Aktuelle antidiabetische Therapie bei Herzerkrankungen

In den letzten Jahren gab es enorme Fortschritte im Bereich der Therapie von Diabetes mellitus Typ 2. Dies ist unter anderem durch die neu entwickelten Medikamente bedingt, welche in kardiovaskulären Endpunktstudien bewiesen, dass sie die Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren, die Entwicklung einer Herzinsuffizienz verlangsamen und die Nierenfunktion schützen.

Diabetes mellitus betrifft weltweit geschätzt einen von elf Erwachsenen. Von den verschiedenen Folgeerkrankungen bei Menschen mit Diabetes kommt der koronaren Herzerkrankung und der Herzinsuffizienz eine immer grössere Bedeutung zu. Die koronare Herzerkrankung hat in den letzten Jahrzehnten bei Diabetes mellitus kontinuierlich abgenommen, ist aber immer noch höher als bei Menschen ohne Diabetes mellitus. Demgegenüber hat sich die Prävalenz der Herzinsuffizienz bei Personen mit Diabetes während dieser Zeitspanne verdreifacht und der Prozentsatz der Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz beträgt mindestens 25% (1).

Es gibt zwei Arten der Herzinsuffizienz:

  • Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurfsfraktion (HFPEF, «heart failure with preserved ejection fraction»): diese Form macht ¾ aller Fälle von Herzinsuffizienz bei Typ-2-Diabetes aus und zeigt eine linksventrikuläre Auswurfsfraktion > 40%. Die Diagnose in der Praxis von Allgemeininternisten ist aber schwierig, weil sich diese Form praktisch nur mit einer Doppler-Echokardiografie des Herzens durch den Kardiologen zweifelsfrei diagnostizieren lässt.
  • Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurfsfraktion (HFREF, «heart failure with reduced ejection fraction»), welche ¼ der Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes betrifft und häufig symptomatisch ist mit Anstrengungsdyspnoe, Orthopone, sowie Vorhofflimmern.

Obwohl mittlerweile viele wirksame Medikamente verfügbar sind, erreicht lediglich die Hälfte der an Diabetes mellitus erkrankten Patienten ihr individuelles HbA1c-Ziel (2). Gründe hierfür sind vielfältig und umfassen nicht nur die von vielen Patienten praktizierte fehlende Adhärenz zu den verordneten Medikamenten. Auch die mannigfaltigen Therapiemöglichkeiten und Kombinationen machen die medikamentöse Behandlung komplex. Der vorgestellte Behandlungsalgorithmus basiert auf den Empfehlungen der «Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie» (SGED), welche 2020 verabschiedet wurden (www.sgedssed.ch).

Kardiovaskuläre Endpunktstudien mit den neueren Medikamentengruppen seit 2008

SGLT2-Hemmer
SGLT2-Hemmer hemmen den Natrium/Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2) in den proximalen Tubuli der Nieren, was die Rückresorption von Glukose aus dem Primärurin reduziert. Sie führen nicht zu Hypoglykämien und gehen mit einem Gewichtsverlust einher.
Mit folgenden Substanzen konnten wesentliche Vorteile in Bezug auf 3-Punkte MACE, kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz gezeigt werden: Empagliflozin (Jardiance®), Canagliflozin (Invokana®) und Dapagliflozin (Forxiga®) (3-6). Ertugliflozin (Steglatro®) wurde als vierter SGLT2-Hemmer zugelassen. Die Wirksamkeit konnte in der «VERTIS MONO» Studie gezeigt werden (7). Die Resultate der «VERTIS CV» Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit sind noch ausstehend.
Hinsichtlich renaler Endpunkte zeigte sowohl die «EMPA-REG OUTCOME» Studie für Empagliflozin als auch die «CREDENCE» und «CANVAS» Studien für Canagliflozin eine signifikant langsamere Progression von Nierenerkrankungen. Die «EMPA-REG OUTCOME» und «CREDENCE» Studien zeigten den sicheren Einsatz bis zu einer eGFR von 30 ml/min (8, 9) .
Aufgrund dieser Studienlage kann zum aktuellen Zeitpunkt von einem Klasseneffekt in Bezug auf die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, respektive von einem positiven Effekt auf die Herzinsuffizienz und Nierenfunktion ausgegangen werden.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Die GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RA) binden wie das körpereigene Inkretin GLP-1 an die GLP-1-Rezeptoren und führen zu einer erhöhten Insulinausschüttung und Hemmung der Glukagonsekretion. Daneben hemmen sie den Appetit und führen zu einem Gewichtsverlust.
Die «LEADER» Studie konnte 2016 zeigen, dass Liraglutid (1× täglich, Victoza®) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko zu einer signifikanten Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und der Gesamtmortalität führt (10). Im gleichen Jahr zeigte sich bei Semaglutid (1× wöchentlich, Ozempic®) in der «SUSTAIN-6» Studie eine signifikante Reduktion von nicht-tödlichen Schlaganfällen, jedoch keine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (11). Hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisse war die neu entwickelte orale Gabe von Semaglutid in der «PIONEER 4» der subkutanen Gabe nicht unterlegen (12, 13).
Dulaglutid (1× wöchentlich, Trulicity®) senkte in der «REWIND» Studie kardiovaskuläre Ereignisse, hatte jedoch ebenfalls keine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität zur Folge (14), aber eine deutliche Reduktion der Apoplexie (15, 16).
Sowohl Liraglutid in der «LEADER» Studie als auch Dulaglutid in der «REWIND» Studie zeigten bessere renale Endpunkte (17, 18). Hinsichtlich der Sicherheit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können GLP-1-Rezeptor-Agonisten auch bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) eingesetzt werden und sind in dieser Situation somit eine Alternative zu DPP-4-Hemmern (17).
Im Wesentlichen konnten die humanen GLP-1-Rezeptor-Agonisten positive Effekte in den Endpunktstudien aufweisen, während die kurzwirksamen, von Exenatid abgeleiteten Medikamente, dies nicht belegen konnten. Deshalb sind GLP-1 RA aufgrund der stärkeren Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten empfehlenswert (eine Kostenrückerstattung erfolgt nur bei einem BMI ≥ 28 kg/m2 und in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen).

