Die telemedizinische Auswertung von implantierbaren Event-EKGs zur Abklärung von unklaren Synkopen ist etabliert und hat einen klaren Vorteil gegenüber externen event-EKGs, die nur eine limitierte Zeit getragen werden können. Welche Bedeutung asymptomatisches Vorhofflimmern hat, das mit Herzschrittmachern und Defibrillatoren festgestellt wird, ist zum Teil noch unklar. Die stark zunehmende Speicherung von medizinischen Daten durch Smartphones und andere primär nicht-medizinische Geräte bietet viele Möglichkeiten und stellt Patienten, Ärzte und Gerätehersteller vor neue Herausforderungen.

Die Rechen- und Speicherleistung von medizinischen Geräten entwickelt sich immer weiter. Fast alle implantierbaren Geräte und eine Vielzahl von mobilen Apparaten können heute Langzeitdaten der Patienten speichern und häufig diese direkt übermitteln und ermöglichen so eine Analyse und Beurteilung der Messungen praktisch in Echtzeit. Dazu gehören auch immer mehr Geräte aus dem primär nicht-medizinischen Bereich wie Smartphones oder Pulsuhren. Die gespeicherte Datenmenge steht in diesem Fall häufig dann auch nicht nur den Benutzern, sondern auch den Herstellern der Software zu Verfügung und kann mit anderen Daten verknüpft und vernetzt werden.
Diese Geräte, die sogenannten «wearables» und ihre Applikationen werden in Zukunft noch stark zunehmen und eröffnen ein ganz neues Feld zur Erfassung von Rhythmusstörungen oder anderen medizinischen Problemen. Was diese Daten bedeuten und welcher Nutzen daraus gezogen werden kann, ist noch weitgehend unerforscht.
Die telemedizinische Überwachung von Rhythmusstörungen kommt heute vor allem zum Einsatz zur Abklärung von unklaren Synkopen und zur Früherkennung von Vorhofflimmern und des damit verbundenen Risikos für Schlaganfälle. Es wird nun die Bedeutung der implantierbaren Langzeit-EKGs besprochen, dann die Bedeutung der Befunde, die durch bereits implantierte Herzschrittmacher und Defibrillatoren gesammelt werden und schlussendlich die aktuelle und mögliche zukünftige Bedeutung der «wearables», insbesondere der Smartphones und Smartwatches, die einen völlig neuen Zugang zum Patienten ermöglichen oder sogar erfordern.

Telemedizin zur Erkennung von Rhythmusstörungen

Rhythmusstörungen sind häufige Erkrankungen, treten aber oft nur intermittierend auf. Das Risiko zumindest einmal im Leben zum Beispiel Vorhofflimmern zu entwickeln, liegt gemäss der Framingham-Studie bei ca. 25% (1). Die telemedizinische Auswertung eines Langzeit-EKG-Recorders ist sehr sinnvoll bei Patienten mit seltenen, dafür aber potenziell gefährlichen Rhythmusstörungen und kommt zum Einsatz, nachdem in externen Langzeit-EKGs wie 24h-Holter-EKG oder 7-Tage-Event-EKG keine Diagnose gestellt werden konnte. Bei dieser hochselektionierten Patientengruppe konnte mit einem Loop-Recorder in bis zu 88% der Fälle eine Korrelation zwischen EKG und Symptomen gefunden werden (2). Dementsprechend konnte, verglichen mit herkömmlichen Techniken, mit einem implantierbaren Loop-Recorder bei bisher nicht geklärten Synkopen auch viel schneller und zuverlässiger eine Diagnose gestellt werden (3). Die Recorder, zum Beispiel der RevealLinq von Medtronic (Abb. 1) oder der ConfirmRx von Abbott, können während zwei bis drei Jahren Rhythmusstörungen erkennen und diese telemedizinisch an eine Datenbank übertragen. So wird innert kürzester Zeit die Diagnose gestellt und eine Therapie begonnen, bzw. nach drei Jahren ohne registrierte Rhythmusstörung, diese praktisch sicher ausgeschlossen (Abb. 2).
Besondere Aufmerksamkeit bekommt dabei die Früherkennung von Vorhofflimmern. Vorhofflimmern verläuft in ca. ¼ aller Fälle asymptomatisch und ist unabhängig davon ein wichtiger Risikofaktor für Schlaganfälle (4). Eine Diagnosestellung ist deswegen sehr wichtig, oft aber trotz Praxis- und Langzeit-Holter-EKGs nicht möglich.
Rhythmogene Synkopen sind die häufigsten der kardial bedingten Synkopen, die 10% aller Synkopen ausmachen (5). Der implantierbare Langzeit-Recorder kann sehr gut eine rhythmogene Ursache erkennen, bzw. ausschliessen. Begünstigt durch Vorerkrankungen und Alter sind dies Bradykardien, bzw. Blockierungen im Sinus- oder AV-Knoten oder dann Tachykardien. Deswegen ist es sehr wichtig, dass eine verlässliche Diagnose schnell gestellt und die nötigen Massnahmen, oft die Implantation eines ICDs oder eines Herzschrittmachers, dann erfolgen.

