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«Wege zum künstlichen Pankreas»

In der Sitzung «Top Innovation Session» anlässlich des Frühjahrkongresses der SGAIM in Basel, die den medizintechnischen Fortschritten in der Diabetestherapie gewidmet war, referierte Prof. Dr. med. Roger Lehman, Zürich, über «Wege zum künstlichen Pankreas».

Was fehlt beim Typ 1 Diabetes? Im Pankreas gibt es 1 Million Pankreasinseln, welche von exokrinem Pankreasgewebe umgeben sind, das Gesamtgewicht beträgt 2 g, das Gesamtgewicht von Betazellen 1 g. Diese werden beim Diabetes zerstört, mit der Folge einer Neigung zu Ketoazidose. Pathogenetisch besteht eine geringe genetische Belastung, dann kommt es zu einer Autoimmunerkrankung – wobei auch heute nicht genau klar ist, was diese auslöst –, welche zu einer T-zellulären Zerstörung der gesamten Masse an Betazellen führt (Abb. 1).
Als Folge fehlt beim Typ 1 Diabetes der Glukosesensor und Insulin und dessen Ausschüttung ins Blut der Pfortader. Beide Faktoren sind für eine normale Blutzuckerkontrolle notwendig.

Abb. 1: Pathogenese des Typ 1 Diabetes

Zur modernen Therapie des Typ 1 Diabetes stehen verschiedene Strategien zur Verfügung wie Ersatz des Insulins, künstliche Glukose-Sensoren, Ersatz der Betazellen in Form von Inseltransplantation, Pankreastransplantation oder eben ein künstliches Pankreas. Die Strategien zur Beeinflussung der Autoimmunität und auch Stammzell/Gen-Therapien sind Ziele künftiger Forschung.
Die moderne Insulinersatztherapie versucht, das physiologische Sekretionsmuster von Insulin zu imitieren, einerseits mit einem lang wirksamen Basalinsulin und andererseits mit kurzwirksamen Insulinanaloga zu den Mahlzeiten (Abb. 2).

Abb. 2: Insulinersatz Typ 1 Diabetes

Das grösste Problem bei der Behandlung eines Diabetikers mit Insulin ist die Gefahr der Entwicklung von Hypoglykämien, und zwar steigt deren Inzidenz mit zunehmender Insulinbehandlungsdauer nach über 15 Jahren bis auf rund 50 %. Hypoglykämien sind gefährlich, sie führen zu Herzrhythmusstörungen bis zum Herzstillstand und damit zum Tod, andererseits führen sie über Entzündungsmechanismen und endotheliale Dysfunktion zu vaskulären Ereignissen und Tod. Am Beispiel eines 50-jährigen Mannes mit Typ 1 Diabetes seit 27 Jahren ohne Folgekomplikationen erläutert der Referent die Berechnung des Insulinbedarfs.
Weitere Fragen, die sich der behandelnde Arzt stellt, sind die Verteilung Basalinsulin/Essensinsulin, empfohlene Kohlenhydratemenge, Blutzuckermessung: wie?, Insulinapplikation: wie? Die Insulinverordnung geschieht in 3 Schritten, zuerst muss der Tagesinsulinbedarf berechnet werden, er liegt in den meisten Fällen zwischen 0,6-0,8 E / kg KG und Tag, bei einem neu entdeckten Diabetes 0,5 E. In der Pubertät ist wegen dem erhöhten Wachstumshormon der Bedarf mit 1,0-1,4 E deutlich höher (Abb. 3).

Abb. 3: Verordnung von Insulin in 3 Schritten

Im Beispiel des 50-jährigen Patienten wäre der Tagesinsulinbedarf 56 E. Der 2. Schritt ist die Bestimmung des Basisinsulins, welches 50 %, das heisst 28 Einheiten beträgt, der 3. Schritt die Bestimmung des Bolusinsulins, weitere 28 Einheiten oder rund 9 Einheiten pro Mahlzeit. Zu jeder Mahlzeit soll der Patient ca. 70 g Kohlenhydrate verspeisen, dazu muss er in der Lage sein, den Kohlenhydratgehalt von verschiedenen Mahlzeiten korrekt abzuschätzen. 10 g
Kohlenhydrate erhöhen den Blutzucker um ca. 2,0 mmol/l. Im gesamten Blutkreislauf befinden sich 4 g Glukose. Ohne korrektes Abwägen oder Schätzen der Kohlenhydrate ist eine gute Blutzuckereinstellung unmöglich. Im erwähnten Beispiel werden 28 E Essensinsulin für 210 g Kohlenhydrate benötigt. Daraus lässt sich der Kohlenhydratfaktor berechnen: 210/28 = 7,5 g Kohlenhydrate pro E Insulin. Zu Beginn einer Behandlung kann man mit 10 g Kohlenhydrate pro Einheit Insulin rechnen. Korrekturinsulin senkt den Blutzucker auf normale Werte. Es wird berechnet nach der Formel: 100-150 / Gesamtinsulin = 125 / 56 = 2,25 mmol/E, dabei ist zu berücksichtigen, dass das Korrekturinsulin den Blutzucker tagsüber schwächer senkt als in der Nacht, so dass der erwähnte Patient konkret tagsüber mit einer Einheit Insulin den Blutzucker um 2 und nachts um 3-4 mmol senken kann.
Bei konventionellen Insulinpumpen kann der physiologische Insulinbedarf durch Programmierung der stündlichen Insulinabgabe (kurzwirksames Insulin) individuell vorgegeben werden (Abb. 4).

Abb. 4: Pumpen-Basalrate und physiologischer Insulinbedarf

Die Schulung der korrekten Anwendung einer klassischen Pumpentherapie umfasst Instruktion über die Basalrate, den Kohlenhydratfaktor, den Korrekturfaktor, den Blutzuckerzielbereich, der Wirkdauer von Insulin und den notwendigen Anpassungen bei Sport oder Krankheit. Bei Pumpen, welche von einem Glukosesensor unterstützt werden, können neben den basalen Funktionen (Basis Insulinpumpe: Basalrate, Bolus, Korrekturbolus) Funktionen für postprandiale Glukose (Bolus Expert mit Kohlenhydratfaktor und Korrekturfaktor) benutzt werden und erweiterte Funktionen mit kontinuierlicher Blutzuckermessung.
Was ist ein künstliches Pankreas? Es besteht aus einer Insulinpumpe, einem Glukosesensor und einem Computer. Zur kontinuierlichen Glukosemessung wird ein feiner Metallkatheter in die Subcutis eingebracht, wo die Messung im interstitiellen Gewebe erfolgt. Das führt zu einer gewissen Verzögerung gegenüber einer Messung direkt im Gefäss. Es gibt heute Systeme, die punktweise oder aber kontinuierlich Blutzucker messen. Neuere Systeme können mit einer Pumpe gekoppelt werden, diese müssen obligatorisch kalibriert werden. Schliesslich gibt es implantierbare Systeme, die sich bis heute jedoch nicht bewährt haben. Moderne Sensor-unterstützte Pumpen mit prädiktiver Hypoglykämie-Abschaltung erlauben, Hypoglykämien weitgehend zu vermeiden (Abb. 5).

Abb. 5: Sensor-unterstützte Pumpen mit automatischer und mit prädiktiver Hypoglykämie-Abschaltung

Die aktuell neuesten halbautomatischen Pumpen, die für Patienten mit Typ 1 Diabetes älter als 14 Jahre zugelassen sind, kommen ohne definierte Basalrate aus. Der Glukosesensor misst und der Computer berechnet, wie viel Insulin benötigt wird, um einen normalen Blutzuckerspiegel aufrecht zu erhalten. Mit diesem System gelingt es, den Zielbereich von 3,9-10 Millimol pro Liter in 3/4 der Fälle zu erreichen, im Vergleich zu 2/3 bei älteren Pumpensystemen. Hypoglykämien konnten von 1,0 auf 0,6 % reduziert werden. Bei 75 % aller behandelten Patienten resultierte ein besseres HbA1c, so hatten über die Hälfte ein HbA1c unter 7 %, im Vergleich zu rund einem Drittel mit den alten Systemen. Die Handhabung dieser neuen halbautomatischen Pumpen ist grundsätzlich einfacher, jedoch ist die Kenntnis der Kohlenhydratfaktoren entscheidend. Unter dem Motto «ohne Kenntnis der Kohlenhydratemenge keine Kontrolle des Blutzuckers» muss der Patient in der Lage sein, den Kohlenhydratgehalt seiner Mahlzeiten exakt zu erfassen. Dazu ist es unerlässlich, den Kohlenhy-dratanteil einzelner Nahrungsmittel zu kennen. Müsli, Mehl und Haferflocken bestehen zu 2/3 aus Kohlehydraten, Brot 1/2, Reis und gekochte Teigwaren 1/4, Kartoffeln 1/7, Früchte 1/10, Milch, Joghurt Nature 1/20, Gemüse, Fleisch, Fett 0. Heute sind Projekte wie GoCarb in Entwicklung, welche eine automatische Erkennung von Kohlenhydraten erlauben, zum Beispiel mit Fotografie von Essen aus 2 Winkeln oder Apps mit Segmentation, Nahrungserkennung und 3-D Rekonstruktion (Abb. 6).

Abb. 6: GoCarb-Projekt: Automatische Erkennung von Kohlenhydraten

Da die ganze Insulinausschüttung von der korrekten Bestimmung des Blutzuckers abhängt, muss zusätzlich der Sensor 2- bis 3-mal kalibriert werden. Abschliessend legt der Referent Wert auf folgende Punkte: Technik kann immer versagen, deshalb braucht es für den Notfall eine eingehende Schulung. Empathie, Motivation und Individualisierung sind heute von grösster Bedeutung. Offenheit gegenüber Technologie und Verständnis ist die Grundvoraussetzung für die Diabetestherapie der Zukunft.
Als Ausblick in die Zukunft präsentiert der Referent die bahnbrechende Entdeckung einer Subpopulation von Lymphozyten bei Patienten mit Typ 1 Diabetes, welche sowohl B-Zell- wie auch T-Zell-Rezeptoren exprimieren. Diese Zellen codieren für ein Peptid, welches mit 1000-fach höherer Affinität als Insulin an Antigen- präsentierende Zellen bindet. Diese präsentieren das Peptid den T-Zellen, welche in Folge expandieren und die Betazellen zerstören. Wenn hier ein therapeutischer Ansatz gefunden würde, könnte eventuell auch die Autoimmunität behandelt werden.

