Warum ist die «Gelegenheitshysterektomie» bei urogynäkologischen Operationen immer noch so weit verbreitet? Die wissenschaftliche Evidenz dazu ist mager. Die einzige Erklärung dazu ist Tradition und Beibehalten des gewohnten Standards. Mit dem Ziel, Antworten auf die Fragen der Notwendigkeit der Hysterektomie bei der laparoskopischen Sakrokolpopexie zu geben, starteten wir im September 2018 eine randomisierte Studie bei Frauen mit Prolaps. Das eine Kollektiv beinhaltet 40 Frauen mit laparoskopischer Sakrokolpopexie und suprazervikaler Hysterektomie, das andere 40 Frauen mit uteruserhaltender Sakro-Hysterokolpopexie (Clinical Trials NCT02345954). Die Frauen­klinik des Kantonsspitals Chur unterstützt uns bei dieser Multizenterstudie, welche nach wie vor offen ist. Zugleich beschäftigten wir uns mit dem Thema Auswirkungen der Hyster­ektomie auf die weibliche Gesundheit und durchforschten die Literatur bezüglich uteruserhaltender Deszensusoperationen. Dieser Beitrag ist ein kurz gefasster Bericht zu diesen Themen.

Noch bis zu den späten Neunzigerjahren wurde eine Deszensus- oder Inkontinenzoperation standardmässig mit einer Hysterektomie kombiniert. Bei Belastungsinkontinenz wurde zuerst eine abdominale Hysterektomie durchgeführt um dann via Cavum Retzii den Blasenhals darzustellen und eine Kolposuspension vorzunehmen. Dies wurde unter der Argumentation gerechtfertigt, dass der Uterus nach unten auf die Blase drücke. Deszensusoperationen wurden meist via den vaginalen Weg durch eine vordere und hintere Raffung des Fasziengewebes vorgenommen und allenfalls noch mit einer sakrospinalen Fixation des Apex vaginalis kombiniert. Die vaginale Hysterektomie war dabei standardmässig der erste Schritt.
Eine Datengrundlage mit Evidenz für die Notwendigkeit der simultanen Hysterektomie gab es nicht. Der «Goldstandard» wurde nicht hinterfragt. In den Achtziger- und Neunzigerjahren des letzten Jahrhunderts kam nach und nach Kritik an unnötigen Hysterektomien auf und unter den Frauen entstand zunehmend das Bedürfnis, die eigene Gebärmutter erhalten zu wollen. Die Operationen wurden nach und nach weniger invasiv. Abdominale, offene Operationen wurden durch die Laparoskopie ersetzt und die vaginalen Kontinenzschlingen Typ TVT setzten sich durch. Damit war es nicht mehr sinnvoll, einen minimal invasiven Eingriff mit einer nicht indizierten Uterusentfernung zu kombinieren. Dies hat sich aber bei den Deszensusoperationen bis heute nicht etabliert. Die laparoskopische Sakrokolpopexie wird mit einer suprazervikalen Hysterektomie kombiniert und die vaginale Deszensusoperation mit einer Hysterektomie. Diese Kombinationen werden nach wie vor international als ein Standard angesehen.

Epidemiologische Studien zur Auswirkung der Hysterektomie

In den letzten drei bis vier Jahren wurde eine ansehnliche Zahl an Studien publiziert welche Kohorten von Frauen nach Hyster­ektomie mit nicht hysterektomierten Frauen verglichen haben. Solche Studien sind nicht ganz einfach durchzuführen und zu interpretieren da das Thema Ursache und Wirkung nicht immer klar ersichtlich ist. Eine zuverlässige Auswahl der Studienpopulationen muss die Grundlage bilden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass in den Vergleichsgruppen ähnliche gesundheitliche Situationen herrschen. Wenn Frauen betreffend koronarer Herzkrankheit analysiert werden, sollte die Kohorte nach Hysterektomie betreffend Risikofaktoren gleich zusammengesetzt sein wie die Kohorte ohne Hysterektomie und idealerweise nur die Hysterektomie den Unterschied ausmachen. Solch ideale Kohorten gibt es im Leben nicht, ausser es seien riesige Kollektive welche die statistischen Unterschiede wieder unbedeutend machen. Dies muss erwähnt sein, wenn Tabelle 1 mit den erhöhten Risiken für die hysterektomierten Frauen studiert wird. Ist wirklich die Hysterektomie die Verursacherin des erhöhten Risikos für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder ist die Kohorte mit Hyster­ektomie adipöser, womit Blutungsstörungen aber auch die KHK naturgemäss häufiger vorkommen? Aus diesen Daten könnte herausgelesen werden, dass die Hysterektomie nennenswerte Risiken beherbergt. Die Wertigkeit dieser Studien muss also vorsichtig eingeschätzt und beurteilt werden. Statistische Berechnungen und Korrekturen dienen deshalb der Interpretation dieser Daten und können sie valider machen. Dies ist bei einigen dieser Studien tatsächlich durchgeführt worden und die Risiken haben sich nach statistischen Korrekturen bestätigt.

Gibt es Vorteile der Hysterektomie?

Die unmittelbaren Vorteile der Hysterektomie sind evident. Die komplette operative Entfernung des Uterus verhindert die Erkrankungswahrscheinlichkeit für ein Karzinom. Zervix- und Korpuskarzinome sowie Uterussarkome sind nicht mehr möglich. Dieser Vorteil muss den Operations- und den oben dargestellten Gesundheitsrisiken gegenübergestellt werden. Für die Deszensusoperationen kennen wir die Operationsrisiken, die Gesundheitsrisiken der Hysterektomie sind jedoch noch nicht zufriedenstellend geklärt um uns zu helfen, die betroffenen Frauen diesbezüglich zu beraten. Gutman und Maher äusserten sich 2013 wie folgt dazu. «While uterine preservation is a viable option for the surgical management of uterine prolapse, the evidence on safety and efficacy is currently lacking» (1). Auch sieben Jahre später kann diese Aussage unverändert stehen gelassen werden.

