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La stéatose hépatique non alcoolique et le diabète

Pr Roger Lehmann, Zurich, est intervenu lors de la conférence annuelle de la SGAIM à Bâle sur le thème de la “steatose non alcoolique”. Il est motivé par la forte prévalence de cette maladie dans le monde occidental et par la reconnaissance que la combinaison avec le diabète est excessivement fréquente

La combinaison du diabète et et de la stéatose hépatique non alcoolique n’ est pas du tout rare et c’ est pourquoi le Pr Roger Lehmann prend position dans son exposé sur la question de la prévalence de différentes formes de la stéatose non alcoolique. Il est à noter que la stéatose non alcoolique non progressive (NAFL) est généralement une maladie bénigne et stable, alors que la stéatopathie métabolique (en anglais: «non-alcoholic fatty liver disease» (NAFLD) peut se transformer en stéatohépatite non alcoolique (SHNA, en anglais NASH), ce qui peut évoluer vers la fibrose hépatique, la cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC). La prévalence de la NAFLD dans le monde occidental est d’ environ 25  %, et on peut supposer qu’ environ ¼ d’ entre eux souffrent de SHNA.
Dans l’ exclusion clinique d’ une maladie hépatique alcoolique, la présence d’ une augmentation du poids corporel, d’ un taux de glycémie à jeun élevé respectivement d’ un taux d’ HbA1c élevé et d’ une augmentation de l’ ALT parlent en faveur d’ une stéatose hépatique non alcoolique, alors que l’ anamnèse d’ une consommation d’ alcool supérieure à 20 g chez la femme, supérieure à 30 g chez l’ homme, une valeur d’ AST augmentée, un rapport AST:ALT augmenté, une GGT élevée, un taux de cholestérol HDL élevé et un MCV augmenté parlent pour d’ une maladie hépatique alcoolique. En cas de doute, les diagnostics différentiels tels que les hépatites de type B et C en particulier doivent être écartés sur la base d’ une sérologie appropriée, de même qu’ une infection de type VIH ainsi que les hépatopathies auto-immunes. Il est ensuite nécessaire de confirmer la suspicion de maladie hépatique, en premier lieu par une ultrasonographie démontrant l’ aspect typiquement hétérogène du foie ou par tomographie computérisée dans laquelle le foie apparait typiquement hypodense en comparaison avec la rate et les veines hépatiques. De plus, il est important de déterminer s’ il existe déjà une fibrose avancée. La présence d’ un diabète sucré est le facteur prédictif le plus important de la fibrose avancée avec un OR de 18,2, suivi par l’ obesité. Un IMC supérieur à 30 prédit une fibrose avec un OR de 9,1, alors que l’ hypertension artérielle et l’ âge en soi ne sont pas des facteurs prédictifs. Le risque de fibrose peut également être calculé à l’ aide de diverses constellations de laboratoire typiques, comme avec l’ indice de fibrose 4, calculé à partir de l’ âge, de l’ AST, de l’ ALT et des thrombocytes, ou encore le score de fibrose NAFLD, qui prend également en compte le taux d’ albumine, le IMC et la présence d’ un diabète. Des applications et des calculateurs sont maintenant disponibles sur internet à cette fin. Enfin, la présence et l’ étendue de la fibrose peuvent être évaluées de manière non invasive par fibroscan ou élastographie par résonance magnétique.
L’ examen de réference reste la biopsie du foie, grâce à laquelle le stade de fibrose peut être divisé en stades F0 à F4, dans le sens que F0 signifie absence de fibrose, F1 fibrose minime, F2 fibrose modérée, F3 fibrose sévère et F4 cirrhose.
Sur la base de ces investigations, les patients atteints de stéatose hépatique peuvent être divisés en 3 groupes: les patients jeunes, sans surpoids et sans diabète présentent un risque faible, et les tests non invasifs ne montrent généralement pas de fibrose. Ces patients peuvent être suivis de manière conservatrice, avec adaptation des facteurs de risque. Un risque moyen est présent chez les patients obèses, âgés de plus de 40 ans, avec de multiples indicateurs d’ un syndrome métabolique et des indicateurs de fibrose à la limite. Dans ces cas une biopsie du foie peut être envisagée. Les patients à risque élevé présentent un AST significativement élevé par rapport à l’ ALT, une thrombopénie et montrent des signes de fibrose hépatique dans les études non invasives. Ces patients doivent être investigués plus activement (Figure 1).

1/5 des patients atteints de fibrose hépatique de stade F3 et F4 développent une progression sur les 2 années suivantes. Les patients avec une image complète de stéatohépatite nonalcoolique ont un risque 8 fois plus élevé de développer un CHC.
La prise en charge de la stéatose comprend des modifications du mode de vie, en particulier une perte de poids de 8 à 10 %, le contrôle d’ autres facteurs de risque, en particulier les statines si nécessaire; la chirurgie bariatrique peut être envisagée si ces mesures ne donnent pas de résultat. En présence d’une SHNA, la liraglutide est utilisée comme agoniste du récepteur GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2. La pioglitazone s’ est également révélée efficace, mais cette substance n’ est pratiquement plus utilisée comme sensibilisant à l’ insuline en Suisse.
Dans l’ ensemble, l’ algorithme de traitement des patients atteints de prédiabète / diabète de type 2 et de SHNA ne diffère pas fondamentalement du traitement moderne du diabète (Figure 2).

Source: Congrès de printemps de la SSMIG, Bâle, Speciale Lecture 06.06.2019

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

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Experteninterviews ESMO 2019

Im Gespräch mit PD Dr. med. Richard Cathomas, Chur

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Der diesjährige ESMO Kongress war sehr gut organisiert und meiner Meinung nach von sehr hoher Qualität, sowohl was die Qualität der präsentierten Studien wie auch die Qualität der Educational sessions betrifft. ESMO hat es mit einer klugen und flexiblen Politik
geschafft, dass viele der wichtigsten klinischen Studien neuerdings zuerst in Europa präsentiert werden. Eine erfreuliche Entwicklung. Sämtliche drei presidential sessions waren hervorragend und können qualitativ gut mit der plenary session am ASCO Kongress mithalten.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Beim metastasierten Blasenkarzinom wurde die erste randomisierte Phase III Studie mit Immuntherapie (Chemo mit Platin/Gem vs Chemo + Atezolizumab vs Atezolizumab mono) für die Erstlinientherapie vorgestellt (IMvigor 130, LBA14_PR). Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) aber noch kein OS Benefit. Hier muss noch etwas abgewartet werden, bevor sich die Praxis ändern kann. Spannend waren erste Resultate einer kleinen Phase II Studie (N=45) beim vorbehandelten Blasenkarzinom, welche das antidbody drug conjugate Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab prüfte und hohe Ansprechrate von 71% nachwies (901O).

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Im Bereich des Prostatakarzinoms gab es mehrere Studien mit Relevanz für die Praxis. Die wichtigste Erkenntnis brachte die RADICALS Studie aus England. Diese zeigte auf, dass die «salvage» Radiotherapie der adjuvanten Radiotherapie beim lokalisierten Prostatakarzinom ebenbürtig ist (LBA49_PR). Zwei Studien untersuchten beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) die optimale Sequenz. Beide wiesen nach, dass man nach einer Therapie mit einem neuartigen Antihormon (Abiraterone oder Enzalutamid) nicht auf das jeweils andere Medikament, sondern auf eine Chemotherapie (CARD Studie, BLA13) oder auf eine Therapie mit PARP-Inhibitor , falls ein DNA repair defect vorliegt, wechseln soll (PROFOUND Studie, LBA12_PR). Entsprechend empfiehlt sich bereits während der Erstlinientherapie die Testung der mCRPC Patienten auf das Vorliegen von DNA Reparaturdefekten.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Weiterhin fehlen bei den urogenitalen Tumoren die prädiktiven Biomarker weitgehend. Mit dem PAPR Inhibitor Olaparib wurde beim Prostatakariznom nun erstmals ein gewisser Erfolg bei einer selektionierten Patientengruppe erzielt (LBA12_PR) , aber dies ist hoffentlich nur der Anfang. Beim Blasenkarzinom und vor allem dem Nierenzellkarzinom sind wir noch deutlich von einer prädiktiven Patientenselektion entfernt. Auch müssen die Kombinationen der neuartigen Therapie weiter vorangetrieben werden, neben interessanten Resultaten zeigten sich hier leider auch Fehlschläge (z.B. BISCAY Studie beim Blasenkarzinom, Präsentation 902O).

