Zunehmende Evidenz belegt, dass sich mit einem Lungenkrebs-Screening-Programm mittels Niederdosis-Computertomographie (LDCT) die Mortalität in einer Risikopopulation signifikant senken lässt. Neuere Daten zeigen, dass eine strikte Selektion von Teilnehmenden in einem LDCT-Screening-Programm und Messung der Volumetrie von Rundherden die Häufigkeit falsch positiver Befunde reduziert. Eine multidisziplinäre Arbeitsgemeinschaft von Interessensgruppen und Experten für Lungenkarzinom-Screening, die «Schweizerische Lung Cancer Screening Implementation Group» (CH-LSIG), unterstützt die Etablierung eines Schweizerischen Lungenkrebs-Screening-Programms. Dieser Artikel widmet sich dem Lungenkarzinom-Screening, einem der Startprojekte des «Expertengremiums Krebsfrüherkennung», welches 2018 im Rahmen eines Pilotprojekts der Nationalen Strategie gegen Krebs eingesetzt wurde.

Mit 3 200 Todesfällen jährlich ist das Lungenkarzinom die häufigste krebsassoziierte Todessache in der Schweiz (1). Jedes Jahr werden 4 300 neue Fälle mit Lungenkarzinom diagnostiziert (4 363 in 2015, 4 252 in 2014, 4 293 in 2013). Der hauptsächliche Risikofaktor für das Lungenkarzinom ist Tabakrauchen, sodass die Inzidenz und Mortalität mit 20- bis 30-jähriger Latenz folgen. Diese Tatsache erklärt auch, warum in der Schweiz die Mortalität des Lungenkarzinoms bei Männern fällt, aber bei Frauen noch zunimmt.

Niederdosis-Computertomographie ermöglicht Lungenkrebs-Detektion im Frühstadium

Lungenkrebs hat eine detektierbare, aber häufig asymptomatische und mehrjährige präklinische Phase, sowie eine effektive chirurgische Behandlungsoption. Deshalb wurden verschiedene Methoden der Früherkennung in den letzten 20 Jahren untersucht. Niederdosis-Computertomographie (LDCT) ist ein sensitives bildgebendes Verfahren, welches die Detektion von Lungenkrebs in einem Frühstadium ermöglicht. Es gibt aktuell zunehmende Evidenz, dass eine adäquate diagnostische und therapeutische Strategie nicht nur die spezifische Mortalität von Lungenkrebs, sondern auch die Gesamtmortalität senkt. Im US National Lung Screening Trial (NLST) konnte die Mortalität von Lungenkrebs um 20% (relative Risikoreduktion) gesenkt werden, was eine «number needed-to-screen» von rund 320 entsprach (2). Die Ergebnisse der in Holland und Belgien durchgeführten NELSON-Studie wurden zum ersten Male im September 2018 an der Weltkonferenz für Lungenkrebs vorgestellt. Dabei wurde gezeigt, dass die Lungenkrebsmortalität sich um 26% reduzieren liess (3). In einer kleineren Subgruppe von Frauen verminderte LDCT-Screening die Todesrate sogar um 50%. Die NELSON-Studie ist wichtig, da sie Lungenrundherde mittels Volumetrie untersuchte, um suspekte Lungenrundherde zu beobachten und so falsch positive Befunde, verglichen mit dem NLST, deutlich vermindern konnte. Auch die kürzlich publizierten italienischen MILD- und deutschen LUSI-Studien konnten im 8- bis 10-Jahres-Verlauf einen andauernden Vorteil des LDCT-Screenings mit einer 36 bis 39%igen relativen Risikoreduktion für die Lungenkrebsmortalität und einer 20%igen relativen Risikoreduktion für die Gesamtmortalität in der MILD-Studie zeigen (4, 5).
Somit kumuliert sich die Evidenz, dass die Früherkennung von Lungenkrebs Potenzial hat, Leben zu retten. Eine kürzlich publizierte Mikro-Simulationsstudie konnte ausserdem zeigen, dass dies in der Schweiz mit grosser Wahrscheinlichkeit eine kosteneffektive Intervention ist (ca. 30 000 Schweizer Franken pro gerettetes Lebensjahr) (6). Bisher sind die USA, Grossbritannien und Polen die einzigen Länder, in denen das LDCT-Lungenkrebsscreening bereits eingeführt oder, nach Empfehlung verschiedener Fachgesellschaften, in Vorbereitung ist. In Europa warten eine Vielzahl Länder auf die Veröffentlichung der Ergebnisse der NELSON-Studie und Erneuerung der Gesundheitstechnologiebewertung, auf welchen die Einführung eines Lungenkrebs-Screening-Programms basiert sein wird. Die Verzögerung ist teilweise auch der Rate falsch positiver Untersuchungsresultate im NSLT mit potenziellen Nebenwirkungen invasiver diagnostischer Zusatzuntersuchungen oder Behandlungen geschuldet. Obwohl LDCT-Screening mit grosser Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv sein wird (ein relativer Ausdruck), ist von substanziellen Mehrkosten (d.h. absoluten Kosten) auszugehen: Mit einer Teilnahmequote von 10% der für das Screening in Frage kommenden Personen wird der Mehraufwand mit ca. 16 Millionen Franken jährlich für die Schweiz beziffert.
Schweizer Dienstleister, unter anderem eine Stiftung (http://www.lungendiagnostik.ch/) mit assoziierten Privatspitälern, bieten bereits seit mehreren Jahren ein LDCT-Screening für asymptoma-tische Personen an.
In der Schweiz besteht gegenwärtig fürs Lungenkarzinomscreening ein Vakuum. Eine zukünftige Strategie wird für die nachhaltige Durchführbarkeit und Finanzierung eines hochqualitativen LDCT-Screening-Programms verschiedene Interessensgruppen berücksichtigen müssen, von potenziellen TeilnehmerInnen zu Leistungserbringern und verschiedenen Akteuren im öffentlichen Gesundheitswesen.