Kontraindikationen für eine uteruserhaltende Deszensusoperation

Tabelle 2 zeigt Kontraindikationen für eine uteruserhaltende Deszensusoperation. Sie sind unter logischen Überlegungen zu Zusammenhängen verschiedener Zustände, genetischer Informationen und Einflüssen von Lebensumständen entstanden ohne dass dazu wissenschaftliche Evidenz vorliegt.

Uteruserhaltende Deszensusoperationen bei apikalem Deszensus

Die Hysterektomie steht vor allem bei Prolapsformen mit apikalem Deszensus des Uterus zur Diskussion. Deshalb werden hier nur diese Techniken diskutiert, nicht aber die Operationen zur Behebung einer ausschliesslichen Zystozele/Rektozele. Es gibt heute mehrere Varianten von uteruserhaltenden vaginalen und abdominalen/laparoskopischen Deszensusoperationen. Tabelle 3 zeigt eine entsprechende Zusammenstellung.

Operationstechnische Details

Abbildungen 1-5 zeigen schematisch die Durchführung der oben erwähnten Operationen.

Einschätzung der Wertigkeit der verschiedenen Methoden

Die laparoskopischen, apikalen Fixationstechniken zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine geringe Anzahl an Netz-Erosionen verursachen. Dies insbesondere dann, wenn keine totale Hysterektomie durchgeführt wird und somit keine vaginalen Inzisionen vorliegen welche postoperativ eine Dehiszenz aufweisen können. Ein weiterer Vorteil ist die geringe Inzidenz der Dyspareunie. Mangels randomisierter Studien welche die Sakrokolpopexie mit und ohne suprazervikale Hysterektomie vergleichen, muss auf Metaanalysen zurückgegriffen werden. Im Review von Nair et al. (15) zeigte sich, dass bei 770 Patientinnen in 17 Studien eine Heilungsrate der Sakrohysteropexie von 92% besteht mit einer Reoperationsrate zwischen 0 bis 28%. Die vergleichenden Studien zwischen vaginaler und laparoskopischer Fixationstechnik zeigen, dass die apikale Fixation bei allen Techniken vergleichbare Resultate bezüglich kranialer Deszensuskorrektur ergibt. Die Studien weisen aber auch darauf hin, dass die in Tab. 3 aufgelisteten laparoskopischen und vaginalen apikalen Fixationstechniken besser sind als eine vaginale Hysterektomie mit Raffung der Ligamenta sakrouterina, welche auch unter dem Begriff McCall-Nähte bekannt ist (12). Dies wiederum bedeutet, dass die apikale Fixation ein zentraler Vorgang der adäquaten Deszensuskorrektur ist.
In unserer Indikationsstellung bevorzugen wir die laparoskopischen Techniken für Frauen welche sexuell aktiv sind und eine Laparoskopie mit Trendelenburglagerung kein Problem darstellt. Bei älteren Frauen mit apikalem Deszensus führen wir, insbesondere, wenn kardiale oder pulmonale Zusatzrisiken vorliegen, welche eine etwas längere Operationszeit in Trendelenburglagerung riskanter erscheinen lässt, eine vaginale Korrektur mit Hysteropexie am Lig. sacrospinale durch. Zusätzlich kann dabei eine Zysto- oder Rektozele mit Diaphragma- oder Kolpoperineoplastik korrigiert werden.
Die ventralen Fixationstechniken wie Pektopexie oder die laterale Fixation nach Dubuisson sind gute Optionen bei sehr adipösen Frauen, bei welchen wegen Darmüberlagerungen die Fixation am Promontorium erschwert oder unmöglich sein kann oder falls eine Trendelenburglagerung nicht genügend steil gestellt werden kann, weil sie Beatmungsprobleme auslöst.

Fazit

Die uteruserhaltende Korrektur des Deszensus ist ein zunehmendes Bedürfnis der betroffenen Frauen. Die hier vorgestellten laparoskopischen und vaginalen Techniken ermöglichen es, dem Wunsch der Uteruserhaltung gerecht zu werden. Die Datenlage ist sowohl bezüglich Wirksamkeit der Deszensuskorrektur aber auch bezüglich Nebenwirkungen und Spätproblemen wie Karzinomentstehung dürftig. Die Berücksichtigung von Kontraindikationen einer Uteruserhaltung ist dringend zu empfehlen. Es bleibt zu hoffen, dass in nächster Zeit gut durchgeführte randomisierte Studien zitiert werden können, um die betroffenen Frauen präoperativ gut beraten zu können. Mit unserer eigenen Studie wollen wir dazu beitragen.

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Das Genitourinary Syndrome of Menopause (GSM) ist eine chronische, progressive Veränderung des urogenitalen Bereichs, welche durch Oestrogenmangel verursacht wird und im Alltag sehr belastend sein kann. Für die kompetente Behandlung ist eine gute Kenntnis der Pathophysiologie und evidenzbasierten Therapiemöglichkeiten essenziell, inklusive der neueren Alternativen, die zum Teil stark propagiert werden.