Telemedizinische Überwachung von Rhythmus-störungen mit Schritt-machern und Defibrillatoren

Die meisten Schrittmacher und internen Defibrillatoren speichern Episoden von tachykarden Rhythmusstörungen. Diese intrakardialen Elektrogramme können bei der nächsten Kontrolle oder direkt mittels Telemedizin abgefragt werden. Bisher ist in der Schweiz die telemedizinische Überwachung von implantierten Geräten nicht verbreitet, da die geografische Situation dies nicht erfordert und die Patienten meist den direkten Kontakt zum behandelnden Arzt in der Schrittmachersprechstunde schätzen. Schrittmacher und Defibrillatoren sind zudem sehr zuverlässig, so dass in den meisten Fällen keine telemedizinische Überwachung der Funktion nötig ist.
Gelegentlich kann es aber sehr sinnvoll sein, zum Beispiel bei instabilen Situationen mit gehäuften ventrikulären Tachykardien oder falls die Geräte nicht zuverlässig funktionieren wegen technischen Problemen. Da diese Geräte auch Vorhofflimmern mit einer Sensitivität von fast 95% erkennen und 90% davon asymptomatisch bleibt, kann versucht werden, mittels Telemedizin eine möglichst frühzeitige Diagnose zu erreichen (6). Viele dieser Episoden sind aber nur kurz und dauern wenige Sekunden oder Minuten. Es konnte in verschiedenen Studien ein Zusammenhang zwischen subklinischem Vorhofflimmern und embolischen Ereignissen dokumentiert werden (7) und dies bereits ab einer Dauer der Vorhofflimmerepisoden von fünf Minuten und noch eindeutiger bei einer längeren Dauer (8).
Ein direkter zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Vorhofflimmern und einem embolischen Ereignis besteht aber nicht. In diesen Studien hatte die Mehrheit der Patienten in dem Monat vor einem Schlaganfall kein Vorhofflimmern. Welche Patienten von einer Antikoagulation profitieren, ist dewegen noch unklar. Zwei Studien versuchen im Moment dies zu klären (9). In einer Studie, bei der in Abhängigkeit des CHA2DS2-VASc-Scores und von telemedizinisch festgestelltem Vorhofflimmern die Antikoagulation gestartet und wieder gestoppt wurde, konnte kein Nutzen festgestellt werden (10).
Bisher wird empfohlen, ab einer Vorhofflimmerdauer von 6 Minuten eine orale Antikoagulation erst zu beginnen, wenn eine konventionelle EKG-Dokumentation vorliegt. Ab einer Dauer der Episoden von über 24 Stunden kann je nach CHA2DS2-VASc-Score direkt mit der OAK begonnen werden (11).
Die telemedizinische Überwachung und das möglichst frühzeitige Entdecken von Vorhofflimmern können in bestimmten Fällen sicher mithelfen, eine Progression der Herzinsuffizienz, das Auftreten von inadäquaten Schockabgaben und das Ausbleiben der kardialen Resynchronisation frühzeitig zu erkennen und zu therapieren. So wurde bei Patienten mit implantierbarem Defibrillator in Langzeitstudien bei 30 – 60% ein bisher nicht diagnostiziertes Vorhofflimmern festgestellt (12).