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

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Zirkulierende DNA beim klassischen Hodgkin Lymphom

Anlässlich der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine und Innere Medizin (SGAIM) wurde der Viollier Preis zum 17. Male vergeben. Den mit CHF 10 000.- dotierten Preis durfte Frau Dr. Valeria Spina Istituto Oncologico di Ricerca der Universita della Svizzera Italiana in Bellinzona aus den Händen von Dr. med. Edouard H. Viollier entgegennehmen.

Mit dem Viollier Preis werden jedes Jahr wissenschaftliche Originalarbeiten aus Schweizer Institutionen über klinische und experimentelle Studien auf den Gebieten des Preisstifters (Klinische Labordiagnostik, Kardiologie, Pathologie und ART) ausgezeichnet. Der Preis steht unter dem Patronat der SGAIM und wird jeweils an der Jahresversammlung dieser Gesellschaft vergeben.
Die Jury durfte auch dieses Jahr aus 9 hervorragenden Arbeiten auswählen, die allesamt in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften publiziert wurden. Nach eingehender Diskussion fiel die Wahl auf die Arbeit von Frau Dr. Spina «Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution and residual disease in classical Hodgkin lymphoma», die in der renommierten Zeitschrift Blood, im Jahre 2018 erschienen ist.
Die Seltenheit neoplastischer Zellen in der Biopsie stellt eine grosse technische Hürde dar, die bislang genomische Studien beim klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) limitiert hat.

Dr. Valeria Spina mit Dr. med. Edouard H. Viollier

Durch den Einsatz eines hochsensiblen und robusten Next-Generation-Sequenzierungsansatzes für zirkulierende Tumor-DNA untersuchten Dr. Valeria Spina und ihre Kollegen die Genetik von cHL in verschiedenen klinischen Phasen sowie deren Änderungen unter der Behandlung. Die Analyse basierte auf Proben, die von 80 neu diagnostizierten Patienten und 32 refraktären Patienten mit cHL entnommen wurden, einschliesslich longitudinaler Proben, unter ABVD-Chemotherapie (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) und longitudinaler Proben von rezidivierenden Patienten, die mit Chemotherapie und Immuntherapie behandelt wurden. ctDNA spiegelte die Zellgenetik von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen wider und etablierte damit die ctDNA als eine leicht zugängliche Quelle von Tumor-DNA für die cHL-Genotypisierung.

Dr. med. Edouard H. Viollier, Dr. Valeria Spina und Dr. Stefano Longoni

Der Signal Transducer and Activator 6 (STAT6) mit in ca. 40% der Fälle das am häufigsten mutierte Gen erlaubte den Forschern, das aktuelle Wissen über die cHL-Genetik zu verfeinern. Longitudinales ctDNA-Profiling identifizierte behandlungsabhängige Muster klonaler Evolution bei Patienten, die nach der Chemotherapie rezidivierten und bei Patienten in einer Teilremission unter Immuntherapie. Die Autoren schlagen vor, die Messung von ctDNA-Veränderungen während der Therapie als ein strahlungsfreies Werkzeug, welches die Positronen-Emissions-Tomographie-Bildgebung zur Verfolgung von Resterkrankung und zur frühen Diagnose von chemorefraktären Patienten in-tegrieren kann.
Diese Daten haben nicht nur einen signifikanten Einfluss auf unser Verständnis von cHL und deren Pathogenese, sondern auch für das Management dieser Erkrankung. Sie weisen auf ctDNA als potenziellen Präzisionsmedizin-Biomarker bei cHL-Patienten hin. Die Ergebnisse dieser Studie sollten von allgemeinem Interesse für Genetiker, Onkologen und Hämatologen sein.

Quelle: Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, Martini M, Di Trani M, Forestieri G, Manzoni M, Condoluci A, Arribas A, Terzi-Di-Bergamo L, Locatelli SL, Cupelli E, Ceriani L, Moccia AA, Stathis A, Nassi L, Deambrogi C, Diop F, Guidetti F, Cocomazzi A, Annunziata S, Rufini V, Giordano A, Neri A, Boldorini R, Gerber B, Bertoni F, Ghielmini M, Stüssi G, Santoro A, Cavalli F, Zucca E, Larocca LM, Gaidano G, Hohaus S, Carlo-Stella C, Rossi D. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma.
Blood. 2018;131:2413-2425.

Prof. em. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Rund- und Höhenweg der Superlative

Schon oft hatten wir die Rundtour um den Grand Chavalard im Sinn, und trotzdem bekam immer wieder eine andere Route den Vorrang. Schliesslich gibt uns unsere Tochter Julia mit einer Foto des Mont Blanc-Massivs, aufgenommen auf dem Col de Fenestral, den endgültigen Anstoss. Da es unsere erste Tour der Sommerferien ist, ersparen wir uns mit Hilfe des Sessellifts den Auf- und Abstieg durch den Wald zwischen Ovronnaz und der Bergstation Jorasse.

Nach einem stärkenden Kaffee wenden wir uns oberhalb des Restaurants nach Süden und erreichen über einen breiten Weg schon nach kurzer Zeit die Alp Petit Pré, kleine Wiese. Gegen Westen gelangen wir über einen schmaleren Pfad zum Grand Pré, der grossen Alpwiese, wo früher, eingebettet zwischen Grand Chavalard und Dent Favre ein glazialer Restsee gelegen haben dürfte, der mittlerweile verlandet ist. Nun ist es nicht mehr weit bis zum Col de Fenestral und der gleichnamigen Berghütte, die sich jenseits der Passhöhe befindet (Abb. 1). Die grossen Panoramafenster der modernen Hütte ermöglichen es auch bei stürmischen Wind, den herrlichenBlick auf das Mont Blanc-Massiv und die Walliser Alpen zu geniessen.
Die gesamte Rundwanderung verläuft in einem geologisch äusserst interessanten Gebiet, sind hier doch, ähnlich wie in Derborence, die Deckenschichten des Jura, der Kreide und des Tertiärs aufgeschlüsselt. Die obersten, über dem Flysch des Tertiärs liegenden Felswände bilden den Verkehrtschenkel der Morcles-Decke und stammen aus der älteren Kreidezeit. Entsprechend sollten sie eigentlich unter den Gesteinsmassen des Tertiärs liegen, wären sie nicht als Deckenfalte überschoben worden. Die zahlreichen Faltenbildungen und Verdoppelungen der Schichten lassen unschwer und auch ohne geologisches Kartenmaterial nicht nur die Komplexität, sondern auch die Gewalt der alpinen Gebirgsbildung erahnen.

Für den Abstieg nach Sorgno und den Lac Inférieur de Fully lohnt es sich, den Bergpfad entlang der Westflanke des Grand Chavalard und nicht denjenigen durch den Talgrund und entlang des Lac Supérieur de Fully zu wählen. Er ist nicht nur kürzer, sondern auch aussichtsreicher. Anfangs Juli durchwandert man hier einen prächtigen Blumenrasen mit gelbem punktierten sowie Purpurenzian, Männertreu und Türkenbund, um nur einige wenige der vielen Pflanzen zu nennen (Abb. 3). Wer bereits wieder durstig ist, findet in der Alpwirtschaft von Sorgno genügend Tranksame. Von hier aus bietet sich für Nimmermüde die Möglichkeit einer kleinen Rundtour über den Col du Demècre, wo sich ebenfalls eine Schutzhütte befindet, und um den Diabley sowie die Tête du Portail.
Wir lassen es gemütlich angehen und folgen dem Fahrsträsschen über dem Ostufer des
Lac Inférieur de Fully bis zum breiten, nach Osten abzweigenden Bergweg, der in wenigen Kehren in die steile Südostwand des Grand Chavalard hinaufführt. Hier erwartet uns ein gut ausgebauter, aber luftiger Höhenweg 1700 Meter über dem Rhonetal (Abb. 2). Der schwindelerregende Tiefblick auf das Flechtwerk der Felder und Plantagen sowie die Stadt Martigny, aber auch die Weitsicht auf die Walliser Riesen Grand Combin und Mont Vélan sowie das bereits erwähnte Mont Blanc-Massiv mit Aiguille du Tour, Aiguille du Chardonet, Aiguille d’Argentière und Tour Noir, um nur einige der zahlreichen Gipfel aufzuführen, ist einmalig und atemberaubend. Sie brauchen keinen Vergleich mit irgend einem anderen Höhenweg der Schweizer Alpen zu scheuen. Immer wieder bleiben wir stehen und können uns trotz der vielen Wolken am heutigen Tag nicht genug satt sehen.
Auf der Alp Erié erreichen wir die Fahrstrasse, die vom Rhonetal in ungezählten und abenteuerlichen Kehren bis auf 1850 Meter hinaufführt. Hier stehen zwar viele Autos, uns ist aber kaum eine Menschenseele begegnet. Wenige Schritte unterhalb des Parkplatzes zweigt in der ersten Strassenkehre ein schmaler Pfad nach Norden ab, der geschickt die Gras- und Waldabsätze zwischen den untersten Felsbändern der Ostwand des Grand Chavalard nutzt und über den wir leicht ansteigend die lang gezogene Alphütte von Lui d’Août erreichen, wo erneut die Möglichkeit zur Einkehr besteht. Verdursten braucht man auf dieser Rundwanderung wahrlich nicht. Von hier aus schliesst sich auf kurzem Weg der Kreis auf der Alp Petit Pré, von wo wir auf dem zu Beginn benutzten Weg zur Bergstation der Sesselbahn zurückkehren (Abb. 4). Wer sich von den Anstrengungen dieser Rundwanderung erholen möchte, dem sei das Thermalbad in Ovronnaz empfohlen.