Aktuelle Daten und Evidenz

In der Schweiz wurde verschiedentlich versucht, die Auswirkung, Kosteneffizienz, Durchführbarkeit und Finanzierung von LDCT-Lungenkrebsscreening zu berechnen. Wie bereits erwähnt, konnte eine Modellierungsstudie zeigen, dass LDCT-Lungenkarzinomscreening potenziell die Mortalität in der Schweiz, einem Land mit hoher Raucherprävalenz mit akzeptablem Kosten-Risikoverhältnis reduzieren kann. Auch wenn die Durchführbarkeit bisher nicht systematisch untersucht wurde, zeigen erste Erfahrungen am Universitätsspital Zürich, dass die Integration eines Screening-Programms in die aktuelle klinische Routine mit substanziellen Personalressourcen und einer Anpassung der Prozesse sowie einer geeigneten Infrastruktur verbunden ist. So ist ein spezifisches Team in den Abteilungen für Radiologie, Pneumologie und Thoraxchirurgie notwendig, um den Anforderungen eines LDCT-Lungenkarzinom-Screening-Programms gerecht zu werden (Prof. T. Frauenfelder, mündliche Kommunikation). Diese Anpassungen betreffen im Übrigen auch nur diejenigen Menschen, welche sich tatsächlich einem Screening unterziehen möchten (vermutlich rund 10-20%). Für den ersten Schritt der Information über ein Screening-Programm und den Prozess der Entscheidungsfindung, ob man ein Screening-Zentrum aufsucht, gibt es derzeit noch keine Strukturen. In anderen Ländern (z.B. Polen) erfolgt dieser Schritt über Hausärzte, während man sich dafür in der Schweiz die Hausärzte, aber auch Gesundheitsorganisationen wie z.B. die Lungenliga, vorstellen könnte.
Die CH-LSIG, hat in einem Statement über LDCT-Lungenkrebsscreening die grundlegenden Anforderungen eines zukünftigen Früherkennungsprogramms festgehalten (7). In diesem Statement wird von 300 000 Frauen und Männern in der Schweiz ausgegangen, welche sich als Risiko-Zielgruppe potenziell für ein LDCT-Screening qualifizieren würden. Aufgrund der geographischen Verteilung von Dienstleistern und Zentren des Gesundheitswesens, welche ein Screening anbieten könnten, sowie der elektiven Natur der Untersuchung, kommt die Expertengruppe zum Schluss, dass ein landesweites Screening-Programm durchführbar wäre.
Daten zur Finanzierbarkeit eines LDCT-Lungenkrebs-Screening-Programms sind bisher unvollständig. Auch wenn die oben erwähnte Modellierungsstudie davon ausgeht, dass ein solches Früherkennungsprogramm mit grosser Wahrscheinlichkeit mit einem akzeptablen Kosten-Nutzen-Verhältnis unter 100 000 Schweizer Franken pro gerettetes Lebensjahr durchgeführt werden könnte, bestehen noch Unklarheiten über die absoluten Kosten und deren Verteilung zwischen potenziellen Kostenträgeren (Krankenversicherungen, TeilnehmerInnen im Screening-Programm, und Nicht-Profit-Organisation wie die Lungenliga).
Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) hat die Evaluierung und Entscheidung zur Etablierung eines nationalen Lungenkrebs-Screening-Programms bis zur Publikation der NELSON-Studiendaten verschoben.
Auch stehen bisher ungenügend Daten zur Verfügung über die Bereitschaft potenzieller TeilnehmerInnen im Screening-Programm, einen Teil der Kosten zu tragen oder bezüglich der Möglichkeit, dass Dienstleister die Kosten für notwendige Personalressourcen und Anpassung der Infrastruktur übernehmen würden.
Die anlässlich der Lungenkarzinom-Weltkonferenz im September 2018 präsentierten Ergebnisse der NELSON-Studie zeigten eine 26%ige relative Risikoreduktion bei Männern, was in medizi-nischen Fachgesellschaften international eine breite Unterstützung für den Aufbau nationaler Screeningprogramme ausgelöst hat (3). Dies wurde bereits im 2017 erschienen «European position statement on lung cancer screening» propagiert (8). Gegenwärtig wird in Polen ein Screening-Programm initiiert und in Grossbritannien erweitert das öffentliche Gesundheitswesen NHS das vorhandene Pilotprogramm. Auch etabliert die europäische Gesellschaft für thorakale Bildgebung (European Society for Thoracic Imaging, ESTI) einen Zertifizierungsprozess für Lungenkarzinomscreening bei Radiologen. Dieser wird von der Europäischen Gesellschaft für Radiologie unterstützt und basiert auf Webinaren sowie Kursen zur Diagnostik von Rundherden und dem Einsatz von Diagnostik-Software (computeraided diagnosis, CAD).
Trotzdem bleiben einige grundlegende Fragen bisher unbeantwortet, welche anhand des Screening-Prozesses illustriert werden können (Abb. 1). Ein wichtiger Aspekt ist die Tatsache, dass Lungenkrebs-Screening deutlich komplexer als die Durchführung einer einzelnen Screeninguntersuchung ist. Der Prozess beginnt mit einer Information der TeilnehmerInnen aus der Risikopopulation (z.B. 60- bis 80-jährig und mindestens 30 packyears Tabakrauchen oder zusätzliche/andere Kriterien). Ziel ist es, dass TeilnehmerInnen im Screeningprogramm eine informierte Entscheidung treffen können, ein LDCT durchzuführen. Nach dem ersten LDCT findet eine Konsultation statt, um die Untersuchungsergebnisse zu besprechen, Risikofaktoren zu thematisieren und zu entscheiden, welche Folgeuntersuchungen stattfinden sollen. Diese könnten bei einer suspekten Läsion entweder diagnostische Verfahren beinhalten oder weitere Nachkontrollen zur Folge haben. Der Screening-Prozess kann auch zu einer Behandlung führen, welche auch ein spezifisches Monitoring beinhaltet.
Es gibt zunehmend wissenschaftliche Evidenz für jeden Schritt des Screening-Prozesses. Sowohl die Studien NSLT, MILD, LUSI und NELSON, als auch die Modellierungsstudien von Tomonaga et al. werden zukünftig eine detaillierte Evaluierung des Prozesses über Nutzen, Nebenwirkungen und Kosten ermöglichen.