Wearables

Heute besitzt fast jeder ein Smartphone und speichert damit dauernd eine Vielzahl von Daten. Nicht nur zu Konsumverhalten und der Nutzung von Telefon, Suchmaschinen und sozialen Netzwerken, sondern immer auch Daten zu Standort, Bewegungsverhalten und den Aktivitäten. Bereits über das Smartphone selber ist es möglich, mit der eingebauten Lampe und der Kamera über eine Photopletysmographie die Sauerstoffpulskurve zu messen und dadurch Informationen zu Herzfrequenz, Blutdruck und Sauerstoffsättigung zu speichern. Benutzen die Anwender zusätzliche Geräte wie ein Fitnessband oder eine Smartwatch, können diese Parameter ständig gemessen und kann je nach Ausstattung des Gerätes sogar eine EKG-Ableitung aufgezeichnet werden (Abb. 3). Eine stetig steigende Zahl von Benutzern dokumentiert so ihr Trainingsprogramm und ihre Freizeitaktivitäten und zeichnet auf diese Weise dauernd eine Reihe von Vitalparametern auf, die mit allen anderen Daten verknüpft werden können. Dazu können die Benutzer auch Angaben zu ihrem Befinden eingeben und gezielt die Daten mit ihren Symptomen verbinden. Für uns Ärzte wird die Situation komplex, weil immer mehr Leute mit immer mehr verschiedenen Geräten und Applikationen uns eine stetig steigende Menge von Daten präsentieren und wir nicht immer wissen können, wie zuverlässig die erhobenen Daten tatsächlich sind und welche Relevanz die Messungen haben.

Zudem werden wir wohl immer mehr mit Ergebnissen aus gepoolten Daten von ganz vielen Benutzern und daraus entwickelten Algorithmen konfrontiert werden. Das Smartphone lobt den Benutzer für sein Verhalten oder warnt ihn vor Gesundheitsrisiken aufgrund eines Algorithmus, den wir nicht verstehen oder nachvollziehen können. Dr. Google lässt grüssen und für uns Ärzte wird es spannend, wie wir mit diesen Informationen umgehen und ob sich unsere Rolle gegenüber den Patienten dadurch verändern wird.
Ein sehr interessantes Beispiel ist die «Apple Heart Study», welche vor wenigen Wochen publiziert wurde (13). In einer prospektiven Single-arm-Studie sind 419 297 Teilnehmer untersucht worden. Primärer Endpunkt ist der Anteil Patienten mit einem von der Applewatch entdeckten unregelmässigen Puls, die Vorhofflimmern haben. Gemessen wurde mit dem Pulsoxymeter der Smartwatch. Im Falle eines unregelmässigen Pulses ist den Studienteilnehmern dann ein Holter-EKG zugeschickt worden, mit dem sie ein 24h EKG aufnehmen und dieses zurückschicken mussten. Die Benutzer der Applewatch konnten sich selber in die Studie einschliessen. 0,52% der Studienteilnehmer hatten einen unregelmässigen Herzschlag. An 658 Teilnehmer ist ein Holter-EKG geschickt worden und 450 haben dieses auch wieder zurückgeschickt. In 34% dieser Holter-EKGs wurde Vorhofflimmern diagnostiziert. Die Studie zeigt sehr eindrücklich, wie über das Internet innert kürzester Zeit mehr als 400 000 Studienteilnehmer eingeschlossen werden können und welche Limitationen damit verbunden sind. Nur 0,5% der Teilnehmer hatten einen unregelmässigen Puls und von diesen hat nur ungefähr die Hälfte der Teilnehmer weitere Schritte unternommen. Es gab eine sehr hohe Rate von Ausfällen der Studienteilnehmer, was schliesslich grundsätzlich die Resultate in Frage stellt. Durch die besondere Selektion (alle Besitzer einer Applewatch statt einer medizinisch definierten Risikogruppe) und die mangelnde Adhärenz der Studienteilnehmer besteht vermutlich ein relevanter Bias. Zudem führen diese Gesundheitsreihenuntersuchungen vermutlich auch zu einer sehr hohen Zahl von zusätzlichen und teuren Untersuchungen.
Trotzdem hat die «Apple Heart Study» eine grosse Bedeutung: Sie hat als erste von vermutlich vielen Untersuchungen, die aus der riesigen Menge von Daten, die ständig von Benutzern gespeichert werden, brauchbare Information abzuleiten versucht, sei es direkt für ein Individuum oder über Algorithmen für bestimmte Gruppen oder die ganze Population.