Das GSM betrifft ca. 50% der postmenopausalen Frauen in unterschiedlicher Ausprägung, die wahre Prävalenz ist schwierig zu eruieren (1, 2, 3, 4). Ältere Bezeichnungen (vulvovaginale Atrophie, atrophe Vaginitis, etc.) wurden dem Beschwerdebild in seiner Bandbreite nicht gerecht, so dass die International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) und die North American Menopause Society (NAMS) sich 2013 auf den Begriff Genitourinary Syndrome of Menopause (GSM) einigten (1, 5).
Das GSM verursacht eine Reihe von Beschwerden und Veränderungen im Urogenitalbereich (Tab. 1) (3). Der Oestrogenmangel führt zu progressiver Trockenheit und Ausdünnung der Vaginalwand, einer erhöhten Verletzlichkeit des Gewebes und auch einer höheren Rate an urogenitalen Infekten. Durch den Verlust von Zellschichten verringert sich die Produktion von Glykogen und somit die Produktion von Milchsäure durch die Laktobazillen, was zu einem höheren pH-Wert in der Vagina führt, was wiederum die Vermehrung von pathogenen Keimen fördert. In schweren Fällen kann es zu einer atrophiebedingten Kolpitis mit entzündlich veränderten Vaginalwänden und einem typischen tiefgelben Fluor kommen (Abb. 1a). Die Nativuntersuchung hier zeigt reichlich Parabasal- und Basalzellen, vermehrte Leukozyten und eine Prävalenz anderer Keime als Döderleinbakterien. Eine Behandlung mit lokalen Oestrogenen kann diese Befunde innert Wochen wieder normalisieren (Abb. 1b), sowie auch die Inzidenz an Harnwegsinfektrezidiven signifikant senken (6).

Ein einst vernachlässigtes Problem wird besser wahrgenommen

Das Interesse und Bewusstsein in Bezug auf das GSM hat zugenommen. Die PubMed Suche nach «vulvovaginal atrophy», und ähnlichen Begriffen zeigt einen deutlichen Anstieg an Publikationen in den letzten Jahren (Abb. 2).
Oftmals wird das Problem von den Betroffenen dem/der Arzt/Ärztin gegenüber aus diversen Gründen verschwiegen (2). Studien zeigen auch, dass Frauen die Symptome oft nicht erkennen oder falsch einstufen (7). Daher ist es wichtig, ein Bewusstsein für das GSM zu entwickeln, um betroffene Frauen adäquat zu behandeln. Fehlendes Wissen von behandelnder und betroffener Seite kann zu einer suboptimalen Behandlung bzw. einem frühzeitigen Sistieren der Behandlung führen.

Behandlungsmöglichkeiten

Da es sich um einen chronischen Zustand handelt wird eine langfristige Therapie benötigt, ansonsten rezidivieren die Beschwerden nach Sistieren der Therapie (1).

Lokale Oestrogenisierung

Die lokale Therapie mit Oestrogenen bleibt der Goldstandard (8, 9, 10). Alle in der Schweiz erhältlichen Präparate beinhalten niedrig bis sehr niedrig dosiertes Estradiol (E2) oder Estriol (E3) (Tab. 2). Die Oestrogenspiegel im Serum können je nach Dosierung variieren, scheinen aber nicht über die postmenopausalen Normwerte hinauszugehen (11, 12).
Um einen frühzeitigen Therapieabbruch zu vermeiden, sollte die Patientin darüber informiert sein, dass zu Beginn der Behandlung ein unangenehmes Gefühl in der Vagina zu erwarten ist, und dass es zu vermehrtem vaginalem Ausfluss kommen kann. Bei störenden Nebenwirkungen kann eine andere galenische Form probiert werden.
Bis zu 45% von Frauen unter systemischer HRT können persistierende vulvovaginale Beschwerden haben (10), so dass zusätzlich eine lokale Oestrogenisierung nötig ist. Deshalb ist bei Patientinnen mit GSM als Leitsymptom die vaginale niedrig dosierte Oestrogentherapie der systemischen menopausalen Hormotherapie überlegen und daher vorzuziehen (13).
Eine grosse Unsicherheit bei lokaler Oestrogenisierung besteht oft bei Frauen mit Karzinomen. Die aktuell in der Schweiz erhältlichen Präparate werden als sicher bei Frauen mit St. n. Mammakarzinom eingestuft, sollten aber nur eingesetzt werden, wenn der Leidensdruck unter den Symptomen des GSM ausgeprägt ist und die hormonfreien Therapien nicht den gewünschten Effekt erbracht haben. Dabei müssen die Nutzen und Risiken mit der Patientin ausführlich besprochen werden (13, 14, 15, 16,  17).
In einer Studie über 12 Monate mit Behandlung von postmenopausalen, nicht hysterektomierten Frauen mit 10 µg Oestradiol vaginal konnten keine Fälle von Endometriumhyperplasie oder -karzinom nachgewiesen werden (18). Die Daten betreffend lokale Oestrogenisierung bei Frauen mit Endometrium- oder Ovarialkarzinomen ist jedoch begrenzt und sollte nur überlegt werden, zusammen mit den behandelnden Onkologen, wenn der Leidensdruck sehr gross ist und alle andere Massnahmen keinen Effekt hatten (13, 19, 20). Die lokale Oestrogenisierung bei Frauen mit Zervix-, Vulva- oder Vaginalkarzinomen wird als unproblematisch betrachtet, weil diese Karzinome nicht als hormonempfindlich gelten.