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Am diesjährigen ESMO konnten wiederum verschiedene Projekte aus der Schweiz prominent platziert werden. So präsentierte Yannis Metaxas aus Chur die Resultate der SAKK 17/16 Studie in der Proffered Paper Session für Lungentumore. Diese Phase II Studie prüfte das neuartige Chemotherapeutikum Lurbinectedin bei vorbehandelten Patienten mit Pleuramesotheliom und zeigte erfreulich positive Resultate. Daneben waren einige Schweizer Experten als Discussants oder Chairs tätig und zeigten meines Erachtens, dass die klinische Onkologieforschung in der Schweiz lebt und gelebt wird.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, UniversitätsSpital Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Am diesjährigen ESMO sind im Bereich Melanom wieder einige sehr wichtige Studienergebnisse vorgestellt worden. Aus meiner Sicht waren die Highlights vier Late-breaker-Präsentationen zur Behandlung des metastasierenden Melanoms. Die erste berichtete über eine prospektiv randomisierte Studie, die den neoadjuvanten Einsatz des replizierenden genetisch modifizierten Herpesvirus Talimogen laherparepvec (T-VEC) untersuchte, kombiniert mit Chirurgie im Vergleich zu Chirurgie alleine. Der Kontrollarm mit Chirurgie alleine stellt den heutigen Standardtherapieansatz dar. Eine zusätzliche adjuvante Therapie war erlaubt. Die zweite sehr positive Studie war die IMMUNED-Studie, die den adjuvanten Einsatz von Nivolumab der Kombination Ipilimumab und Nivolumab versus Placebo in einer kleinen, prospektiv randomisierten Doppelblindstudie der Arbeitsgemeinschaft der dermatologischen Onkologie (ADO) untersuchte.
Dann kam es zu einem Update der Ergebnisse der CheckMate 067-Studie, die die 5- Jahres-Überlebensdaten dieser grossen prospektiv randomisierten Studie zeigte, bei der Ipilimumab allein versus Nivolumab alleine gegenüber der Kombination aus den beiden Medikamenten miteinander vergleicht.
Und letztlich sahen wir die Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie, bei der Pembrolizumab als Kontrollgruppe diente und die Kombination des Anti-PD-L1 Antikörpers Atezolizumab mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib untersuchte. Diese Studie wird IMspire170 genannt.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Erwartet hatte ich die Resultate der CheckMate 067-Studie.
Die Studie bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der letztjährigen Auswertung. Das Gesamtüberleben der Patienten, die nur Ipilimumab erhalten, lag nach 5 Jahren bei 26% versus 44% für Nivolumab-Monotherapie versus 52% für die Kombination Ipilimumab und Nivolumab. Die Hazard Ratio für den Vergleich Monotherapie Nivolumab zu Kombinationsbehandlung Ipilimumab und Nivolumab lag bei 0.83. Diese Ergebnisse beweisen, dass die Kombination der Monotherapie überlegen ist, wobei der Unterschied jedoch nicht gewaltig ist. Es muss im Einzelfall besprochen werden, ob diese Verbesserung im Gesamtüberleben die erhöhte Toxizität der Kombinationsbehandlung rechtfertigt. Als besonders positiv hervorzuheben ist, dass 74% der Patienten im Kombinationsarm nach Beendigung der Studie keine weiteren therapeutischen Massnahmen benötigten.
Besonders positiv überraschten mich die Ergebnisse der sogenannten IMMUNED-Studie. Im Rahmen dieser relativ kleinen Studie wurden nur ca. 160 Patienten eingeschlossen und auf drei Arme mit jeweils gut 50 Patienten randomisiert. Prinzipiell hätte ich aufgrund dieser kleinen Fallzahl keine klaren Ergebnisse erwartet.
Überraschenderweise zeigten sich sehr deutliche Unterschiede: Im Vergleich zum Placeboarm verbesserte die Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie die Prognose mit einer Hazard Ratio von 0.56 und die Behandlung mit Ipi Nivo sogar mit einer Hazard Ratio von 0.23. Das sind äusserst eindrückliche Unterschiede, die meines Erachtens bereits heute Einfluss auf unsere zukünftigen Behandlungsstrategien in der adjuvanten Situation bei vollständig resezierten Fernmetastasen haben.
Sehr interessant war auch neoadjuvante Therapie mit T-VEC. Nur 6 Injektionen mit diesem Medikament führten bei einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio unter 0.5. Das hatte ich auch in keiner Art und Weise erwartet.
Etwas enttäuschend waren die Ergebnisse der IMspire170-Studie. Hier sprach meines Erachtens alles für ein positives Resultat. Dies wurde jedoch nicht erreicht. Es stellt sich nun die Frage wieso. Meines Erachtens hat die Patientenselektion (Ausschluss von BRAF-mutierten Patienten) dazu geführt, dass vermehrt ältere Patienten mit normaler LDH eingeschlossen werden, die besonders gut auf die Monotherapie mit Pembrolizumab ansprachen.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Am wichtigsten sind für mich die Ergebnisse der IMMUNED-Studie. Wir werden die Kombinationsbehandlung Ipi Nivo in der adjuvanten Situation bei Patienten mit Stadium IV auf jeden Fall diskutieren.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Der wichtigste Forschungsbedarf steht in der Identifizierung von prognostischen Parametern. Wir müssen unbedingt wissen, welche Patienten im Stadium IV von der Kombinationsbehandlung profitieren. Heute setzen wir nur klinische Parameter ein wie erhöhte LDH bei eher jungen Patienten sowie BRAF-Mutationsstatus. Hierzu ist es notwendig, wichtige Biomarker zu etablieren (siehe unten).

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

Leider gibt es noch keine Biomarker, die das Ansprechen auf Immuntherapie zuverlässig vorhersagen. Wir verstehen jedoch schon wesentlich mehr. So ist die Kombination aus erhöhter Mutationslast und einer Interferon-gamma Transkriptionssignatur ein wichtiger Faktor, der für ein schnelles und langfristiges Ansprechen spricht. In diese Signatur passt auch die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Die Schweiz ist als führender Forschungsplatz in Europa etabliert. Leider sind nicht alle Krebsentitäten gut bearbeitet, das Melanom jedoch schon. Im Bereich der Hautkrebsforschung ist der Beitrag der Schweiz zu den positiven Entwicklungen deutlich sichtbar. Andere Länder holen jedoch auf, unter anderem Italien und Spanien. Diese Länder zentralisieren ihre klinischen und translationalen Forschungsaktivitäten auf wenige Zentren.
In der Schweiz ist jedoch eine gegenteilige Entwicklung zu bemerken. Immer mehr Patienten mit Hautkrebs werden auch in der Peripherie in kleinen Zentren behandelt und stehen damit nicht für zentral angebotene grosse klinische Forschungsprojekte einschliesslich der translationalen Forschung zur Verfügung.
Falls diese Entwicklung nicht umgekehrt wird, wird die Schweiz ihre international anerkannten und qualitativ hochstehenden Aktivitäten in diesem Bereich nicht fortsetzen können.

Im Gespräch mit PD Dr. med. Christian Rothermundt, Kantonsspital St. Gallen

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Mein Fokus beim ESMO in Barcelona lag auf urogenitalen Tumoren und Sarkomen. Spannend waren die Daten der IMvigor130-Studie, welche erstmalig eine IO-Chemotherapie-Kombination bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom prüfte. Der primäre Endpunkt PFS wurde erreicht (mPFS = 8.2 Monate gegenüber 6.3  Monate im Kontrollarm; HR = 0.82, (95% CI: 0,70-0,96; p =v0,007)), zudem zeigt sich in der Interim-Analyse ein – aktuell statistisch noch nicht signifikanter – Überlebensvorteil. Auch die komplette Remissionsrate von 13% ist ein Argument für den Einsatz der IO-Chemotherapie-Kombination.
Die Kombination aus dem Antibody Drug Conjugate Enfortumab Vedontin und dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab zeigt sehr überzeugende Ansprechraten beim Platin-ineligiblen Blasenkarzinom – das lässt auf mehr positive Daten zu diesem Thema hoffen.
Persönliches Highlight war, dass ich in Vertretung von Frau Dr. Antonia Digklia und den Co-Investigatoren ein Poster zum Phase-I-Teil der SAKK 57/16 NAPAGE-Studie präsentieren konnte. Die Daten weisen auf eine gute Verträglichkeit von nab-Paclitaxel 150 mg/m2 und Gemcitabine 1000 mg/m2 alle 2 Wochen bei Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom hin. Besonders froh bin ich, dass wir als SAKK Sarcoma Working Group solch eine Studie bei einer seltenen Tumorentität durchführen können. Die Zusammenarbeit ist ausgezeichnet und aufgrund der hohen Motivation werden die Patienten rasch rekrutiert.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Positiv überrascht und überzeugt haben mich die genetische und epigenetische Charakterisierung cholangiozellulärer Karzinome und die daraus resultierenden zielgerichteten Therapien, z. B. der Einsatz von Ivosidenib (IDH1-Inhibitor) beim IDH1 mutierten Cholangiokarzinom. Dr. Ian Chau vom Royal Marsden Hospital hat die Daten auch mit grosser Begeisterung kommentiert.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Praxisrelevant sind die Ergebnisse der CARD-Studie: Cabazitaxel vs. Abirateron Acetat oder Enzalutamid – nach vorgängiger Therapie mit Docetaxel und dem jeweils anderen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Nun ist dank dieser Studie geklärt, dass nach stattgehabter Chemotherapie mit Docetaxel und nur kurzem Ansprechen (< 12 Monate) auf Abirateron Acetat oder Enzalutamid der Einsatz von Cabazitaxel mit einem besseren PFS und OS verbunden ist. Dies spricht gegen einen Wechsel von einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor zum nächsten.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Erfreulich ist insbesondere, dass junge Forscher aus der Schweiz Daten aus SAKK- Studien vorstellen konnten: Frau Dr. Antonia Digklia, Dr. Yannis Metaxas und Dr. Michael Mark. Ansonsten sind natürlich prominente Vertreter aus der Schweiz als Chairs, Presenter und Discussants am ESMO in Erscheinung getreten: Die Professorinnen Solange Peters und Silke Gillessen sowie Prof. Miklos Pless – um nur einige zu nennen.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Dr. med. Yannis Metaxas, Kantonsspital Graubünden, Chur