DDP-4-Hemmer
Die Hemmung der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) führt analog zu den GLP-1-RA zu einer verlängerten Inkretin-Wirkung. Aufgrund dessen macht wegen des gleichen Wirkungsmechanismus eine Kombination mit einem GLP-1 RA keinen Sinn.
Insgesamt wiesen die DPP-4-Hemmer Alogliptin (Vipidia®), Linagliptin (Trajenta®) und Sitagliptin (Januvia®) einen neutralen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse auf (19-22). Zu beachten ist, dass Saxagliptin (Onglyza®) in der «SAVOR-TIMI 53» Studie als bisher einzigen DDP-4-Inhibitor zu häufigeren Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz führte (23). Vorteile der DPP-4-Hemmer sind die Verabreichung selbst bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und die fehlenden Nebenwirkungen.

Therapieempfehlungen bei Typ 2 Diabetes mellitus

Wie auf Abbildung 1 ersichtlich ist, ist die primäre Therapie für alle Patienten mit Typ 2 Diabetes eine frühe Kombination von Metformin und SGLT-2 Hemmern oder Metformin und GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Diese Empfehlung gilt unabhängig davon, ob der Patient bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung hat, denn Patienten mit Typ 2 Diabetes mit einem geringen oder mässigen kardiovaskulären Risiko existieren praktisch nicht (Patienten < 50 Jahre mit einer Diabetesdauer < 10 Jahre) (24).

Initiale Wahl: SGLT2-Hemmer oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten?
Während beide Klassen die sogenannten 3-Punkte MACE (schwere kardiovaskuläre Komplikationen definiert als nicht tödlichen Schlaganfall, nicht tödlichen Myokardinfarkt und kardiovaskulären Tod) reduzieren, können die Unterschiede gezielt für eine personalisierte Therapie genutzt werden. Wie in Tabelle 1 ersichtlich, führen GLP-1-Rezeptor-Agonisten zu einem stärkeren Gewichtsverlust sowie zu einer Reduktion von Schlaganfällen (11, 15, 16). Hingegen bieten SGLT2-Hemmer eine stärkere Nephroprotektion und eine Verzögerung der Herzinsuffizienz beziehungsweise weniger Hospitalisationen aufgrund einer Herzinsuffizienz (3-6). Aufgrund der vielen Vorteile besteht Hoffnung, dass eine Kombination dieser beiden Medikamentengruppen den grössten Vorteil für Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus bieten könnte, insbesondere bei einer koronaren Herzkrankheit und/oder Herzinsuffizienz (25).

Empfehlungen bei koronarer Herzkrankheit und/oder Herzinsuffizienz

Weil koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz mit einer langen Diabetesdauer, chronischer Niereninsuffizienz und einer schlechten Blutzuckereinstellung assoziiert sind, müssen drei Kernfragen beantwortet werden, bevor eine individuelle, verbindliche Therapieempfehlung gemacht werden kann (Abb. 2).

Die erste und wichtigste Frage betrifft immer das Insulin: Benötigt der Patient Insulin?
Ist der HbA1c-Wert des Patienten > 10% bei Abwesenheit der Schlüsselmerkmale des metabolischen Syndroms wie viszerale Adipositas und der typischen Dyslipidämie (niedriges HDL-Cholesterin und hohe Triglyzeride), und zeigt der Patient klinische Symptome des Insulinmangels (Gewichtsverlust, Polyurie und Polydipsie), ist die Gabe von Insulin niemals falsch. Nachdem sich die Blutzuckerwerte normalisiert haben, kann entschieden werden, ob Insulin weiterhin verabreicht wird. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann ein Typ 1 Diabetes mellitus (auch bei hohem Alter) oder eine Pankreaserkrankung, wie eine chronische Pankreatitis oder Hämochromatose vorliegen, und deshalb eine Insulintherapie notwendig machen.

Die zweite Frage bezieht sich auf die Nierenfunktion
Dieser Aspekt wirkt sich direkt auf die Wahl des Antidiabetikums aus. 25% aller Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus in der Schweiz haben eine chronische Nierenerkrankung mit einer eGFR < 60 ml/min. (26). Die meisten Medikamente können nicht verschrieben werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min liegt (dies ist allerdings ein kleiner Prozentsatz von 2.4% (26). Ist dies der Fall, können SGLT-2 Hemmer, Metformin und Sulfonylharnstoffe nicht mehr eingesetzt werden. DPP-4 Hemmer und GLP-1 RA können in dieser Situation verschrieben werden. Bei den GLP-1 RA ist auf Übelkeit und Erbrechen zu achten, sie sind aber auch bei Dialysebedürftigkeit nicht gefährlich für den Patienten mit Diabetes mellitus.

Die dritte Frage betrifft die Herzinsuffizienz
Die bevorzugte Therapie bei Patienten mit Diabetes und einer Herzinsuffizienz oder zur Prävention der Herzinsuffizienz sind die SGLT-2 Hemmer, welche bis zu einer eGFR von 30 ml/min sicher eingesetzt werden können. Mit Reduktion der Nierenfunktion sinkt zwar der blutzuckersenkende Effekt, die Wirkungen auf 3-Punkte MACE, Erhaltung der Nierenfunktion und Therapie respektive Prävention von Herzinsuffizienz bleiben voll erhalten.