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch

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Kardioprotektion dank Nephroprotektion

Typ 2-Diabetes geht mit erheblichem Risiko für Gefässerkrankungen einher, und Typ 2-Diabetiker sterben zwei- bis viermal häufiger an kardiovaskulären Ereignissen (1). Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für 70% der Todesfälle bei Typ 2-Diabetes verantwortlich (2). Die Niere ist in der Regel das erste Endorgan, das durch Diabetes geschädigt wird (3). Dabei spielen zwei in der Praxis einfach zu messende Parameter, welche früh im Krankheitsverlauf erfasst werden sollen, eine prognostisch entscheidende Rolle: Mikroalbumin und Serum-Kreatinin.

Le diabète de type 2 est associé à un risque important de maladie vasculaire et les diabétiques de type 2 meurent deux à quatre fois plus souvent d’événements cardiovasculaires (1). Les maladies cardiovasculaires représentent 70 % des décès dus au diabète de type 2 (2). Le rein est habituellement le premier organe terminal endommagé par le diabète (3). Deux paramètres, faciles à mesurer dans la pratique et qui doivent être enregistrés tôt dans l’évolution de la maladie, jouent un rôle déterminant dans le pronostic : la microalbumine et la créatinine sérique.

Die Mikroalbuminurie (MAU) ist bei Typ 2-Diabetikern primär ein Marker des ubiquitären Endothelschadens, so wie auch bei nicht-diabetischen kardiovaskulären Patienten (4). «Harte» kardiovaskuläre Endpunkte wie Gesamtmortaliät, kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt und Hirnschlag nehmen bei progredient ansteigender MAU kontinuierlich zu (5). Bei Typ 2-Diabetes ist die MAU zudem eng mit den Komponenten des bei Typ 2-Diabetikern häufigen metabolischen Syndroms assoziiert (6).
Eine hohe Albuminurie/Proteinurie ist zudem direkt nephrotoxisch (7). Eine renale Dysfunktion wirkt enorm atherogen und ist mit signifikant erhöhtem kardiovaskulärem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko assoziiert (zitiert in 7, 8). In einer Studie mit mehr als 1 Million Amerikanern stieg das Mortalitätsrisiko pro 100 Patientenjahre von 0.76 bei einer eGFR > 60 auf 4.76 bei eGFR 30-44 und erreichte 14.1 bei einer eGFR < 15 ml/min./1.73 m2 (9). Damit öffnet uns die Niere über die Parameter Serumkreatinin und MAU den Blick auf das integrale kardiovaskuläre Risiko (Abbildung 1).
In neuerer Zeit sind mit den SGLT2-Hemmern Medikamente zur Therapie des Typ 2-Diabetes verfügbar, welche überwiegend via Nephroprotektion kardioprotektiv wirken und entsprechende «harte» kardiale Endpunkte in randomisierten Studien signifikant vermindern. Die Wirkmechanismen und therapeutischen Effekte werden im Folgenden genauer dargestellt.

SGLT2-Hemmer

Pathophysiologie

SGLT2 steht für Sodium-GLucose-Co-Transporter 2. Diese Transportproteine vermitteln in den proximalen Nierentubuluszellen die Rückresorption von glomerulär filtriertem Natrium und von Glukose (10). Eine entscheidende Wirkung dieser Co-Transporter ist die Beeinflussung der renalen Haemodynamik via tubulo-glomerulären Feedback (TGF). Wie in Abbildung 2A dargestellt, liegen die Zellen der Macula densa im frühen distalen Tubulus dem zuführenden Blutgefäss (afferente Arteriole) der Glomerula direkt an. Sie wirken als Chemorezeptoren, welche die Natrium- und Chloridkonzentration im frühen distalen Tubulus sensen und dementsprechend den Tonus der afferenten Arteriole regulieren. Bei Diabetes mellitus mit konstant vermehrter Filtration von Glukose wird im frühen Stadium SGLT2 hochreguliert, was zu einer gesteigerten Rückresorption sowohl von Glukose als auch Natrium führt (Abbildung 2B). Damit sinkt im frühen distalen Tubulus die Natriumkonzentration, was als «Natriumstau» gesenst wird. Zur Steigerung der Natriumausscheidung wird via TGF der Tonus der afferenten Arteriole gesenkt, so dass der intra-
glomeruläre Druck und die Filtration zunehmen – Hyperfiltration und intraglomeruläre Hypertonie (11, 12). Wie seit den Arbeiten von Brenner et al. (13) bekannt, führt dies langfristig zur Vernarbung/Schädigung der Glomerula mit Zunahme von Niereninsuffizienz und Proteinurie.
SGLT2-Hemmer sind die ersten Antidiabetika, die primär renal wirken. Durch Hemmung der proximal-tubulären Natriumrückresorption wird mehr Natrium nach distal angeliefert. Die Macula densa-Zellen nehmen dies als «Natriumverlust» wahr mit Folgen für den Kreislauf (Blutdruckabfall). Via TGF wird der Tonus der afferenten Arteriole hochreguliert, so dass der intraglomeruläre Druck abgesenkt und die schädigende Wirkung der Hyperfiltration reduziert wird (12).
Die Situation bezüglich Glukose ist in Abbildung 3 dargestellt: normalerweise werden 97% der Glukose proximal-tubulär durch SGLT2, die restlichen 3% weiter distal durch SGLT1 rückresorbiert (11). Unter SGLT2-Hemmung wird die Rückresorption proximal vollständig gehemmt, so dass mehr distal SGLT1 hochreguliert und ca. 40% der filtrierten Glukose rückresorbiert werden. Somit scheiden die Nieren jetzt 60% der filtrierten Glukose aus (11). Anhand eines hypothetischen Fallbeispiels zeigt Abbildung 3 auf, was dies konkret bedeutet und wie die in Studien beobachtete Gewichtsreduktion erklärt werden kann.

Halten randomisierte Studien den pathophysiologischen Erwartungen stand?

Bis März 2019 sind 3 grosse, prospektive, doppelblind-randomisierte Studien zur Therapie mit SGLT2-Hemmern bei Typ 2-Diabetes publiziert worden (14-16). Insgesamt wurden 34322 Typ 2-Diabetiker eingeschlossen, davon 35% Frauen; das Durchschnittsalter in allen Studien betrug 63.5 Jahre (17). Alle Patienten erhielten zusätzlich zur etablierten medikamentösen Therapie entweder Placebo oder einen SGLT2-Hemmer, die mittlere Beobachtungsdauer lag zwischen 2.4 und 4.2 Jahren (17). Der primäre Endpunkt in allen 3 Studien war MACE (major adverse cardiovascular events, d.h. Herzinfarkt, Hirnschlag, kardiovaskulärer Tod).
In der EMPA-REG-Studie (14) wurden 7020 Typ 2-Diabetiker entweder mit 10 oder 25 mg Empagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Alle Patienten hatten bei Studieneinschluss etablierte kardiovaskuläre Krankheiten, womit eine sekundärpräventive Situation vorlag. Im CANVAS-Studienprogramm (15) wurden 10142 Typ 2-Diabetiker mit 100 oder 300 mg Canagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Kardiovaskuläre Krankheiten lagen bei 66% vor, so dass die Intervention bei 34% primärpräventiv war (15). In der DECLARE-TIMI 58-Studie (16) wurden 17160 Typ 2-Diabetiker mit Placebo oder 10 mg Dapagliflozin pro Tag behandelt. Bei 41% lag bereits eine kardiovaskuläre Krankheit vor, womit 59% primär-präventiv behandelt wurden (16).
Die Tabelle 1 fasst die untersuchten Endpunkte für alle 3 Studien zusammen. Der primäre MACE-Endpunkt wurde in der DECLARE-TIMI 58 - Studie nur tendenziell vermindert. Eine Meta-Analyse aller 3 Studienprogramme wies nach (17), dass der MACE-Endpunkt nur bei sekundärpräventiv behandelten Typ 2-Diabetikern signifikant reduziert wurde, nicht aber in der primärpräventiven Situation. Der Einschluss von primärpräventiv behandelten Diabetikern erklärt auch, warum Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität im CANVAS-Programm und in der DECLARE-TIMI 58-Studie im Gegensatz zu EMPA-REG nur tendenziell vermindert wurden.
In allen 3 Studien verminderten SGLT 2-Hemmer die Anzahl Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz, wobei diese Pathologie bei schon stärker fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min./ 1.73 m2) mit 40% am meisten reduziert wurde (17). Der kombinierte sekundäre renale Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz, renaler Tod) trat unter SGLT2-Hemmern signifikant weniger häufig auf, am ausgeprägtesten – Reduktion um 56% – bei frühzeitiger Intervention (eGFR > 90 ml/ml/1.73 m2) (17). Die neulich publizierte CREDENCE-Studie an 4401 Typ 2-Diabetikern mit manifest proteinurischer Nephropathie (eGFR 30-90 ml/min./1.73 m2) wies erstmals nach, dass der kombinierte primäre, spezifisch renale Endpunkt (terminale Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins, renaler Tod) durch Canagliflozin um 34% gesenkt werden kann (18). Eine jüngst publizierte, auf den Wirkmechanismus ausgerichtete Analyse von Blutproben eines früheren Trials wies nach, dass Canagliflozin im Vergleich zum Sulfonylharnstoff Glimepirid zu einer signfikanten Senkung proinflammatorischer (TNF1-Rezeptor, Interleukin-6) und fibrotischer (Matrix-Metalloproteinase 7, Fibronectin 1) Marker führt (19), so dass auch direkte molekulare Effekte zur Nephroprotektion beizutragen scheinen.
In EMPA-REG, CANVAS und DECLARE (14-16) waren als schwer beurteilte Nebenwirkungen unter SGLT2-Hemmern seltener als unter Placebo. Signifikant gehäuft gegenüber Placebo waren demgegenüber Genitalinfekte bei Männern und Frauen, nicht aber Harnwegsinfekte (14-16). Seltener als unter Placebo waren Episoden von akuter Niereninsuffizienz (14-16).