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Wie fast an allen grossen Kongressen in den letzten Jahren beschäftigte sich ein sehr grosser Teil der Studien mit der Rolle der Immuntherapie in unterschiedlichen Entitäten. ESMO 2019 war keine Ausnahme und ich würde auf drei Studien hinweisen.
Die CheckMate 067-Phase-III-Studie bei metastasierten Melanomen hat nun das 5-Jahre-Follow-Up gezeigt. Hier wurden Patienten mit metastasiertem Melanom 1:1:1 randomisiert, um eine Therapie entweder mit Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab allein oder Ipilimumab allein zu bekommen. Nach dem 5 Jahres-Follow-up ist das mediane OS noch nicht erreicht im Kombinationsarm (>60 Monate) vs 36.9 Monate mit Nivolumab und 19.9 Monate mit Ipilimumab. In Anbetracht der sehr infausten Prognose des metastasierten Melanoms bis vor wenigen Jahren, ist es erstaunlich, dass mehr als die Hälfte der Patienten nach 5  Jahren noch am Leben sind.
Im Weiteren wurden in der CheckMate 227-Studie Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom in der Erstlinien-Therapie 1:1:1 randomisiert, um entweder Nivolumab + Ipilimumab oder Nivolumab allein oder Chemotherapie mit Platinum-Pemetrexed allein zu erhalten; dies, wenn sie eine PD-L1 Expression von > = 1% hatten. Sonst erhielten die Patienten entweder Nivolumab+Ipilimumab oder Nivolumab + Chemotherapie oder Chemotherapie allein. Der Arm mit Nivolumab + Ipilimumab hat gegenüber dem Chemotherapie-mono-Arm eine signifikante Verlängerung des OS unabhängig von PD-L1 Status gezeigt. Bei Patienten mit einer PD-L1 Expression von < 1% war dieser Unterschied sehr eindeutig mit einem HR von 0.62 (median OS 17.2 vs 12.2 zugunsten Nivolumab+Ipilimumab).
Schliesslich ist zu erwähnen, dass nicht überall die Immuntherapie besser als die Chemotherapie ist: In der Phase-III-PROMISE-meso Studie wurden Patienten mit progredientem Mesotheliom 1:1 entweder zu einer Therapie mit Pembrolizumab oder zu einer Mono-Chemotherapie mit Gemcitabine oder Navelbine randomisiert. Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS, welches bei den beiden Gruppen identisch ist. Auch das OS war nicht unterschiedlich, wobei ca. 63% im Chemotherapie-Arm nach initialer Progression Immuntherapie bekamen.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Wie gesagt, wir haben wiederum sehr spannende Daten über die Rolle der Immuntherapie gehört. Dass andererseits dass die Immuntherapie z.B. bei Mesotheliomen nicht so wirksam gegenüber «klassischer» Chemotherapie erscheint, war sicher eine negative Überraschung.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Es ist faszinierend zu wissen, dass mit einer Immuntherapie > 50% der Melanom-Patienten ein so langes Überleben haben können, was sicher diese Behandlung zu einer Standardbehandlung bei Melanomen macht. Gleichzeitig muss man im Hinterkopf behalten, dass jede Tumorentität anders ist und es keine «goldene Regel» gibt; was in einer Entität sehr versprechend sein kann, kann bei einem anderen Tumor unwirksam sein.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Ich komme nochmals auf das Beispiel der Melanom-Patienten zurück. Obwohl 50% der Patienten ein sehr langes Überleben haben können, stirbt die andere Hälfte deutlich schneller. Man soll nun auf diese Gruppe fokussieren und versuchen, die dahinterliegenden Gründe zu eruieren.

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

In letzter Zeit ist sowohl die Rolle der PD-L1 Expression als auch die Bedeutung der Tumor Mutation Load gross untersucht worden. In vielen klinischen Studien sind Patienten entsprechend stratifiziert, so wie das z.B. auch in der CheckMate 227 gemacht wurde. Allerdings erbrachte diese Klassifizierung, ähnlich wie bei vielen anderen Beispielen, keine eindeutige Aussage für die prognostische/ prädiktive Rolle dieser Biomarker, wie die Autoren in der entsprechenden Subgruppen-Analyse gezeigt hatten. Hier gibt es sicher ein sehr offenes Feld für die Forschung.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Wir hatten das Privileg, drei unserer Studien an diesem ESMO zu präsentieren. Die Studien SAKK 57/16 sowie die SAKK 95/16 wurden als Poster gezeigt, die SAKK 17/16 sogar als Oral Presentation. Die 57/16 Phase-I/II-Studie untersuchte eine Chemotherapie mit Gemcitabine und Nab-Paclitaxel in metastasierten Sarkomen und am ESMO wurden die Resultate des Phase-I-Teils gezeigt; nun läuft der Phase-II-Teil, dessen Resultate mit grossem Interesse erwartet werden.
Die SAKK 95/16-Studie analysierte das alltägliche Behandlungsmuster (pattern of care) für Patienten mit ossären Metastasen in der Schweiz, welches den Therapieschemata in den entsprechenden prospektiven Studien nicht immer entspricht. Das macht solche Analysen sehr signifikant für den klinischen Alltag!
Die prospektive Phase-II-SAKK-Studie 17/16 schliesslich untersuchte die Rolle eines neuen Moleküls, Lurbinectedin, in progredienten malignen Pleuramesotheliomen. Die Studie erreichte ihren primäreren Endpunkt, nämlich progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen, und zeigte viel versprechende PFS- und OS-Daten gegenüber historischen Daten. Dieses Molekül soll nun in einer grösseren, randomisierten Studie analysiert werden, um zu evaluieren, ob dies ein neuer Standard-of-Care für diese Entität sein könnte.

Im Gespräch mit PD Dr. Alexandra Curioni, Universitätsspital Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

– Die Resultate der FLAURA-Studie mit einer Verbesserung des gesamten Überlebens in Patienten, die Osimertinib bekamen
– Die OS-Daten von CheckMATE 227: Immuntherapie
Kombi ohne Chemotherapie in der Erstlinien-Behandlung: Vielleicht können wir den Patienten eine Chemotherapie ersparen

Welche Resultate / Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

– Positiv :
– Die NVALT19-Studie mit Gemcitabine als Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemotherapie, die sehr vielversprechend ist
– Die Daten von Lenvantinib von der REMORA-Studie bei Thymus-Karzinom mit einer Ansprechrate von knapp 40%
– Negativ:
– Die Daten von Pembrolizumab im Vergleich mit Chemotherapie in der Zweitlinien-Behandlung des Mesothelioms

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

– Die Daten der FLAURA-Studie unterstützen die Einleitung einer Erstlinien-Therapie mit Osimertinib.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

– Prospektive Analysen z.B. bezüglich TMB für Immuntherapie in der Erstlinie
– Ein Vergleich zwischen Chemo-Immuntherapie in der Erstlinie vs 2x Immuntherapie wäre wünschenswert.
– Die Daten der FLAURA-Studie zeigen, dass nur wenige Patienten auf Zweitlinientherapie kommen; hier müssen wir verstehen, welches die beste Therapie ist und welches die Resistenzmechanismen (basiert auf Tumor und nicht nur Liquid Biopsy) sind.
– Die Systemtherapie bei Mesotheliom ergab noch keine neuen Hinweise auf das Ansprechen, wir sollten noch weitere Therapie entwickeln.

