000 bis 2016 signifikant gesunken (5). Doch auch wie im restlichen Europa sind die Verbrauchzahlen von Opioiden seit Publikation der WHO-Schmerzleiter 1986 gestiegen. Zwischen 1985 und 2015 ist der schweizerische Opioidverbrauch von 18 zu 421 mg/Person/Jahr angestiegen. Dies macht die Schweiz zum weltweit siebtgrössten Opioidkonsumenten (6).

Opioide: Nur ein Puzzleteil in einer multimodalen Schmerztherapie

Der Stellenwert einer Opioidtherapie im Rahmen eines analgetischen Therapieregimes ist unbestritten; idealerweise kommen hier gezielt Substanzen zum Einsatz, welche in ihrer Pharmakokinetik und Galenik auf das zugrundeliegende Schmerzsyndrom eingehen. So können orale, buccale oder transdermale Applikationsformen, retardierte oder rasch freisetzende Substanzen gewählt und auch kombiniert werden. Im Therapieverlauf wird die Indikation dann wiederholt reevaluiert, die Pharmakotherapie den aktuellen Bedürfnissen angepasst und möglicherweise auch rotiert werden, um Gewöhnung und Dosiseskalation zu vermeiden.
Ein breites Spektrum an Nicht-Opioidanalgetika und Koanalgetika steht uns zur Verfügung und sollte primär oder additiv zum Zuge kommen. Evidenzbasiert sind hier vor allem der Einsatz von Antidepressiva und Antiepileptika bei chronisch neuropathischem Schmerz − diese Substanzen erzielen bei vielen Schmerzerkrankungen hervorragende Ergebnisse und die Datenlage darf als sehr gut bezeichnet werden. Auch Nicht-Opioidanalgetika wie Paracetamol, Metamizol und NSAR werden breit eingesetzt, wobei auch für diese Analgetikaklassen weitestgehend Langzeitstudien zur Sicherheit bei chronischer Anwendung fehlen. Trotz breitem Einsatz bestehen zahlreiche Risiken auch unter diesen Substanzklassen (7).
Weitere Säulen eines analgetischen Therapiemanagements werden zum Zuge kommen. Multimodale Konzepte berücksichtigen Optionen wie physikalische Massnahmen, Physiotherapie, die interventionelle Schmerztherapie sowie ein breites Spektrum an verhaltenstherapeutischen Massnahmen und Coping-Instruktionen. Ein breites Abstützen auf mehrere Therapiesäulen sollte helfen, den Analgetikabedarf zu minimieren. Ziel einer multimodalen Schmerztherapie bleibt dabei – ausserhalb palliativer Indikation − die Wiederherstellung und Erhaltung der Funktionalität im Alltag. Dabei gilt als realistisches und erfolgreiches Therapieziel, wenn bei der Hälfte der chronischen Schmerzpatienten eine Schmerzreduktion um 50% erreicht wird.

Rationale Opioidtherapie nach Indikation

Unbestritten und wahrscheinlich am wenigsten problematisch ist der Einsatz von Opioiden bei palliativen Patienten. Hier sind Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität oberstes Therapieziel und eine allfällige Abhängigkeit tritt in diesem Kontext eher in den Hintergrund.
Karzinomschmerzen zählen zu den etablierten Indikationen für Opioide. Auf diese zielte die Publikation der WHO Schmerzleiter, gemäss der in einem Stufenschema zunächst Nicht- Opioid Analgetika, dann leichte und letztlich potente Opioide verabreicht werden. Nicht-Opioid Analgetika, Antiepileptika, Antidepressiva und Steroide werden bei Bedarf und indikationsgerecht in allen Stufen kombiniert (8).
Die Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen hingegen stellt behandelnde Ärzte und die Betroffenen vor zahlreiche Herausforderungen. Hier gilt es, transparent und indikationsgerecht in Zusammenarbeit mit dem Patienten und den beteiligten Spezialisten eine sichere und wirksame Medikation zu etablieren. Von beeinträchtigenden, chronischen nichttumor-bedingten Schmerzen waren 2013 7,4% einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe betroffen (9). Nichttumorbedingte Schmerzen führen bei einem grossen Patientenanteil zu Einschränkung von physischem und psychischem Wohlbefinden, der Lebensqualität, der Arbeitsfähigkeit sowie zu hohen direkten und indirekten Gesundheitskosten. Als Reaktion wurden auch in Europa schwache und starke opioidhaltige Analgetika vermehrt und über einen längeren Zeitraum verschrieben.
Die Langzeitanwendung von opioidhaltigen Analgetika bei nicht­tumorbedingten Schmerzen wird bei einer Diskrepanz zwischen breiter klinischer Anwendung und gleichzeitig lückenhaft vorhandener Evidenz kritisch diskutiert (9, 10, 11).
Opioidhaltige Analgetika gelten als eine medikamentöse Therapieoption bei kurzfristiger, d.h. ein bis drei Monaten währenden Behandlung von Arthroseschmerzen, diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie sowie chronischem Rückenschmerz. Von einer Langzeittherapie (> 26 Wochen) profitiert nur ein Viertel aller Patienten.
Mögliche Indikationen für eine Langzeittherapie mit opioidhaltigen Analgetika, zu denen eine ausreichende Evidenz besteht, umfassen Schmerzen bei Arthrose, diabetischer Polyneuropathie, Postzosterneuralgie und chronischen Rückenschmerzen. Für andere Schmerzsyndrome fehlt der Expertenkonsens und eine Behandlung müsste als individueller Therapieversuch bewertet werden.
Als Kontraindikationen gelten primäre Kopfschmerzen, Opioid-Abhängigkeit, Fibromyalgie-Syndrom, entzündliche Darmerkrankungen, chronische Pankreatitis sowie funktionelle und psychische Störungen mit dem Leitsymptom Schmerz. Der niedrigste Evidenzlevel existiert für die Behandlung von Schmerzen nach Gehirnläsionen, nach Wirbelfrakturen bei manifester Osteoporose, bei rheumatischen Erkrankungen ausser rheumatoider Arthritis, chronischen postoperativen Schmerzen, Schmerzen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit, bei Dekubitus oder Kontrakturen bei pflegebedürftigen Patienten. In diesen Fällen kann allenfalls ein individueller Behandlungsversuch mit Opioiden unternommen werden (9).
In der Betrachtung zu Langzeitstudien mit dem Thema opioidhaltige Analgetika bei nichttumorbedingten Schmerzen müssen neben dem Studiendesign und dem Beobachtungszeitraum folgende Endpunkte berücksichtig werden: Wirksamkeit (in Bezug auf Ausmass der Schmerzreduktion, verbessertem Befinden und Erhalten der Funktionalität), Verträglichkeit (Anzahl der Patienten, die die Studie wegen unerwünschter Wirkungen abbrechen mussten) und Sicherheit (Anzahl der schweren unerwünschter Wirkungen und Anzahl der Todesfälle).