Wenn das Hirn schläft, schläft auch das Herz. Deshalb beeinträchtigen Schlafstörungen nicht nur den Wachzustand des Hirns, sondern können auch dem Herz-Kreislaufsystem schaden. Hier gebe ich Einblick in die neuronale Kommunikation zwischen Hirn und Herz während des Schlafs. Untersuchungen an der schlafenden Maus weisen auf eine neue Form dieser Kommunikation hin, die die Aufweckbarkeit im knappen Minu­tentakt reguliert. Diese könnte für die Aufklärung weitverbreiteter Schlafstörungen beim Menschen von Bedeutung sein.

Beim Gedanken an eine unruhige Nacht denkt man zunächst an die Müdigkeit des darauffolgenden Tages, das generelle Unwohlsein, die fehlende Unternehmungslust. Schlechter Schlaf verursacht tagsüber mangelndes Konzentrationsvermögen, Gedächtnislücken und emotionale Unausgeglichenheit. Langfristig gilt Schlafmangel als Risikofaktor für weitverbreitete Krankheiten wie Alzheimer, Depressionen, Übergewicht und Diabetes. Entsprechend interessiert sich die Grundlagenforschung heute in erster Linie für die durch Schlafmangel hervorgerufenen Auswirkungen auf die wichtigen neuronalen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen im Gehirn, die Synapsen. Sie frägt insbesondere nach deren Rolle in der Verfestigung von Gedächtnisinhalten, der emotionalen Steuerung und der Regulation des Appetits.
Gestörter Schlaf belastet aber auch das Herz-Kreislaufsystem  (1). Epidemiologische Studien zeigen ein klar erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten und Sterblichkeit bei verschiedenen Schlafstörungen (2-5). Andererseits führen kardiovaskuläre Erkrankungen wie Bluthochdruck zu Schlafstörungen, so dass sich ein regelrechter Teufelskreis einstellen kann. Es gibt also einen wechselseitigen Dialog zwischen Hirn und Herz, der durch schlechten Schlaf aus dem Gleichgewicht gebracht wird. Trotz seiner klinischen Bedeutung verstehen wir die physiologischen Grundlagen dieses Dialogs noch ungenügend. In diesem Artikel zeige ich auf, wie Studien an der Maus hier weiterhelfen können. Sie bieten zudem neue Ansätze, die auch auf den Menschen übertragbar sind.

Vom Hirn zum Herz

Wenn das Hirn einschläft, «schläft» auch das Herz. Zwar schlägt es weiter, aber die verschiedenen Schlafstadien sind eng an ganz bestimmte Veränderungen der kardiovaskulären Aktivität, wie auch der Funktion anderer Organe, gekoppelt (6). Der Schlaf beginnt mit dem Eintritt in den sogenannten Non-Rapid-Eye-Movement (Non-REM-Schlaf), der etwa 80% der Schlafzeit einnimmt (Abb. 1A). Dabei generiert das Hirn zunehmend langsamere elektrische Wellen, die dafür sorgen, dass wir das Bewusstsein verlieren und uns von den sensorischen Reizen der Umwelt entkoppeln, um uns zu erholen und Gedächtnisinhalte zu konsolidieren. Nun senkt sich die Herzfrequenz um bis zu 10 Schläge pro Minute unter den Ruhepuls, die Gefässe erweitern sich, der arterielle Blutdruck erniedrigt sich um mindestens 10-15% gegenüber dem Wachzustand. Für diese Veränderungen massgeblich ist eine Verringerung der sympathischen Aktivität des autonomen Nervensystems (7), so dass der Einfluss des parasympathischen Nervensystems überhandnimmt. Beim Menschen lässt sich dies sehr schön an der veränderten Variabilität der Herzfrequenz erkennen, da die verschiedenen Frequenzkomponenten das Gleichgewicht zwischen der parasympathischen und sympathischen Aktivität widerspiegeln (8). In der tiefsten sogenannten N3-Phase des Non-REM Schlafes befindet sich das Herz fast ausschliesslich unter parasympathischer Kontrolle. Aus Tierversuchen zeigt sich, dass schlafregulatorische Zentren im Hypothalamus die autonome Kontrolle des Herzens direkt modifizieren, zum Beispiel indem sie hemmende Synapsen an prämotorischen sympatho-exzitatorischen Zellen des Hypothalamus und des Hirnstamms aktivieren (9). Durch synaptische modulatorische Mechanismen könnte sich auch die Empfindlichkeit der autonomen Reflexbögen, wie beispielsweise diejenige des Barorezeptor-Reflexes und der Kopplung von Atmung an Herzrate, zumindest zu Beginn der Nacht erhöhen (8, 9).