Fazit SGLT2-Hemmer

Die Effekte von SGLT2-Hemmern lassen sich wie folgt zusammenfassen:
• in grossen prospektiven, doppelblind-randomisierten Studien reduzieren SGLT2-Hemmer den primären Endpunkt (MACE) bei Typ 2-Diabetikern mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten (Sekundärprävention), nicht aber ohne etablierte
kardiovaskuläre Krankheiten (primäre Prävention) (17).
• SGLT2-Hemmer sind im Vergleich zu andern oralen Antidiabetika besonders geeignet bei Typ 2-Diabetikern mit Herzinsuffizienz und bei bestehender Albuminurie/Nephropathie (20). Canagliflozin reduziert spezifisch bei vorbestehender proteinurischer Nephropathie das Risiko von terminaler Niereninsuffizienz und renalem Tod (18).
• Gemäss Verma et al. (19) sollten SGLT2-Hemmer sogar grossmehrheitlich bei Typ 2-Diabetikern nach Metformin als First-Line-Therapie eingesetzt werden, unabhängig vom Vorhandensein von Atherosklerose, chronischer Nephropathie oder Herzinsuffizienz.

PD Dr. med. Bernhard Hess

Innere Medizin & Nephrologie/Hypertonie
NierensteinZentrumZürich
Klinik Im Park
Bellariastrasse 38
8038 Zürich

bernhard.hess@hirslanden.ch

Der Autor deklariert, Vortragshonorare von Mundipharma erhalten zu haben.

  • Mikroalbuminurie und Nierenfunktion (eGFR) definieren das integrale kardio-renale Risiko bei Typ 2-Diabetes und müssen früh erfasst/jährlich kontrolliert werden.
  • SGLT2-Hemmer bewirken als primär renal angreifende Antidiabetika eine stark vermehrte Glukosurie, was die Gewichtsreduktion fördert und den HbA1c-Wert senkt.
  • SGLT2-Hemmer wirken natriuretisch, was 1) via tubulo-glomerulären Feedback den intraglomerulären Druck senkt und die Nierenfunktion länger erhält (Nephroprotektion) und 2) Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz bei Typ 2-Diabetikern vermindert.
  • SGLT2-Hemmer reduzieren bei Typ 2-Diabetikern mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten, nicht aber bei jenen mit lediglich kardio-renalen Risikofaktoren, den primären MACE-Endpunkt (Herzinfarkt, Hirnschlag, kardiovaskulärer Tod).
  • Der prognostisch wichtige kombinierte renale Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz, renaler Tod) wird durch alle bisher untersuchten SGLT2-Hemmer signifikant reduziert.

Messages à retenir

  • La microalbuminurie et la fonction rénale (eGFR) définissent le risque cardio-rénal intégral dans le diabète de type 2 et doivent être saisies tôt ou vérifiées annuellement.
  • Les inhibiteurs de la SGLT2, en tant qu’antidiabétiques rénaux primaires, provoquent une forte augmentation de la glucosurie, ce qui favorise la réduction du poids et abaisse la valeur de l‘HbA1c.
  • Les inhibiteurs de SGLT2 agissent de façon natriurétique, ce qui 1) par rétroaction tubulo-glomérulaire diminue la pression intra-glomérulaire et maintient la fonction rénale plus longtemps (néphroprotection) et 2) réduisent l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les diabétiques de type 2.
  • Les inhibiteurs SGLT2 réduisent le paramètre MACE primaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d’origine cardiovasculaire) chez les diabétiques de type 2 atteints de maladies cardiovasculaires établies, mais pas chez ceux qui présentent uniquement des facteurs de risque cardio-rénal.
  • Tous les inhibiteurs de la SGLT2 étudiés jusqu’à présent réduisent de façon significative le critère d’évaluation combiné rénal (dégénérescence rénale, insuffisance rénale terminale, mort rénale), qui est important sur le plan pronostique.

1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12 year cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993;16: 434–44.
2. Gerstein HC. Diabetes and the HOPE study: implications for macrovascular and microvascular disease. Int J Clin Pract Suppl. 2001; 117: 8–12.
3. Ritz E, Zeng XX, Rychlík I. Clinical manifestation and natural history of diabetic nephropathy. Contrib Nephrol 2011; 170: 19-27.
4. Parving H-H, Hommel E, Mathiesen E et al.. Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin
dependent diabetes. Br Med J 1988; 296: 156-160.
5. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH et al. Albuminuria and cardiovascular risk in
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study.
Ann Int Med 2003; 139: 901-906.
6. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. (2001). Cardiovascular morbidity and
mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24: 683-689.
7. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 2-15.
8. Ritz E. Renal dysfunction as a novel risk factor: Microalbuminuria and
cardiovascular risk. Kidney Int 2005; 67, Suppl 93: S25-S28.
9. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C-Y. Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351: 1296-1305.
10. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransoprter-2 inhibitors. Kidney Int 2018; 94: 26-39.
11. Ito M, Tanaka T. The anticipated renoprotective effects of sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors. Intern Med. 2018; 57: 2105-2114.
12. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes
mellitus. Circulation 2014; 129: 587-597.
13. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int 1996; 49: 1774-1777.
14. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl J Med 215: 373; 2217-2128.
15. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.
16. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-357.
17. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secon-
dary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31-39.
18. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozn and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/ NEJMoa1811744.
19. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019 Apr 17. doi: 10.1007/s00125-019-4859-4.
20. Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R et al. Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319:1580-1591.
21. Verma S, Jüni P, Mazer CD. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet 2019; 393: 3-5.

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Ablation von ventrikulären Extrasystolen bei Herzinsuffizienz

Ventrikuläre Extrasystolen (VES) sind eine häufige Rhythmusstörung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die klinische Relevanz einer Suppression von ventrikulären Extrasystolen in dieser Population ist komplex und die prognostische Bedeutung kontrovers. Der nachfolgende Artikel bildet eine Übersicht über die Bedeutung der Radiofrequenzablation bei Patienten mit ventrikulären Extrasystolen und Herzin-suffizienz.

Les extrasystoles ventriculaires (VES) sont un trouble fréquent du rythme cardiaque chez les patients atteints d’ insuffisance cardiaque. La pertinence clinique de la suppression des extrasystoles ventriculaires dans cette population est complexe et la signification pronostique est controversée. L’  article suivant donne un aperçu de l’ importance de l’ ablation par radiofréquence chez les patients atteints d’ extrasystoles ventriculaires et d’ insuffisance cardiaque.

VES Epidemiologie und Ätiologie

VES sind eine sehr häufige Rhythmusstörung mit einer geschätzten Inzidenz von 75% in der Gesamtbevölkerung und 95% bei Patienten mit Herzinsuffizienz (1-3). Die Prävalenz und Häufigkeit steigen mit dem Alter, kardiovaskulärem Risikoprofil und den assoziierten Komorbiditäten (4-6). Bei Erstdiagnose sollten strukturelle Herzerkrankungen ausgeschlossen werden, da sich VES bei diesen Patienten wesentlich von den idiopathischen VES ohne zugrundeliegende Herzerkrankung unterscheiden. Bei Ersteren treten VES oft im Zusammenhang mit einem Substrat auf und sie sind häufiger im linken Ventrikel lokalisiert mit resultierender Rechtsschenkelblock-Morphologie (7). Ist der Ursprungsort der Ausflusstrakt, dann ist es häufiger der linksventrikuläre oder auch anatomisch benachbarte Strukturen (8). Im Gegensatz dazu treten die idiopathischen VES ohne strukturelle Herzerkrankung durch die Mechanismen der getriggerten Aktivität oder Automatizität auf, insbesondere bei Frauen im jungen Erwachsenenalter. Bei diesen Patienten entstammen die VES in circa 70-80% aus dem Ausflusstrakt (9, 10) und dabei typischerweise aus dem unmittelbar subvalvulären Myokard des rechtsventrikulären Ausflusstraktes (RVOT) oder der myokardialen Extensionen bis knapp oberhalb der Taschenklappen der Pulmonalklappe (11). Klassischerweise zeigen RVOT-VES eine inferiore Achse mit Linksschenkelblock-Morphologie, aufgrund der Proximität anderer Strukturen können VES mit Ursprung im linksventrikulären Ausflusstrakt aber eine ähnliche Morphologie aufweisen (12). Hinweise für eine RVOT-Ätiologie im Oberflächen-EKG ist ein präkordialer R/S-Umschlag nach V3 oder später als im Sinusrhythmus, sowie eine QS-Morphologie in V1. Leider findet sich der R/S-Umschlag oft in V3 (Abb. 1) oder zeitgleich mit dem Sinusrhythmus (13), sodass der Ursprung letztlich nur während einer elektrophysiologischen Untersuchung genau lokalisiert werden kann. Bei einem R/S-Umschlag vor V3 kann jedoch nicht-invasiv das R-Zacken-Transitionsverhältnis in V2 (RVOT ≤ 0.6) zur weiteren Unterscheidung zwischen rechts- und linksventrikulärem Ursprung verwendet werden (14); dabei wird der Anteil der R-Zacke am gesamten vertikalen Vektor des QRS-Komplexes verglichen zwischen VES- und Sinus-QRS-Komplex. Ebenfalls prädiktiv für eine linksventrikuläre Lokalisation einer Ausflusstrakt-VES sind Alter>50 Jahre, männliches Geschlecht, kardiovaskuläres Risikoprofil und systolische Herzinsuffizienz (HFrEF) als Marker für eine strukturelle Herzerkrankung (15). Mittels Holter-EKG können VES durch Angabe des «Burden» (Prozentanzahl VES aller QRS-Komplexe) quantifiziert werden, allerdings kann damit die tatsächliche VES-Last aufgrund zeitlicher Variabilität der VES unterschätzt werden (16).