Praktisches Vorgehen einer Therapie mit opioidhaltigen Analgetika bei nichttumorbedingten Schmerzen

Bei der Behandlung chronischer Schmerzpatienten gibt es vieles zu beachten. Die Wahl des eingesetzten Pharmakons richtet sich dabei nach der vorliegenden Erkrankung und der wissenschaftlichen Evidenz zum Opioideinsatz in diesem Kontext, den Begleiterkrankungen, eventuellen Kontraindikationen, der individuellen Erfahrung des Patienten mit bisher eingesetzten Analgetika und dessen Präferenzen. Meist wird das Opioid nicht als Monotherapeutikum, sondern in Kombination mit anderen zentral oder auch peripher wirksamen Analgetika und Koanalgetika eingesetzt werden.
Eine alleinige medikamentöse Therapie bei nichttumorbedingten Schmerzen wird in der Schweiz in der Regel nicht durchgeführt. Zu einem tragfähigen integrativen Behandlungskonzept zählen verschiedene Behandlungspfeiler, die in ihrer Kombination eine optimale Schmerztherapie bei minimalen unerwünschten Wirkungen erzielen sollten.
Zu diesen Behandlungspfeilern zählen physiotherapeutische und physikalische Therapien, Patientenedukation und Psychotherapie, gegebenenfalls Lifestyle-Modifikationen, Aufklärung über Möglichkeiten und auch Grenzen der analgetischen Therapie. Von Wichtigkeit ist hier, beim Patienten realistische Erwartungen an die Therapie mit opioidhaltigen Analgetika zu erwecken resp. unrealistischen Erwartungen entgegenzuwirken. Zu erwartende und häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Obstipation, Übelkeit, Libidoverlust etc.) sowie potenziell schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Sucht, Sturzgefahr, Atemdepression bei Überdosierung, erhöhte Mortalität bei geriatrischen Patienten) sowie der Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit müssen vor Behandlungsbeginn kommuniziert werden. Um unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen sowie Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten, müssen regelmässige Kontrolluntersuchungen vereinbart werden. In diesen werden eine regelmässige Indikationsüberprüfung sowie Dosisanpassungen oder Substanzwechsel vorgenommen werden.
In der klinischen Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen (9) werden u.a. folgende Schlüsselempfehlungen gegeben (zusammengefasst):

1. Differenzialindikation opioidhaltiger Analgetika: Je nach Krankheitsbild und individuellen Bedürfnissen des Patienten wird das Analgetikum nach seinen pharmakodynamischen, kinetischen und galenischen Eigenschaften ausgewählt.
2. Langwirksame Präparate mit retardierter Galenik sollten kurzfristig anflutenden Substanzen vorgezogen werden.
3. Einnahmeschema: Die Einnahme sollte nicht «on demand», sondern nach einem vorher festgelegten Schema erfolgen.
4. Dosierung: Therapiebeginn mit niedrigen Dosen, Erhaltungsdosis nach Erreichen der zuvor formulierten Therapieziele. Die Höchstdosis von >120mg/d orales Morphinäquivalent soll nicht überschritten werden.
5. Therapiedauer: Eine Therapie >3 Monate soll nur bei Therapierespondern durchgeführt werden.
6. Dosisreduktion und Medikamentenpausen sollen nach einem halben Jahr angestrebt werden, um die Wirksamkeit der parallel durchgeführten Therapiemassnahmen zu überprüfen.
7. Eine regelmässige Therapieüberwachung mit den Endpunkten Sicherheit, Verträglichkeit und Fehlgebrauch sollte unter Langzeittherapie mit Opioiden durchgeführt werden.