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Prof. Dr. med.Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Der Autor deklariert Teilnahme an Advisory Boards und Referentenhonorare von Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier und Astra Zeneca.

  • Mit den SGLT2-Hemmern und den GLP-1-RA gibt es zwei Klassen, welche kardiovaskuläre Ereignisse, die kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität senken sowie eine Nephroprotektion zeigen.
  • Der Arzt muss zudem die Patientenpräferenzen wie keine Hypoglykämien und Wunsch nach Gewichtsabnahme berücksichtigen, aber auch die
    Verringerung von Mortalität und von kardiovaskulären Ereignissen und Herzinsuffizienz. Sulfonylharnstoffe (21) und DPP-4-Hemmer (19-22) haben in Bezug auf diese harten Endpunkt-Parameter keinen Effekt.
  • Unter Berücksichtigung der kardiovaskulären Endpunkte, der Nieren-
    funktion und des Vermeidens von Hypoglykämien und einer Verminderung des Körpergewichts sind SGLT-2 Hemmer und GLP-1 RA die bevorzugten Medikamente und eine Tripelkombination mit Metformin wäre v.a. bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit und/oder
    einer Herzinsuffizienz zu empfehlen.

1. Boonman-de Winter, L.J., et al., High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2012. 55(8): p. 2154-62.
2. Edelman, S.V. and W.H. Polonsky, Type 2 Diabetes in the Real World: The Elusive Nature of Glycemic Control. Diabetes Care, 2017. 40(11): p. 1425-1432.
3. Zinman, B., et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015. 373(22): p. 2117-28.
4. Neal, B., et al., Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2017. 377(7): p. 644-657.
5. Wiviott, S.D., et al., Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019. 380(4): p. 347-357.
6. McMurray, J.J.V., et al., Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019. 381(21): p. 1995-2008.
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9. Perkovic, V., et al., Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med, 2019. 380(24): p. 2295-2306.
10. Marso, S.P., et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016. 375(4): p. 311-22.
11. Marso, S.P., et al., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1834-1844.
12. Husain, M., et al., Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019. 381(9): p. 841-851.
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15. Bellastella, G., et al., Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Prevention of Stroke Systematic Review of Cardiovascular Outcome Trials With Meta-Analysis. Stroke, 2020. 51(2): p. 666-669.
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17. Mann, J.F.E., et al., Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2017. 377(9): p. 839-848.
18. Gerstein, H.C., et al., Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2019. 394(10193): p. 131-138.
19. White, W.B., et al., Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013. 369(14): p. 1327-35.
20. Rosenstock, J., et al., Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 321(1): p. 69-79.
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22. Green, J.B., et al., Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015. 373(3): p. 232-42.
23. Scirica, B.M., et al., Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013. 369(14): p. 1317-26.
24. Mach, F., et al., 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J, 2019.
25. Jensen, M.H., et al., Risk of Major Adverse Cardiovascular Events, Severe Hypoglycemia, and All-Cause Mortality for Widely Used Antihyperglycemic Dual and Triple Therapies for Type 2 Diabetes Management: A Cohort Study of All Danish Users. Diabetes Care, 2020: p. dc192535.
26. Lamine, F., et al., Chronic kidney disease in type 2 diabetic patients followed-up by primary care physicians in Switzerland: prevalence and prescription of antidiabetic drugs. Swiss Med Wkly, 2016. 146: p. w14282.

Vereinfachte Abklärung und Behandlung von häufigen IgE-vermittelten Allergien

Besonders häufige IgE-vermittelte Allergien sind Inhalationsallergien wie die allergische Rhinokonjunktivitis, die meist durch Pollen, Hausstaubmilben oder Tierhaare verursacht wird. Das diagnostische Vorgehen mittels Anamnese, Hautpricktest und Bestimmung Allergen-spezifischer IgE Antikörper soll das ursächliche Allergen identifizieren. Das soll die einzige kausale Therapie einer Allergie ermöglichen, eine Desensibilisierung.

Eine Allergie, eine überschiessende Reaktion des Immunsystems passiert nach Kontakt mit einem für den Menschen an sich harmlosem Stoff, dem Allergen (1). Eine für den klinischen Alltag sehr hilfreiche Definition einer Allergie ist die Formel: Allergie = Symptome + Sensibilisierung.
Also liegt eine Allergie nur dann sicher vor, wenn die klinischen Symptome respektive die Anamnese mit der klinischen Beschreibung der allergischen Reaktion mit einer messbaren Sensibilisierung gegen das verdächtigte Allergen übereinstimmen. Von Sensibilisierung spricht man, wenn ein Allergietest positiv ist, zum Beispiel ein Hautpricktest, oder im Serum von Patienten Allergen-spezifische IgE Antikörper messbar sind. Dazu ein Beispiel: Eine Patientin hat einen positiven Pricktest auf Karotten, verträgt aber Karotten ohne Probleme, hat also keine Symptome. Somit ist sie gegen Karotten sensibilisiert, aber nicht dagegen allergisch. Sie darf also weiter Karotten essen!
Je nach pathogenetischem Mechanismus der allergischen Reaktion werden verschiedene Typen allergischer Reaktionen unterschieden. Der häufigste und bekannteste Typ allergischer Reaktionen ist der Typ I, auch Allergie vom Soforttyp genannt. Da hier häufig IgE Antikörper eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen (2), werden Typ I Allergien auch als IgE-vermittelte Allergien bezeichnet.