VES und Herzinsuffizienz

Für Patienten mit struktureller Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz ist eine Assoziation von gehäuften VES mit erhöhter Morbidität und Mortalität hinreichend bekannt (17-20). Retrospektive Daten zeigen aber auch für herzgesunde Patienten mit VES ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, unabhängig von kardiovaskulären Risikofaktoren und mit proportional zur VES-Häufigkeit ansteigendem Risiko (21). Das Konzept einer durch VES induzierten Herzinsuffizienz wurde erstmals 1998 postuliert, basierend auf der Normalisierung der LVEF nach medikamentöser Suppression der ventrikulären Extrasystolie (22). Im Anschluss zeigten mehrere Fallserien mit Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung aber gehäuften VES (meist > 10 000/24h) nach erfolgreicher Radiofrequenzablation (RFA) der VES eine Verbesserung der LVEF, der kardialen Dimensionen und klinischen Parameter (23-27). In den nachfolgenden Jahren konnte auch eine Verbesserung der LVEF nach RFA bei vorbestehender ischämischer oder nicht-ischämischer Herzerkrankung und erst sekundär aufgetretener VES nachgewiesen werden (28-30). Die daraus resultierende kontroverse Diskussion, ob VES bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung nur Ausdruck letzterer sind oder einen kausalen Bestandteil der Kardiomyopathie darstellen, dauert bis heute an (31). Immerhin ist mittlerweile bekannt, dass sich der positive Effekt einer erfolgreichen VES-RFA auf die LVEF und Herzinsuffizienz-Symptomatik unabhängig der zugrundliegenden Erkrankung auswirkt (32, 33). Bis zu 50% aller Patienten mit ätiologisch unklarer HFrEF und relevanter ventrikulärer Extrasystolie scheinen dabei eine rein VES-induzierte Kardiomyopathie mit kompletter Normalisierung der LVEF nach erfolgreicher RFA aufzuweisen, während bei den anderen «nur» eine Verbesserung ohne Normalisierung der LVEF erzielt werden kann im Sinne einer durch VES akzentuierten Kardiomyopathie (34). Diese reproduzierbaren Beobachtungen prägten die aktuelle «Definition» einer VES-assoziierten Kardiomyopathie: eine linksventrikuläre Dilatation und eingeschränkte LVEF mit oder ohne zugrundeliegende strukturelle Herzerkrankung bei Patienten mit gehäuften VES und Besserung der linksventrikulären Dysfunktion nach pharmakologischer oder interventioneller Suppression der VES (35). Die linksventrikuläre Funktion scheint proportional mit dem VES-Burden abzunehmen (36), eine absolute Grenze mit sicherer Prädiktion für die Entwicklung einer VES-induzierten Kardiomyopathie existiert aber nicht; Anhand verschiedener retrospektiver Analysen wurden unterschiedliche Grenzwerte (> 10% Burden, > 24% Burden, > 10 000 VES/24h) vorgeschlagen (36-38). Interessanterweise tritt bei den einen Patienten mit sehr hohem VES-Burden keine Kardiomyopathie auf, während andere Patienten mit vergleichsweise wenig VES eine linksventrikuläre Dysfunktion entwickeln. Dies suggeriert eine individuelle Suszeptibilität der Entwicklung einer VES assoziierten Kardiomyopathie, welche aktuell noch unklar ist – bekannt sind bisher einige Patienten- und VES-spezifische Einflussfaktoren (Tab. 1) (24, 39, 40).

VES Therapie

Eine Therapie-Indikation von VES besteht bei hoher Symptomlast, systolischer Herzinsuffizienz ohne eindeutig therapierbare andere Ursache, anhaltenden ventrikulären Tachykardien oder insuffizienter biventrikulärer Stimulation einer kardialen Resynchronisationstherapie. Bei asymptomatischen Patienten mit normaler LVEF und hohem VES-Burden empfiehlt sich ein expektatives Verhalten mit regelmässigen echokardiographischen Verlaufskontrollen, um die Entwicklung einer VES-assoziierten Kardiomyopathie rechtzeitig zu erkennen (41) – allerdings scheint das Intervall bis zur Abnahme der LVEF bei asymptomatischen Patienten mit gehäuften VES teilweise mehrere Jahre zu dauern und insgesamt einen sehr kleinen Anteil (geschätzte Inzidenz 5-7%) dieser Gesamtpopulation zu betreffen (36, 42). Lebensstil-Modifikationen im Sinne von reduziertem Alkohol-, Koffein- und Nikotinkonsum haben nur einen geringen Effekt auf die VES-Häufigkeit (43, 44). Ungefähr 25% der Patienten mit VES scheinen aber auf eine Kalium- oder Magnesiumsubstitution anzusprechen, wobei keine Daten bezüglich dem Effekt bei Herzinsuffizienz verfügbar sind (45). Betablocker können den VES-Burden gegenüber Plazebo signifikant senken (46), gleiches gilt für Amiodaron und Mexiletin, welche aber aufgrund des Nebenwirkungspotentials zurückhaltend eingesetzt werden (47). Klasse I Antiarrhythmika sind bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung seit dem Nachweis einer erhöhten Mortalität von Flecainid in der CAST-Studie formal kontraindiziert, wobei das Resultat vermutlich primär durch eine heute obsolete Indikationsstellung (6VES/h = 144VES/24h) bei Patienten nach Myokardinfarkt zustande kam (48). Die elektrophysiologische Untersuchung mit RFA stellt eine interventionelle Alternative dar und muss bezüglich Eingriffsrisiko, Erfolgsaussicht und Eingriffsnutzen abgewogen werden. Die letzten zwei Jahrzehnte zeichneten sich durch enorme technische Fortschritte aus durch Entwicklung von dreidimensionalen Mapping-Verfahren mit Integration von Activation- und Pace-Mapping (Abb. 2, 3) und neue Erkenntnisse über den Effekt der RFA auf die langfristige Symptomlast, Morbidität und Mortalität. Entsprechend ist die Radiofrequenztherapie gemäss den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie eine Klasse I Indikation für die Behandlung von VES aus dem RVOT (49). Ernsthafte Komplikationen sind mit < 1% selten (39, 50). Gegenüber der pharmakologischen Therapie ist eine Ablationstherapie deutlich effizienter und anhaltender (Abb. 3) (51, 52). Der Erfolg einer RFA reicht von > 90% bei monomorphem Auftreten und Lokalisation im RVOT bis circa 60% bei Polymorphie, epikardialer oder Papillarmuskel-Lokalisation (39). Grundsätzlich ist eine RFA im Ausflusstrakt gegenüber anderen Lokalisationen mit einer grösseren Erfolgsaussicht verbunden, und ein Ursprung aus dem RVOT mit der besten Erfolgsaussicht überhaupt (Abb. 4) (53).

Nach erfolgreicher VES-RFA bei Patienten mit HFrEF zeigt sich eine Verbesserung der LVEF, sowie funktioneller, laborchemischer und klinischer Parameter in 60-75% der Patienten, abhängig vom VES-Burden und Erfolg der RFA (29, 32, 33, 54, 55). Weitere Prädiktoren für eine Verbesserung der LVEF nach VES-RFA sind wenig Fibrose im Herz-MRI, ein intrinsischer QRS<130ms und eine fehlende linksventrikuläre Dilatation – Parameter, welche als Indikatoren für eine noch nicht weit fortgeschrittene Kardiomyopathie verwendet werden können (34, 56). Ähnlich wie bei der Vorhofflimmern-RFA scheint also die VES-RFA primär in frühen Stadien der Herzinsuffizienz erfolgversprechend zu sein. Eine kürzliche Meta-Analyse mit 712 Patienten mit HFrEF und VES zeigte eine mittlere Verbesserung der LVEF nach VES-RFA um 12.4%, was deutlich höher ist gegenüber dem geschätzten Effekt von ACE-Hemmer, Betablockern oder sogar einer kardialen Resynchronisations-Therapie (54, 57, 58). Erst kürzlich konnte auch ein positiver Effekt der VES-RFA bei HFrEF auf klinische Endpunkte (kardiale Mortalität, Transplantation, Hospitalisation) nachgewiesen werden (59). Bezüglich VES-Burden und Indikation für eine RFA bei HFrEF konnte bereits bei einem Burden > 4% in Patienten mit schwer eingeschränkter linksventrikulärer Funktion eine RFA zur anhaltenden Verbesserung der LVEF führen, sodass 42 von 66 Patienten nach einem Jahr nicht mehr für eine ICD-Implantation qualifizierten (60).

Abkürzungen:
VES – Ventrikuläre Extrasystole
LVEF – Linksventrikuläre systolische Funktion
RVOT – Rechtsventrikulärer Ausflusstrakt
HFrEF – Systolische Herzinsuffizienz
RFA – Radiofrequenz-Ablation

Dr. med. Daniel Hofer
PD Dr. med. Ardan M. Saguner
PD Dr. med. Alexander Breitenstein
Prof. Dr. med. Firat Duru
Prof. Dr. med. Corinna B. Brunckhorst

Dr. med. Daniel Hofer

– Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497, 8063 Zürich
– Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100, 8091 Zürich

Prof. Dr. med. Corinna B. Brunckhorst

Universitäres Herzzentrum Zürich
Klinik für Kardiologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse100, 8091 Zürich

corinna.brunckhorst@usz.ch

Dr. Hofer erhielt Educational Grants, Speaker Fees oder Fellowship Support von Abbott (SJM), Medtronic, Biotronik, Boston Scientific, Biosense Webster, Novartis, Bayer. Dr. Saguner erhielt Educational Grants von Abbott (SJM), Medtronic, Biotronik, Boston Scientific, Biosense Webster und Pfizer-BMS sowie ein Vortragshonorar von BostonScientific. PD Dr. med. Alexander Breitenstein gibt an, Beratungshonorare von BMS/Pfizer, Biotronik, Medtronic, Daiichy Sankio, Boston Scientific und Bayer Health Care erhalten zu haben sowie Forschungsstipendien von Biosense Webster, Biotronik und Actelion und Referentenhonorare von BMS/Pfizer, Bayer Health Care, Abbott, Spectranetics, Biotronik und Medtronic.