Relevanz des Lungenkarzinomscreenings im Schweizer Kontext

Lungenkrebs hat die höchste karzinomassoziierte Mortalität in der Schweiz und in Europa, hauptsächlich wegen der späten Diagnose im fortgeschrittenen Stadium, welches keinen kurativen Therapieansatz mehr zulässt. Mehrere Studien für Lungenkrebs-Screening mit LDCT zeigen eine klare Evidenz für eine signifikante Reduktion der Lungenkrebsmortalität.
Gegenwärtig werden in den USA Lungenkrebs-Screeningprogramme etabliert und mehrere europäische Länder folgen diesem Beispiel. In der Schweiz findet aktuell eine politische Debatte über die Kosten im Gesundheitswesen statt, mit Kritik an etablierten Präventionsmassnahmen wie das Screeningprogramm beim Mammakarzinom. Deshalb wird eine zukünftige Lungenenkrebsprävention eine evidenzbasierte Etablierung eines Screeningprogramms benötigen, unter aktivem Einbezug involvierter Interessensgruppen.
Die CH-LSIG unterstützt deshalb ein national koordiniertes Programm zur Erfassung und wissenschaftlichen Auswertung sämtlicher Daten und Outcomes. Ein «opportunistisches» Screening ausserhalb eines Programmes wird von der CH-LSIG nicht empfohlen. Wünschen Patienten trotzdem eine LDCT Untersuchung, sollten sie vorher umfassend über Risiko und Nutzen aufgeklärt werden.
Ein zukünftiges Schweizer Programm sollte über einen «bottom-
up»-Ansatz der verschiedenen Interessensgruppen etabliert und durch eine Implementierungsanalyse wissenschaftlich begleitet werden, mit dem primären Ziel, die Lungenkrebs-Mortalität zu senken und falsch positive Befunde zu reduzieren.
Eine solche breite und integrative Strategie bezweckt, alle Interessensgruppen während des Implementierungsprozesses zu integrieren, was sowohl national als auch international ein innovativer Ansatz ist. Die Schweiz kann daher eine wichtige Rolle in der Einführung eines LDCT Lungenkarzinom Screeningprogramms spielen, welches auf der besterhältlichen Evidenz basiert und die Stärken des Schweizer Gesundheitssystems nutzt.

Offene Fragen zur Durchführbarkeit

• Welche Organisationen interagieren mit potenziellen TeilnehmerInnen aus der Risikopopulation für das Screening?
• Welche Kriterien definieren die Risikopopulation, um eine minimale «number needed to screen» und «number harmed» zu gewährleisten?
• Welche Aspekte behindern und welche vereinfachen die nachhaltige Etablierung eines LDCT-Screening-Programms für Dienstleister im Gesundheitswesen?
• Welche Anbieter im Gesundheitswesen etablieren interdisziplinäre Teams und stellen die notwendige Infrastruktur zur Verfügung, um ein LDCT-Screening-Programm anzubieten?
• Wie wird Rauchentwöhnung im LDCT-Screening-Programm integriert, um die maximale Anzahl RaucherInnen zu erreichen?
• Welches Screening-Regime sollte die Schweiz einsetzen, welches sind die Details vom LDCT-Screening-Programm?
• Wie und durch wen werden Rundherde detektiert, analysiert und befundet, welcher Algorithmus wird zum Management implementiert?
• Welches sind die Optionen für die Datenerfassung, ein Register und ein begleitendes Qualitätsprogramm in der Schweiz?