Inhalationsallergien sind besonders häufig

Wichtige Beispiele von IgE-vermittelten Allergien in Europa sind Allergien gegen Inhalationsallergene, Medikamente und Lebensmittel. Allergien gegen Inhalationsallergene sind bei weitem am häufigsten. Epidemiologische Untersuchungen gehen davon aus, dass bis zu 20% aller Menschen in industrialisierten Regionen unter einer Inhalationsallergie leiden. Tendenz steigend! Daher werden Inhalationsallergien im Folgenden beispielhaft für die Diagnostik und Therapie von IgE-vermittelten Allergien betrachtet. Die in Mitteleuropa wichtigsten Inhalationsallergene sind Pollen von Bäumen, Gräsern und Kräutern, Hausstaubmilben und Tierepithelien.
Von besonderer Bedeutung für die Diagnostik und Therapie von IgE-vermittelten Allergien ist die Tatsache, dass die betroffenen Patienten häufig unter verschiedenen Allergien leiden, die verschiedene Organsysteme betreffen können. So kann sich eine Inhalationsallergie als allergische Rhinitis, aber auch als allergisches Asthma zeigen. Ca. 50% aller erwachsenen Patienten mit allergischer Rhinitis haben auch ein allergisches Asthma (3). Oft bestehen weitere, nicht direkt durch eine Allergie verursachte Krankheitsbilder, zum Beispiel eine Neurodermitis oder eosinophile Ösophagitis. Diesen Komplex von Erkrankungen, in dem häufig IgE vermittelte Allergien und assoziierte Erkrankungen vorkommen, bezeichnet man als Atopie (4). Wichtig ist, bei der Betreuung von Patienten mit Inhalationsallergien nicht nur an den klassischen Heuschnupfen zu denken, sondern immer auch an weitere atopische Erkrankungen wie Asthma und Neurodermitis.

Mit der Anamnese wird die Anzahl der möglichen ursächlichen Allergene eingeschränkt

Die Anamnese ist der wichtigste Schritt der allergologischen Diagnostik. Wie eine sinnvolle Anamnese aussehen könnte zeigt Tab. 1. Die Anamnese ist unerlässlich, um zu beurteilen, ob eine Allergie überhaupt wahrscheinlich ist und damit weitere Tests nötig sind. Nach den Tests muss evaluiert werden, ob die Symptome überhaupt zu den Ergebnissen aus Pricktests und Serologie passen. So macht es bei Verdacht auf eine saisonale Inhalationsallergie gegen Pollen Sinn, den Beschwerdezeitraum mit der Blütezeit der einzelnen Pflanzenfamilien, sowie den Ergebnissen einer Komponenten-basierten Serologie (siehe unten) zu korrelieren (Tab. 2). Zudem sollen weitere Erkrankungen aus dem Formenkreis der Atopie erfasst werden.

Der Pricktest gibt einen schnellen und breiten Überblick über Sensibilisierungen

Im nächsten Schritt der allergologischen Abklärung erfolgt der Pricktest. Er ist einfach, liefert Resultate nach 20 Minuten und gibt einen kostengünstigen Überblick über die Sensibilisierung auf eine Vielzahl von Allergenen. Daher ist er auch für die Hausarztpraxis sinnvoll. Die Europäische Akademie für Allergologie und klinische Immunologie hat eine Empfehlung abgegeben, welche wichtigen saisonalen und ganzjährigen (perennialen) Allergene im Pricktest enthalten sein sollten (Tab. 3) (5). Leider sind nicht immer alle empfohlenen Pricktest Lösungen lieferbar.

Die Serologie hilft relevante Allergene zu identifizieren

Wollen Arzt und Patient wissen, ob es sich bei den Beschwerden überhaupt um eine Allergie handeln könnte, und wenn ja um welche, so reicht der Pricktest aus. Strebt man eine Desensibilisierung an, sollte der Nachweis von Allergen-spezifischen IgE Antikörpern erfolgen («Serologie»). Die Serologie hilft dabei diejenigen Allergene zu identifizieren, gegen die desensibilisiert werden kann. Der Autor empfiehlt, dabei dem Konzept der Komponenten-basierten Diagnostik zu folgen, bei dem eine Sensibilisierung gegen Haupt- und Nebenallergene untersucht wird (6).
Das Konzept der Haupt- und Nebenallergen soll kurz erläutert werden. Pollen beinhalten verschiedene Allergene. Zum Beispiel wurden aus Birkenpollen bisher acht Allergene charakterisiert, die als Bet v 1 bis Bet v 8 bezeichnet werden. Ein Hauptallergen ist definiert als ein klinisch relevantes Allergen, das in grossen Mengen in der Allergenquelle vorhanden ist, und wogegen mindestens 50% der allergischen Individuen sensibilisiert sind. So ist Bet v 1 das Hauptallergen der Birkenpollen, gegen das >95% der Birkenpollenallergiker sensibilisiert sind (7, 8). Bet v 2 bis 8 sind die Nebenallergene der Birke, und kommen in geringerer Konzentration in Birkenpollen vor. Hauptallergene sind ausserdem charakteristisch für eine Allergenfamilie (Tab. 4). So ist Bet v 1 charakteristisch für alle Frühblüher, da ein dem Bet v 1 sehr ähnliches (homologes) Allergen auch in anderen Frühblühern wie Hasel und Erle das Hauptallergen ist. Eine Sensibilisierung gegen Bet v 1 zeigt nicht nur eine Birkenpollenallergie, sondern eine Allergie gegen alle frühblühenden Bäume an. Im Gegensatz dazu sind Nebenallergene oft Panallergene, die in ganz verschiedenen Allergenquellen vorkommen. Zum Beispiel kommt Bet v 2 nicht nur in Birken und anderen Frühblühern vor, sondern in homologer Form auch in Gräsern und Kräutern (9). Ein gegen Bet v 2 sensibilisierter Patient wird also einen positiven Pricktest nicht nur mit Birken und Frühblüher, sondern auch mit Gräsern und Kräutern haben. Diese Patienten sind damit im Pricktest «gegen alles positiv». In diesem Fall braucht es die Serologie mit Komponenten-basierter Diagnostik, um das relevante Allergen zu bestimmen.