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

– Genau das ist etwas Neues und Unerwartetes vom ESMO 2019: die OS-Daten von CheckMATE 227 sind unabhängig von der TMB, das heisst es braucht noch Forschung zu diesem Thema, um die Patienten genauer zu identifizieren.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

– Die Schweiz ist ziemlich aktiv, vor allem in Bezug auf die Immunonkologie-Forschung (präklinisch und klinisch).

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit PD Dr. med. Ulf Petrausch, Klinik Hirslanden, Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Die 5-Jahres-Daten beim metastasierten Melanom sind sicherlich der finale Beweis für die Wirksamkeit der Checkpointblockade. Diese Studie schliesst aber aus meiner Sicht auch die Ära der alleinigen Checkpointblockade beim Melanom und bei anderen metastasierten Krebserkrankungen ab, da ca. 50% der Patienten noch nicht langfristig profitieren. Somit ist nun Zeit für innovative Kombinationstherapien gekommen. Was mich sehr fasziniert hat waren die Vorträge zum Mikrobiom und dem Ansprechen auf Checkpointblockade. Hier öffnet sich gerade ein ganz neues Spektrum für die Immuntherapie.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Spannend ist die Beobachtung, welche sicher mit Vorsicht zu geniessen ist, da sie retrospektiv ist, dass Antibiotikagaben einen Einfluss auf das Ansprechen einer Checkpointblockade haben könnten. Somit muss der Einsatz von Antibiotika noch kritischer hinterfragt werden, gerade zu Beginn einer Therapie mit Checkpointblockern. Auch hier könnte das Mikrobiom einen grossen Einfluss haben.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Nach wie vor ist die Prädiktion des Ansprechens oder Nichtansprechens auf Checkpointblocker von immenser Wichtigkeit. Es werden zwar immer mehr Faktoren wie PD-L1, TMB oder Immunprofile beschrieben, die einen gewissen prädiktiven Wert haben, aber das Zusammenspiel dieser Faktoren ist nicht verstanden. Mir scheint, dass es hier ein komplexeres Verständnis braucht als die Suche nach dem einen Marker.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Die SAKK konnte wieder Beiträge zu verschiedenen Themen zeigen (2 Poster (SAKK 57/16 und SAKK 95/16), 2 Oral Presentations (SAKK 17/16 und ETOP promise-meso)), bei der Lunge konnte Dr. Metaxas aus Chur eine Studie beim SCLL als Präsentation vorstellen. Frau Dr. Curioni und ich haben eine sehr innovative Studie mit CARs beim Mesotheliom (FAPME-1) als Poster zeigen dürfen.

Eleonore E. Droux

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Schlaglichter auf den St. Galler Breast Cancer Consensus

Burstein HJ et al. Estimating the benefits of therapy for early stage breast cancer. The St Gallen International Consensus Guidelines for the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2019. Ann Oncol 2019; doi.org/10.1093/annonc/mdz235.

Zusammenfassung: Hier ist er: der neuste Bericht über die sog. St. Galler Breast Cancer Consensus Conference, die ihren Namen stur beibehält, obwohl der Kongress aus kommerziellen Gründen nach Wien verfrachtet wurde. Eine Zusammenfassung der Breast Cancer G’schichten aus dem Wienerwald scheint mir unnötig. Ich stelle stattdessen ein paar Sätze aus dem Text ins Scheinwerferlicht, die mir beim Lesen auffielen.

Tamoxifen adjuvant bei ER-POS Mammakarzinom Luminaltypen A und B

Yu NY et al. Assessment of Long-term Distant Recurrence-Free Survival Associated With Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Patients With Luminal A or Luminal B Breast Cancer. JAMA Oncol 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1856

Zusammenfassung: Frauen mit ER-POS Mammakarzinom profitieren von der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen (TAM); ein Restrisiko für Rezidive kann allerdings lange im Verlauf bestehen bleiben, je nach Karzinomtyp. Im Lichte der modernen Diagnostik wäre es nun sinnvoll, Mammakarzinom Typ Luminal A versus B getrennt zu diskutieren. Studien mit «alten» Daten und Langzeitresultaten stammen aber aus der Zeit, als man die Luminaltypen noch nicht kannte. Die schwedische Studie STO-3 randomisierte in den Jahren 1976-1990 total 1846 postmenopausale Patientinnen mit Mammakarzinom in einen Arm mit Tamoxifen (40 mg während 2 Jahren) versus Placebo (was man damals ethisch noch vertreten konnte). Ab dem Jahr 1983 wurden Frauen, die in den ersten zwei Studienjahren noch kein Rezidiv erlebt hatten, randomisiert für drei weitere Jahre TAM versus Placebo. Da das Schwedische Brustkrebsregister praktisch alle Fälle von Mammakarzinom im Land umfasst, konnten fast alle Studienpatientinnen ab 2012 für Langzeitresultate abgerufen werden. Bei 808 Patientinnen (d.h. knapp der Hälfte) war paraffin-fixiertes Tumormaterial vorhanden, und bei 652 (einem Drittel) der Fälle konnten die modernen diagnostischen Methoden angewandt werden, um Luminal-A- von Luminal-B-Karzinomen zu unterscheiden. Die Fälle verteilten sich – le hasard fit bien les choses – etwa zu gleichen Teilen auf die beiden Studienarme. Luminal-A-Karzinome zeigten einen Langzeitnutzen von TAM. Sie sind genau die Mammakarzinome, die noch nach 20-25 Jahren Rezidive aufweisen können. Der Nutzen der adjuvanten Therapie bei Luminal-B-Karzinomen hingegen fand sich vor allem in den ersten 5 Jahren, was eher durch die andere Biologie dieser Tumoren als durch die Therapie bedingt ist. Das rezidivfreie Überleben von unbehandelten Patientinnen mit Luminal-A-Karzinom war länger als das der Frauen mit Luminal-B-Karzinom unter TAM!

Geschickte Neukombinationen bekannter Chemotherapeutika

Al Batran SE et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resec-table gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised phase 2/3 trial. Lancet 2019; 393: 1948

Zusammenfassung: Prä- und postoperative Therapie mit FLOT (d.h. einer Chemotherapie mit Oxaliplatin und einem Taxan) ergibt bei resektablem Adenokarzinom im oesophagogastrischen Übergang oder im Magen deutlich längeres Überleben (median 50 Monate) als ein Cisplatin-/Epirubicinhaltiges Regime (median 35 Monate).

Lektion aus dem Olaratumab-Marktrückzug

Tap WD et al: Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of softtissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet 2016; 388: 488

ESMO Guidelines Committee: Appendix 3: Soft tissue sarcoma: MCBS eUpdate published online 5 May 2017 (www.esmo.org/Guidelines/Sarcoma-and-GIST). Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv147–iv148, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx241

Tobias A et al. Olaratumab for advanced soft tissue sarcoma. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 ; 10: 699. doi: 10.1080/17512433.2017.1324295.
Epub 2017 May 5.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02451943: A Study of Doxorubicin Plus Olaratumab (LY3012207) in Participants With Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma (ANNOUNCE). Clini-calTrials.gov Identifier: NCT02451943

Zusammenfassung: Plateletderived growth factor (PDGF) und sein Rezeptor (PDGFR) spielen in der Biologie der mesenchymalen Zellen eine Rolle. Die Studiengruppe testete deshalb einen anti-PDGF und anti-PDGFR-Antikörper, Olaratumab, als Therapeutikum in Kombination mit Doxorubicin für inoperable Weichteilsarkome. Progressionfree survival (PFS – der primäre Endpunkt der Phase II-Studie) war 6.6 Monate in der Kombination und 4.1 Monate für Doxorubicin alleine (HR 0.67, 95% CI 0.44-1.02). Medianes Überleben (OS – geplant als sekundärer Endpunkt) war 26.5 Monate dank der Kombination versus 14.7 Monate mit Doxorubicin alleine. Demnach hebelte der Antikörper eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um fast ein Jahr heraus. Er wurde demzufolge im Herbst 2017 als Medikament registriert, auch in der Schweiz unter dem Markennamen Lartruvo®. Das ESMO Guidelines Committee publizierte eilends einen «alert» Artikel mit dem Kommentar «The observed PFS benefit is associated with an ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) score of 4, because of the magnitude of improvement on OS.» Eine Phase III-Studie (ANNOUNCE ClinicalTrials.gov Identifier NCT02451943) mit OS als primärem Endpunkt war im Hintergrund am Laufen.
Und nun folgt eine Meldung der Firma Eli Lilly (Brief vom 30.07.2019), dass die ANNOUNCE-Studie keinen OS-Vorteil für den Antikörper zeige. Das Medikament wird vom Markt genommen.