Offene Fragen zur Finanzierung und Nachhaltigkeit

• Wie werden Information, Konsultationen und Spirometrie vor dem LDCT finanziert? Sind TeilnehmerInnen bereit, einen Teil der Kosten selber zu tragen?
• Könnte eine zusätzliche Tabaksteuer einen Teil des LDCT-Screening-Programms finanzieren?
• Wie hoch müsste die Kostenübernahme der obligatorischen Krankenkasse sein, um eine nachhaltige Etablierung eines LDCT-Screening-Programms zu gewährleisten?
• Wie finanzieren Dienstleister im Gesundheitswesen Personalressourcen, zusätzliche technische Ausrüstung, Ausbildung und Infrastruktur unabhängig von der Rückerstattung durch Krankenkassen?
• Wie werden Datenerfassung, Register und Qualitätsprogramme finanziert?
• Wie wird mit Zufallsbefunden umgegangen (z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen), um hohe und unnötige Kosten für das Gesundheitssystem zu vermeiden?

Prof. Dr. med. Paola Gasche-Soccal, Service de Pneumologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève
Dr. med. Catherine Beigelmann-Aubry, Service de Radiodiagnostic et Radiologie Interventionnelle, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne
Prof. Dr. med. Thomas Frauenfelder, Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Prof. Dr. med. Oliver Gautschi, Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Prof. Dr. med. Isabelle Schmitt-Opitz, Klinik für Thoraxchirurgie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Dr. med. Yuki Tomonaga, Institut für Epidemiologie, Biostatistik und Prävention, Universität Zürich, Zürich
Prof. Dr. med. Stefan Neuner-Jehle, Kollegium für Hausarztmedizin, Zürich
Prof. Dr. med. Oliver Senn, Institut für Hausarztmedizin, Universität Zürich, Zürich
Dr. med. Alexander Turk, Klinik für Innere Medizin, See-Spital, Horgen und Kilchberg
Prof. Dr. med. Milo Puhan, Institut für Epidemiologie, Biostatistik und Prävention (EBPI), Universität Zürich, Zürich

In der Schweiz erkranken ca. 570 Menschen pro Jahr an einem Multiplen Myelom oder einem Plasmozytom. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen, über die Hälfte der Patienten sind älter als 70 Jahre. Bei Erstdiagnose sind neben der Anämie (73%) ossäre Manifestationen am häufigsten: 70% der Patienten haben Osteolysen, 26% pathologische Frakturen, 22% Kompressionsfrakturen, 23% eine Osteoporose und nur 21% haben einen unauffälligen ossären Befund (1). Im Verlauf der Erkrankung treten bei ca. 80% der Patienten Osteolysen auf und ca. 43% erleiden pathologische Frakturen (2). Die Behandlung und Prävention von ossären Komplikationen beim Multiplen Myelom ist daher ein wichtiger Baustein im therapeutischen Gesamtkonzept.

Das Multiple Myelom ist eine maligne hämatologische Erkrankung und entsteht durch eine klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark. Nach den WHO Kriterien zählen die Multiplen Myelome zu den reifen B-Zell Neoplasien (3). Diagnostische Kriterien für das Multiple Myelom sind > 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Endorganschäden durch das Myelom (CRAB-Kriterien; C: Hyperkalzämie; R: Niereninsuffizienz; A: Anämie; B: ≥ 1 Osteolyse im Röntgen, CT o. PET-CT) sowie ≥ 1 Biomarker für Malignität (SLiM-Kriterien S: ≥ 60% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Li: Leichtkettenratio ≥ 100, M: > 1 Osteolyse im MRI) (4).
Osteolysen finden sich bei Erstdiagnose bei 70% der Patienten. Diese können zu Frakturen der langen Röhrenknochen oder Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper führen. Im lebenden Knochen besteht ein Gleichgewicht zwischen physiologischem Knochen Ab- und Aufbau. Beim Myelom ist dieser Prozess durch eine vermehrte Osteoklasten- und verminderte Osteoblasten-Aktivität bei gleichzeitiger durch die Myelomzellen vermittelten Apoptose der Osteozyten und dadurch verändertem Micro-Environment im Knochenmark gestört. Dadurch kommt es zu einer Dysregulation des Knochenstoffwechsels und in der Folge zu einem Knochenabbau mit skelettalen Komplikationen (Schmerzen, Frakturen, Hyperkalzämie und Myelonkompression) (5).
Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption verhindern können. Sie binden an das Hydroxyapatit des Knochens und werden mittels Endozytose durch die Osteoklasten aufgenommen. Durch intrazelluläre Prozesse kommt es zur Apoptose der Osteoklasten (Abb. 1). Es werden zwei Gruppen von Bisphosphonaten unterschieden – ohne (z.B. Clodronat) und mit Aminogruppe (z.B. Pamidronat, Ibandronat). Bisphosphonate mit Aminogruppe haben eine 10- bis 100-fach höhere Potenz der Osteoklastenhemmung, heterozyklische Aminobisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) weisen eine 100- bis 10 000-fach höhere Potenz auf. In der Schweiz ist beim Multiplen Myelom nur Zoledronsäure zugelassen (Tab. 1).

Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab (XGEVA®) bindet an den RANK-Liganden und verhindert damit die Aktivierung des Osteoklasten, indem die Bindung des RANK-Liganden an RANK auf der Osteoklastenoberfläche verhindert wird (Abb. 1). Denosumab imitiert damit die endogene Wirkung des Osteoprotegerin (6). Der RANK-Ligand Antikörper ist bisher nur bei ossären Metastasen solider Tumore in Kombination mit einer antineoplastischen Therapie zugelassen und kassenpflichtig.

Indikation für eine osteoprotektive Therapie

Eine Therapie mit Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom ist bei Knochenbeteiligung (≥ 1 Osteolyse) klar indiziert (7). Bei Patienten ohne Osteolysen ist die Evidenz nicht klar, randomisierte Studien zu dieser Fragestellung fehlen. In den ASCO-Guidelines 2018 wird vom Expertenpanel bei Patienten mit Multiplem Myelom und Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen eine Bisphosphonat-Gabe unterstützt (8). In den Guidelines der International Myeloma Working Group (IMWG) ist die Bisphosphonat-Gabe für symptomatische Patienten ohne Osteolysen im konventionellen Röntgen eine «kann»-Empfehlung (IB) mit dem Hinweis, dass der Nutzen für Patienten ohne Nachweis von knöchernen Läsionen im MRT oder PET-CT nicht belegt ist (9). Für asymptomatische
Patienten mit Osteopenie ohne ossären Befall sowie für Patienten mit Smoldering Myeloma, Plasmozytom oder einem indolenten Myelom wird eine Bisphosphonat-Gabe nicht empfohlen (8, 9).

Bisphosphonate und Multiples Myelom

Bei Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer ossären Läsion führt der Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Reduktion von Schmerzen, reduziert die Gesamtzahl von Skelett bezogenen Ereignissen (SREs) und von Wirbelkörperfrakturen. Einzelne Studien konnten einen Überlebensvorteil für Zoledronsäure im Vergleich zu keiner Therapie oder Clodronat bzw. Pamidronat zeigen (10-13). Allerdings zeigte sich in einer grossen Meta-Analyse (Cochrane Gruppe 2017, 15 randomisiert-kontrollierte Studien, 4866 Patienten) durch den Einsatz von Bisphosphonaten keine Verlängerung des Gesamtüberlebens bzw. des Überlebens ohne Fortschreiten der Erkrankung. Eine Evidenz für die Überlegenheit eines Bisphosphonates für die Endpunkte: alle SREs, vertebragene Frakturen oder PFS zeigte sich ebenfalls nicht (7). Die Dauer der Bisphosphonatgabe (2 Jahre, kontinuierliche Gabe) sowie das Intervall (alle 4 oder 12 Wochen) ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Belastbare Daten zur Dauer der Bisphosphonatgabe liegen nicht vor. Bei der Dauer der Bisphosphonatgabe spielen vor allem der Remissionsstatus der Erkrankung sowie das Ausmass der Knochenbeteiligung eine Rolle. In den Guidelines wird eine Gabe über 2 Jahre empfohlen, im ersten Jahr alle 4 Wochen, danach kann nach individueller Entscheidung bei Erreichen einer CR eine Gabe alle 12 Wochen erwogen werden. Nach zwei Jahren kann bei gutem Ansprechen das Bisphosphonat bis zum Progress pausiert werden (8, 9). Hinsichtlich des Intervalls der Bisphosphonat-Gabe konnte eine 2017 publizierte Studie zeigen, dass die Gabe von Zoledronsäure alle 12 Wochen der Gabe alle 4 Wochen bei Patienten mit Prostatakarzinom, Mammakarzinom oder mit Multiplem Myelom nicht unterlegen ist (14). Bei einer schweren Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollen Bisphosphonate nicht eingesetzt werden.