Mechanismus-basierte Schmerztherapie

Ein brauchbares Werkzeug in der Entscheidungsfindung, wie ein Schmerzsyndrom pharmakologisch optimal behandelt werden kann, bietet eine Mechanismus-basierte Schmerztherapie. Hier erfolgt zunächst eine Identifikation des Schmerzcharakters: Sind Muskel- und Skelettsystem betroffen und liegt ein belastungsabhängiger Schmerz ohne Entzündungszeichen vor, handelt es sich um einen nozizeptiven Schmerz. Beispiele wäre eine Arthrose oder ein myofasziales Schmerzsyndrom. Pharmakologisch kommen hier zunächst periphere Analgetika wie NSAR, Metamizol oder Paracetamol zum Einsatz. Der Einsatz von Opioiden kann in einem zweiten Schritt überlegt werden.
Ist das Muskel- und Skelettsystem betroffen und liegen Entzündungszeichen vor, handelt es sich um einen nozizeptiv / entzündlichen Schmerz mit Nozizeptoraktivierung und -sensibilisierung sowie zentraler Sensitivierung und Ausweitung rezeptiver Felder. Beispielerkrankungen wären eine Arthritis oder aktivierte Arthrose. In diesem Kontext sind eher NSAR, Glucokortikoide und kurzfristig evtl. auch transdermale Opioidsysteme sinnvoll.
Sind nervale Strukturen betroffen, ist der Schmerz einschiessend, ausstrahlend und liegen neurologische Begleitsymptome vor, redet man von neuropathischem Schmerz. Beispiel wäre eine diabetische Neuropathie oder eine Post- Zoster Neuralgie. Hier werden neue, Schmerzintensivierende Kanäle und Rezeptoren an nervalen Strukturen synthetisiert, es kommt zu nervaler Spontanaktivität und zentraler Sensitivierung mit reduzierter endogener Schmerzhemmung. Neuropathischer Schmerz wird lokal (Lidocain, Capsaicin), mit Antidepressiva und Antiepileptika sowie mit Opioiden angegangen.
Zeigt ein Patient schliesslich eine allgemeine Hyperalgesie, vegetative und evtl. psychische Symptome ohne passende radiologische oder laborchemische Befunde handelt es sich am ehesten um multilokulären Schmerz. Beispiele wären somatoforme Schmerzen oder das Fibromyalgiesyndrom. Pathophysiologisch liegen eine reduzierte endogene Schmerzhemmung und veränderte Schmerzverarbeitung zugrunde. Antidepressiva aus der Gruppe der Trizyklika und SNRI sind in diesem Fall indiziert (12).

Abhängigkeit von Opioiden beim chronischen Schmerzpatienten

Wir unterscheiden die physische von der psychischen Abhängigkeit. Eine chronische Verabreichung von Opioiden führt zu Toleranz-entwicklung – diese tritt im klinischen Kontext jedoch selten auf und kann durch ein entsprechendes Medikamentenmanagment meist verhindert werden (z.B. eine Opioidrotation). Zudem kommt es zu einer physischen Abhängigkeit. Ein plötzliches Sistieren führt zu einer Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems (mit z.B. Diarrhoe, Schwitzen, Mydriasis, Blutdruckanstieg), gleichzeitig Verlangen nach dem Opioid, verstärkten Schmerzen, Magen- und Knochenschmerzen sowie Myalgien. Diese Symptomatik kann durch langsames Ausschleichen der Dosis verhindert werden.
Eine psychische Abhängigkeit ist charakterisiert durch negative Konsequenzen, die mit dem Opioidgebrauch einhergehen, wie Kontrollverlust, Tendenz zu inadäquater Dosissteigerung, Eingrenzung von Denken und Verhalten auf die Beschaffung. Wie hoch bei Schmerzpatienten in Europa das Risiko einer Abhängigkeit ist («Prescription Opioid Use Disorder, POUD»), ist bisher nicht bekannt (13, 14). Geschätzt wird, dass ca. 10-15% chronischer Schmerzpatienten eine Sucht entwickeln.
Für eine psychische Abhängigkeit werden genetische und epigenetische Ursachen postuliert (14). Solange keine spezifischeren pharmakologischen Behandlungsoptionen für einzelne Schmerzsyndrome existieren, an denen aktuell wegen der Opioidkrise rege geforscht wird, muss der Schmerztherapeut sein analgetisches Armamentarium kennen und einsetzen können.

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Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «der informierte arzt» 04-2020 erschienen Originalartikels.