Prof. em. Dr. med. Martin Fey

Bern

martin.fey@insel.ch

Beratungsmandat bei Nestlé Health Sciences, Epalinges. Aktien bei Novartis, Roche und Johnson & Johnson.

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Quizartinib versus Salvage-Chemotherapie

Quizartinib versus Salvage-Chemotherapie bei rezidivierter oder refraktärer FLT3-ITD akuter myeloischer Leukämie (QuANTUM-R): eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, Open-label Phase 3-Studie

Quelle: Corten JF et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 984–97.

Hintergrund

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD)-positiver akuter myeloischer Leukämie haben eine schlechte Prognose – einschliesslich einer hohen Rezidivinzidenz, eines schlechteren Ansprechens auf Salvage-Chemotherapie – und ein kürzeres Gesamtüberleben als bei FLT3-Wildtyp AML. In der vorliegenden Arbeit prüften die Autoren, ob die Monotherapie mit Quizartinib, einem oralen, hochwirksamen und selektiven Typ II FLT3-Inhibitor, das Gesamtüberleben im Vergleich zur Salvage Chemotherapie verbessern kann.

Methoden

QuANTUM-R ist eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, die in 152 Krankenhäusern und Krebszentren in 19 Ländern durchgeführt wurde. Einschliessbare Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit ECOG 0-2 und rezidivierendem oder refraktärem Verlauf (Dauer der ersten kompletten Remission ≤ 6 Monate) einer FLT3-ITD akuten myeloischen Leukämie nach Standard Therapie mit oder ohne allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation wurden randomisiert (2:1; permutiert, Blockgröße 6; stratifiziert nach Ansprechen auf eine frühere Therapie und Wahl der Chemotherapie über ein telefonisches und webbasiertes interaktives Antwortsystem) behandelt mit Quizartinib (60 mg[30 mg Einleitung) oral einmal täglich) oder nach Wahl des Prüfarztes vorgewählter Chemotherapie: subkutan niedrig dosiertes Cytarabin (subkutane Injektion von Cytarabin 20 mg zweimal täglich) an den Tagen 1-10 von 28-Tage-Zyklen); intravenöse Infusionen von Mitoxantron (8 mg/m² pro Tag), Etoposid (100 mg/m²) pro Tag und Cytarabin (1000 mg/m² pro Tag an den Tagen 1-5 mit bis zu zwei 28-Tage-Zyklen); oder intravenösem Granulozyten Kolonie-stimulierendem Faktor (300 µg/m² pro Tag oder 5 µg/kg pro Tag subkutan an den Tagen 1-5), Fludarabin (intravenöse Infusion 30 mg/m² pro Tag an den Tagen 2-6), Cytarabin (intravenöse Infusion 2000 mg/m² pro Tag an den Tagen 2-6) und Idarubicin (intravenöse Infusion 10 mg/ m² pro Tag an den Tagen 2-4 mit bis zu zwei Zyklen von 28-Tagen). Patienten, die nach Quizartinib eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten konnten die Quizartinib Therapie nach hämopoetischer Stammzelltransplantation wieder aufnehmen.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Population. Die Studie ist unter ClinicalTrials.gov, Nummer NCT02039726 registriert und die Follow-up Phase ist noch aktiv.

Resultate

Zwischen dem 7. Mai 2014 und dem 13. September 2017 wurden 367 Patienten in die Studie eingschlossen, wobei 245 in die Quartizinib-Gruppe und 122 in die Chemotherapie-Gruppe randomisisert wurden. Vier Patienten in der Quizartinib-Gruppe und 28 in der Chemotherapie-Gruppe wurden nicht behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23.5 Monate (IQR 15.4-32.3). Das Gesamtüberleben war unter Quizartinib länger als unter Chemotherapie (Hazard Ratio 0.76 ; 95% CI 0.58-0.98; p = 0-02). Das mediane Gesamtüberleben betrug 6.2 Monate (5.3-7.2) in der Quizartinib-Gruppe und 4.7 Monate (4.0-5.5) in der Chemotherapie-Gruppe. Die häufigsten nicht-hämatologischen Grad 3-5 behandlungsbezogenen Nebenwirkungen (innerhalb ≤ 30 Tagen nach letzter Dosis oder >30 Tagen bei Verdacht auf ein Therapie-bedingtes Ereignis) waren für Patienten unter Quartizinib (241) und Chemotherapie (94) Sepsis oder septischer Schock (Quizartinib: 46, 19%; Chemotherapie: 18, 19%), Lungenentzündung (Quizartinib: 29, 12%; Chemotherapie: 8, 9%) und Hypokaliämie (Quizartinib: 28, 2%; Chemotherapie: 8, 9%). Die häufigsten behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (18, 7%), Sepsis oder septischer Schock (11, 5%), QT-Verlängerung (5, 2%) und Übelkeit (5, 2%) in der Quizartinib-Gruppe, und febrile Neutropenie (5, 5%), Sepsis oder septischer Schock (4, 4%), Lungenentzündung (2, 2%) und Fieber (2, 2%) in der Chemotherapie-Gruppe. Eine Grad 3 QT-Verlängerung in der Quizartinib-Gruppe war selten (8, 3% bei zentraler Beurteilung; 10, 4% im Bericht des Prüfers); es traten keine Grad 4 Nebenwirkungen auf. In der Quizartinib-Gruppe wurden 80 (33%) Todesfälle im Zusammenhang mit der Therapie registriert. Davon waren 31 (3%) auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen. In der Chemotherpie-Gruppe traten 16 (17%) Todesfälle auf, wovon 9 (10%) auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen waren.

Interpretation

Die Behandlung mit Quizartinib zeigte einen Überlebensvorteil gegenüber der Chemotherapie und wies ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit schnell proliferierender Erkrankung und sehr schlechter Prognose auf. Quizartinib könnte ein neuer Versorgungsstandard werden. Da es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt, unterstreicht diese Studie die Relevanz die FLT3-ITD-Treibermutation mit einem hochwirksamen und selektiven FLT3-Inhibitor anzugreifen.

Rasche Progression bei adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom als tumorinfiltrierende T reg-Zellen nach PD-1 Blockade

Quelle: Rauch DA et al. Rapid Progression of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma as Tumor Infiltrating Treg Cells after PD-1 Blockade. Blood 2019;. pii: blood.2019002038.

Immun-Checkpoint-Hemmer sind ein leistungsstarkes neues Instrument in der Krebsbehandlung, mit verlängertem Ansprechen bei mehreren Krankheiten, einschließlich hämatologischer Malignome wie dem Hodgkin-Lymphom. In einem kürzlich erschienenen Bericht haben die Autoren jedoch gezeigt, dass der PD-1-Inhibitor Nivolumab zu einer schnellen Progression bei Patienten mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) (NCT02631746) führte.
In der vorliegenden Studie wurden primäre Patientenzellen mit adulter T-Zell-Leukämie /Lymphom (ATLL) untersucht, um die Ursache dieser Hyperprogression zu bestimmen. Analysen der Klonalität, der somatischen Mutationen und der Genexpression in den malignen Zellen bestätigten den Bericht über die schnelle klonale Expansion nach PD-1-Blockade bei diesen Patienten, identifizierten einen bisher nicht bekannten Ursprung dieser neoplastischen Zellen, zeigten eine neue Interaktion zwischen ATLL-Zellen und tumorresidenten Tregs und wiesen eine tumorsupprimierende Rolle für PD-1 bei ATLL nach. Die Identifizierung der Mechanismen, die zu diesen alarmierenden Verläufen bei mit Nivolumab behandelten ATLL führen, könnte sehr informativ für die zunehmende Problematik der raschen Progression unter Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren sein.

Prof. Dr. med.Markus G. Manz

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

PD Dr. med. Alexandre Theocharides

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

Alexandre.Theocharides@usz.ch

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Vorgehensweise des Expertengremiums «Cancer Screening Committee»

Im Rahmen eines Pilotprojekts der Nationalen Strategie gegen Krebs hat eine breite Trägerschaft im September 2018 das nationale Expertengremium Krebsfrüherkennung eingesetzt (www.cancerscreeningcommittee.ch). Das Expertengremium widmet sich der Beurteilung von Methoden der Krebsfrüherkennung respektive des Krebsscreenings. Es soll Empfehl-ungen ausarbeiten, die wissenschaftlich gut begründet, ausgewogen und unabhängig von Partikularinteressen sind.