Denosumab und Multiples Myelom

Der RANK-Ligand Antikörper Denosumab ist in der Schweiz für das Multiple Myelom noch nicht zugelassen. Das liegt zum Teil daran, dass eine ad hoc Subgruppenanalyse bei Patienten mit Multiplem Myelom in der Zulassungsstudie (Henry et.al (14): Denosumab versus Zoledronsäure bei Pat. mit soliden Tumoren und Myelom) einen Überlebensvorteil in der Zoledronsäuregruppe gezeigt hatte (HR: 2.26; 95% CI 1.13–4.50; p = 0.014) (15). Dieser Unterschied wurde auf Imbalancen in den Baseline-Kriterien der Patienten zurückgeführt. Die Nachfolgestudie (Zoledronsäure versus Denosumab; ausschliesslich bei Patienten mit Multiplem Myelom)(16) ergab für die primären Endpunkte OS, PFS; AE, Zeitpunkt zum Auftreten des ersten SRE, sowie alle nachfolgenden SREs keine signifikanten Unterschiede (OS: HR 0.90, 95% CI (0.70-1.16) p=0.41, PFS: HR 0.82, 95% CI (0.68-0.99); deskriptive p=0.036, AE/SAE: 96%/53% im Denosumab-Arm, 97%/56% im Zoledronsäure-Arm). Basierend auf diesen Daten ist Denosumab der Zoledronsäure nicht unterlegen und kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, ist allerdings in der Schweiz für das Multiple Myelom nicht zugelassen.

Kieferosteonekrosen

Osteonekrosen des Kiefers gehören zu den seltenen, aber sehr belastenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten oder dem RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Die Inzidenz liegt bei 1-3% und steigt mit der kumulativen Dosis der Bisphosphonate (Behandlungsdauer von 4-12 Monaten: 1.5%, bei 37-48 Monaten: 7.7%) (17). Patienten müssen daher vor Einleitung einer Therapie über die Gefahr aufgeklärt werden, zahnärztlich untersucht und auf die Einhaltung einer optimalen Zahn- und Mundhygiene aufmerksam gemacht werden. Sind invasive Eingriffe am Kieferknochen unter einer laufenden Therapie unumgänglich, sollte die Therapie vorher unterbrochen und erst nach Abschluss der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

Vitamin D und Kalzium

Bisphosphonate und RANK-Ligand-Antikörper hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren dadurch die Calciumfreisetzung aus dem Knochen. Daher tritt häufig eine Hypokalzämie auf (18 - 21), bei Gabe eines RANK- Ligand-Antikörpers deutlich häufiger als bei der Gabe eines Bisphosphonates (18, 20 - 22). Bei der Gabe eines RANK-Ligand-Antikörpers wird daher gleichzeitig die Substitution von Vitamin D und Calcium (400 mg Calcium, 800IE Vitamin D täglich), ausser bei bereits initial bestehender Hyperkalzämie, empfohlen. Zu beachten ist, dass bei Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms initial bei 13% aller Patienten eine Hyperkalzämie vorliegt (1).