  • Gehäufte VES können eine linksventrikuläre Dysfunktion induzieren oder aggravieren, aber auch Ausdruck einer strukturellen Herzerkrankung sein.
  • Nach Ausschluss spezifischer Erkrankungen mit kausalen Therapiemöglichkeiten zeigt letztlich nur der klinische und echokardiographische Verlauf nach erfolgreicher medikamentöser oder interventioneller VES-Suppression den kausalen Anteil der VES an der systolischen Herzinsuffizienz.
  • Der Krankheitswert von VES in Patienten mit HFrEF und der prognostische Nutzen einer RFA wird aber vermutlich unterschätzt.
  • Die VES-RFA ist in dieser Population eine effektive Therapie mit positivem Effekt auf Morbidität und Mortalität, die Komplikationsrate der Intervention ist niedrig.
  • Der Erfolg der Ablation ist abhängig von der Morphologie der ventrikulären Extrasystolie und damit der Lokalisation, dem VES-Burden und Krankheitsstadium.
  • Es existiert kein allgemein gültiger Grenzwert bezüglich Häufigkeit der VES zur Therapie-Indikation, sodass diese Entscheidung individualisiert werden muss.

Messages à retenir

  • L’ accumulation d’ extrasystoles ventriculaires peut induire ou aggraver le dysfonctionnement du ventricule gauche, mais peut aussi être l’ expression d’ une maladie cardiaque structurelle.
  • Après l’ exclusion de maladies spécifiques avec options thérapeutiques causales, seule l’ évolution clinique et l’  échocardiographique après une suppression médicamenteuse ou une suppression interventionnelle d’ extrasystoles ventriculaires réussie montre la contribution causale de l’ extrasystole ventriculaire à l’ insuffisance cardiaque systolique.
  • Cependant, la valeur de maladie de l’ extrasystole ventriculaire chez les patients atteints de HFrEF et le bénéfice pronostique d’ une
    ablation par radiofréquence sont probablement sous-estimés.
  • L’ ablation par radiofrèqunece de l’ extrasystole ventriculaire dans cette population est une thérapie efficace avec un effet positif sur
    la morbidité et la mortalité, le taux de complication de l’ intervention est faible.
  • Le succès de l’ ablation dépend de la morphologie de l’ extrasystole ventriculaire et donc de la localisation, de la charge de l’ extrasystole ventriculaire et du stade de la maladie.
  • Il n’ y a pas de limite généralement valable pour la fréquence de l’ extrasystole ventriculaire pour l’ indication thérapeutique ; cette décision doit donc être individualisée.

1. Hiss, R.G. and L.E. Lamb, Electrocardiographic findings in 122,043 individuals. Circulation, 1962. 25: p. 947-61.
2. Kennedy, H.L., et al., Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy. N Engl J Med, 1985. 312(4): p. 193-7.
3. Podrid, P.J., R.I. Fogel, and T.T. Fuchs, Ventricular arrhythmia in congestive heart failure. Am J Cardiol, 1992. 69(18): p. 82G-95G; discussion 95G-96G.
4. Camm, A.J., et al., The rhythm of the heart in active elderly subjects.
Am Heart J, 1980. 99(5): p. 598-603.
5. Bikkina, M., M.G. Larson, and D. Levy, Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med, 1992. 117(12): p. 990-6.
6. Morshedi-Meibodi, A., et al., Clinical correlates and prognostic significance of exercise-induced ventricular premature beats in the community: the Framingham Heart Study. Circulation, 2004. 109(20): p. 2417-22.
7. Nucifora, G., et al., Prevalence and prognostic value of concealed structural
abnormalities in patients with apparently idiopathic ventricular arrhythmias of left versus right ventricular origin: a magnetic resonance imaging study.
Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014. 7(3): p. 456-62.
8. Ellis, E.R., A. Shvilkin, and M.E. Josephson, Nonreentrant ventricular arrhythmias in patients with structural heart disease unrelated to abnormal myocardial substrate. Heart Rhythm, 2014. 11(6): p. 946-52.
9. Sheldon, S.H., J.J. Gard, and S.J. Asirvatham, Premature Ventricular Contractions and Non-sustained Ventricular Tachycardia: Association with Sudden Cardiac Death, Risk Stratification, and Management Strategies. Indian Pacing Electrophysiol J, 2010. 10(8): p. 357-71.
10. Del Carpio Munoz, F., et al., Characteristics of premature ventricular complexes as correlates of reduced left ventricular systolic function: study of the burden,
duration, coupling interval, morphology and site of origin of PVCs. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011. 22(7): p. 791-8.
11. Gami, A.S., et al., Anatomical correlates relevant to ablation above the semilunar valves for the cardiac electrophysiologist: a study of 603 hearts. J Interv Card Electrophysiol, 2011. 30(1): p. 5-15.
12. Asirvatham, S.J., Correlative anatomy for the invasive electrophysiologist: outflow tract and supravalvar arrhythmia. J Cardiovasc Electrophysiol, 2009. 20(8):
p. 955-68.
13. Tanner, H., et al., Outflow tract tachycardia with R/S transition in lead V3: six different anatomic approaches for successful ablation. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(3): p. 418-23.
14. Betensky, B.P., et al., The V(2) transition ratio: a new electrocardiographic criterion for distinguishing left from right ventricular outflow tract tachycardia origin.
J Am Coll Cardiol, 2011. 57(22): p. 2255-62.
15. Penela, D., et al., An easy-to-use, operator-independent, clinical model to predict the left vs. right ventricular outflow tract origin of ventricular arrhythmias. Europace, 2015. 17(7): p. 1122-8.
16. Anastasiou-Nana, M.I., et al., Spontaneous variability of ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure. Am Heart J, 1991. 122(4 Pt 1): p. 1007-15.
17. Bigger, J.T., Jr., et al., The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation, 1984. 69(2): p. 250-8.
18. Meinertz, T., et al., Significance of ventricular arrhythmias in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1984. 53(7): p. 902-7.
19. De Maria, R., et al., Ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy as an independent prognostic hallmark. Italian Multicenter Cardiomyopathy Study (SPIC) Group. Am J Cardiol, 1992. 69(17): p. 1451-7.
20. Le, V.V., et al., Rest premature ventricular contractions on routine ECG and prognosis in heart failure patients. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2010. 15(1): p. 56-62.
21. Dukes, J.W., et al., Ventricular Ectopy as a Predictor of Heart Failure and Death.
J Am Coll Cardiol, 2015. 66(2): p. 101-9.
22. Duffee, D.F., W.K. Shen, and H.C. Smith, Suppression of frequent premature ventricular contractions and improvement of left ventricular function in patients with presumed idiopathic dilated cardiomyopathy. Mayo Clin Proc, 1998. 73(5): p. 430-3.
23. Takemoto, M., et al., Radiofrequency catheter ablation of premature ventricular complexes from right ventricular outflow tract improves left ventricular dilation and clinical status in patients without structural heart disease. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(8): p. 1259-65.
24. Yarlagadda, R.K., et al., Reversal of cardiomyopathy in patients with repetitive
monomorphic ventricular ectopy originating from the right ventricular outflow tract. Circulation, 2005. 112(8): p. 1092-7.
25. Bogun, F., et al., Radiofrequency ablation of frequent, idiopathic premature ventricular complexes: comparison with a control group without intervention. Heart Rhythm, 2007. 4(7): p. 863-7.
26. Taieb, J.M., et al., Reversal of dilated cardiomyopathy by the elimination of frequent left or right premature ventricular contractions. J Interv Card Electrophysiol, 2007. 20(1-2): p. 9-13.
27. Chugh, S.S., et al., First evidence of premature ventricular complex-induced
cardiomyopathy: a potentially reversible cause of heart failure. J Cardiovasc
Electrophysiol, 2000. 11(3): p. 328-9.
28. Mountantonakis, S.E., et al., Reversal of outflow tract ventricular premature depolarization-induced cardiomyopathy with ablation: effect of residual arrhythmia burden and preexisting cardiomyopathy on outcome. Heart Rhythm, 2011. 8(10): p. 1608-14.
29. El Kadri, M., et al., Effect of ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function in patients with nonischemic cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2015. 12(4): p. 706-13.
30. Sarrazin, J.F., et al., Impact of radiofrequency ablation of frequent post-infarction premature ventricular complexes on left ventricular ejection fraction. Heart Rhythm, 2009. 6(11): p. 1543-9.
31. Simantirakis, E.N., E.P. Koutalas, and P.E. Vardas, Arrhythmia-induced cardiomyopathies: the riddle of the chicken and the egg still unanswered? Europace, 2012. 14(4): p. 466-73.
32. Penela, D., et al., Neurohormonal, structural, and functional recovery pattern after premature ventricular complex ablation is independent of structural heart disease status in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a prospective multicenter study. J Am Coll Cardiol, 2013. 62(13): p. 1195-202.
33. Abdelhamid, M.A. and R. Samir, Reversal of premature ventricular complexes induced cardiomyopathy. Influence of concomitant structural heart disease. Indian Heart J, 2018. 70(3): p. 410-415.
34. Penela, D., et al., Clinical recognition of pure premature ventricular complex-induced cardiomyopathy at presentation. Heart Rhythm, 2017. 14(12): p. 1864-1870.
35. Lee, G.K., et al., Premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy: a treatable condition. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2012. 5(1): p. 229-36.
36. Niwano, S., et al., Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function. Heart, 2009. 95(15): p. 1230-7.
37. Kanei, Y., et al., Frequent premature ventricular complexes originating from the right ventricular outflow tract are associated with left ventricular dysfunction.
Ann Noninvasive Electrocardiol, 2008. 13(1): p. 81-5.
38. Baman, T.S., et al., Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm, 2010. 7(7): p. 865-9.
39. Latchamsetty, R., et al., Multicenter Outcomes for Catheter Ablation of Idiopathic Premature Ventricular Complexes. JACC Clin Electrophysiol, 2015. 1(3): p. 116-123.
40. Yokokawa, M., et al., Relation of symptoms and symptom duration to premature ventricular complex-induced cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2012. 9(1): p. 92-5.
41. Rillig, A., et al., Which Is The Appropriate Arrhythmia Burden To Offer RF Ablation For RVOT Tachycardias? J Atr Fibrillation, 2014. 7(4): p. 1157.
42. Hasdemir, C., et al., Tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with idiopathic ventricular arrhythmias: the incidence, clinical and electrophysiologic characteristics, and the predictors. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011. 22(6): p. 663-8.
43. DeBacker, G., et al., Ventricular premature contractions: a randomized non-drug intervention trial in normal men. Circulation, 1979. 59(4): p. 762-9.
44. Prineas, R.J., et al., Coffee, tea and VPB. J Chronic Dis, 1980. 33(2): p. 67-72.
45. Zehender, M., et al., Antiarrhythmic effects of increasing the daily intake of magnesium and potassium in patients with frequent ventricular arrhythmias. Magnesium in Cardiac Arrhythmias (MAGICA) Investigators. J Am Coll Cardiol, 1997. 29(5): p. 1028-34.
46. Krittayaphong, R., et al., Effect of atenolol on symptomatic ventricular arrhythmia without structural heart disease: a randomized placebo-controlled study.
Am Heart J, 2002. 144(6): p. e10.
47. Singh, S.N., et al., Amiodarone in patients with congestive heart failure and
asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med, 1995. 333(2): p. 77-82.
48. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, I., Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med, 1989. 321(6): p. 406-12.
49. Priori, S.G., et al., 2015 ESC Guidelines for the management of patients with
ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the
Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J, 2015. 36(41): p. 2793-2867.
50. Wellens, H.J., Catheter ablation of cardiac arrhythmias: usually cure, but complications may occur. Circulation, 1999. 99(2): p. 195-7.
51. Zhong, L., et al., Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions: a single-center retrospective study. Heart Rhythm, 2014. 11(2): p. 187-93.
52. Ling, Z., et al., Radiofrequency ablation versus antiarrhythmic medication for treatment of ventricular premature beats from the right ventricular outflow tract: prospective randomized study. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014. 7(2):
p. 237-43.
53. Calkins, H., et al., Relation between efficacy of radiofrequency catheter ablation and site of origin of idiopathic ventricular tachycardia. Am J Cardiol, 1993. 71(10): p. 827-33.
54. Zang, M., et al., Beneficial effects of catheter ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function. Heart, 2014. 100(10): p. 787-93.
55. Yokokawa, M., et al., Recovery from left ventricular dysfunction after ablation of frequent premature ventricular complexes. Heart Rhythm, 2013. 10(2): p. 172-5.
56. Penela, D., et al., Influence of myocardial scar on the response to frequent premature ventricular complex ablation. Heart, 2018.
57. Solomon, S.D., et al., Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation, 2005. 111(25): p. 3411-9.
58. de Groote, P., et al., The effects of beta-blockers in patients with stable chronic heart failure. Predictors of left ventricular ejection fraction improvement and impact on prognosis. Am Heart J, 2007. 154(3): p. 589-95.
59. Berruezo, A., et al., Mortality and morbidity reduction after frequent premature ventricular complexes ablation in patients with left ventricular systolic dysfunction. Europace, 2019.
60. Penela, D., et al., Ablation of frequent PVC in patients meeting criteria for primary prevention ICD implant: Safety of withholding the implant. Heart Rhythm, 2015. 12(12): p. 2434-42.