Beim Eintritt vom Non-REM- in den REM-Schlaf, auch paradoxaler Schlaf genannt, erhöhen sich dagegen Herzfrequenz und Blutdruck wieder, die sympathische Aktivität steigt an (7) (Abb. 1B). Die Situation erinnert auf den ersten Blick an diejenige des Wachzustandes, der Organismus schläft jedoch weiter (8). Der REM-Schlaf ist bekanntlich traumreich und für die Verarbeitung emotionaler Erlebnisse zuständig. Bildgebende Verfahren zeigen eine gesteigerte Aktivität von Hirnarealen wie der Amygdala und des Frontalkortex während des REM-Schlafs, die an der Entstehung von Furcht und Emotionen beteiligt sind und die sympathische Aktivität steigern (10).
Insgesamt ist die autonome Kontrolle des Herzens im Non-REM-Schlaf gezeichnet durch eine verstärkte Verschaltung an den autonomen Reflexbögen, wohingegen im REM-Schlaf subkortikale und kortikale Hirnareale modifizierend eingreifen (10).
Die Bedeutung des Schlafes für die Gesundheit des kardiovaskulären Systems kann nicht hoch genug eingestuft werden. Das sogenannte «Dipping» (das Abtauchen) der Herzrate und des Blutdrucks während des Non-REM-Schlafs gilt als Bewährungstest für eine gesunde autonome Herzkontrolle. Geschwächtes Dipping wird mit fortschreitendem Alter, Bluthochdruck, Stress und Depression verbunden und gilt, im Falle von Bluthochdruck, als ernstzunehmendes Risiko für Herzerkrankungen, Atherosklerose und erhöhte Sterblichkeit (11). Der Schlaf selber fördert auch die kardiovaskuläre Gesundheit. Häufiges Aufwachen während der Nacht sollte nicht nur als zwar quälend aber im Grunde harmlos abgetan werden. Auch wenn unter Umständen die Schlafdauer kaum verkürzt ist, kann häufiges Aufwachen vorübergehend Blutdruck und Herzrate erhöhen, und die wiederholte Aktivierung des Sympathikus unterbricht die wichtigen Phasen des Dipping. Besonders ausgeprägt sind diese Zusammenhänge bei der ob­struktiven Schlaf-Apnoe, bei der die Atmung während des Schlafes unterbrochen wird (12). Dadurch erniedrigt sich der Sauerstoffgehalt des Blutes, was der Körper durch erhöhten Blutdruck und Herzrate zu kompensieren versucht. Dies fördert das Aufwachen und die Ausschüttung von Stresshormonen, was langfristig zu Bluthochdruck führen kann. Etwa 50% aller Patienten mit obstruktiver Schlaf-Apnoe haben Bluthochdruck und sind damit gefährdet, mögliche Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Schlafapnoe gehört heute zu den etablierten unabhängigen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Vom Herz zum Hirn

Schlafstörungen können nicht nur ursächlich zu Folgeerkrankungen des Herzens führen, sondern umgekehrt auch aus Herzerkrankungen hervorgehen. Sie entstehen zum Beispiel aufgrund Sauerstoffmangel und erhöhter Kohlendioxidwerte, die bei Herzschwäche entstehen können, und die über mehrere, peripher und zentral liegende, chemosensorische Signalwege zu einer Aktivierung von Kernen des Hirnstamms wie dem parabrachialen und dem darin liegenden Kölliker-Fuse-Nukleus führen (13). Diese rufen über ihre Projektionen zu Wachzentren des Hirns eine Weckreaktion hervor, um die Leistung des Herzens zu erhöhen und die Atemmuskulatur anzuregen. Die Wahrnehmung der eigenen Herzrate scheint bei Insomniepatienten erhöht (14) und korreliert mit dem Auftreten von Alpträumen im REM-Schlaf (15). Dies illustriert, wie stark die kardiovaskuläre Aktivität das Schlafverhalten beeinflusst. Noch ist aber wenig über viele der dazugehörigen neuronalen Wege bekannt. Anatomische Studien zeigen, dass die Eingangsstelle für vagale sensorische Afferenzen, der Nucleus tractus solitarius, breitgefächerte Projektionen in wichtige Wach-Kontrollzentren des Hirnstamms schickt (16). Erstaunlicherweise zeichnet es sich auch ab, dass die im Schlaf empfangenen autonomen Signale nicht nur für die Schlafstabilität sondern auch für Schlaffunktionen mitbestimmend sind. Es gibt zum Beispiel eine zeitliche Kopplung des Herzschlags an die für gesunden Schlaf wichtigen langsamen elektrischen Wellen (17). Die Behandlung von Schlafapnoe mit der «Continuous-positive-airway-pressure»-Methode verbessert diese Kopplung (18). Es gibt sogar Zusammenhänge zwischen der Dominanz der parasympathischen Aktivität auf das Herz während des Schlafes und der Fähigkeit, Gedächtnisinhalte am Morgen abzurufen (19).