Gelegentlich sind weitere Tests nötig

Können Anamnese, Pricktest und Serologie noch nicht die für einen Patienten tatsächlich relevanten Allergene identifizieren, stehen weitere Tests wie nasale Provokationstests oder der basophile Aktivierungstest zur Verfügung. Diese sollten sinnvollerweise vom Facharzt für Allergologie und klinische Immunologie durchgeführt werden. Bei Patienten mit länger bestehender allergischer Rhinitis besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung eines allergischen Asthma bronchiale. Daher sollte bei diesen Patienten zumindest einmal eine Spirometrie und Messung des Stickoxides in der Ausatemluft gemacht werden (10).

Kortisonhaltige Nasensprays sind sehr effektiv bei Inhalationsallergien

Ist eine Inhalationsallergie als Ursache der Beschwerden identifiziert, muss die Therapie besprochen werden. Bei allergischer Rhinokonjunktivitis sind Kortison-haltige Nasensprays die Säule der Therapie (11). Ihr Vorteil ist, dass sie die Wirkstoffe direkt an das betroffene Organ, die oberen Atemwege bringen. Zusätzlich sind sie auch bei Asthma wirksam. Umgekehrt sollten alle Patienten mit allergischem Asthma neben inhalativen Steroiden auch Kortison-haltige Nasensprays erhalten. Somit können beide Etagen der Atemwege, die auch als «united airways» bezeichnet werden, effektiv behandelt werden.
Wenn die Nasensprays nicht ausreichend wirken, sollen zusätzlich Antihistaminika als Augentropfen oder als Tabletten verabreicht werden. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass Kortison-haltige Nasensprays, inhalative Steroide, und Antihistaminika ungefährlich sind und in der therapeutisch wirksamen Dosis grosszügig einzusetzen sind. Diese Medikamente dürfen auch in Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden. Hierzu gibt es eine Vielzahl von Publikationen, eine gute Übersicht gibt die Arbeit von Namazy et al. (12).

Die Desensibilisierung ist die einzige kausale Therapie von Inhalationsallergien

Eine Desensibilisierung sollte das erklärte Therapieziel bei allen Patienten mit ausgeprägter Inhalationsallergie sein. Sie wirkt als einzige Therapie krankheitsmodifizierend und könnte die Entstehung eines allergischen Asthmas sowie die Entstehung weiterer Inhalationsallergien verhindern (13). Die Entscheidung gegen welche Allergien desensibilisiert wird, kann komplex sein. Es stehen verschiedene Präparate mit einzelnen Allergenen oder mit Allergenmischungen zur Verfügung, die subkutan oder sublingual verabreicht werden. Zudem ist es oft verwirrend, welche Präparate in der Schweiz zugelassen sind, was Probleme bei der Kostenübernahme durch den Versicherer bereiten kann. Nicht zuletzt dauert eine Desensibilisierung mindestens 3 Jahre und ist kosten- und zeitintensiv, daher sollte die Entscheidung für eine Desensibilisierung auf festen Beinen stehen. Daher empfiehlt der Autor vor dem Entscheid für eine Desensibilisierung die Rücksprache mit einem Facharzt für Allergologie und klinische Immunologie. Die Desensibilisierung selbst kann und soll jedoch in der Hausarztpraxis durchgeführt werden. Sie wird umso besser funktionieren, je besser Hausarzt und Allergologe zusammenarbeiten.

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PD Dr. med. Martin Glatz

Facharzt für Allergologie und Klinische Immunologie
allergie+haut2, Facharztklinik für Haut
Allergie und Immunsystem
Loren-Allee 22
8610 Uster

glatz@allergie-haut.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Eine Allergie liegt nur dann sicher vor, wenn die klinischen Symptome respektive die Anamnese mit der klinischen Beschreibung der allergischen Reaktion und mit einer messbaren Sensibilisierung gegen das verdächtigte Allergen übereinstimmen.
  • Wichtige Beispiele von IgE-vermittelten Allergien in Europa sind Allergien gegen Inhalationsallergene, Medikamente und Lebensmittel. Allergien gegen Inhalationsallergene sind bei weitem am häufigsten.
  • Die Anamnese ist der wichtigste Schritt der allergologischen Diagnostik.
  • Im nächsten Schritt der allergologischen Abklärung erfolgt der Pricktest. Er ist einfach und gibt einen Überblick über die Sensibilisierung auf eine Vielzahl von Allergenen. Daher ist er auch für die Hausarztpraxis sinnvoll. Er reicht aus, um zu klären, ob es sich bei den Beschwerden um eine Allergie handeln könnte, und wenn ja um welche.
  • Strebt man eine Desensibilisierung an, sollte der Nachweis von Allergen-spezifischen IgE Antikörpern erfolgen.