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PD-L1 Status: ein prädiktiver Biomarker in der Onkologie

Immuncheckpunkt-Inhibitoren (ICI) haben sich als wirksame Therapiemodalität bei Tumorerkrankungen etabliert. Am besten ist aktuell der Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) Status des Tumors als prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren validiert. In der Schweiz ist aktuell eine PD-L1 Testung allerdings nur für die Anwendung von Pembrolizumab und Atezolizumab in bestimmten Indikationen erforderlich.

Les inhibiteurs immunitaires de points de contrôle (ICI) ont été établis comme une modalité thérapeutique efficace dans les maladies tumorales. Actuellement, le meilleur biomarqueur prédictif actuellement validé pour la réponse aux inhibiteurs du PD-1/PD-L1 est le statut du Programmed Cell Death 1 (PD-L1) de la tumeur. En Suisse, cependant, le test PD-L1 n’ est actuellement requis que pour l’  utilisation du pembrolizumab et de l’ atézolizumab dans certaines indications.

Immuncheckpunkte wirken als Schlüsselregulatoren des Immunsystems. Es handelt sich um Oberflächenrezeptoren auf T-Lymphozyten, die durch spezifische Liganden aktiviert werden und bei Aktivierung die T-Zell-Funktion hemmen oder steigern können. Die Beseitigung einer Checkpunkt-vermittelten Immunhemmung kann als therapeutisches Wirkprinzip bei onkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. In der klinischen Anwendung sind aktuell Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4 (1).
Derzeit sind in der Schweiz sechs Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts zugelassen (PD-1 Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab; PD-L1 Inhibitoren: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). Diese werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten wie Chemo- und Radiotherapie eingesetzt. Indikationen sind vor allem Erst- und Zweitlinientherapien bei soliden Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium. In klinischen Studien werden ICI aktuell in adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten evaluiert.
Bei rund 20% der Patienten ist mit einem Ansprechen auf eine ICI Therapie zu rechnen. Verschiedene tumorbasierte prädiktive Biomarker (u.a. PD-L1 Expression, Tumor-infiltrierende T-Lymphozyten und andere Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung, Veränderungen im Tumorzellgenom wie Mikrosatelliten-Instabilität, Tumormutationslast, und bestimmte Mutationen) sind mit einem Ansprechen bzw. einer Resistenz auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren assoziiert (2). Der nachfolgende Beitrag fokussiert auf die dia­gnostischen Aspekte des PD-L1 Status.

Grundlagen

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen hemmenden Immuncheckpunkt. PD-1 wird vor allem auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Die Bindung der Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1 Rezeptor hemmt die Aktivität des Lymphozyten. Neben Immunzellen der Tumormikroumgebung (u.a. Makrophagen) können auch die Tumorzellen selbst PD-L1 exprimieren und so die anti-tumorale Aktivität von T-Lymphozyten unterdrücken. Durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper lässt sich die immuninhibitorische Wirkung des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts aufheben.

Methodische Aspekte der PD-L1 Immunfärbung

Der PD-L1 Status eines Tumors wird mittels immunhistochemischer Expressionsanalyse des PD-L1 Proteins ermittelt (Abb. 1). In klinischen Studien wurden vor allem vier kommerzielle PD-L1 Testkits verwendet: PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3), Ventana PD-L1 SP142 (SP142), und Ventana PD-L1 SP263 (SP263). Bei diesen Testkits handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf den Geräteplattformen der entsprechenden Hersteller eingesetzt werden können. Die in den Testkits verwendeten Primärantikörper (22C3, 28-8, SP142, SP263) sind allerdings auch als Einzelreagenzien verfügbar, so dass Pathologie-Institute mit diesen auch sog. Labor-entwickelte Tests (LDT) etablieren können. Weitere, häufig deutlich kostengünstigere PD-L1 Primärantiköper (u.a. E1L3N) stehen zur Verfügung, die bisher jedoch nur in wenigen klinischen Studien evaluiert wurden. Technisch kann eine PD-L1 Immunfärbung an Gewebeproben und zytologischem Probenmaterial durchgeführt werden. Bei jedem Färbedurchgang sollte ein positives Kontrollgewebe (bevorzugt Tonsillengewebe) als On-slide-Kontrolle zur internen Qualitätskontrolle mitgeführt werden. Für die Auswertung muss das Probenmaterial eine ausreichende Anzahl von Tumorzellen und/oder Immunzellen enthalten.

Auswertung (Scoring) des PD-L1 Status

Für die Beurteilung der PD-L1 Status wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt (Tab. 1). Alle Scoring-Systeme basieren auf der Bestimmung relativer (prozentualer) Anteile gefärbter Zellen, bezogen auf die gesamte Tumorzellpopulation oder die Tumorfläche. Je nach Auswertescore wird die PD-L1 Positivität von Tumorzellen und/oder Immunzellen beurteilt. Bei der Beurteilung wird das Färbemuster, aber nicht die Intensität einer positiven Färbung berücksichtigt. In der klinischen Diagnostik werden je nach Studien- und Zulassungslage sowie geplanter ICI Therapie ein oder mehrere PD-L1 Scores für einen Tumortyp bestimmt und berichtet. PD-L1 Scores müssen einzeln und unabhängig voneinander ermittelt werden, ein Umrechnen ist aufgrund der unterschiedlichen Score-Definitionen nicht möglich. Auch wenn es Versuche gibt, den PD-L1 Status eines Tumors mittels digitaler Bildanalyse zu ermitteln, erfolgt die Auswertung nach wie vor ausschliesslich durch einen geschulten Pathologen.

Tumor Proportion Score
Der Tumor Proportion Score (TPS) entspricht dem relativen (prozentualen) Anteil der Tumorzellen mit PD-L1 Positivität. Als PD-L1 positiv werden Tumorzellen mit einer kompletten oder inkompletten PD-L1 Färbung der Tumorzellmembran beurteilt, unabhängig von der Färbeintensität.

Combined Positive Score
Der Combined Positive Score (CPS) berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Zur Ermittlung des CPS wird in mehreren Gesichtsfeldern (bei 200-facher Vergrösserung) die Zahl der positiven Tumorzellen und Immunzellen bestimmt. Bei Tumorzellen gilt eine membranäre Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Die Summe der PD-L1 positiven Zellen wird durch die Anzahl der Tumorzellen in den Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht.