Der ultralangsame, 50-Sekunden-Dialog zwischen Herz und Hirn

Der Dialog zwischen Hirn und Herz ist zwar je nach Schlafzustand strikt geregelt, er ist jedoch nicht statisch. Wir beobachteten, dass Mäuse auch im konsolidierten (über die Zeit stabilen) Non-REM-Schlaf mal leichter und mal weniger leicht aufwachten, wenn sie kurzem Lärm ausgesetzt wurden (20). Bei genauerer Analyse zeigte es sich, dass diese variable Weckbarkeit sich auf einer periodischen Zeitskala von einer knappen Minute (ca. 50 Sekunden) wiederholte (Abb. 1C). Auf der gleichen Zeitskala veränderte sich im Schlaf-Elektroenzephalogramm das Auftreten wichtiger Hirnwellen, wie der Schlafspindeln und der hippokampalen Ripple-Events. Erstere sind für ihre Rolle in der Abkopplung des schlafenden Hirns von sensorischen Reizen aus der Umgebung bekannt, und gemeinsam mit letzteren sind sie für die Verarbeitung von Gedächtnisspuren wichtig. Beide Wellen zeigten sich vermehrt während der vor Lärm geschützten «Continuity»-phase, und sie waren in der durch erhöhte Aufwachtendenz charakterisierten «Fragility»-Phase verringert. Auf der gleichen 50-Sekunden-Zeitskala veränderte sich auch die Herzrate – sie war erhöht während der Fragility-Phase. Eine andere Studie fand, dass sich der Durchmesser der Pupillen auf derselben Zeitskale veränderte (21). Insgesamt ergibt sich damit das Bild einer Koordination von Hirn- und Herzaktivität im Minutentakt, die mit der geordneten Abwicklung eines wichtigen Verhaltensmerkmals des Schlafs koordiniert ist – der Weckbarkeit. Die Herzrate erhöht sich in jeder Fragility-Periode leicht und nimmt so ein mögliches Aufwachereignis vorweg. In Zusammenarbeit mit Professor Jan Born von der Universität Tübingen haben wir analoge Schwankungen beim Schlaf des Menschen nachweisen können und gefunden, dass diese während der leichten N2-Schlafphase besonders ausgeprägt sind. Unsere neusten Resultate weisen darauf hin, dass diese Schwankungen zentral gesteuert und über parasympathische Mechanismen geregelt werden. Dies würde darauf hinweisen, dass zentrale Mechanismen, die die Weckbarkeit regulieren, auch in die parasympathische Kontrolle des Herzens eingreifen. Als Favorit bietet sich hier der noradrenerge Hirnstammkern des Locus Coeruleus an. Der Locus Coeruleus ist hochaktiv während des Wachzustandes und vermittelt Phasen angespannter Aufmerksamkeit, Stress und Panik im Hirn, wobei er zugleich über das autonome Nervensystem Herzschlag und Blutdruck hochtreibt und die Pupillen erweitert. Interessanterweise bleiben zumindest einige Zellgruppen während des Non-REM-Schlafes phasisch aktiv und regulieren über Synapsen ins Vorderhirn die Aktivität von Spindelwellen (22, 23). Der Locus Coeruleus ist also als Verbindungsglied zwischen kortikalen Schlafrhythmen und der Herzaktivität während des Schlafes prädestiniert. Mit den heutigen genetischen und optogenetischen Methoden in der Maus lassen sich diese, wie auch andere Hypothesen zu den neuronalen Mechanismen, jetzt direkt testen. Langfristig werden solche Studien Fragen, wie individuelle und altersabhängige Eigenschaften des Locus Coeruleus die Herzratenvariabilität und die Schlafqualität beim Menschen beeinflussen, anregen.