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7. Niederberger V, et al. Recombinant Birch Pollen Allergens (rBet v 1 and rBet v 2) Contain Most of the IgE Epitopes Present in Birch, Alder, Hornbeam, Hazel, and Oak Pollen: A Quantitative IgE Inhibition Study With Sera From Different Populati-ons. The Journal of allergy and clinical immunology. 1998;102(4 Pt 1).
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10. Global Initiative for Asthma. Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020 Available from: wwwginasthmaorg.
11. Bousquet J, et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines for Allergic Rhinitis Based on Grading of Recommendations As-sessment, Development and Evaluation (GRADE) and Real-World Evidence. The Journal of allergy and clinical immunology. 2020;145(1).
12. Namazy J, et al. The Treatment of Allergic Respiratory Disease During Pregnancy. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2016;26(1).
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Hat Rivaroxaban nach Revaskularisation bei PAVK einen Stellenwert?

Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK), bei denen eine Revaskularisierung der unteren Extremitäten durchgeführt wurde, haben ein hohes Risiko für klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse in den Extremitäten und im Herz-Kreislauf-System. Inwieweit ein Zusatz von DOACs zur Standardtherapie mit Acetylsalicylsäure diese Komplikationen reduzieren kann und um welchen Preis (Blutungen), ist unklar.

In der von Bayer and Janssen Pharmaceuticals finanzierten Doppelblindstudie VOYAGER PAD wurden Patienten mit PAVK, bei denen eine Revaskularisation durchgeführt worden war, randomisiert zu Rivaroxaban (2.5 mg zweimal täglich) plus Aspirin (RA) oder Placebo plus Aspirin (A). Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus akuter Ischämie der Extremitäten, Amputation aufgrund vaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen. Das primäre Sicherheitsergebnis war eine grössere Blutung, definiert gemäss der Klassifikation für Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI); eine grössere Blutung gemäss der Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) war ein sekundäres Sicherheitsergebnis.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 6564 Patienten randomisiert; 3286 wurden der Rivaroxaban-Gruppe und 3278 der Placebo-Gruppe zugeordnet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt trat bei 508 Patienten in der RA-Gruppe und bei 584 Patienten in der A-Gruppe auf; die Kaplan-Meier-Schätzungen der Inzidenz nach 3 Jahren lagen bei 17.3% bzw. 19.9% (HR 0.85, 95%-Konfidenzintervall 0.76 – 0.96; p = 0.009). Signifikante Blutungen gemäss der TIMI-Definition traten bei 62 Patienten in der RA-Gruppe und bei 44 Patienten in der A-Gruppe auf (2.65% und 1.87%; HR 1.43; 95%-KI, 0.97 – 2.10; p = 0.07). Blutungen gemäss ISTH-Definition traten bei 140 Patienten in der RA-Gruppe auf, im Vergleich zu 100 Patienten in der A-Gruppe (5.94% und 4.06%; HR 1.42; 95%-KI, 1.10 bis 1.84; p = 0.007).
Die Autoren kommen zum Schluss, dass bei Patienten mit PAVK nach Revaskularisation unter Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg zweimal täglich plus Aspirin ein Endpunkt in Form von akuter Extremitätenischämie, Amputation aufgrund vaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen um relativ 15% und absolut 2.6% seltener beobachtet werden muss als unter Aspirin allein. Hingegen konnte erwartungsgemäss eine etwas höhere Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen beobachtet werden, wobei der Unterschied zwischen den Gruppen, je nach Definition von «Blutung» knapp nicht signifikant resp. signifikant war. Zur Beurteilung der klinischen Bedeutung dieser Blutungen ist wichtig, dass die Anzahl intrakranialer und letaler Blutungen mit 17 unter RA und 19 unter A identisch war. Die VOYAGER PAD-Studie liefert zusammen mit der früheren KOMPASS-Studie wichtige Hinweise für ein neues Behandlungsparadigma für Patienten mit PAVK.

Quelle: Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. Bonaca MP, Bauersachs RM, et al. N Engl J Med 2020;382:1994-2004.

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

Hepatitis C als Ziel eines breiten Screenings

Die jüngere Geschichte Ägyptens war mindestens seit den Terroranschlägen beim Tempel der Hatschepsut mit Militärputsch, jahrzehntelanger Misswirtschaft, Korruption und iatrogener Hepatitis-C-Epidemie nicht angetan, die gleiche Bewunderung wie für dessen antike Geschichte auf sich selbst zu ziehen. Vielleicht zu Unrecht, wie die jüngste Medizingeschichte zeigt.