Immune Cell Score
Beim Immune Cell (IC)-Score wird der von PD-L1 positiven Immunzellen eingenommene Flächenanteil (intra- und unmittelbar peritumoral) in Beziehung zum gesamten Tumorareal beurteilt. Zum Tumorareal zählen die Tumorzellverbände selbst sowie das intratumorale und das unmittelbar peritumorale Stroma. Auszuwertende Immunzellen sind Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten. Plasmazellen werden nicht berücksichtigt. Der PD-L1 positive Flächenanteil wird in 4 Score-Kategorien angegeben: IC 0: <1%, IC 1: >1 bis <5%, IC 2: > 5 bis < 10% und IC3 > 10%.

Inter-Assay-Variation der PD-L1 Testergebnisse

In zahlreichen Studien wurden kommerzielle PD-L1 Tests untereinander und mit LDT verglichen (3, 4). Als Beispiel sei die Blueprint-Studie genannt, in der NSCLC mit fünf verschiedenen kommerziellen PD-L1 Testkits (22C3, 28-8, SP142, SP263, 73-10) gefärbt und das Färbeergebnis mittels TPS und IC-Scoring verglichen wurden (5, 6). Für die PD-L1 Expression auf Tumorzellen ergab sich eine hohe Konkordanz der Testergebnisse, falls die Klone 28-8, 22C3, SP263 und 73-10 als Primärantikörper verwendet wurden. Hingegen war die Konkordanz deutlich geringer für die PD-L1 Expression auf Immunzellen. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse kommt zu der Schlussfolgerung, dass LDT und kommerzielle Testkits vergleichbare Ergebnisse liefern können, falls die Validierung des LDT mit geeigneten Referenzmaterialien erfolgt (4).

Qualitätssicherung

Wichtige qualitätssichernde Verfahren für die PD-L1 Testung sind die Standardisierung der Präanalytik, die Validierung von Färbeprotokollen, und die Verwendung von On-slide Kontrollen (Tonsillengewebe) zur internen Qualitätskontrolle. Besondere Bedeutung kommt der Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätssicherung zu. Die Beurteilung des PD-L1 Status unterliegt einer gewissen Interobserver-Variabilität (3). Gezielte Schulungen fördern die einheitliche Anwendung der verschiedenen Scoring-Systeme unter Berücksichtigung von tumortypspezifischen Besonderheiten.

Regulatorische Bedeutung des PD-L1 Status

Bei vielen Tumortypen besteht eine Korrelation zwischen PD-L1 Status und Ansprechen auf ICI. Aus regulatorischer Sicht ist eine PD-L1 Testung jedoch nur für einen Teil der in der Schweiz zugelassenen ICI in ausgewählten Indikationen erforderlich. Während Nivolumab, Durvalumab, Avelumab und Cemiplimab in den zugelassenen Indikationen unabhängig vom PD-L1 Status eingesetzt werden können, ist die Verwendung von Pembrolizumab (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und bei Kopf-Hals-Karzinom (HNSCC)) und von Atezolizumab (bei NSCLC und triple-negativem Mammakarzinom) an ein bestimmtes PD-L1 Testergebnis gebunden (Tab. 2). Die für die jeweilige Indikation genannten PD-L1 Schwellenwerte wurden in Zulassungsstudien ermittelt und klinisch validiert (7-13).

Herausforderungen in der klinischen Routinediagnostik

Tumoren zeigen häufig eine heterogene PD-L1 Expression. Am besten ist diese bei NSCLC dokumentiert (14, 15). Aufgrund der intratumoralen Heterogenität ist die Repräsentativität des für die PD-L1 Testung verwendeten Probenmaterials besonders wichtig. Weiterhin ist die PD-L1 Expression eines Tumors vermutlich dynamisch und kann sich im Krankheitsverlauf sowie durch Therapieeffekte ändern.
Bei den in klinischen Studien verwendeten PD-L1 Tests handelt es sich mehrheitlich um geschlossene Testkits. Diese können nur auf der Immunfärbeplattform des jeweiligen Testlieferanten eingesetzt werden. Da Pathologie-Institute in der Regel nur ein oder zwei Geräteplattformen verwenden, ist ein Vorhalten aller verfügbaren PD-L1 Tests aus betriebsorganisatorischen und wirtschaftlichen Gründen nicht möglich.

Schlussfolgerungen

Bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen haben sich Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunks als Therapieoption etabliert. Trotz vieler mit der Testung und Auswertung verbundenen Herausforderungen ist der Tumor PD-L1 Status aktuell der am häufigsten verwendete und am besten klinisch validierte Biomarker, um ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 ICI vorherzusagen.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «der informierte arzt» 12-2020 erschienen Originalartikels.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Diana Born

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Die Autoren haben in direktem Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte deklariert. WJ hat für Beratertätigkeit Honorare von MSD und Roche erhalten und von Roche und Astra Zeneca Unterstützung für Fortbildungen und Kongresse.

  • Der PD-L1 Status eines Tumors beschreibt die PD-L1 Proteinexpres-sion der Tumorzellen und/oder der Immunzellen des Tumorstromas.
  • Die Analyse des PD-L1 Status erfolgt mittels Immunhistochemie.
    Zur Auswertung werden verschiedene Scoring-Systeme (TPS, CPS,
    IC Score) verwendet.
  • Ein positiver PD-L1 Status ist bei verschiedenen Tumortypen mit einem Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren assoziiert.
  • Die Verwendung von PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren ist in bestimmten Indikationen an einen positiven PD-L1 Status gebunden.

Messages à retenir

  • Le statut PD-L1 d’ une tumeur décrit l’ expression de la protéine PD-L1 des cellules tumorales et/ou des cellules immunitaires du stroma tumoral.
  • L’ analyse de l’ état du PD-L1 est effectuée par immunohistochimie.
    Différents systèmes de notation (TPS, CPS, IC Score) sont utilisés pour l’ évaluation.
  • Un statut PD-L1 positif est associé à une réponse aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 dans divers types de tumeurs.
  • L’ utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires PD-1/PD-L1 est liée à un statut PD-L1 positif dans certaines indications.

1. Vaddepally, R.K., Kharel, P., Pandey, R., Garje, R., and Chandra, A.B. (2020). Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence. Cancers (Basel) 12, 738.
2. Havel, J.J., Chowell, D., and Chan, T.A. (2019). The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat Rev Cancer 19, 133-150.
3. Buttner, R., Gosney, J.R., Skov, B.G., Adam, J., Motoi, N., Bloom, K.J., Dietel, M., Longshore, J.W., Lopez-Rios, F., Penault-Llorca, F., et al. (2017). Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 35, 3867-3876.
4. Torlakovic, E., Lim, H.J., Adam, J., Barnes, P., Bigras, G., Chan, A.W.H., Cheung, C.C., Chung, J.H., Couture, C., Fiset, P.O., et al. (2020). “Interchangeability” of PD-L1 immunohistochemistry assays: a meta-analysis of diagnostic accuracy. Mod Pathol 33, 4-17.
5. Hirsch, F.R., McElhinny, A., Stanforth, D., Ranger-Moore, J., Jansson, M., Kulangara, K., Richardson, W., Towne, P., Hanks, D., Vennapusa, B., et al. (2017). PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol 12, 208-222.
6. Tsao, M.S., Kerr, K.M., Kockx, M., Beasley, M.B., Borczuk, A.C., Botling, J., Bubendorf, L., Chirieac, L., Chen, G., Chou, T.Y., et al. (2018). PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol 13, 1302-1311.
7. Reck, M., Rodriguez-Abreu, D., Robinson, A.G., Hui, R., Csoszi, T., Fulop, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., et al. (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375, 1823-1833.
8. Reck, M., Rodriguez-Abreu, D., Robinson, A.G., Hui, R., Csoszi, T., Fulop, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., et al. (2019). Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 37, 537-546.
9. Herbst, R.S., Baas, P., Kim, D.W., Felip, E., Perez-Gracia, J.L., Han, J.Y., Molina, J., Kim, J.H., Arvis, C.D., Ahn, M.J., et al. (2016). Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387, 1540-1550.
10. Herbst, R.S., Garon, E.B., Kim, D.W., Cho, B.C., Perez-Gracia, J.L., Han, J.Y., Arvis, C.D., Majem, M., Forster, M.D., Monnet, I., et al. (2020). Long-Term Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1Positive, Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study. J Clin Oncol 38, 1580-1590.
11. Cohen, E.E.W., Soulieres, D., Le Tourneau, C., Dinis, J., Licitra, L., Ahn, M.J., Soria, A., Machiels, J.P., Mach, N., Mehra, R., et al. (2019). Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 393, 156-167.
12. Burtness, B., Harrington, K.J., Greil, R., Soulieres, D., Tahara, M., de Castro, G., Jr., Psyrri, A., Baste, N., Neupane, P., Bratland, A., et al. (2019). Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 394, 1915-1928.
13. Schmid, P., Adams, S., Rugo, H.S., Schneeweiss, A., Barrios, C.H., Iwata, H., Dieras, V., Hegg, R., Im, S.A., Shaw Wright, G., et al. (2018). Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379, 2108-2121.
14. Munari, E., Zamboni, G., Lunardi, G., Marchionni, L., Marconi, M., Sommaggio, M., Brunelli, M., Martignoni, G., Netto, G.J., Hoque, M.O., et al. (2018). PD-L1 Expression Heterogeneity in Non-Small Cell Lung Cancer: Defining Criteria for Harmonization between Biopsy Specimens and Whole Sections. J Thorac Oncol 13, 1113-1120.
15. McLaughlin, J., Han, G., Schalper, K.A., Carvajal-Hausdorf, D., Pelekanou, V., Rehman, J., Velcheti, V., Herbst, R., LoRusso, P., and Rimm, D.L. (2016). Quantitative Assessment of the Heterogeneity of PD-L1 Expression in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol 2, 46-54.