Systematische und bevölkerungsbasierte Krebsscreenings können eine wirksame Massnahme sein, um die Krebsmortalitätsrate zu senken. Wird in einem Screening eine Krebserkrankung in einem früheren Stadium erkannt, kann die Krankheit oft erfolgreicher behandelt werden. Screenings bringen aber auch unterwünschte Resultate mit sich, wie zum Beispiel falsch-positive Befunde, die weitere Untersuchungen und Abklärungen nach sich ziehen. Von Betroffenen wird diese Abklärungsphase teilweise als belastend empfunden. Ein weiteres Problem sind Diagnosen, die zu Lebzeiten des Patienten keine Symptome verursachen, sogenannte Überdiagnosen. Da dies bei der Diagnose nicht sicher festgestellt werden kann, führen sie zu einer Behandlung, die möglicherweise unnötig ist. Die Abklärung auffälliger Befunde, die sich im Nachhinein als falsch-positiv herausstellen und die Überdiagnosen führen auch zu zusätzlichen, gesellschaftlich getragenen Kosten. In welchen Fällen breit angelegte Krebs-Screenings sinnvoll sind – also mehr nützen als sie möglicherweise schaden – sind Fragen, die in der breiten Bevölkerung und auch in Fachkreisen immer wieder zu Diskussionen führen.
Die Beurteilung, ob ein Krebsscreening sinnvoll ist, erfordert ein differenziertes Abwägen zwischen Nutzen und Schaden. Neben den Aspekten der öffentlichen Gesundheit und der Gesundheit der einzelnen Personen gehören ökonomische Kosten-Nutzen-Analysen heute zum Standard. Weiter sollten die Präferenzen und Wertvorstellungen der Bevölkerung zur betreffenden Untersuchung systematisch berücksichtigt werden. Und wie bei jeder Intervention auf Bevölkerungsebene müssen auch ethische und möglicherweise rechtliche Überlegungen einbezogen werden. Zudem kann ein Screening nur wirksam sein, wenn nach einem auffälligen und abklärungsbedürftigen Screening-Resultat auch die weitere Abklärungs- und Versorgungskette gesichert ist.
Ein Gremium, welches Empfehlungen zu Screenings ausarbeitet, sollte so zusammengesetzt sein, dass die verschiedenen bereits beschriebenen Aspekte gut abgedeckt werden können. Für die Zusammensetzung eines solchen Gremiums gibt es international etablierte Richtlinien, denen zum Beispiel auch die American Cancer Society folgt (1). Auch hierzulande hat sich die Trägerschaft – bestehend aus Vertreterinnen und Vertretern von BAG, DK, Oncosuisse und Public Health Schweiz – bei der Besetzung des nationalen Cancer Screening Committees an diese Richtlinien gehalten (Tab. 1).

Bei der Ausarbeitung einer Empfehlung befolgt das Expertengremium die etablierten Vorgehensweisen für die Bewertung von medizinischen Verfahren («health technology assessment») und für die Entwicklung von Richtlinien.
Hat die Trägerschaft ein Thema gewählt, zu dem das Expertengremium eine Empfehlung erarbeiten soll, wird zunächst in einem Scoping die Fragestellung eingegrenzt und die Methodik konkretisiert. Der Scoping-Bericht dient als Basis für das anschliessende Assessment, der systematischen Erfassung und Bewertung der vorhandenen Evidenz unter Einbezug von auf die Schweiz adaptierten Kosten-Nutzen Berechnungen. In beiden Phasen werden themenspezifische Stakeholder konsultiert.
Anhand eines strukturierten, transparenten Verfahrens (GRADE-approach (2)) nimmt das Expertengremium Krebsfrüherkennung auf der Basis des Assessment-Berichts eine Beurteilung vor und formuliert eine Empfehlung. Der GRADE-Ansatz fördert die transparente Entwicklung von Empfehlungen. Er zeichnet sich durch die explizite Berücksichtigung verschiedener Aspekte aus: Qualität der Evidenz, Abwägung von Nutzen und Schaden, Einstellungen und Präferenzen sowie Ressourceneinsatz. Das Expertengremium wird die Berichte (Scoping, Assessment, Appraisal) und die Empfehlungen auf seiner Webseite öffentlich zugänglich machen.

Startprojekte Krebsfrüherkennung 2019

Im Februar 2019 hat die Trägerschaft entschieden, dass das Expertengremium Krebsfrüherkennung mit den folgenden zwei Themen beginnen soll: das Lungenkrebs-Screening mittels niedrigdosierter Computer-Tomographie («low-dose CT» oder LDCT) und die Aktualisierung der Empfehlungen für das Gebärmutterhalskrebs-Screening.
Folgende Gründe haben zur Auswahl dieser beiden Themen geführt: Lungenkrebs hat aufgrund seiner Häufigkeit (Nummer 4 aller Krebsarten) und der hohen Sterblichkeit (Nummer 1 bei den Krebstodesursachen) eine grosse Krankheitslast («burden of disease»). Zum Lungenkrebs-Screening mittels low-dose CT existieren randomisierte Studien, die eine Reduktion der Lungenkrebssterblichkeit infolge eines LDCT-Screening nahe legen. Die Publikation der vollständigen Resultate einer grossen europäischen Studie (NELSON-Studie) wird in absehbarer Zeit erwartet. Somit sollte bald neue und zusätzliche Evidenz zum Thema vorliegen. Für eine Neubeurteilung der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs spricht, dass mittlerweile gut etablierte Methoden für den Nachweis von HPV-Infektionen für das Screening oder die Abklärung auffälliger Befunde vorliegen. Es stellen sich aber auch gesundheitspolitische und ökonomische Fragen dieser neuen Verfahren des Gebärmutterhalskrebs-Screenings.

lic. phil. Yvonne Grendelmeier

Wissenschaftliche Mitarbeiterin Krebsliga Schweiz
Geschäftsstelle Expertengremium Krebsfrüherkennung
Effingerstrasse 40
3001 Bern

Prof. Dr. phil. Marcel Zwahlen, PhD

Präsident Expertengremium Krebsfrüherkennung
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Bern
Mittelstrasse 43
3012 Bern

marcel.zwahlen@ispm.unibe.ch

1. New American Cancer Society Process for Creating Trustworthy Cancer Screening Guidelines. JA-MA, December 14, 2011—Vol 306, No. 22
2. GRADE steht für Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

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Heute, morgen oder nie?

Zunehmende Evidenz belegt, dass sich mit einem Lungenkrebs-Screening-Programm mittels Niederdosis-Computertomographie (LDCT) die Mortalität in einer Risikopopulation signifikant senken lässt. Neuere Daten zeigen, dass eine strikte Selektion von Teilnehmenden in einem LDCT-Screening-Programm und Messung der Volumetrie von Rundherden die Häufigkeit falsch positiver Befunde reduziert. Eine multidisziplinäre Arbeitsgemeinschaft von Interessensgruppen und Experten für Lungenkarzinom-Screening, die «Schweizerische Lung Cancer Screening Implementation Group» (CH-LSIG), unterstützt die Etablierung eines Schweizerischen Lungenkrebs-Screening-Programms. In einem ersten Teil wurde die Vorgehensweise des Expertengremiums beschrieben. Der zweite Teil widmet sich dem Lungenkarzinom-Screening, einem der Startprojekte des «Expertengremiums Krebsfrüherkennung», welches 2018 im Rahmen eines Pilotprojekts der Nationalen Strategie gegen Krebs eingesetzt wurde.

Mit 3 200 Todesfällen jährlich ist das Lungenkarzinom die häufigste krebsassoziierte Todessache in der Schweiz (1). Jedes Jahr werden 4 300 neue Fälle mit Lungenkarzinom diagnostiziert (4 363 in 2015, 4 252 in 2014, 4 293 in 2013). Der hauptsächliche Risikofaktor für das Lungenkarzinom ist Tabakrauchen, sodass die Inzidenz und Mortalität mit 20- bis 30-jähriger Latenz folgen. Diese Tatsache erklärt auch, warum in der Schweiz die Mortalität des Lungenkarzinoms bei Männern fällt, aber bei Frauen noch zunimmt.