Im Rahmen des Jahrzehnte-dauernden Kampfes gegen Schistomosiasis ist es in Ägypten zur weltweit höchsten Rate an Hepatitis-C-Infektionen gekommen, rund 15% der Bevölkerung wurde infiziert. 2006 wurde das Nationale Komitee für die Kontrolle von viraler Hepatitis gegründet und Dr. Wahid Doss zu dessen Leiter ernannt. Zu dieser Zeit war Ribavirin / Interferon die einzig verfügbare Therapie und mit einem Preis von $ 4000 für ein landesweites Therapieprogramm prohibitiv. Dr. Doss wurde darauf nach eigenen Worten zum «Experten zur Reduktion von Medikamentenpreisen». Um die grossen Pharmafirmen zu beruhigen, stimmte er ein, vergünstigte Medikamente ausschliesslich über Behandlungszentren zu verteilen. Bis 2013 hat seine Gruppe 25 Hepatitis-C-Zentren geschaffen, in denen jährlich 50000 Patienten auf Kosten der Regierung gegen Hepatitis C behandelt wurden, allerdings mit einer Erfolgsrate von lediglich 40%. Die Einführung der direkt wirksamen antiviralen Substanzen läutete ein neues Zeitalter ein, Dr. Doss gelang es, für Sovaldi einen Preis von $ 900 pro Behandlung zu vereinbaren, und er konnte freie Testung und Behandlung für alle Bewohner über 18 Jahre offerieren. Bis 2017 waren 1,6 Mio. Menschen behandelt mit einer Erfolgsrate von 98%. Gleichzeitig konnte erreicht werden, dass aktuell 7 Substanzen direkt von ägyptischen Firmen produziert werden können zu Kosten von $ 45 pro 3-monatige Therapie.
Mit Unterstützung der Weltbank wurde das Screeningprogramm ab 2018 ausgeweitet, nicht nur werden darin alle Ägypter über 12 Jahre auf Hepatitis C getestet und positivenfalls kostenlos in öffentlichen Kliniken behandelt, sondern auch auf Hypertonie, Diabetes und Übergewicht. Bis 2019 konnte das Screening landesweit in 116 Zentren angeboten werden und wurde von 60 Mio. Menschen über 18 Jahre und 8 Mio. zwischen 12 und 18 Jahre in Anspruch genommen: 4% wiesen Antikörper gegen Hepatitis C auf, 75% davon waren virämisch. 21% waren hyperton, 5% diabetisch und 40% übergewichtig laut WHO. Alle Menschen mit aktiver Virusreplikation wurden behandelt und damit dürfte Ägypten das erste Land der Welt sein, in dem die Hepatitis C eliminiert werden wird.
Ägypten hat der Welt gezeigt, dass es nicht unmöglich ist, ein Screeningprogramm für die Volksgesundheit bedeutsame Krankheiten auf die Beine zu stellen, und dass Herausforderungen durch die Preisgestaltung von neuen Medikamenten erfolgreich angenommen werden können mit dem Ziel, Behandlungen für alle anbieten zu können. Möge sich die Schweiz Ägypten zum Vorbild nehmen. Bis es soweit ist, kann jeder Arzt seinen Beitrag an die Erfassung und Behandlung von Hepatitis C zu leisten, warum nicht bei jeder Testung auf Corona auch eine Hepatitis-C-Serologie in Auftrag geben?

HKS

Quelle: Universal Disease Screening and Treatment – The Egyptian Example. Haseltine WA. N Engl J Med 2020;382:1081-83

Aspirin senkt Mortalität an HCC bei chronischer Hepatitis

Das hepatozelluläre Karzinom ist immer noch mit einer hohen Mortalität behaftet. Experimentelle Daten legen nahe, dass Aspirin die Progression von Lebererkrankung und Hepatokarzinogenese durch diverse Mechanismen einschliesslich Prävention der Thrombozytendegranulation, Modulation von bioaktiven Lipiden und Hemmung der proinflammatorischen COX-2-Enzyme reduzieren kann, klinisch relevante Daten dazu lagen bisher nur wenige vor.

Deshalb wurden mit Hilfe des schwedischen Registers alle Erwachsenen identifiziert, bei denen zwischen 2005 und 2015 eine chronische Hepatitis B oder Hepatitis C diagnostiziert wurde und die bisher keine Aspirin eingenommen hatten (n=50 275). Von diesen konnten 14 205 Patienten identifiziert werden, welche sekundär begonnen haben, mindestens 90 mg/d Aspirin einzunehmen. Mit Hilfe einer Cox-Regressionsmodellierung wurde das Risiko eines HCC und die leberbezogene Mortalität unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse abgeschätzt, wobei die Ausgangscharakteristika zwischen den Gruppen statistisch ausgeglichen wurde.
Ergebnisse: Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,9 Jahren betrug die geschätzte kumulative Inzidenz des Leberzellkarzinoms 4,0% bei Aspirin-Anwendern und 8,3% bei Nicht-Verwendern von Aspirin (-4,3 Prozentpunkte; 95% KI -5,0 bis -3,6; angepasste Hazard Ratio, 0,69; 95 % KI, 0,62 bis 0,76). Diese umgekehrte Assoziation schien von der Dauer abhängig zu sein; im Vergleich zur kurzfristigen Anwendung (3 Monate bis <1 Jahr) betrugen die angepassten Hazard Ratios 0,90 (95% CI, 0,76 bis 1,06) bei 1 bis weniger als 3 Jahren Anwendung, 0,66 (95% CI, 0,56 bis 0,78) bei 3 bis weniger als 5 Jahren Anwendung und 0,57 (95% KI, 0,42 bis 0,70) bei 5 oder mehr Jahren Anwendung. Die zehnjährige leberbezogene Mortalität betrug 11,0% bei Aspirin-Anwendern und 17,9% bei Nicht-Nutzern (-6,9 Prozentpunkte; 95% KI, -8,1 bis -5,7; bereinigte Hazard Ratio, 0,73; 95% KI, 0,67 bis 0,81). Das 10-Jahres-Risiko für gastrointestinale Blutungen unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen Anwendern und Nicht-Nutzern von Aspirin (7,8% bzw. 6,9%; Differenz 0,9 Prozentpunkte; 95% KI, -0,6 bis 2,4).
Die Autoren kommen zum Schluss, dass in ihrer landesweiten Studie an Patienten mit chronischer Virushepatitis in Schweden die Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin mit einem signifikant niedrigeren Risiko für ein Leberzellkarzinom und einer geringeren leberbedingten Mortalität verbunden war, als die Nicht-Einnahme von Aspirin, ohne ein signifikant höheres Risiko für Magen-Darm-Blutungen.