Klinische Bedeutung des ultralangsamen Dialogs zwischen Herz und Hirn

Phänomenologische Beobachtungen im halben bis knappen Minutentakt beim menschlichen Schlaf sind nicht neu. Das Cyclic Alternating-Pattern (CAP), auch als «unstabiler» Schlaf bekannt, tritt mit einer 20-40 Sekunden-Rhythmik bevorzugt an Übergangsphasen zwischen Non-REM und REM-Schlaf auf und zeigt spektrale Charakteristika eines Aufwachens im EEG, erhöhte Herzrate und Blutdruck, wie auch erhöhte Weckbarkeit (8, 24). Die CAPs zeigen sich gehäuft in Patienten mit schlafbezogenen Atmungs- oder Bewegungsstörungen. Eindrücklich periodisch finden sich Beinbewegungen alle 20-40 Sekunden bei Restless-Leg-Syndrome-Patienten, aber auch bei vielen Normalschläfern (25, 26). Die Cheyne-Stokes-Atmung, die sich bei Herzschwächepatienten einstellen kann, spielt sich ebenfalls auf solchen Zeitskalen ab (27, 28). Dass ultralangsame Zeitintervalle im Schlaf mehr ins Schweinwerferlicht der Forschung geraten, hängt viel mit dem technischen Fortschritt zusammen. Sie werden in konventionellen EEG-Messungen wegen Hochpassfiltern nicht erfasst, sondern benötigen die technisch schwierigere direct-current-coupled-EEG-Methode (29). Da lässt sich eine ultralangsame Periodik erkennen, die als übergeordnetes Signal das Auftreten mehrerer Schlafwellen wie der Delta-Wellen im gesunden Probanden steuert. Auch das Auftreten von interiktalen epileptiformen Ereignissen im schlafenden Epilepsie-Patienten kann über solche Zeitspannen moduliert werden. Funktionelle Magnetresonanzmessungen weisen auf ultralangsame Fluktuationen in der koordinierten hämodynamischen Aktivierung von subkortikalen und kortikalen Hirnstrukturen, den sogenannten Resting-State-Networks, hin (30). Noch besteht aber Unklarheit darüber, inwiefern diese die Aufweckbarkeit beeinflussen.
Wie und ob die 50-Sekunden-Fluktuation in der Maus und im Menschen mit CAPs und hämodynamischen Aktivitäten im Schlaf zusammenhängen, ist gegenwärtig Gegenstand mehrerer Forschungsgruppen im In- und Ausland. Die Studien an der Maus, bei der wir erstmals variables Aufwachverhalten als natürlichen Teil des Non-REM-Schlafs dokumentiert und mit zentralen und peripheren Parametern quantifiziert haben, hat diesen Fragestellungen neuen Auftrieb gegeben. Die Ursachen und Mechanismen für schlafbezogene Atmungs- und Bewegungsstörungen werden jetzt im Zusammenhang mit einer neuen Dynamik des Non-REM-Schlafs gesehen. Interesse besteht an der erweiterten Rolle von wachaktiven Hirnstrukturen wie dem Locus Coeruleus für den Schlaf. Einblick in ihre elektrische Aktivität und synaptischen Projektionen eröffnen Perspektiven, die Rolle von Stress und Emotionen während des Tages auf Schlafstörungen neu zu gewichten und neue verhaltenstherapeutische und pharmakologische Ansätze für die Kontrolle des Dialogs zwischen Hirn und Herz im Schlaf anzudenken.

Danksagungen: Ich danke Frau Dr. Laura M.J. Fernandez, Senior Scientist in meiner Arbeitsgruppe an der Universität Lausanne, für die gestalterische Mitarbeit an der Abbildung 1. Für Anregungen und wertvolle Literaturhinweise danke ich Frau Dr. Stephany Fulda, Sleep & Epilepsy Center, Neurocenter of Southern Switzerland, Civic Hospital (EOC), Lugano, Schweiz. Frau cand. med. Selina Steiger, Universität Zürich danke ich herzlich für das Korrekturlesen.

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