Niederdosis-Computertomographie ermöglicht Lungenkrebs-Detektion im Frühstadium

Lungenkrebs hat eine detektierbare, aber häufig asymptomatische und mehrjährige präklinische Phase, sowie eine effektive chirurgische Behandlungsoption. Deshalb wurden verschiedene Methoden der Früherkennung in den letzten 20 Jahren untersucht. Niederdosis-Computertomographie (LDCT) ist ein sensitives bildgebendes Verfahren, welches die Detektion von Lungenkrebs in einem Frühstadium ermöglicht. Es gibt aktuell zunehmende Evidenz, dass eine adäquate diagnostische und therapeutische Strategie, nicht nur die spezifische Mortalität von Lungenkrebs, sondern auch die Gesamtmortalität senkt. Im US National Lung Screening Trial (NLST) konnte die Mortalität von Lungenkrebs um 20% (relative Risikoreduktion) gesenkt werden, was eine «numberneeded-to-screen» von rund 320 entsprach (2). Die Ergebnisse der in Holland und Belgien durchgeführten NELSON-Studie wurden zum ersten Male im September 2018 an der Weltkonferenz für Lungenkrebs vorgestellt. Dabei wurde gezeigt, dass die Lungenkrebsmortalität sich um 26% reduzieren liess (3). In einer kleineren Subgruppe von Frauen verminderte LDCT-Screening die Todesrate sogar um 50%. Die NELSON-Studie ist wichtig, da sie Lungenrundherde mittels Volumetrie untersuchte, um suspekte Lungenrundherde zu beobachten und so falsch positive Befunde, verglichen mit dem NLST, deutlich vermindern konnte. Auch die kürzlich publizierten italienischen MILD- und deutschen LUSI-Studien konnten im 8- bis 10-Jahres-Verlauf einen andauernden Vorteil des LDCT-Screenings mit einer 36 bis 39%igen relativen Risikoreduktion für die Lungenkrebsmortalität und einer 20%igen relativen Risikoreduktion für die Gesamtmortalität in der MILD-Studie zeigen (4, 5).
Somit kumuliert sich die Evidenz, dass die Früherkennung von Lungenkrebs Potenzial hat, Leben zu retten. Eine kürzlich publizierte Mikro-Simulationsstudie konnte ausserdem zeigen, dass dies in der Schweiz mit grosser Wahrscheinlichkeit eine kosteneffektive Intervention ist (ca. 30 000 Schweizer Franken pro gerettetes Lebensjahr) (6). Bisher sind die USA, Grossbritannien und Polen die einzigen Länder, in denen das LDCT-Lungenkrebsscreening bereits eingeführt, oder nach Empfehlung verschiedener Fachgesellschaften in Vorbereitung ist. In Europa warten eine Vielzahl Länder auf die Veröffentlichung der Ergebnisse der NELSON-Studie und Erneuerung der Gesundheitstechnologiebewertung, auf welchen die Einführung eines Lungenkrebs-Screening-Programms basiert sein wird. Die Verzögerung ist teilweise auch der Rate falsch positiver Untersuchungsresultate im NSLT mit potenziellen Nebenwirkungen invasiver diagnostischer Zusatzuntersuchungen oder Behandlungen geschuldet. Obwohl LDCT-Screening mit grosser Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv sein wird (ein relativer Ausdruck), ist von substanziellen Mehrkosten (d.h. absoluten Kosten) auszugehen: Mit einer Teilnahmequote von 10% der für das Screening in Frage kommenden Personen wird der Mehraufwand mit ca. 16 Millionen Franken jährlich für die Schweiz beziffert.
Schweizer Dienstleister, unter anderem eine Stiftung (http://www.lungendiagnostik.ch/) mit assoziierten Privatspitälern, bieten bereits seit mehreren Jahren ein LDCT-Screening für asymptoma-tische Personen an.
In der Schweiz besteht gegenwärtig fürs Lungenkarzinomscreening ein Vakuum. Eine zukünftige Strategie wird für die nachhaltige Durchführbarkeit und Finanzierung eines hochqualitativen LDCT-Screening-Programms verschiedene Interessensgruppen berücksichtigen müssen, von potenziellen TeilnehmerInnen zu Leistungserbringern und verschiedenen Akteuren im öffentlichen Gesundheitswesen.

Aktuelle Daten und Evidenz

In der Schweiz wurde verschiedentlich versucht, die Auswirkung, Kosteneffizienz, Durchführbarkeit und Finanzierung von LDCT-Lungenkrebsscreening zu berechnen. Wie bereits erwähnt, konnte eine Modellierungsstudie zeigen, dass LDCT-Lungenkarzinomscreening potenziell die Mortalität in der Schweiz, einem Land mit hoher Raucherprävalenz mit akzeptablem Kosten-Risikoverhältnis reduzieren kann. Auch wenn die Durchführbarkeit bisher nicht systematisch untersucht wurde, zeigen erste Erfahrungen am Universitätsspital Zürich, dass die Integration eines Screening-Programms in die aktuelle klinische Routine mit substanziellen Personalressourcen und einer Anpassung der Prozesse sowie einer geeigneten Infrastruktur verbunden ist. So ist ein spezifisches Team in den Abteilungen für Radiologie, Pneumologie und Thoraxchirurgie notwendig, um den Anforderungen eines LDCT-Lungenkarzinom-Screening-Programms gerecht zu werden (Prof. T. Frauenfelder, mündliche Kommunikation). Diese Anpassungen betreffen im Übrigen auch nur diejenigen Menschen, welche sich tatsächlich einem Screening unterziehen möchten (vermutlich rund 10-20%). Für den ersten Schritt der Information über ein Screening-Programm und den Prozess der Entscheidungsfindung, ob man ein Screening-Zentrum aufsucht, gibt es derzeit noch keine Strukturen. In anderen Ländern (z.B. Polen) erfolgt dieser Schritt über Hausärzte, während man sich dafür in der Schweiz die Hausärzte, aber auch Gesundheitsorganisationen wie z.B. die Lungenliga, vorstellen könnte.
Die CH-LSIG, hat in einem Statement über LDCT-Lungenkrebsscreening die grundlegenden Anforderungen eines zukünftigen Früherkennungsprogramms festgehalten (7). In diesem Statement wird von 300 000 Frauen und Männern in der Schweiz ausgegangen, welche als Risiko-Zielgruppe potenziell für ein LDCT-Screening qualifizieren würden. Aufgrund der geographischen Verteilung von Dienstleistern und Zentren des Gesundheitswesens, welche ein Screening anbieten könnten, als auch der elektiven Natur der Untersuchung, kommt die Expertengruppe zum Schluss, dass ein landesweites Screening-Programm durchführbar wäre.
Daten zur Finanzierbarkeit eines LDCT-Lungenkrebs-Screening-Programms sind bisher unvollständig. Auch wenn die oben erwähnte Modellierungsstudie davon ausgeht, dass ein solches Früherkennungsprogramm mit grosser Wahrscheinlichkeit mit einem akzeptablen Kosten-Nutzen-Verhältnis unter 100 000 Schweizer Franken pro gerettetes Lebensjahr durchgeführt werden könnte, bestehen noch Unklarheiten über die absoluten Kosten und deren Verteilung zwischen potenziellen Kostenträgeren (Krankenversicherungen, TeilnehmerInnen im Screening-Programm, und Nicht-Profit-Organisation wie die Lungenliga).
Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) hat die Evaluierung und Entscheidung zur Etablierung eines nationalen Lungenkrebs-Screening-Programms bis zur Publikation der NELSON-Studiendaten verschoben.
Auch stehen bisher ungenügende Daten zur Verfügung, über die Bereitschaft potenzieller TeilnehmerInnen im Screening-Programm einen Teil der Kosten zu tragen oder bezüglich der Möglichkeit, dass Dienstleister die Kosten für notwendige Personalressourcen und Anpassung der Infrastruktur übernehmen würden.
Die anlässlich der Lungenkarzinom-Weltkonferenz im September 2018 präsentierten Ergebnisse der NELSON-Studie zeigten eine 26%ige relative Risikoreduktion bei Männern, was in medizi-nischen Fachgesellschaften international eine breite Unterstützung für den Aufbau nationaler Screeningprogramme ausgelöst hat (3). Dies wurde bereits im 2017 erschienen «European position statement on lung cancer screening» propagiert (8). Gegenwärtig wird in Polen ein Screening-Programm initiiert und in Grossbritannien erweitert das öffentliche Gesundheitswesen NHS das vorhandene Pilotprogramm. Auch etabliert die europäische Gesellschaft für thorakale Bildgebung (European Society for Thoracic Imaging, ESTI) einen Zertifizierungsprozess für Lungenkarzinomscreening bei Radiologen. Dieser wird von der Europäischen Gesellschaft für Radiologie unterstützt und basiert auf Webinaren sowie Kursen zur Diagnostik von Rundherden und dem Einsatz von Diagnostik-Software (computeraided diagnosis, CAD).
Trotzdem bleiben einige grundlegende Fragen bisher unbeantwortet, welche anhand des Screening-Prozesses illustriert werden können (Abb. 1). Ein wichtiger Aspekt ist die Tatsache, dass Lungenkrebs-Screening deutlich komplexer als die Durchführung einer einzelnen Screeninguntersuchung ist. Der Prozess beginnt mit einer Information der TeilnehmerInnen aus der Risikopopulation (z.B. 60- bis 80-jährig und mindestens 30 packyears Tabakrauchen oder zusätzliche/andere Kriterien). Ziel ist es, dass TeilnehmerInnen im Screeningprogramm eine informierte Entscheidung treffen können, ein LDCT durchzuführen. Nach dem ersten LDCT findet eine Konsultation statt, um die Untersuchungsergebnisse zu besprechen, Risikofaktoren zu thematisieren und zu entscheiden, welche Folgeuntersuchungen stattfinden sollen. Diese könnten bei einer suspekten Läsion entweder diagnostische Verfahren beinhalten oder weitere Nachkontrollen zur Folge haben. Der Screening-Prozess kann auch zu einer Behandlung führen, welche auch ein spezifisches Monitoring beinhaltet.
Es gibt zunehmend wissenschaftliche Evidenz für jeden Schritt des Screening-Prozesses. Sowohl die Studien NSLT, MILD, LUSI und NELSON, als auch die Modellierungsstudien von Tomonaga et al. werden zukünftig eine detaillierte Evaluierung des Prozesses über Nutzen, Nebenwirkungen und Kosten ermöglichen.

Relevanz des Lungenkarzinomscreenings im Schweizer Kontext

Lungenkrebs hat die höchste Karzinomassoziierte Mortalität in der Schweiz und Europa, hauptsächlich wegen der späten Diagnose im fortgeschrittenen Stadium, welches keinen kurativen Therapieansatz mehr zulässt. Mehrere Studien für Lungenkrebs-Screening mit LDCT zeigen eine klare Evidenz für eine signifikante Reduktion der Lungenkrebsmortalität.
Gegenwärtig wurden in den USA Lungenkrebs-Screeningprogramme etabliert und mehrere europäische Länder folgen diesem Beispiel. In der Schweiz findet aktuell eine politische Debatte über die Kosten im Gesundheitswesen statt, mit Kritik an etablierten Präventionsmassnahmen wie das Screeningprogramm beim Mammakarzinom. Deshalb wird eine zukünftige Lungenenkrebsprävention eine evidenzbasierte Etablierung eines Screeningprogramms benötigen, unter aktivem Einbezug involvierter Interessensgruppen.
Die CH-LSIG unterstützt deshalb ein national koordiniertes Programm zur Erfassung und wissenschaftlicher Auswertung sämtlicher Daten und Outcomes. Ein «opportunistisches» Screening ausserhalb eines Programmes wird von der CH-LSIG nicht empfohlen. Wünschen Patienten trotzdem eine LDCT Untersuchung, sollten sie vorher umfassend über Risiko und Nutzen aufgeklärt werden.
Ein zukünftiges Schweizer Programm sollte über einen «bottom-
up»-Ansatz der verschiedenen Interessensgruppen etabliert und durch eine Implementierungsanalyse wissenschaftlich begleitet werden, mit dem primären Ziel, die Lungenkrebs-Mortalität zu senken und falsch positive Befunde zu reduzieren.
Eine solche breite und integrative Strategie bezweckt, alle Interessensgruppen während des Implementierungsprozesses zu integrieren, was sowohl national als auch international ein innovativer Ansatz ist. Die Schweiz kann daher eine wichtige Rolle in der Einführung eines LDCT Lungenkarzinom Screeningprogramms spielen, welches auf der besterhältlichen Evidenz basiert und die Stärken des Schweizer Gesundheitssystems nutzt.

Offene Fragen zur Durchführbarkeit

  • Welche Organisationen interagieren mit potenziellen TeilnehmerInnen aus der Risikopopulation für das Screening?
  • Welche Kriterien definieren die Risikopopulation, um eine minimale «number needed to screen» und «number harmed» zu gewährleisten?
  • Welche Aspekte behindern und welche vereinfachen die nachhaltige Etablierung eines LDCT-Screening-Programms für Dienstleister im Gesundheitswesen?
  • Welche Anbieter im Gesundheitswesen etablieren interdisziplinäre Teams und stellen die notwendige Infrastruktur zur Verfügung, um ein LDCT-Screening-Programm anzubieten?
  • Wie wird Rauchentwöhnung im LDCT-Screening-Programm integriert, um die maximale Anzahl RaucherInnen zu erreichen?
  • Welches Screening-Regime sollte die Schweiz einsetzen, welches sind die Details vom LDCT-Screening-Programm?
  • Wie und durch wen werden Rundherde detektiert, analysiert und befundet, welcher Algorithmus wird zum Management implementiert?
  • Welches sind die Optionen für die Datenerfassung, ein Register und ein begleitendes Qualitätsprogramm in der Schweiz?

Offene Fragen zur Finanzierung und Nachhaltigkeit

  • Wie werden Information, Konsultationen und Spirometrie vor dem LDCT finanziert? Sind TeilnehmerInnen bereit, einen Teil der Kosten selber zu tragen?
  • Könnte eine zusätzliche Tabaksteuer einen Teil des LDCT Screening Programm finanzieren?
  • Wie hoch müsste die Kostenübernahme der obligatorischen Krankenkasse sein, um eine nachhaltige Etablierung eines LDCT Screening Programms zu gewährleisten?
  • Wie finanzieren Dienstleister im Gesundheitswesen Personalressourcen, zusätzliche technische Ausrüstung, Ausbildung und Infrastruktur unabhängig der Rückerstattung durch Krankenkassen?
  • Wie werden Datenerfassung, Register und Qualitätsprogramme finanziert?
  • Wie wird mit Zufallsbefunden umgegangen (z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen), um hohe und unnötige Kosten für das Gesundheitssystem zu vermeiden?

Prof. Dr. med. Paola Gasche-Soccal, Service de Pneumologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève
Dr. med. Catherine Beigelmann-Aubry, Service de Radiodiagnosticet Radiologie Interventionnelle, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Prof. Dr. med. Thomas Frauenfelder, Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Prof. Dr. med. Oliver Gautschi, Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Prof. Dr. med. Isabelle Schmitt-Opitz, Klinik für Thoraxchirurgie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Dr. med. Yuki Tomonaga, Institut für Epidemiologie, Biostatistik und Prävention, Universität Zürich, Zürich
Prof. Dr. med. Stefan Neuner-Jehle, Kollegium für Hausarztmedizin, Zürich
Prof. Dr. med. Oliver Senn, Institut für Hausarztmedizin, Universität Zürich, Zürich
Dr. med. Alexander Turk, Klinik für Innere Medizin, See-Spital, Horgen und Kilchberg
Prof. Dr. med. Milo Puhan, Institut für Epidemiologie, Biostatistik und Prävention Institute, Universität Zürich, Zürich

Prof. Dr. med.Christophe von Garnier

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Lausanne

christophe.von-garnier@chuv.ch

1 Specific causes of death. https://www.bfs.admin.ch/bfs/en/home/statistics/health/state-health/mortality-causes-death/specific.html (accessed April 24, 2019).
2 Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, et al. Reduced lungcancer mortality with lowdose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409.
3 De Koning H, Van Der Aalst C, Ten Haaf K, Oudkerk M. PL02.05 Effects of Volume CT Lung Cancer Screening: Mortality Results of the NELSON Randomised-Controlled Population Based Trial. J Thorac Oncol 2018; 13: S185.
4 Pastorino U, Silva M, Sestini S, et al. Prolonged Lung Cancer Screening Reduced 10-year Mortality in the MILD Trial. Ann Oncol 2019; published online April 1. DOI:10.1093/annonc/mdz117.
5 Becker N, Motsch E, Trotter A, Heussel CP, et al. Lung cancer mortality reduction by LDCT screening-Results from the randomized German LUSI trial. Int J Cancer. 2019 Jun 4. doi: 10.1002/ijc.32486.
6 Tomonaga Y, ten Haaf K, Frauenfelder T, et al. Costeffectiveness of low-dose CT screening for lung cancer in a European country with high prevalence of smoking—A modelling study. Lung Cancer 2018. DOI:10.1016/j.lungcan.2018.05.008.
7 Frauenfelder T, Puhan MA, Lazor R, et al. Early detection of lung cancer: A statement from an expert panel of the swiss university hospitals on lung cancer screening. Respiration 2014; 87: 254–64.
8 Oudkerk M, Devaraj A, Vliegenthart R, et al. European position statement on lung cancer screening. Lancet Oncol. 2017. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30861-6