Kommentar

Wenn sich auch heute alle medizinischen Fachpersonen bemühen, Fälle von Hepatitis C vollständig zu erfassen und damit einen Beitrag an die Elimination dieser Krankheit zu leisten, sind wir von diesem Ziel immer noch weit entfernt. Dazu kommt, dass rein rechnerisch auch bei optimaler Behandlung aller Hepatitis-C-Patienten der Peak an HCC in der Schweiz noch nicht erreicht ist. Unter diesem Aspekt, der eindrücklichen Reduktion der Inzidenz von HCC (-31%) resp. leberbezogenen Mortalität (-27%) und insbesondere aufgrund des Befundes, dass es bei dieser Risikogruppe (Stichwort Oesophagus-Varizen) nicht zu einer Zunahme an Blutungen gekommen ist, scheint der Einsatz von Aspirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis eine valable Option zu sein. Resultate davon könnten sogar im Rahmen einer Studie von Hausärzten in grösseren Netzwerken überprüft werden.

Dr. med. Hans Kaspar Schulthess

Quelle: Simon TG et al. Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. N Engl J Med 2020;382:1018-1028

Frühsommermeningoenzephalitis (FSME)

Die Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) ist eine durch Zecken übertragene Viruserkrankung des Nervensystems. Sie ist zwar wesentlich seltener als die ebenfalls durch Zecken übertragene Borreliose. FSME ist oft auf eine fieberhafte Erkrankung beschränkt, die von selbst abheilt. Sie kann aber auch zu sehr aggressiven nachgeschalteten neurologischen Manifestationen führen.

Für die FSME ist keine kausale Therapie verfügbar, weshalb der Prophylaxe entscheidende Bedeutung zukommt. Im Falle einer Infektion müssen die Krankheitszeichen schnell erkannt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Vorbeugung

Zur Vorbeugung gegen FSME steht eine sichere und gut wirksame Impfung zur Verfügung. Diese ist für alle Personen empfohlen (im Allgemeinen ab dem Alter von 6 Jahren), welche sich in einem Risikogebiet gegenüber Zecken (ganze Schweiz ausser die Kantone Genf und Tessin) aufhalten.
Die Impfung kann während des ganzen Jahres durchgeführt werden. Sie ist nebenwirkungsarm und gut verträglich. Schwere Nebenwirkungen sind äusserst selten. Sie treten etwa einmal pro 1 Million Impf-dosen auf. Etwa 1% der Geimpften spricht nicht auf den Impfstoff an.
Ergänzend zu den Impfungen sind die allgemeinen Schutzmassnahmen gegen Zecken zu beachten: gut abschliessende Kleidung und das Meiden von Unterholz. Hilfreich sind ausserdem Schutzmittel für die Haut und Insektizide für die Kleider.
Da Zeckenstiche oft nicht bemerkt werden, sollten nach einem Aufenthalt im Wald Körper und Kleidung auf Zecken untersucht werden. Das Tragen heller Kleidung erleichtert dabei die Zeckensuche. Haustiere (z. B. Hunde, Katzen oder Pferde) sollten ebenfalls auf Zecken abgesucht werden. Gefundene Zecken möglichst schnell entfernen, am besten durch Fassen mit einer feinen Pinzette direkt über der Haut und kontinuierlichen Zug. Danach die Stichstelle desinfizieren. Bei Fieber oder anderen Symptomen nach einem Zeckenstich sollte man einen Arzt oder eine Ärztin aufsuchen.

Häufigkeit der Infektionen mit FSME

Seit 2005 schwanken die Fallzahlen in der Schweiz zwischen 100 und 250 Fällen pro Jahr. In den letzten Jahren ist ein deutlicher Anstieg zu verzeichnen, dessen Ursachen wahrscheinlich vielfältig sind: günstige klimatische Bedingungen für Zecken und Wetter, welches die Menschen vermehrt ins Freie lockt.
Zecken gibt es auf der ganzen Welt. In der Schweiz haben sich die Gebiete, in welchen sich Personen mit dem FSME-Virus infiziert haben, ausgeweitet. Nur die Kantone Genf und Tessin wurden bisher weitgehend verschont. Daher gilt die ganze Schweiz mit Ausnahme dieser beiden Kantone als FSME-Risikogebiet.

FSME Krankheitsbild

Sieben bis vierzehn Tage nach dem Stich einer infizierten Zecke kann es zu einer ersten Krankheitsphase mit grippeartigen Symptomen kommen. Beim Grossteil der Patienten treten jedoch keine Krankheitszeichen auf. Bei 5 bis 15 % der Erkrankten kommt es nach einem beschwerdefreien Zeitraum zum Befall des zentralen Nervensystems mit Symptomen wie Kopfschmerzen, Lichtscheu, Schwindel, Konzentrations- und Gehstörungen. Diese können Wochen bis Monate andauern. Bei einem Teil der Patienten können Lähmungen der Arme, Beine oder Gesichtsnerven auftreten und zu bleibenden Behinderungen führen. In zirka 1 % der Fälle mit neurologischen Symptomen führt die Krankheit zum Tod. Eine ursächliche Behandlung der FSME ist nicht möglich, es können lediglich Symptome behandelt werden.

Fazit

  • Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) ist eine durch das FSME-Virus ausgelöste Erkrankung, die mit grippeähnlichen Symptomen, Fieber verläuft.
  • Bei einem Teil der Patienten geht sie mit einer Meningoenzephalitis einher.
  • Bei schweren Verlaufsformen können Restschäden bleiben. Bei 1% der Erkrankten (meistens älteren Patienten) verläuft die Erkrankung tödlich.
  • In der Regel erkranken Kleinkinder (unter 6 Jahren) seltener und der Krankheitsverlauf ist weniger schwer als bei älteren Personen.
  • FSME wird durch den Stich einer infektiösen Zecke übertragen.
  • Zur Prophylaxe wird die Impfung entsprechend dem Impfschema des BAG empfohlen.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen