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Pneumonie acquise en Communauté

La pneumonie acquise en communauté est définie comme étant une pneumonie survenant à l’ extérieur de l’ hôpital chez un patient qui n’ est pas immunodéprimé. Il ne faut pas sous-estimer le taux de létalité allant jusqu’ à 10 % chez les patients hospitalisés en raison d’ une progression grave. Pour de nombreuses personnes âgées malades, la polymorbidité est un facteur de complication. Si, et tant qu’ un objectif thérapeutique curatif existe, la sévérité et le spectre bactérien attendu ainsi que la présence ou non d’ une polymorbidité détermine la thérapie à suivre.

La pneumonie est classée selon les critères du tableau 1. La pneumonie acquise en communauté (PAC) est définie comme une pneumonie déterminée par le lieu de survenue (en dehors de l’ hôpital) et l’ immunité du patient (compétence immunitaire). Elle contraste avec la pneumonie nosocomiale, qui est définie comme une pneumonie qui survient > 48 heures après l’ admission à l’  hôpital ou chez les patients ayant déjà été hospitalisés au maximum il y a trois mois. En cas de pneumonie chez l’ immunodéprimé sévère, des germes opportunistes sont à prévoir.
Les patients polymorbides sont des patients atteints de maladies pulmonaires chroniques comme la BPCO, la mucoviscidose et les maladies pulmonaires interstitielles ainsi que le diabète sucré, une hépatopathie et les maladies tumorales sans neutropénie (1).
L’ incidence de la PAC augmente avec l’ âge. La pneumonie chez les personnes âgées (≥ 65 ans) est associée à une mortalité accrue. La pneumonie contractée dans les EMS représente le sous-groupe le plus important de la PAC. La létalité la plus élevée se produit chez les patients alités depuis un certain temps.
La PAC des personnes de moins de 65 ans, sans maladie sous-jacente est généralement plus légère et le pronostic est nettement meilleur. Elles sont en général dues à d’ autres types de germes pathogènes.

Classification de PAC

La PAC est divisée en groupes (1a, 1b et 2) qui définissent les critères d’ hospitalisation ainsi que la portée du diagnostic microbiologique et les stratégies thérapeutiques, y compris la thérapie antimicrobienne initiale. Les groupes 1a, 1b et 2 se distinguent par les critères de l’ état de santé général et de la gravité de la PAC. L’ appartenance au groupe 1a résulte d’ un bon état de santé général, défini comme un repos au lit < 50 % de la journée. Le groupe 1b à un mauvais état général, défini comme un repos au lit > 50 % de la journée. L’ appartenance au groupe 2 résulte d’ une comorbidité sévère avec un pronostic défavorable. Souvent, la palliation est l’ objectif thérapeutique prédominant dans ce dernier groupe. Les formes particulières de PAC sont la pneumonie d’ aspiration acquise en communauté, celle contractée dans le cadre d’ un voyage à l’ étranger, causée par une épidémie (p. ex. pneumonie grippale) ou par un foyer (p. ex. Legionella). La pneumonie par aspiration est associée à une modification du spectre pathogène. Elle nécessite une clarification des causes sous-jacentes. Dans le cas d’ une pneumonie à la suite d’ un voyage tropical, les causes rares doivent être recherchées et écartées. En période d’ épidémie de grippe, il faut aussi penser à la pneumonie grippale.

Diagnostic d’ une pneumonie suspectée

Les symptômes cliniques de la pneumonie comprennent :
1. symptômes respiratoires tels que la toux avec ou sans expectorations, dyspnée, et éventuellement douleurs thoraciques respiratoires.
2. symptômes généraux tels que la fièvre ou hypothermie, sensation générale de maladie («malaise»), symptômes «grippaux» tels que myalgie, arthralgie, céphalées, palpitations, troubles circulatoires, diarrhées.
3. symptômes neurologiques, en général un état confusionnel aigu qui est la forme de présentation la plus fréquente chez les résidents de long séjour comme par exemple un changement brutal de l’ état cognitif, des troubles attentionnels ou une désorientation.
L’ examen clinique comprend l’ évaluation de l’ état général, y compris l’ état fonctionnel (indépendance dans les activités de la vie quotidienne) et la mobilité, en particulier l’ importance d’ un éventuel alitement préexistant qui indique un moins bon pronostic. Il comprend en outre une évaluation des comorbidités potentiellement instables (pronostic moins bon). Puis, les résultats suivants sont examinés en détail : augmentation de la fréquence respiratoire, tachycardie, hypotension artérielle possible, matité à la percussion lors de foyers consolidés et/ou d’ épanchement pleural parapneumonique, râles crépitants fins auscultatoire et souffle tubaire dans les cas de bronchopneumonie lobaire. Ces symptômes ne sont pas spécifiques pour distinguer une PAC d’ autres infections des voies respiratoires inférieures. Toutefois, l’ examen clinique a une valeur prédictive négative élevée (4). Avec l’ âge, les patients atteints de pneumonie deviennent de plus en plus oligosymptomatiques (5). Ainsi, la présence de fièvre ou de toux avec expectorations est significativement plus rare. Plus fréquemment, des symptômes tels qu’ un état confusionnel ou des diarrhées (bronchopneumonie de la base) peuvent être les seuls signes présents.
Une radiographie du thorax doit être faite lors d’ examens complémentaires. L’ échographie thoracique peut être utilisée pour la détection des infiltrations pulmonaires lorsque la radiologie n’ est pas disponible en temps opportun. Les résultats radiologiques servent à déterminer l’ étendue des pathologies ainsi que les maladies concomitantes (ex. insuffisance cardiaque) et les complications (épanchement pleural, abcès). En outre, l’ examen radiologique fournit une aide pour le diagnostic différentiel (tuberculose pulmonaire, carcinome bronchique) ainsi qu’ une première indication pour déterminer si un contrôle est indiqué dans l’ évolution de la maladie. Cependant, la sensibilité, la spécificité ainsi que la fiabilité de la détection d’ un infiltrat dans l’ image radiographique du thorax sont limitées.
Des infiltrats se forment parfois au cours de la maladie. Dans une étude, 21 % des patients qui ont été diagnostiqués avec une pneumonie n’ avaient aucun infiltrat radiologique initialement (6). De plus, dans le cas d’ une pneumonie légère à modérée, l’ évaluation des infiltrats dépend considérablement de l’ investigateur concerné. En effet, la mortalité augmente chez les patients hospitalisés atteints d’ une pneumonie confirmée qui n’ avaient initialement pas de corrélation radiologique.
Les paramètres d’ inflammation peuvent aider dans cette situation. Le CRP en tant que paramètre unique n’ est pas spécifique et peut augmenter avec un retard. La procalcitonine (PCT) est un biomarqueur sérique qui augmente en réponse aux infections bactériennes. Étant donné que l’ exactitude diagnostique de la procalcitonine est seulement modérée, elle n’ est pas utilisée de façon systématique pour faciliter le diagnostic de la PAC. Cependant, il est recommandé d’ obtenir un taux de procalcitonine au moment du diagnostic de PAC, et en série par la suite, pour aider à déterminer la durée appropriée des antibiotiques.
Mesure de la saturation en O2 périphérique, analyse éventuelle des gaz du sang artériel (hypoxémie indique un mauvais pronostic).

Examen microbiologique d’ un patient atteint de pneumonie ?

Un diagnostic microbiologique n’ est normalement pas nécessaire pour les patients atteints d’ une pneumonie légère. En effet, ils peuvent être traités en ambulatoire.
Tous les patients des groupes 1a et 1b hospitalisés pour une pneumonie modérée à grave doivent recevoir un diagnostic de l’ agent pathogène. Il s’ agit notamment de :
1. au moins deux hémocultures, aérobie et anaérobie, respectivement.
2. test d’ antigène urinaire pour les légionelles.
3. test d’ antigène urinaire pour pneumocoques pour la détection de la pneumonie par pneumocoques.
4. l’ expectoration adéquate doit être traitée dans les 2 à 4 heures pour la coloration de Gram ainsi que pour la culture. Si cela est impossible, un examen des expectorations ne devrait pas être fait.
5. le diagnostic moléculaire pour la détection simultanée de plusieurs bactéries (par exemple S. pneumoniae, M. pneumoniae,
C. pneumoniae, L. pneumophila) ou agents pathogènes viraux (par exemple influenza A/B, parainfluenza, rhinovirus, adénovirus), c’est-à-dire les tests dits multiplex ne devraient pas être utilisés systématiquement.
6. une recherche sur frottis nasal par amplification de l’ acide nucléaire pour la grippe A/B doit être effectuée s’ il y a des indices d’ une épidémie de grippe (saison, épidémie et pandémie).
Dans l’ ensemble, les hémocultures ne sont positives que chez environ 10 % des patients hospitalisés pour une PAC. Dans le cas d’ une pneumonie à pneumocoques, ces taux sont un peu plus élevés, selon diverses études, dans une fourchette de 27 à 38 % (15, 16). En outre, la pneumonie bactérienne peut être associée à un pronostic plus défavorable, de sorte qu’ une hémoculture positive peut être une raison pour intensifier la surveillance. L’ hémoculture est également plus fréquemment positive chez les patients âgés et dans les cas de pneumonie causée par des entérobactéries. En outre, la détection des agents pathogènes dans les hémocultures constitue la preuve étiologique la plus sûre.
Le test d’ antigène urinaire pour Legionella détecte l’ infection à Legionella par Legionella pneumophila des sérogroupes communs avec une sensibilité d’ environ 75 % et une spécificité de 99-100 %. Si d’ autres espèces ou sérogroupes sont également attendus en raison de la situation épidémiologique, un test d’ amplification de l’ acide nucléique à partir de matériel respiratoire doit être effectué et des preuves culturelles doivent être fournies.
Le test d’ antigène urinaire pour les pneumocoques détecte une infection par ces micro-organismes avec une sensibilité de 67-82% et une spécificité d’ environ 97 %. Les facteurs de risque pour un résultat faussement positif (en particulier la BPCO) doivent cependant être considérés. Le test peut donc servir de base à la focalisation de la thérapie.
Bien que la valeur de l’ examen microscopique et la culture des expectorations aient été plus souvent évaluées de façon critique, d’ autres études montrent que, si tous les critères de qualité (prédominance de granulocytes, peu ou pas d’ épithéliums pavimenteux) sont respectés, les résultats de l’ examen peuvent servir de guide pour la thérapie ciblée. En effet, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus sont notamment bien identifiés.

Diagnostic différentiel de la pneumonie

Chez tous les patients atteints d’ une PAC, un diagnostic différentiel ou additionnel doit être envisagé. Particulièrement en cas de surhydratation (maladie rénale), d’ aspiration et d’ infiltrats non infectieux (embolie pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle, cancer du poumon) ainsi que de BPCO et d’ emphysème pulmonaire.
La présentation clinique non spécifique, avec souvent aussi des patients oligosymptomatiques, rendent nécessaire d’ établir une distinction diagnostique différentielle avec d’ autres maladies dont les symptômes se chevauchent.

Estimation de la sévérité de la PAC

L’ indice CRB 65 (tabl. 2) s’ est imposé comme un score simple ayant une bonne prédiction du risque de létalité. Avec un score de 0, la létalité est de 0%, avec 1 : 3,3 %, avec 2 : 10% et avec 3 / 4 : 20,3 % (2). Il est formé par la détermination de trois simples paramètres cliniques et d’ un paramètre anamnestique. Il peut également être facilement appliqué sur une base ambulatoire. Le score est calculé en ajoutant un point pour chacun des critères énumérés au tabl. 2. A partir d’ un score de 1, une hospitalisation doit être envisagée. L’indice CRB-65 a été validé dans de nombreuses études et plusieurs méta-analyses actuelles.

Traitement de la PAC

Traitement antimicrobien initial

Les patients de moins de 65 ans atteints de pneumonie légère sans comorbidité devraient recevoir une monothérapie avec un macrolide (azithromycine, clarithromycine) comme traitement initial de choix.
Les patients atteints de pneumonie légère et de comorbidités définies doivent recevoir un traitement initial par un aminopénicilline / β-lactamine. Alternativement, une fluoroquinolone (Moxifloxacine, Lévofloxacine) peut être utilisée pour les allergies ou intolérances à la pénicilline. Dans les cas graves de BPCO et/ou de bronchectasie, un traitement par l’ amoxicilline/ciprofloxacine ou la lévofloxacine peut être administré.
Les patients atteints d’ une pneumonie modérée devraient recevoir comme traitement antimicrobien initial une aminopénicilline ou une céphalosporine de classe 2 ou 3a (cefpodoxime, céfuroxime) ainsi qu’ un macrolide. Si aucun agent pathogène bactérien atypique n’ est détecté pendant la stabilisation clinique, le traitement aux macrolides doit être interrompu après 3 jours. Par ailleurs, les patients atteints d’une PAC peuvent être traités avec une fluoroquinolone (moxifloxacine, lévofloxacine).
Chez les patients hospitalisés atteints d’ une pneumonie modérée, un traitement antimicrobien doit être administré par voie parentérale au cours des premiers jours. Les patients atteints d’ une pneumonie grave doivent d’ abord recevoir une thérapie combinée intraveineuse à large spectre à base de ß-lactamine (pipéracilline/tazobactam, céfotaxime ou ceftriaxone) ainsi qu’ un macrolide. En cas de stabilisation clinique et de détection manquante d’ un agent pathogène bactérien atypique, le traitement aux macrolides doit être interrompu après 3 jours. La monothérapie avec une fluoroquinolone (Moxifloxacine, Lévofloxacine) est une alternative possible, mais uniquement pour les patients sans choc septique.
En cas de pandémie de grippe ou d’ activité grippale saisonnière élevée, l’ oseltamivir (inhibiteur de la neuraminidase) peut être administrée précocement en plus du traitement antibactérien surtout chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie modérée ou grave. Si la détection par PCR de l’ influenza demeure négative, il faut interrompre le traitement d’ oseltamivir.

Thérapie contrôlée par des biomarqueurs

L’ indication d’ un traitement et le contrôle de sa durée à l’ aide du biomarqueurs procalcitonine (PCT) a fait l’ objet de plusieurs études, en particulier d’ une étude Cochrane. Une condition préalable à une telle stratégie est que le PCT soit déterminé séquentiellement dans le cadre d’ un protocole. De plus, des recommandations d’ arrêt non ambiguës doivent être définies en fonction de seuils prédéterminés. Dans toutes les études, le clinicien était également ouvert à une «abrogation», c’ est-à-dire l’ abrogation des recommandations d’ arrêt en fonction de son jugement clinique.
Toutes les études ont montré que le traitement antimicrobien guidé par PCT permettait de raccourcir la durée du traitement (13), tant chez les patients hospitalisés que chez les patients en soins intensifs, sans et avec septicémie grave. Il n’ y avait aucune différence en ce qui concerne l’ échec du traitement ou la mortalité. Ce résultat a été confirmé dans une méta-analyse, particulièrement chez les patients atteints de PAC (13, 14).

Examens de suivi

Laboratoire

La détermination d’ un paramètre inflammatoire (CRP ou PCT) doit être effectuée dans le sérum à l’ admission ainsi qu’ après 3-4 jours. A la suite du traitement, les valeurs d’ inflammation doivent diminuer normalement (7). En l’ absence d’ une diminution de la CRP (< 25-50 % de la valeur de référence) ou du PCT, l’ échec du traitement devrait être ciblé (8). Cependant, les paramètres de l’ inflammation doivent toujours être interprétés en tenant compte du tableau clinique et de l’ état du patient. S’ il y a des signes de dysfonctionnement d’ un organe, son fonctionnement doit être vérifié au cours de la maladie, habituellement en vérifiant les paramètres de laboratoire comme p. ex. créatinine, transaminases ou cholestase, lactate, BNP, troponine, électrolytes, etc..

Échographie de la plèvre

Chez les patients hospitalisés atteints d’ une PAC avec épanchement pleural, un suivi échographique doit être effectué pour détecter le développement d’ un épanchement compliqué ou d’ un empyème pleural. Si une telle suspicion existe, une ponction pleurale diagnostique doit être effectuée.

Examen radiologique

Une radiographie pulmonaire de suivi n’ est pas systématiquement indiquée s’ il y a une réponse clinique adéquate au traitement. Chez les patients ayant des facteurs de risque pour une maladie tumorale, chez les fumeurs actifs, les anciens fumeurs, chez les patients de plus de 65 ans ou des patients atteints de maladies concomitantes graves, une tomodensitométrie doit être effectuée pour exclure une tumeur ou des infiltrats pulmonaires non infectieux. Chez les patients plus âgés ayant des antécédents de tabagisme, il y a un risque accru de cancer du poumon, qui peut soit imiter la pneumonie, soit causer une pneumonie poststenotique. Chez les patients ≥ 65 années, une malignité pulmonaire nouvellement diagnostiquée est trouvée au cours d’ une moyenne de moins d’ un an avec une incidence de 9, 2 %, et seulement 27 % de ce nombre dans les 90 jours suivant la sortie de l’ hôpital (9). La normalisation de l’ image radiographique du thorax peut durer des semaines, voire des mois. Par conséquent, si le patient répond cliniquement, une radiographie thoracique de contrôle doit être effectuée au plus tôt 2 semaines après la fin de l’ antibiothérapie.

Dr. med. Jürg Barandun

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

L’    auteur n’    a déclaré aucun conflit d’    intérêts en rapport avec cet article.

  • La PAC représente une létalité non-négligeable, en particulier chez les personnes âgées de plus de 65 ans présentant une polymorbidité
  • Les investigations et le traitement sont basés sur l’  âge, l’  état général, les paramètres cliniques, la comorbidité ainsi que le spectre des pathogènes attendus
  • L’  indice CRB-65 permet une évaluation des risques et aide à décider si un traitement ambulatoire ou hospitalier est approprié
  • L’  élucidation des diagnostics différentiels et la détection précoce des complications potentielles d’  une pneumonie sont importantes.
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Plantes médicinales et plantes toxiques des Alpes

La flore alpine est l’ une des plus fascinantes et compte une grande diversité d’ espèces. Les fleurs, souvent de couleurs intenses et très lumineuses, ne nous laissent pas indifférents : elles nous attirent par leur beauté.

Les plantes des Alpes poussent dans des conditions climatiques extrêmes selon l’  altitude : grands froids avec sols gelés pendant plusieurs mois, neige, vents violents et exposition à une lumière UV très intense. Elles ont su s’ adapter à ces conditions en synthétisant des constituants pour se protéger. Par exemple, ces espèces contiennent beaucoup d’ antioxydants et des capteurs de radicaux libres pour résister à la radiation UV intense. Ces substances peuvent aussi servir à l’ homme. Ainsi, par exemple, l’ edelweiss riche en antioxydants sert à la préparation de produits cosmétiques et dermatologiques pour ralentir le vieillissement de la peau.

Dans le présent ouvrage, les principales plantes des Alpes utilisées en médecine traditionnelle ou ayant conduits déjà à des médicaments enregistrés, sont présentées par leurs aspects botaniques, phytochimiques et pharmacologiques. Des conseils pratiques sont donnés afin de ne pas les confondre avec d’ autres espèces toxiques ou non toxiques. Il faut aussi savoir les utiliser correctement pour traiter une pathologie donnée, soit en usage interne ou externe. Des recettes pour préparer des tisanes, décoctions, huiles, teintures-mères et autres seront expliquées avec leurs modes d’ utilisations. Des effets secondaires éventuels ou des interractions avec d’ autres médicaments seront indiqués.
Les plantes bénéfiques pour la santé sont nombreuses. Cependant, les Alpes recèlent aussi passablement d’ espèces toxiques qui causent surtout des troubles gastro-intestinaux et autres désagréments, mais un nombre restreint de plantes peuvent induire une intoxication mortelle ! Gare aux pièges : les très belles plantes sont souvent les plus dangereuses ! L’ anonit de Napel avec ses superbes fleurs bleues en forme de casque de Jupiter peut conduire à la mort ! Mais, en très faibles doses (homéopathie, spagyrie), elle devient un médicament pour lutter contre les troubles circulatoires. Les principales plantes toxiques des Alpes sont décrites avec des indications pour les reconnaître facilement. Les circonstances d’ une intoxication, les symptômes, les mesures à prendre et les premiers secours seront clairement indiqués.
Ce guide pratique, illustré par des photographies en couleur, s’ adresse au grand public et aussi aux professionnels de la santé. Un outil utile pour toutes les personnes désireuses de connaître les plantes qu’ elles rencontrent lors de promenades et d’ excursions dans le massif alpin.

Dr. Kurt Hostettmann

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Lungenkrebs-Screening

Luo YH et al. 5-year overall survival in patients with lung cancer eligible or ineligible for screening according to US Preventive Services Task Force criteria: a prospective, observational cohort study. Lancet Oncol 2019; 26: June 26, 2019 http://dx.doi.org /10.1016/ S1470-2045

The National Lung Screening Trial (NLST) randomisierte Patienten mit hohem Lungenkrebsrisiko (55- 74j., aktive Raucher mit > 30 pack years, oder ehemalige Raucher, die vor < 15 Jahren mit dem Rauchen aufgehört hatten) in eine Gruppe mit regelmässigen Thorax-Röntgenbildern (deren «Unwirksamkeit» für diesen Zweck bereits bekannt war) und eine zweite Gruppe mit regelmässigem Thorax-CT Screening (NEJM 2011; 365: 395). Die Studie suggerierte, dass CT Screening eine relative Mortalitätssenkung an Lungenkrebs von 20% erziele. Die Interpretation der Daten ergab (nicht zum ersten Mal in der medizinischen Fachliteratur) eine transatlantische Differenz. Die American Cancer Society war beeindruckt und empfahl den Risikopersonen ein Lungenkarzinom CT-Screening (trotz der vielen falsch positiven Befunde) (CA CANCER J CLIN 2017;67:100–121).
Die Verfasser der deutschen S3 Leitlinie und die Schweizerische Lungenliga waren nicht beeindruckt, und sie empfehlen bis auf den heutigen Tag kein Routine CT-Screening bei schweren Rauchern.

Und jetzt diese Studie, aufgrund der die US Preventive Services Task Force nun CT Screening sogar bei Patienten empfiehlt, die vor mehr als 15 Jahren mit dem Rauchen aufgehört hatten, oder die jünger sind als die Patienten in der NLST Studie. Die Studie zeigt einen ganz anderen Aufbau, und deshalb klare Schwächen im Vergleich zum NLST. Sie ist eine reine Beobachtungsstudie, die Patienten aufnahm, bei denen bereits ein Lungenkarzinom diagnostiziert worden war (nicht etwa Risikopersonen wie in der NLST) mit Charakteristika (Alter, Rauchergewohnheiten), die jedoch die Einschlusskriterien der NLST ausweiteten. Die eine Kohorte setzte sich aus hospitalisierten Lungenkarzinom-Patienten der Mayo-Klinik, Rochester, zusammen, die andere Patientenkohorte war eine Community Cohort aus Olmsted County (beide aus dem US-Bundesstaat Minnesota, Land of 10 000 Lakes, bisher in den Händen der Demokraten, aber ein potentieller «swing State» für die Präsidentschaftswahlen im Jahre 2020 – so watch it guys, and just behave yourselves, will ye!). Die Studie fand, dass die Lungenkrebs-Patienten, die für das NLST nicht qualifiziert hätten, dennoch eine vergleichbare (vergleichbar schlechte) Prognose hatten wie die NLST Studienpatienten. Leider wird, nicht klar, wie viele dieser rauchenden Minnesotans ihre Karzinom-Diagnose via CT Screening erhalten hatten.
Die Schlussfolgerung, auch diesen Risikopatienten müsse ein Lungenkarzinom CT Screening angeboten werden, scheint mir etwas abenteuerlich. Die vorliegende Studie prüfte den Wert der Frühdiagnostik von Lungenkarzinom nicht im mindesten. Logischerweise müsste das NLST mit diesen erweiterten Einschlusskriterien wiederholt werden, bevor ausgeweitete Empfehlungen vorgelegt werden können. Eine neue grosse randomisierte Studie ist allerdings Wunschdenken. Wenn aus europäischer Sicht Risikopersonen, die der NLST-Population entsprechen, nicht zwingend ein CT Screening erhalten sollen, dann gilt das erst recht für die ausgeweitete Population der vorliegenden Kohorten-Studie.
Es ist in summa wohl besser, schlicht und einfach nicht zu rauchen, und zu diesem Thema politische Signale auszusenden. So hätte Bundesrat Dr. med. Ignazio Cassis (MPH!) von vorneherein gar nicht in Betracht ziehen sollen, den Schweizer Auftritt an der EXPO 2020 in Dubai durch die Tabakindustrie zu Reklamezwecken finanzieren zu lassen.

Bevacizumab bei Ovarial- und Mammakarzinom

Tewari KS et al. Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 2019; 37: DOI https://doi. org/10.1200/JCO.19. 01009.

Zusammenfassung: GOG-0218 untersuchte bei Frauen mit Ovarialkarzinom (Stadien III und IV) Chemotherapie alleine, Chemotherapie zuzüglich Bevacizumab, und die Kombination zuzüglich Bevacizumab-Erhaltung. Die wichtigsten Schlussfolgerungen dieses Artikels, der die Daten der abschliessenden Studienanalyse vorlegt, sind (im copy paste aus dem Abstract gezogen): «No survival differences were observed for patients who received bevacizumab compared with chemotherapy alone. Disease-specific survival was not improved in any arm. No survival advantage was observed after censoring patients who received bevacizumab at crossover or as second line.» Das tönt sec und abschliessend negativ. Die Diskussion ist jedoch interessant und ausgewogen geschrieben, so dass ich statt einer Würdigung des Papiers aus meiner Feder lieber ein paar allgemeine persönliche Bemerkungen zum Stellenwert von Bevacizumab formuliere.

Pivot X et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet 2019; 393: 2591–98

Earl HM et al: 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2019; 393: 2599–612

Zusammenfassung: Zwei Studien, praktisch gleich aufgegleist, im selben LANCET-Heft publiziert, und doch mit diametral verschiedenen Schlussfolgerungen. Sowohl die französische (PHARE) als auch die britische Studiengruppe (PERSEPHONE) fragten, ob bei der adjuvanten Therapie des HER2 POS Mammakarzinoms eine Behandlung mit nur 6 Monaten Trastuzumab nicht wirklich schlechter wäre als die Therapie mit der heutigen Standarddauer von 12 Monaten. Die frankophone PHARE Studie folgert, 12 Monate Verabreichungsdauer des Antikörpers bleibe Standard, die anglophile PERSEPHONE Studie kommt genau zum gegenteiligen Schluss. Wer hat Recht? La haute cuisine des essais cliniques de France (PHARE), oder Fish & Chips (PERSEPHONE)? L’Élysée, oder 10 Downing Street?

Milchprodukte, Prostata- und Blasenkarzimon

Preble I et al. Dairy Product Consumption and Prostate Cancer Risk in the United States. Nutrients 2019; 11: 161. doi:10.3390/nu11071615

Acham M et al. Intake of milk and other dairy products and the risk of bladder cancer: a pooled analysis of 13 cohort studies. Eur J Clin Nutr 2019; https://doi.org/10.1038/s41430-019-0453-6.
Vasconcelos A, et al. Dairy Products: Is there an impact on promotion of prostate cancer? A Review of the Literature. Front. Nutr. 2019; 6: 62. doi: 10.3389/fnut.2019.00062Aune D et al. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies.
Am J Clin Nutr. 2015; 101: 87-117. doi: 10.3945/ajcn.113.067157

Prof. em. Dr. med. Martin Fey

Bern

martin.fey@insel.ch

Beratungsmandat bei Nestlé Health Sciences, Epalinges. Aktien bei Novartis Roche und Johnson&Johnson.

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Ibrutinib–Rituximab oder Immunchemotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

Quelle: Shanafelt T D, et al. Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapyfor Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019;381:432-43

Daten zur Wirksamkeit der Behandlung mit Ibrutinib-Rituximab im Vergleich zur Standard-Immunchemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab bei Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sind begrenzt.
In einer Phase-3-Studie wurden nach dem Zufallsprinzip (im Verhältnis 2:1) Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger mit zuvor unbehandelter CLL entweder zu Ibrutinib und Rituximab für sechs Zyklen (erster Zyklus mit Ibrutinib allein), gefolgt von Ibrutinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung, oder sechs Zyklen Immunchemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) zugewiesen. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Das Gesamtüberleben war ein sekundärer Endpunkt. Es wird über die Ergebnisse einer geplanten Zwischenanalyse berichtet.
Insgesamt wurden 529 Patienten randomisiert (354 Patienten in die Ibrutinib-Rituximab-Gruppe und 175 in die FCR-Gruppe), bei einem medianen Follow-up von 33,6 Monaten.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) begünstigte Ibrutinib-Rituximab gegenüber FCR (89,4% vs. 72,9% nach 3 Jahren; Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,35 (95% Konfidenzintervall [CI], 0,22 bis 0,56; P< 0,001). Die Ergebnisse entsprachen dem protokolldefinierten Endpunkt für die Zwischenanalyse. Auch die Anaylse des Gesamtüberlebensbevorzugte Ibrutinib-Rituximab gegenüber FCR (98,8% vs. 91,5% nach 3 Jahren; Todesfallrate 0,17; 95% CI, 0,05 bis 0,54; P < 0,001). In einer Untergruppenanalyse von Patienten ohne IGHV-Mutation führte Ibrutinib-Rituximab zu einem besseren PFS als FCR (90,7% gegenüber 62,5% nach 3 Jahren; Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,26; 95% CI, 0,14 bis 0,50). Das progressionsfreie 3-Jahres-Überleben bei Patienten mit IGHV-Mutation betrug 87,7% in der Ibrutinib-Rituximab-Gruppe und 88,0% in der FCR-Gruppe (Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,44; 95% CI, 0,14 bis 1,36). Die Häufigkeit Grad 3 oder höher Nebenwirkungen (unabhängig von der Zuordnung) war in den beiden Gruppen ähnlich (bei 282 von 352 Patienten [80,1%], die Ibrutinib-Rituximab erhielten und bei 126 von 158 [79,7%], die FCR erhielten), während infektiöse Komplikationen Grad 3 oder höher bei der Ibrutinib-Rituximab-Therapie weniger häufig waren als bei der FCR-Therapie (bei 37 Patienten[10,5%] vs. 32[20,3%], P < 0.001).

Schlussfolgerungen

Das Ibrutinib-Rituximab-Regime führte zu einem besseren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben als FCR bei unbehandelten CLL-Patienten, die 70 Jahre oder jünger waren.

Tagraxofusp bei blastischer plasmazytoider dendritische Zellneoplasie

Quelle: Pemmaraju N et al. Tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm. N Engl J Med 2019 ;380 :1628-1637

Die blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm, BPDCN) ist eine aggressive hämatologische Neoplasie, die durch transformierte plasmazytoide dendritische Zellen verursacht wird, die die Alpha Untereinheit des Interleukin-3 Rezeptors (IL3RA oder CD123) überexprimieren. Tagraxofusp (SL-401) ist ein gegen CD123 gerichtetes Zytotoxin, bestehend aus humanem Interleukin-3, das mit einem trunkierten Diphtherietoxin fusioniert ist.
In einer Multikohorten-Studie wurden 47 Patienten mit unbehandelter oder rezidivierter BPDCN mit einer intravenösen Infusion von Tagraxofusp in einer Dosis von 7μg oder 12 μg pro Kilogramm Körpergewicht an den Tagen 1 bis 5 eines jeden 21-Tage-Zyklus behandelt. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu unannehmbaren toxischen Nebenwirkungen fortgesetzt. Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kompletter Remission und klinischer kompletter Remission bei Patienten ohne vorbehandelte BPDCN. Der sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens.
Von den 47 Patienten erhielten 32 Tagraxofusp als Erstlinientherapie, 15 Patienten hatten eine Behandlung davor erhalten. Das mittlere Alter der Patienten betrug 70 Jahre (22 bis 84 Jahre). Unter den 29 bisher unbehandelten Patienten, die Tagraxofusp in einer Dosis von 12 μg pro Kilogramm erhielten, wurde der primäre Endpunkt in 21 Fällen (72%) erreicht, die Gesamtansprechrate betrug 90%. Von diesen Patienten wurden 45% mit einer Stammzelltransplantation konsolidiert. Die Überlebensrate nach 18 und 24 Monaten betrug 59% bzw. 52%. Unter den 15 zuvor behandelten Patienten war die Ansprechrate 67%, und das mediane Gesamtüberleben betrug 8,5 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (64%) und Aspartat-Aminotransferase (60%), Hypalbuminämie (55%), periphere Ödem (51%), und Thrombozytopenie (49%). Ein «Capillary leak syndrome» trat in 19% der Fälle auf. In jeder Dosisgruppe trat ein Todesfall auf.

Schlussfolgerungen

Bei erwachsenen Patienten mit unbehandelter oder rezidivierter BPDCN führte die Behandlung mit Tagraxofusp zu einem klinischem Ansprechen. Eine schwerwiegende Nebenwirkungen war das «Capillary leak syndrome»; Hepatische Dysfunktion und Thrombozytopenie waren häufig.

Multizenter-Analyse bei blastischer plasmazytoider dendritische Zellneoplasie als Benchmark für zielgerichteten Therapie.

Quelle: Taylor J et al. Multicenter Analysis of Outcomes in Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm Offers a PreTargeted Therapy Benchmark. Blood First Edition Paper, prepublished online July 2, 2019; DOI 10.1182/blood.2019001144

Das blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (blastic plasmacytoid denritic cell neoplasm, BPDCN) ist eine seltene hämatologische Malignität mit ungünstiger Prognose. Daten zum klinischen Verhalten von BPDCN sind limitiert, da die berichteten Ergebnisse aus kleinen retrospektiven Serien stammen und keine standardisierten Behandlungsrichtlinien vorliegen.
Das IL-3-Zytotoxinkonjugat Tagraxofusp wurde kürzlich in Phase-1/2-Studien getestet, die zur Zulassung durch die U.S. Food and Drug Administration führten; Die erste Zulassung für BPDCN überhaupt. Da es jedoch weder in dieser oder noch in einer anderen klinischen Studie bisher einen passenden internen Vergleich gab, sind die Ergebnisse von BPDCN-Studien, in denen neue Medikamente getestet werden, schwer mit alternativen Therapien vergleichbar. Es wurden deshalb die klinischen Merkmale und Outcome einer Gruppe von Patienten mit BPCDN zusammengefasst, die an 3 US-Krebszentren in der modernen Ära (vor Tagraxofusp-Zulassung) behandelt wurden.
Bei 59 Patienten mit BPDCN betrug das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose 24 Monate und das Outcome war ähnlich bei Patienten mit rein kutaner Manifestation der BPDCN oder mit systemischer Erkrankung. Eine intensive Erstlinientherapie und eine Chemotherapie vom «lymphoiden» Typ waren mit einem besseren Outcome verbunden. Nur 55% der Patienten erhielten eine intensive Chemotherapie und 42% wurden mit einer Stammzelltransplantaton konsolidiert. Ungünstige prognostische Parameter waren: Alter über 60 Jahre, abnormaler Karyotyp und TdT-Negativität in den BPDCN-Zellen. Ein Ansprechen auf Pralatrexat und Enasidenib wurde bei einzelnen Patienten festgestellt. Diese Studie zeigt, dass das Outcome für BPDCN-Patienten in der modernen Ära ungünstig ist und dass neue Therapieansätze notwendig sind. Die Ergebnisse laufender klinischen Studien bei BPDCN können im Kontext dieser kontemporären Kohorte interpretiert werden.

Prof. Dr. med.Markus G. Manz

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

PD Dr. med. Alexandre Theocharides

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

Alexandre.Theocharides@usz.ch

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Aktuelle Fragen zum Multiplen Myelom

Bei keiner andern hämatologischen Krankheit wurde in den letzten Jahren eine derart grosse Zahl neuer Medikamente zugelassen wie beim Myelom. Bei der Wahl diagnostischer Methoden und bei der Kombination und Sequenzierung der neuen Therapieoptionen sind aber noch viele Fragen offen. Nachfolgend soll auf einige wichtige praktische Aspekte zur Abklärung und Behandlung des multiplen Myeloms eingegangen und auch ein Blick auf die künftigen Perspektiven gewagt werden.

Il n’ existe pas d’ autre maladie hématologique pour laquelle un nombre aussi important de nouveaux médicaments ont été approuvés ces dernières années que le myélome. Toutefois, de nombreuses questions subsistent en ce qui concerne le choix des méthodes de diagnostic ainsi que la combinaison et le séquençage des nouvelles options thérapeutiques. Dans cet article, quelques aspects pratiques importants pour la clarification et le traitement du myélome multiple seront abordés et un regard sera porté sur les perspectives à venir.

Welche bildgebenden Untersuchungen sind bei Diagnose sinnvoll?

Das konventionelle Röntgen des Stammskeletts und der Extremitäten in zwei Ebenen war über Jahrzehnte Standard bei der initialen Diagnostik des Myeloms. Diese Untersuchungstechnik weist aber vor allem im Stammbereich eine ungenügende Sensitivität auf. Heute haben deshalb neuere Methoden wie das Ganzkörper-low-dose Knochen-CT, das Ganzkörper-MRI und das PET-CT Einzug in die initiale Diagnostik gehalten. Doch welche dieser Methoden ist wann sinnvoll?
Das Knochen-CT hat sich an den meisten Zentren als Standard zur Beurteilung eines ossären Befalls etabliert. Diese Untersuchung dauert lediglich etwa 15 Minuten, braucht kein Kontrastmittel und ist die kostengünstigste der neuen Techniken. Die Strahlenbelastung ist 2- bis 3-mal kleiner als bei einem normalen CT. Mit dem Knochen-CT können allfällige Konchenläsionen gut auf ihre Frakturgefährdung hin analysiert werden, und auch eine begleitende Ostoeporose lässt sich damit gut nachweisen.
Das Ganzkörper-MRI ist die empfindlichste Methode zur Detektion eines frühen Knochenbefalls. Es erlaubt im Gegensatz zum CT auch eine Beurteilung hinsichtlich einer allfälligen Knochemarksinfiltration. Eine Untersuchungsdauer bis zu einer Stunde kann gelegentlich bei Myelompatienten mit schmerzhaftem Wirbelsäulenbefall zum Problem werden.
Das PET-CT hat seine Stärke im Nachweis extramedullärer Läsionen, stellt aber auch ossären Befall gut dar. Die Zahl der ossären Läsionen, der maximale SUV-Wert, sowie ein extramedullärer Befall haben prognostische Relevanz bezüglich Überleben (1). Der Verlauf der SUV-Werte erlaubt zusätzlich eine Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie.
Das European Myeloma Network wie auch die ESMO haben das Knochen-CT als Methode der Wahl für das initiale Imaging empfohlen. Bereits 2014 hat die International Myeloma Working Group (IMWG) festgelegt, dass der Nachweis von mehr als einer fokalen Läsion im Knochen-CT, oder PET-CT, bzw. mehr als einer mindestens 5mm grossen Knochenmarksläsion im MRI einem Knochenbefall und damit einem Myelom mit Endorganbefall entsprechen (2). Vergleichende Studien mit MRI und PET-CT haben eine gute Übereinstimmung gezeigt betreffend Knochenläsionen, diffusem Befall und Befall des Knochenmarks (3).
Grundsätzlich kann also für den initialen Workup ein Knochen-CT empfohlen werden. Ist dieses negativ, sollte ein Ganzkörper-MRI oder zumindest ein axiales MRI angeschlossen werden. Wird bei einem «smoldering myeloma» mehr als eine Knochen- oder Knochenmarksläsion gefunden, handelt es sich um ein Myelom, das nach den neueren Kriterien behandelt werden muss. Eine PET-CT wird initial empfohlen bei Verdacht auf extramedullären Befall, bei asekretorischem Myelom mit normaler FLC-Ratio oder innerhalb klinischer Studien mit «minimal residual disease» (MRD) als Endpunkt (4).
Zur Beurteilung des Ansprechens auf Therapie machen Knochen-CT und MRI wegen der protrahierten Abheilung der ossären Läsionen keinen Sinn. Falls das Ansprechen sich nicht mit biochemischen Parametern ausreichend dokumentieren lässt, kann eine Abnahme der metabolischen Aktivität mittels PET-CT untersucht werden. Es ist aber zu berücksichtigen, dass das PET-CT-Ansprechen beim Myelom noch nicht soweit standardisiert ist wie bei den Lymphomen.

Welche osteoprotektiven Medikamente kommen in Frage?

Die grosse Mehrzahl der Myelom-Betroffenen leidet bereits bei Diagnose oder im Verlauf unter einem skelettalen Befall. Dieser verursacht nicht nur erhebliche Beschwerden und eingeschränkte Mobilität, sondern auch zusätzliche Behandlungskosten. Eine optimale Therapie zur Behandlung bestehender und zur Prophylaxe zusätzlicher Knochenläsionen ist deshalb äusserst wichtig.
Bisphosphonate werden von den Osteoklasten adsorbiert und hemmen deren Ausreifung und Aktivität. Zoledronat zeigte in der britischen Myeloma IX-Studie einen Überlebensvorteil gegenüber Clodronat, und zwar auch bei Patienten ohne Knochenbefall (5). Zoledronat scheint also einen direkten Anti-Myelom-Effekt zu haben. Zoledronat sollte deshalb auch für Patienten evaluiert werden, die keinen Knochenbefall haben. Die Therapie sollte monatlich über 2 Jahre fortgeführt werden, danach je nach Knochenbefall allenfalls in grösseren Zeitabständen. Bei Patienten, die nicht mindestens eine gute Partialremission haben, wird eine Weiterführung der Bisphosphonate empfohlen, wobei der optimale Therapieabstand in dieser Situation nicht definiert ist. Es ist zu berücksichtigen, dass mit der Zeitdauer der Bisphosphonat-Therapie auch das Risiko für Kiefernekrosen und für Femurschaft-Frakturen steigt. In der randomisierten Z-MARK-Studie wurde eine dynamische, risikoadaptierte Verabreichung von Zoledronat untersucht. Je nach N-Telopeptide Typ 1 Kollagen im Urin, skelettalen Events und Krankheitsprogression wurde Zoledronat monatlich oder nur alle 3 Monate verabreicht. Mit nur 5,8% skelettalen Events im ersten und 4,9% im zweiten Jahr erwies sich diese Strategie als vielversprechend (6).
Wurden die Bisphosphonate abgesetzt, sollten sie jedenfalls bei einem Rezidiv wieder aufgenommen werden.
Der monoklonale RANKL-Antikörper Denosumab wurde letztes Jahr aufgrund einer randomisierten Studie mit Zoledronat, welche eine Non-Inferiorität zeigte, von der FDA und der EMEA explizit beim Myelom zugelassen (7). Denosumab ist auf der Spezialitätenliste für solide Tumoren zugelassen und kann allenfalls eine Option für Myelom-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min scheint Densoumab sicher zu sein, bei tieferen Werten sind die Daten noch zu wenig robust. Kiefernekrosen treten unter Denosumab etwa gleich häufig auf wie unter Zoledronat. Bei Patienten mit Osteoporose wurde nach Absetzen von Denosumab ein Rebound-Effekt mit rasch sinkender Knochendichte und einem erhöhten Frakturrisiko innerhalb von 18 Monaten nach Absetzen beobachtet. Es wird vermutet, dass dieser Effekt auf eine starke Zunahme der RANKL/OPG-Ratio nach Therapiestopp mit konsekutiver Beschleunigung der Ausreifung inaktiver Osteoklasten zurückzuführen ist (8). Wenn Denosumab bei Myelom-Patienten abgesetzt werden soll, ist deshalb eine andere osteoprotektive Massnahme, z.B. mit Bisphosphonaten in Betracht zu ziehen (9).

Ist die autologe Stammzell-Transplantation in der Erstlinien-Therapie noch nötig?

Bereits 1996 hatte die französische IFM-Gruppe einen Überlebensvorteil einer Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Knochenmarktransplantation gegenüber einer alleinigen Chemotherapie gezeigt. Seither gehört dieses Vorgehen zum Standard bei unter 70- bis 75-jährigen Patienten. Durch den Einbezug der Proteasomen-Inhibitoren und der IMIDs in die Initialtherapie ist der Anteil an Patienten, die bereits vor der Hochdosistherapie eine «very good partial remission» oder gar eine CR haben, deutlich gestiegen. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die autologe Stammzell-Transplantation allenfalls erst im Rezidiv oder bei Progression durchgeführt werden soll. Die IFM2009-Studie untersuchte diese Frage (10). Die Patienten wurden randomisiert zwischen 3 x VRD gefolgt von ASCT, gefolgt von 2 x VRD versus 8 x VRD und ASCT erst beim Rezidiv. Die CR-Raten und auch das PFS waren im «early transplant-arm» signifikant besser, während das Gesamtüberleben in beiden Gruppen gleich war. Dies liegt eventuell an der relativ kurzen Beobachtungszeit von 4 Jahren. Mit Sicherheit trägt die frühe ASCT dazu bei, die Tiefe des Ansprechens nach der Erstlinientherapie zu erhöhen. So war der Anteil der Patienten, die MRD-negativ wurden bei früher ASCT um 15% höher. MRD-Negativität führt zu verbessertem PFS und OS, wie in einer Metaanalyse verschiedener klinischer Studien klar gezeigt werden konnte (11). Für eine frühe ASCT spricht auch die Beobachtung, dass gut ein Drittel der Patienten, welche für eine ASCT im Rezidiv randomisiert waren, diese gar nie erhielten. Dies könnte mit neu dazukommender Komorbidität, mit dem Alter oder auch mit aggressiven Myelom-Verläufen zusammenhängen (12). In Europa wird die ASCT in der ersten Therapielinie auch mit den neuen Medikamenten in der Induktionstherapie weiterhin als Standard betrachtet. In den USA entscheiden eher das Risikoprofil und auch Patientenwunsch über den Zeitpunkt der ASCT.
Der Nutzen der Tandem-ASCT wird kontrovers diskutiert, nicht alle Studien konnten einen Überlebensvorteil zeigen. In der EMN02-Studie zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Tandem-ASCT v.a. bei Hochrisiko-Zytogenetik (13). In der Schweiz wird die Tandem-ASCT deshalb v.a. bei hohem zytogenetischem Risikoprofil durchgeführt.

Wohin geht die Reise?

Bart Barlogie geht mit seinen «total therapies» seit vielen Jahren einen besonderen Weg. Unter Einbezug aller beim Myelom wirksamen Medikamente wird die Therapie in hoher Intensität und über einen Zeitraum von etwa 4 Jahren durchgeführt. Nach Induktion mit einer Bortezomib-haltigen Polychemotherapie folgen eine Tandem-ASCT, danach eine Konsolidation und eine Erhaltungstherapie über 3 Jahre. Bei über 300 Patienten resultierte aus diesem Behandlungsmarathon ein beeindruckendes progressionsfreies 10-Jahres-Überleben von ca. 50%. Ein Teil dieser Patienten dürfte definitiv geheilt sein. Natürlich kommen längst nicht alle Myelom-Patienten für eine derart lange und intensive Therapie in Frage. Aber das Konzept deutet darauf hin, dass das Myelom eine potentiell kurativ behandelbare Krankheit ist. In diese Richtung gehen auch in Europa die neuen Therapieansätze. Mit einer Kombination der wirksamsten Medikamente in der Erstlinienbehandlung über einen ausreichend langen Zeitraum soll ein möglichst tiefes Ansprechen mit einer hohen Zahl MRD-negativer Patienten resultieren. Bedenkt man die sehr hohe Wirksamkeit einiger der neuen Medikamente gegen die Plasmazellen, ist die Hoffnung berechtigt, dass wir in Zukunft einen Teil der Myelom-Patienten werden heilen können.
Einige dieser neuen Medikamente, wie beispielsweise der Antikörper Daratumumab, haben ihre Wirksamkeit in der Rezidiv-Therapie bewiesen und werden nun in Kombination mit bisherigen Standardtherapien in der Erstlinie erprobt. So hat die Kombination von Daratumumab mit VMP bei nicht transplantierbaren Patienten das Ansprechen und das PFS2 derart verbessert, dass Dara-VMP für nicht transplantierbare Patienten von Swissmedic bereits zugelassen worden ist.
CAR T-Zellen sind nun auch gegen Myelom-spezifische Targets (z.B. BCMA) verfügbar und diverse Studien laufen. Besonders gespannt darf man auf die Resultate von Studien sein, die CAR T-Zellen nach Autotransplantation untersuchen. Logistisch einfacher dürften bispezifische Antikörper sein, welche über einen Linker die T-Zellen an die Myelomzellen koppeln. Mit Blinatumumab hat sich bereits ein solcher bispezifischer Antikörper bei der ALL etabliert. Studien mit einem bispezifischen Antikörper gegen das Antigen BCMA beim Myelom werden leider nur in den USA etabliert. Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der bei CLL und AML eine ausgezeichnete Wirksamkeit gezeigt hat, wirkt auch beim Myelom, insbesondere bei der Subgruppe mit der Translokation t (11, 14). Diverse Kombinationsstudien sind am Laufen. Bei vorliegender BRAF-Mutation wird Dabrafenib, bei KRAS- oder NRAS-Mutation Trametinib in Studien erprobt.

Dr. med. Urs Hess

Benslistrasse 6a
9034 Eggersriet

Urs.Hess1@bluewin.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Das Myelom, eine kurativ behandelbare Krankheit? Dies hätte vor 10 Jahren noch kaum jemand für möglich gehalten. Mit der grossen Zahl an hoch wirksamen neuen Medikamenten wird dieses Ziel jedoch für einen Teil der Patienten Realität werden.
  • Es geht nun darum, die neuen Medikamente intelligent zu kombinieren, über einen ausreichenden Zeitraum zu verabreichen und bei möglichst vielen Patienten eine MRD-Negativität zu erreichen.
  • Bei allem Optimismus für diese Fülle von Innovationen schwingt jedoch leider auch die Sorge mit, ob und wie wir diese Medikamente bei so hohen Preisen in Zukunft noch bezahlen können.

Messages à retenir

  • Le myélome, une maladie curativement traitable ? Il y a 10 ans, presque personne n’ aurait pensé que c’ était possible. Avec le grand nombre de nouveaux médicaments très efficaces, cependant, cet objectif deviendra une réalité pour certains patients.
  • Il s’ agit maintenant de combiner intelligemment les nouveaux médicaments, de les administrer sur une période de temps suffisante et d’ obtenir la négativité MRD chez le plus grand nombre de patients possible.
  • Malgré tout l’  optimisme que suscite cette abondance d’ innovations, on se préoccupe malheureusement aussi de savoir si et comment nous serons en mesure de payer ces médicaments à l’ avenir à des prix aussi élevés.

1. Zamagni E, Patriarca F, Nanni C, et al: Prognostic relevance of 18-F FDG-PET-CT in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with upfront autologous transplantation. Blood 2011, 118, 23, 5989-95
2. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of myultiple myeloma. Lancet Oncol 2014, 15, 12, e538-48
3. Ippolito D, Talei F, Franzesi C, et al: diagnostic value of ultra low dose CT in comparison of spinal MRI in the assessement of disease in multiple myeloma. Br J Haematol 2017, 177, 3, 395-403
4. Zamagni E, Tacchetti P, Cavo M: Imaging in multiple myeloma: how? when? Blood 2019, 133,7, 644-51
5. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al: First line study of zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma; (MRC myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 2010, 376, 9757, 1989-99
6. Raje N, Vescio R, Montgomery CW et al: bone marker directed dosing of zoledronic acid fort he prevention of skeletal complications in patients with mutliple myeloma: results of the Z-MARK study. Clin Cancer Res 2016, 22, 6, 1378-84
7. Raje N, Terpos E, Willenbacher W: Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international double-blind, double-dummy, randosmised controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2018, 19, 3, 370-81
8. Tsourdi E, Langdahl B, Cohne-Solal M et al: discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017, 105, 11-17
9. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Dimopoulos MA: Myeloma bone disease: from biology findings to treatment approaches. Blood 2019, 133, 14, 1534-39
10. Attal M, Lauwers-Cancas V, Hulin C et al: IFM2009 study. Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017, 376, 14, 1311-20
11. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Rawstron AC et al: Association of minimal residual disease with superior survival outcome in patients with multiple myeloma: a meta-analysis. JAMA Oncol 2017, 3, 1, 28-35
12. Kumar S, Buadi F, Rajkumar V: Pros and cons of frontline autologous transplant in multiple myeloma: the debate over timing. Blood 2019, 133, 7, 652-59
13. Cavo M, Gay FM, Patriarca F et al: Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression free survival and ovall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/Ho95 study (abstract). Blood 2017, 130, s1, abstract 401

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Protektiver Knochenumbau bei Patienten mit Multiplem Myelom

In der Schweiz erkranken ca. 570 Menschen pro Jahr an einem Multiplen Myelom oder einem Plasmozytom. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen, über die Hälfte der Patienten sind älter als 70 Jahre. Bei Erstdiagnose sind neben der Anämie (73%) ossäre Manifestationen am häufigsten: 70% der Patienten haben Osteolysen, 26% pathologische Frakturen, 22% Kompressionsfrakturen, 23% eine Osteoporose und nur 21% haben einen unauffälligen ossären Befund (1). Im Verlauf der Erkrankung treten bei ca. 80% der Patienten Osteolysen auf und ca. 43% erleiden pathologische Frakturen (2). Die Behandlung und Prävention von ossären Komplikationen beim Multiplen Myelom ist daher ein wichtiger Baustein im therapeutischen Gesamtkonzept.

En Suisse, environ 570 personnes souffrent chaque année de myélome multiple ou de plasmocytome. Les hommes tombent malade un peu plus fréquemment que les femmes, plus de la moitié des patients ont plus de 70 ans. Au diagnostic initial, outre l’ anémie (73 %), les manifestations osseuses sont les plus fréquentes : 70 % des patients souffrent d’ ostéolyse, 26 % de fractures pathologiques, 22 % de fractures par compression, 23 % d’ ostéoporose et seulement 21 % présentent un résultat osseux inaperçu (1). Au cours de la maladie, l’ ostéolyse survient chez environ 80 % des patients et les fractures pathologiques chez environ 43 % (2). Le traitement et la prévention des complications osseuses dans le myélome multiple est donc un élément important du concept thérapeutique global.

Das Multiple Myelom ist eine maligne hämatologische Erkrankung und entsteht durch eine klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark. Nach den WHO Kriterien zählen die Multiplen Myelome zu den reifen B- Zell Neoplasien(3). Diagnostische Kriterien für das Multiple Myelom sind > 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Endorganschäden durch das Myelom (CRAB-Kriterien; C: Hyperkalzämie; R: Niereninsuffizienz; A: Anämie; B: ≥ 1 Osteolyse im Röntgen, CT o. PET-CT) sowie ≥ 1 Biomarker für Malignität (SLiM-Kriterien S: ≥ 60% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Li: Leichtkettenratio ≥ 100, M: > 1 Osteolyse im MRI) (4).
Osteolysen finden sich bei Erstdiagnose bei 70% der Patienten diese können zu Frakturen der langen Röhrenknochen oder Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper führen. Im lebenden Knochen besteht ein Gleichgewicht zwischen physiologischem Knochen- Ab- und Aufbau. Beim Myelom ist dieser Prozess durch eine vermehrte Osteoklasten- und verminderte Osteoblasten Aktivität bei gleichzeitiger durch die Myelomzellen vermittelten Apoptose der Osteozyten und dadurch verändertem Micro-Environment im Knochenmark gestört. Dadurch kommt es zu einer Dysregulation des Knochenstoffwechsels und in der Folge zu einem Knochenabbau mit skelettalen Komplikationen (Schmerzen, Frakturen, Hyperkalzämie und Myelonkompression) (5).
Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption verhindern können. Sie binden an das Hydroxyapatit des Knochens und werden mittels Endozytose durch die Osteoklasten aufgenommen. Durch intrazelluläre Prozesse kommt es zur Apoptose der Osteoklasten (Abb. 1). Es werden zwei Gruppen von Bisphosphonaten unterschieden ohne (z.B. Clodronat) und mit Aminogruppe (z.B. Pamidronat, Ibandronat), Bisphosphonate mit Aminogruppe haben eine 10- bis 100-fach höhere Potenz der Osteoklastenhemmung, heterozyklische Aminobisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) wiesen eine 100- bis 10 000-fach höhere Potenz auf. In der Schweiz ist beim Multiplen Myelom nur Zoledronsäure zugelassen (Tab. 1).
Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab (XGEVA®) bindet an den RANK-Liganden und verhindert damit die Aktivierung des Osteoklasten, indem die Bindung des RANK-Liganden an RANK auf der Osteoklastenoberfläche verhindert wird (Abb. 1). Denosumab imitiert damit die endogene Wirkung des Osteoprotegerin (6). Der RANK-Ligand Antikörper ist bisher nur bei ossären Metastasen solider Tumore in Kombination mit einer antineoplastischen Therapie zugelassen und kassenpflichtig.

Indikation für eine osteoprotektive Therapie

Eine Therapie mit Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom ist bei Knochenbeteiligung (≥ 1 Osteolyse) klar indiziert(7). Bei Patienten ohne Osteolysen ist die Evidenz nicht klar, randomisierte Studien zu dieser Fragestellung fehlen. In den ASCO-Guidelines 2018 wird vom Expertenpanel bei Patienten mit Multiplem Myelom und Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen eine Bisphosphonat-Gabe unterstützt (8). In den Guidelines der International Myeloma Working Group (IMWG) ist die Bisphosphonat-Gabe für symptomatische Patienten ohne Osteolysen im konventionellen Röntgen eine «kann»-Empfehlung (IB) mit dem Hinweis, dass der Nutzen für Patienten ohne Nachweis von knöchernen Läsionen im MRT oder PET-CT nicht belegt ist (9). Für asymptomatische
Patienten mit Osteopenie ohne ossären Befall sowie für Patienten mit Smoldering Myeloma, Plasmozytom oder einem indolenten Myelom wird eine Bisphosphonat-Gabe nicht empfohlen (8, 9).

Bisphosphonate und Multiples Myelom

Bei Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer ossären Läsion führt der Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Reduktion von Schmerzen, reduziert die Gesamtzahl von Skelett bezogenen Ereignissen (SREs) und von Wirbelkörperfrakturen. Einzelne Studien konnten einen Überlebensvorteil für Zoledronsäure im Vergleich zu keiner Therapie oder Clodronat bzw. Pamidronat zeigen(10-13). Allerdings zeigte sich in einer grossen Meta-Analyse (Cochrane Gruppe 2017, 15 randomisiert-kontrollierte Studien, 4866 Patienten) durch den Einsatz von Bisphosphonaten keine Verlängerung des Gesamtüberlebens bzw. des Überlebens ohne Fortschreiten der Erkrankung. Eine Evidenz für die Überlegenheit eines Bisphosphonates für die Endpunkte: alle SREs, vertebragene Frakturen oder PFS zeigte sich ebenfalls nicht(7). Die Dauer der Bisphosphonatgabe (2 Jahre, kontinuierliche Gabe) sowie das Intervall (alle 4 oder 12 Wochen) ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Belastbare Daten zur Dauer der Bisphosphonatgabe liegen nicht vor. Bei der Dauer der Bisphosphonatgabe spielen vor allem der Remissionsstatus der Erkrankung sowie das Ausmass der Knochenbeteiligung eine Rolle. In den Guidelines wird eine Gabe über 2 Jahre empfohlen, im ersten Jahr alle 4 Wochen, danach kann nach individueller Entscheidung bei Erreichen einer CR eine Gabe alle 12 Wochen erwogen werden. Nach zwei Jahren kann bei gutem Ansprechen das Bisphosphonat bis zum Progress pausiert werden(8, 9). Hinsichtlich des Intervalls der Bisphosphonat-Gabe konnte eine 2017 publizierte Studie zeigen, dass die Gabe von Zoledronsäure alle 12 Wochen der Gabe alle 4 Wochen bei Patienten mit Prostatakarzinom, Mammakarzinom oder mit Multiplem Myelom nicht unterlegen ist (14). Bei einer schweren Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollen Bisphosphonate nicht eingesetzt werden.

Denosumab und Multiples Myelom

Der RANK-Ligand Antikörper Denosumab ist in der Schweiz für das Multiple Myelom noch nicht zugelassen. Das liegt zum Teil daran, dass eine ad hoc Subgruppenanalyse bei Patienten mit Multiplem Myelom in der Zulassungsstudie (Henry et.al (14): Denosumab versus Zoledronsäure bei Pat. mit soliden Tumoren und Myelom) einen Überlebensvorteil in der Zoledronsäuregruppe gezeigt hatte (HR: 2.26; 95% CI 1.13–4.50; p = 0.014) (15). Dieser Unterschied wurde auf Imbalancen in den Baseline-Kriterien der Patienten zurückgeführt. Die Nachfolgestudie (Zoledronsäure versus Denosumab; ausschliesslich bei Patienten mit Multiplem Myelom)(16) ergab für die primären Endpunkte OS, PFS; AE, Zeitpunkt zum Auftreten des ersten SRE, sowie alle nachfolgenden SREs keine signifikanten Unterschiede (OS: HR 0.90, 95% CI (0.70–1.16) p=0.41, PFS: HR: 0.82, 95% CI (0.68–0.99); deskriptive p=0.036, AE: 96%/53% AE/SAE im Denosumab-Arm; 97%/56% im Zoledronsäure-Arm). Basierend auf diesen Daten ist Denosumab der Zoledronsäure nicht unterlegen und kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, ist allerdings in der Schweiz für das Multiple Myelom nicht zugelassen.

Kieferosteonekrosen

Osteonekrosen des Kiefers gehören zu den seltenen, aber sehr belastenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten oder dem RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Die Inzidenz liegt bei 1-3% und steigt mit der kumulativen Dosis der Bisphosphonate (Behandlungsdauer von 4-12 Monaten: 1.5%, bei 37-48 Monaten: 7.7%) (17). Patienten müssen daher vor Einleitung einer Therapie über die Gefahr aufgeklärt werden, zahnärztlich untersucht und auf die Einhaltung einer optimalen Zahn- und Mundhygiene aufmerksam gemacht werden. Sind invasive Eingriffe am Kieferknochen unter einer laufenden Therapie unumgänglich, sollte die Therapie vorher unterbrochen und erst nach Abschluss der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

Vitamin D und Kalzium

Bisphosphonate und RANK-Ligand-Antikörper hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren dadurch die Calciumfreisetzung aus dem Knochen. Daher tritt häufig eine Hypokalzämie auf (18-21), bei Gabe eines RANK- Ligand-Antikörpers deutlich häufiger als bei der Gabe eines Bisphosphonates (18, 20-22). Bei der Gabe eines RANK-Ligand-Antikörpers wird daher gleichzeitig die Substitution von Vitamin D und Calcium (400 mg Calcium, 800IE Vitamin D täglich), ausser bei bereits initial bestehender Hyperkalzämie, empfohlen. Zu beachten ist, dass bei Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms initial bei 13% aller Patienten eine Hyperkalzämie vorliegt (1).

PD Dr. med. Karin Hohloch

Abteilung Hämatologie und Onkologie
KSGR Chur
Loëstrasse 170
7000 Chur

Karin.Hohloch@ksgr.ch

Die Autorin gibt an, dass für diese Publikation kein Interessenskonflikt vorliegt.

  • Ossäre Komplikationen beim Multiplen Myelom sind häufig und können die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigen.
  • Bei Osteolysen ist Zoledronsäure die Therapie der Wahl.
  • Bei Patienten mit symptomatischem Myelom ohne Osteolysen gibt es keine Evidenz für die Gabe von Bisphosphonaten, sie wird aber im Allgemeinen empfohlen.
  • Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab ist eine Alternative insbesondere bei Niereninsuffizienz, ist aber in der Schweiz für diese Indikation nicht zugelassen.
  • Die 12-wöchige Gabe von Zoledronsäure ist der 4-wöchigen Gabe nicht unterlegen.
  • Zur Dauer der osteoprotektiven Therapie beim Myelom gibt es keine belastbaren Daten, in der Regel wird die Therapie mindestens über
    2 Jahre fortgeführt.

Messages à retenir

  • Les complications osseuses dans le myélome multiple sont fréquentes et peuvent avoir un impact à long terme sur la qualité de vie.
  • L’  acide zolédronique est la thérapie de choix pour l’ ostéolyse.
  • Chez les patients atteints d’ un myélome symptomatique sans ostéolyse, il n’ existe aucune preuve de l’ administration de bisphosphonates, mais elle est généralement recommandée.
  • L’ anticorps du ligand RANK denosumab est une alternative, en particulier dans l’ insuffisance rénale, mais n’ est pas autorisé pour cette indication en Suisse.
  • L’ administration d’ acide zolédronique pendant 12 semaines n’ est pas inférieure à l’ administration pendant 4 semaines.
  • Il n’ existe pas de données fiables sur la durée du traitement ostéoprotecteur du myélome ; en règle générale, le traitement est poursuivi pendant au moins deux ans.

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