Nicht hormonhaltige Lokaltherapeutika

Es gibt verschiedene Produkte in Form von wasserhaltigen Gels und ölhaltigen Crèmes und Salben. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen Gleitmittel und Befeuchtungsmittel. Die Gleitmittel auf Wasser-, Öl oder Silikonbasis werden bei Bedarf angewendet, z.B. vor dem Geschlechtsverkehr. Glyzerin- und parabenhaltige Produkte können mukosale Reizungen auslösen, Vaseline und pflanzliche Öle können die Barrierefunktion von Kondomen verändern, teilweise auch zu allergischen Reaktionen führen (10). Befeuchtungsmittel haben die Eigenschaft, Wasser zu binden und somit den Feuchtigkeitsgehalt und auch die Elastizität der Vagina zu erhöhen. Einige dieser Produkte enthalten Hyaluronsäure und eine begrenzte Anzahl von Studien suggerieren, dass die Präparate mit Hyaluronsäure ähnlich effizient sind wie oestrogenhaltige Präparate (21, 22). Bei allen diesen Produkten spielt der Kostenfaktor eine signifikante Rolle, da sie nicht durch die Krankenversicherung rückerstattet werden und in der Regel täglich angewendet werden sollten, um die Besserung der Symptome aufrecht zu erhalten.

DHEA

Ein neuerer Ansatz ist die lokale Therapie mit Dehydroepiandosteron (DHEA) vaginal. Es gibt ein Produkt auf dem Markt (Prasteron), welches wahrscheinlich bald auch in der Schweiz zugelassen wird (23). DHEA wird in der Zelle in E2 und Testosteron umgewandelt (24), ohne den Serumspiegel beider Hormone signifikant zu verändern, und die Werte bleiben im normalen postmenopausalen Bereich (25, 26). Der Urogenitaltrakt ist nebst Oestrogenrezeptoren auch reich an Androgenrezeptoren (27). Einige Studien zeigen einen guten Effekt auf das GSM ohne systemische Nebenwirkungen (25, 28, 29, 30). DHEA scheint ebenfalls sicher in Bezug auf das Endometrium (31, 32, 33, 34).

Ospemifen

Ospemifen ist ein selektiver Oestrogenrezeptormodu-lator (SERM), welcher in der EU zugelassen ist für die Behandlung von Dyspareunie und vaginaler Trockenheit im Rahmen des GSM (4). Ospemifen und seine Hauptmetaboliten binden an die Oestrogenrezeptoren und haben an der vaginalen Mukosa einen agonistischen, estrogenähnlichen Effekt, im Uterus eine schwache partiell agonistische/antagonistische Wirkung und am Brustgewebe eine vorwiegend antagonistische Wirkung. Ospemifen ist in der Schweiz nicht zugelassen.

Laser- und Radiofrequenztherapie

Die vaginale Behandlung mittels Laser (fraktionierter CO2 Laser/ erbium: YAG Laser) wird als alternative Therapie des GSMs eingesetzt, um die Vaskularisierung der Vaginalwand zu verbessern, die Synthese von Kollagen und anderen Grundsubstanzen der Matrix zu stimulieren, und die Dicke der Vaginalwände wieder aufzubauen (35). Bei der Radiofrequenztherapie wird das Gewebe auf 40-45°C aufgeheizt, was die Fibroblasten dazu stimuliert, Kollagen zu bilden durch Aktivierung von heat shock Proteinen und Initiierung der inflammatorischen Kaskade (36). Die Studienlage über Sicherheit und Nebenwirkungen, wie Narben, Dyspareunie und chronische Schmerzen, insbesondere in Bezug auf Langzeitwirkungen ist für beide Methoden nach wie vor ungenügend (4, 36, 37, 38) und sowohl die FDA (39), als auch die Fachgesellschaften (40, 41) mahnen zur Vorsicht. Die Behandlung führt aktuell auch zu hohen Eigenkosten für die Patientinnen.

Vaginale Probiotika

Es gibt zunehmend Evidenz, dass das vaginale Mikrobiom eine wichtige Rolle für die vaginale Homöostase spielt, und dass es sich bei jungen Frauen im Vergleich zu postmenopausalen Frauen signifikant unterscheidet (42). Eine lokale Oestrogentherapie führt zu einer Re-Kolonisation mit Laktobazillen (43, 44). Eine Studie zeigt, dass Frauen, die ultraniedrig dosiertes E3 zusammen mit Laktobazillen angewendet haben, eine signifikant höhere Verbesserung der urogenitalen Symptomatik haben im Vergleich zu Frauen, die E3 ohne Laktobazillen appliziert hatten (45). Eine vaginale Gabe von Oestrogenen und gleichzeitig Laktobazillen könnte einen synergistischen Effekt haben, aber die Datenlage ist hier begrenzt. Die alleinige Gabe von oralen oder vaginalen Probiotika ist aktuell im Trend aber die Daten zu dauerhafter Wirksamkeit sind noch ungenügend.

Wichtige Zusatzmassnahmen für die erfolgreiche GSM Behandlung

Die (äussere) Vulva hat kaum Oestrogenrezeptoren, somit hat in diesem Bereich eine lokale Oestrogenisierung keinen Effekt auf die vulväre Trockenheit. Hier wäre die Anwendung einer fettreichen Salbe sinnvoll. Mit Ausnahme von Linola® fett Emuls werden diese Präparate in der Schweiz nicht rückerstattet. Deshalb sollten die Kosten für die Patientinnen immer berücksichtigt werden.
Die korrekte, hautschonende Genitalhygiene muss ebenfalls beachtet werden. Übermässiges Waschen sollte vermieden werden. Ebenfalls sollte man auch auf hautfreundliche Unterwäsche und Kleidung achten.
Urin- und/oder Stuhlinkontinenz können die Symptome verstärken und sollten erfragt werden. In diesem Fall ist eine Behandlung mit einer Fettsalbe ebenfalls sinnvoll um den natürlichen Säure-Talg-Film auf der Haut nicht zu zerstören und die Haut mittels Rückfettung abwehrfähig zu halten (46).

Digitale Quellen

Im digitalen Zeitalter greifen Frauen zunehmend auf online Quellen als erste Anlaufstelle für Informationen zurück. Es gibt eine grosse Anzahl an Plattformen und Foren um Fragen zu stellen und Antworten zu suchen. Die NAMS bietet selbst eine eigene kostenlose App «MenoPro».
Diese digitalen Quellen sind für viele Frauen wichtig und können eine Ergänzung zur ärztlichen Information darstellen. Wie immer finden sich aber auch beim GSM im Internet verwirrende oder irreführende Informationen und die Grenze zwischen Werbung und Wissenschaft ist nicht immer ersichtlich. Deshalb ist es umso wichtiger, dass medizinisches Fachpersonal gut über das aktuelle Wissen mit den effizienten Therapieformen informiert ist, da dies die Basis für eine erfolgreiche Behandlung darstellt.

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In den letzten Jahren sind die Möglichkeiten für vorgeburtliche Risikoabschätzungen und die Diagnose genetischer Erkrankungen in der Schwangerschaft sehr viel umfangreicher aber auch präziser geworden. Die Schwangerschaftsvorsorge ist zu einer personalisierten Medizin für Mutter und Kind herangewachsen, die immer individuellere, aber auch komplexere Beratungen erfordert. Im Folgenden soll eine Auswahl von zunehmend wichtigen Aspekten der genetischen Beratung bei Schwangeren vorgestellt werden.

Die «Genetische Beratung» und ihre Inhalte wurden erstmals 1975 von der American Society of Human Genetics definiert. Die Genetische Beratung ist ein persönlicher Kommunikationsprozess, der sich mit dem Auftreten oder dem möglichen Risiko des Auftretens einer genetischen Erkrankung sowie deren Abgrenzung zu einer nicht genetisch bedingten Erkrankung bei der/dem Ratsuchenden oder in seiner Familie auseinandersetzt (1).
Sie erlaubt der oder dem Ratsuchenden die medizinischen, psychologischen und familiären Konsequenzen einer genetischen Erkrankung zu verstehen.
Genetische Informationen können eine bedeutende Rolle für die gesundheitliche Entwicklung und für die individuelle Lebensplanung des Einzelnen einschliesslich seiner reproduktiven Entscheidungen haben. Sie können nicht nur die Patienten selbst, sondern auch deren Partner, Nachkommen oder weitere Familienangehörige betreffen. Der Prozess der genetischen Beratung integriert daher die Interpretation des Stammbaums und der persönlichen Krankengeschichten der Familienmitglieder, um das Risiko für eine Erkrankung und/oder das Wiederholungsrisiko zu bestimmen. Sie vermittelt Informationen zur Vererbung, Möglichkeiten der Diagnostik, Behandlung, Prävention und bestehenden Ressourcen. Der Beurteilung von genetischen Merkmalen, medizinischen Befunden einschliesslich genetischer Laborbefunde und Erkrankungswahrscheinlichkeiten sowie auch der Beratung vor und nach genetischen Untersuchungen kommt daher eine besondere Bedeutung zu. Eine genetische Beratung ist ergebnisoffen und nicht direktiv zu führen, sodass die oder der Ratsuchende informierte, eigenständige und tragfähige Entscheidungen treffen kann. Individuelle Werthaltungen sowie die psychosoziale Situation müssen beachtet und respektiert werden.
Einzelheiten sowie allgemeine Inhalte zur genetischen Beratung im Rahmen der Verordnung genetischer Untersuchungen sind in der Schweiz durch das «Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen» (GUMG) gesetzlich geregelt (2). Jeder Arzt/jede Ärztin, der/die eine genetische Beratung durchführt, muss Kenntnis hiervon haben. Das Gesetz legt unter anderem fest, dass insbesondere auch pränatale genetische Untersuchungen vor und nach der Durchführung von einer nicht direktiven fachkundigen genetischen Beratung mit Dokumentation des Gesprächs begleitet sein müssen (Art. 14, GUMG).
Im Folgenden werden einige wichtige Aspekte vorgestellt, die vor allem die Beratung von Schwangeren betreffen. Ausführliche Richtlinien zur genetischen Beratung sind von den Fachgesellschaften für Medizinische Genetik publiziert.

Erfassung des Ausgangsrisikos

Für jede Schwangerschaft besteht grundsätzlich ein Risiko der Fehlentwicklung. Das Basisrisiko für ernste Erkrankungen des Neugeborenen liegt bei etwa 1-2% und bei mindestens 3-5%, schliesst man weniger schwere, oft gut behandelbare Beeinträchtigungen der kindlichen Entwicklung sämtlicher Ursachen ein. Die heutigen zunehmend vielfältigen Möglichkeiten bereits vorgeburtlich fetale Fehlentwicklungen zu erkennen und/oder genetische Erkrankungen zu untersuchen bzw. ein erhöhtes Risiko für solche zu erkennen und zu präzisieren, erfordert mehr denn je bei jeder Schwangeren zunächst klinisch ein a-priori-Risiko zu ermitteln. Nur so kann auch beraten werden, welche Optionen zum weiteren Vorgehen sinnvollerweise in Frage kommen, und der Schwangeren selbst frühzeitig die Möglichkeit gegeben werden, auch unter persönlichen Gesichtspunkten zu überlegen, welche Untersuchungen sie wahrnehmen möchte oder ablehnt. Vielen Schwangeren wird erstmals überhaupt die Möglichkeit einer Fehlentwicklung einer Schwangerschaft bewusst, und die meisten Patientinnen haben sich bisher nicht mit den Möglichkeiten und Konsequenzen aber auch Grenzen vorgeburtlicher Untersuchungen auseinandergesetzt.
Die Bedeutung einer ausführlichen persönlichen Anamnese und auch der Familienanamnese zur Erfassung von einem erhöhten Ausgangsrisiko wird häufig unterschätzt (3). Dazu gehört das aktive Erfragen von körperlichen und/oder kognitiven Entwicklungsstörungen, Fehlbildungen, häufigen Fehlgeburten, Totgeburten, Konsanguinität und Ethnizität usw. Zusätzliche genetische Untersuchungen des Indexpatienten und ggf. Trägerabklärungen der Schwangeren und/oder des Partners müssen dann diskutiert werden, um das definitive Risiko zu ermitteln. Bei Kenntnis von Familienmitgliedern mit angeborenen Fehlbildungen und/oder einer angeborenen genetischen, chromosomalen oder monogenen Erkrankung oder Hinweisen auf eine solche können je nach Situation Screening-Untersuchungen für die häufigen Trisomien unzureichend, sogar kontraindiziert sein. Eine spezifische Pränataldiagnostik kann indiziert sein, oder aber auch ein erhöhtes familiäres Risiko für das werdende Kind ausgeschlossen oder unwahrscheinlich werden. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Fachärzten der medizinischen Genetik kann gerade bei der Beurteilung solch oft doch komplexer Situationen zielführend sein.

Risikoabschätzungsverfahren

In Schwangerschaften ohne erhöhtes individuelles Risiko spielen Untersuchungen zur Abschätzung des Risikos für die häufigen zahlenmässigen Chromosomenstörungen der Chromosomen 21, 13 und 18 sowie auch Ultraschalluntersuchungen zur Erkennung fetaler Fehlentwicklungen eine besondere Rolle, da solche alle Schwangerschaften betreffen können.
Heute müssen daher idealerweise vor oder zu Beginn jeder Schwangerschaft mögliche Verfahren der Risikoabschätzung und Diagnose von häufigen Chromosomenstörungen besprochen werden. Ziel dieser prä- oder postkonzeptionellen genetischen Beratung ist die Diskussion der Aussagekraft und der Grenzen von verschiedenen nicht-invasiven Untersuchungsverfahren, wenn die Eltern dieses Vorgehen nicht generell ablehnen. Dazu gehören heute der Ultraschall einschliesslich der Messung der Nackentransparenz und der Ersttrimestertest sowie der nicht-invasive Pränataltest (NIPT) an mütterlichem Blut. Der Expertenbrief Nr. 52 zur pränatalen nicht-invasiven Risikoabschätzung fetaler Aneuploidien der interdisziplinären Arbeitsgruppe der Akademie für feto-maternale Medizin und der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Genetik stellt die in der Schweiz empfohlenen Vorgehensweisen, die in dieser Form auch von der OKP mitgetragen werden, im Detail dar (4). Im Gespräch mit der Patientin soll ein Grundverständnis der klinischen Zusammenhänge und Testprinzipien vermittelt werden. Auch Informationen über mögliche Folgeentscheidungen, die aufgrund der Resultate auf die Schwangere zukommen, müssen diskutiert werden. Detektionsraten, positiv- und negativ-prädiktive Werte der verschiedenen Testverfahren müssen bei der Beratung berücksichtigt werden. Insbesondere beim NIPT muss darauf hingewiesen werden, dass auffällige Befunde durch eine diagnostische Chromosomenuntersuchung an Chorionzottenmesenchym oder Fruchtwasser bestätigt werden müssen, da diskordante Befunde aus biologischen Gründen vorkommen. Plazentare Mosaizismen, «vanishing twin», mütterliche Erkrankungen und mütterliche Chromosomenanomalien können ursächlich sein, da die sogenannte freie «fetale» DNA im mütterlichen Blut plazentar ist (Zytotrophoblast) und die freie maternale DNA mitanalysiert wird (5). Manche dieser Limitationen wie z.B. ein bekannter vanishing Twin oder bestimmte mütterlicher Erkrankungen können von vorneherein die Aussagekraft des NIPTs senken und deslhalb auch eine Kontraindikation sein. Die Schwangere muss auf mögliche Zufallsbefunde, die auch sie selbst betreffen können, vor der Untersuchung hingewiesen werden. Hinweise auf u.a. maternale Tumoren sind berichtet. Methodisch bedingt können Zufallsbefunde zu anderen Chromosomen als den Chromosomen 21, 13 und 18 auftreten. Mit der Schwangeren muss eine Vereinbarung getroffen werden, ob sie solche Zufallsbefunde zur Kenntnis nehmen möchte.
Verschiedene Labors bieten zudem über die häufigen Aneuploidien hinaus die Untersuchung der Geschlechtschromosomen und seltenerer Chromosomenanomalien wie z.B. Mikrodeletionen an, hier muss auf den sehr limitierten prädiktiven Wert hingewiesen werden.

Erste Studien prüfen den Einsatz von NIPT als first-line Risikoscreening in Niedrigrisikoschwangerschaften, also nach unauffälliger Vorgeschichte und Ersttrimesterultraschall (6, 7). Auch hier scheint sich die Kombination aus Ultraschall einschliesslich Messung der Nackenfalte und, wenn unauffällig, NIPT als beste Risikoabschätzung für die häufigen Trisomien herauszukristallisieren. Der Nutzen der Ausweitung des NIPT auf die genomweite Untersuchung anderer Chromosomen wird noch debattiert. Bei allerdings noch sehr beschränkten Patientenzahlen ist wahrscheinlich nur in weniger als 1% ein auffälliger Befund in sonst unauffälligen Schwangerschaften zu erwarten und nach ersten Zahlen werden im Mittel nur etwa 20% dieser Anomalien tatsächlich den Fetus klinisch relevant betreffen (6). Der unbestrittene Wert des NIPT in der Senkung der Zahl der diagnostischen Punktionen könnte so wieder gemindert werden.
Bei Ultraschallanomalien, erhöhter Nackentransparenz und/oder fetalen Fehlbildungen bleibt die diagnostische Chromosomenuntersuchung an Chorionzotten und Fruchtwasser mittels hochauflösenden Microarrays erste Wahl, da bei dieser Indikation primär ein deutlich erhöhtes Risiko auch für andere seltenere Chromosomenanomalien besteht. Das eingriffsbedingte Risiko für Fehlgeburten ist dabei in den Händen erfahrener punktierender Ärzte sehr niedrig und sollte vor allem bei klar bestehender Indikation nicht zugunsten weniger aussagekräftiger Verfahren überbewertet werden. Neben ursächlichen Chromosomenstörungen muss abhängig von den klinischen Befunden auch an monogene genetische Syndrome gedacht werden, die über die neuen Verfahren der Hochdurchsatzsequenzierung (HDS) mittels Panel- und Exomsequenzierungen diagnostiziert werden können. Klinische Differenzialdiagnosen, Beratung und Auswahl zu Testverfahren sollten in Expertenzentren diskutiert und beraten werden. International wird empfohlen Indikationsstellung und Beratung bei HDS-Untersuchungen Spezialisten der Medizinischen Genetik zu überlassen.
Bei allen Untersuchungen müssen auch die weiter bestehenden Restrisiken bei unauffälligen Befunden kommuniziert werden.

Fazit

Die Entwicklungen der Ultraschalldiagnostik und neuer genomischer Technologien in vorgeburtlichen Risikoabschätzungen und diagnostischen Untersuchungen genetischer Erkrankungen führen zu Möglichkeiten der individuelleren Betreuung von Schwangerschaften. Sie verursachen jedoch auch einen höheren Aufwand in der genetischen Beratung der Schwangeren, um den Patientinnen eine für sie selbst vertretbare Vorgehensweise zu ermöglichen. Die detaillierte Familienanamnese hat bei der Identifizierung von spezifischen Diagnosen und Risiken eine besondere Bedeutung und ist Voraussetzung für eine zielgerichtete und kompetente Beratung zu weiteren Untersuchungsverfahren und Interpretation der Ergebnisse. Verfahren zur Risikoabschätzung der häufigen Aneuploidien sollten allen Schwangeren angeboten werden, weitere Untersuchungen hängen von Befunden einschliesslich der Ultraschalluntersuchungen ab. Der Ausschluss einer spezifischen Erkrankung oder einer Gruppe von Erkrankungen wie Chromosomenanomalien wird nicht selten als Nachweis der Gesundheit des Kindes fehleingeschätzt (8). Daher muss erwähnt werden, dass pränatale Untersuchungen ein erhöhtes Risiko oder eine spezifisch untersuchte Erkrankung ausschliessen, jedoch nicht ein gesundes Kind garantieren können. Bei komplexen Fragestellungen wird eine interdisziplinäre Zusammenarbeit entscheidend sein, um eine qualitativ gesicherte Patientenversorgung zu gewährleisten. Dabei ist nicht zu vergessen, dass vorgeburtliche Untersuchungen eine Option sind und die werdenden Eltern bzw. die Schwangere letztendlich entscheidet, ob und in welcher Konsequenz sie die heutigen Möglichkeiten wahrnehmen möchte.

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Für kaum ein anderes Thema der Geburtshilfe existieren so viele Metaanalysen und Reviews wie für die Prävention der Frühgeburten (FG) und trotzdem bleibt bis dato vieles kontrovers diskutiert (1). In der Folge wird der aktuelle Wissensstand von wichtigen Pfeilern in der Prävention der Frühgeburtlichkeit beleuchtet.

Die Rate an Frühgeburten (FG), d.h. Lebendgeburten vor 37 Schwangerschaftswochen (SSW), liegt in Europa bei ca. 8.7% (6,3-13,3%) (2) und lag 2019 in der Schweiz bei 6.7% (3).

Eine FG geht je nach Gestationsalter mit einer erheblichen Morbidität, aber auch möglichen Mortalität einher. Folglich bleibt die Bestrebung, die FG-Rate zu reduzieren, ein zentrales Ziel der modernen Geburtshilfe (4, 5). Die wichtigsten Risikofaktoren der FG sind der Status nach (St. n.) spontaner FG (OR 3.6; CI 95%

3.2-4.0), ein Schwangerschaftsintervall <12 Monate (OR 4.2; CI 95% 3.0-6.0) sowie eine vaginale Blutung in der Spätschwangerschaft (OR 5.9; CI 95% 5.1-6.9) (4-7). Das grösste Risiko für eine FG stellt aber eine Mehrlingsschwangerschaft dar (OR ≥ 6) (5). Somit hat die Prävention von Mehrlingsschwangerschaften im Rahmen der reproduktionsmedizinischen Therapien eine grosse Bedeutung. Das Wiederholungsrisiko bei St. n. FG liegt bei 30% (CI 95%; 27% bis 34%) (8).

Primäre Prävention

Die primäre Prävention bezieht sich auf eine Vorsorgemassnahme bei asymptomatischen Patientinnen mit erhaltener Zervix (Zx). Je nach Intervention wird spezifiziert, ob alle Schwangeren davon profitieren sollen, oder ob es sich um eine Massnahme handelt, die speziell Frauen mit St. n. FG oder Spätabort bzw. mit Zwillingsschwangerschaften angeboten werden soll. Tabelle 1 fasst die Empfehlungen der primären Prävention zusammen.

Messung der Zervixlänge

Das Risiko einer FG ist indirekt proportional zur Zervixlänge. In den Empfehlungen der schweizerischen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (SGUM) wurde die Messung der Zervixlänge beim 2. Trimester Screening (20-23 SSW) vor über 10 Jahren implementiert (9). Mittlerweile findet sich die Empfehlung für eine routinemässige Zervixmessung bei 18-22 SSW auch in den Leitlinien des American College of Obstericians and Gynecologists (ACOG) (4). Die Messung soll in einem Längsschnitt vom innern zum ässeren Muttermund erfolgen, gegebenenfalls auch unter Berücksichtigung der physiologischen Krümmung (Abb. 1). Bei einer transabdominalen Messung von ≤ 25mm soll eine transvaginale Nachmessung erfolgen (10). Die Messung des Trichters hat keine Relevanz. Per Definition gilt vor der 25 SSW ist eine Zervixlänge von ≤ 25mm als verkürzt und ist mit einem signifikant erhöhten FG-risiko assoziiert (11). Bei St.n. FG oder Spätabort soll die Messung der Zervixlänge, dies wegen der hohen Detektionsrate an Zervixverkürzungen und der Möglichkeit einer Behandlung, bereits ab 16 SSW durchgeführt werden. Ebenso
wird bei Zwillingen eine routinemässige Zervixlängenmessung ab 16 SSW empfohlen (4, 5).

Vaginalabstriche

Das generelle Screening auf eine bakterielle Vaginose ist international weiterhin umstritten. Gemäss den Leitlinien der ACOG wird ein routinemässiger Vaginalabstrich, und auch bei St.n. FG oder Spätabort bzw. Zwilligsschwangerschaft nicht empfohlen, die Briten wiederum bieten grosszügig einen an (1, 4). Basierend darauf, dass mit einer Behandlung der bakteriellen Vaginose mit Clindamycin im frühen 2. Trimenon, eine signifikante Senkung der Frühgeburtlichkeit erreicht werden konnte (12), wird bei uns im klinischen Alltag, anlässlich der ersten Schwangerschaftskontrolle ein Gram-Präparat durchgeführt (13). Eine vor kurzem publizierte kontrolliert randomisierte Studie (PREMEVA-Trial) zeigte nun aber, dass ein Screening auf bakterielle Vaginose und eine allfällige Therapie mit Clindamycin bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für FG weder die Rate an Spätaborten noch die frühen FG reduzieren konnte (14).

Zerklage/totaler Muttermundsve

In der Beratung von Frauen mit St.n. FG oder Spätabort kann eine prophylaktische Zerklage in Erwägung gezogen werden (5). Die Datenlage bzw. der Benefit gegenüber regelmässigen Ultraschallkontrollen und einem Eingreifen bei einer tatsächlichen Zervixverkürzung wird zurzeit noch kontrovers diskutiert. Bisher konnte kein Nachteil eines abwartenden Procederes vs. einer prophylaktischen Zerklage in Bezug auf die Prävalenz der FG oder der perinatalen Mortalität gezeigt werden (15). Diese Aspekte sind in der Beratung und Aufklärung für den Eingriff selbstverständlich zu berücksichtigen und die Entscheidung für oder gegen die prophylaktische Zerklage muss weiterhin individuell abgewogen werden. Der Eingriff sollte dann im frühen 2. Trimenon und falls erwünscht, nach abgeschlossener Pränataldiagnostik durchgeführt werden. Es gibt Hinweise, dass die zusätzliche Anlage eines TMMVs, mit dem Ziel das Uteruskavum vor dem Eindringen von Bakterien zu schützen, die Rate an FG reduzieren kann (16).
Eine prophylaktische Zerklage bei Zwillingsschwangerschaften ist nicht indiziert (4, 5).

Progesteron

Auch bezüglich einer prophylaktischen Progesterongabe findet sich eine heterogene Datenlage. In den meisten Guidelines wird jedoch empfohlen, bei St. n. FG oder Spätabort Progesteron (200-400mg/Tag vaginal oder oral) grosszügig anzubieten (4,5).
Für Zwillingsschwangerschaften gibt es keine Empfehlung für eine prophylaktische Gabe von Progesteron (4,5). Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte Studie (EVENT-Study) untermauert diese Empfehlung für Zwillingschwangerschaften. Es konnte gezeigt werden, dass es zwischen den Gruppen mit Progesteron vs. Placebo keinen signifikanten Unterschied in der FG-rate gab (17). Entsprechend scheint die Gabe von Progesteron, wenn überhaupt, dann nur einen kleinen Stellenwert in der primären Prävention von Frühgeburtlichkeit zu haben.

Sekundäre Prävention

Die sekundäre Prävention bezieht sich auf Massnahmen bzw. Therapien, die bei Frauen mit asymptomatischer Zervixverkürzung, d.h. ohne Kontraktionen oder vorzeitigem Blasensprung, angewandt werden können. Auch hier wird, wenn nötig, zwischen Einlings- und Zwillingsschwangerschaften unterschieden. Tabelle 2 fasst die Empfehlungen der sekundären Prävention zusammen.Sekundäre Prävention.

Progesteron

Diverse Studien konnten für Einlingsschwangerschaften mit einer asymptomatischen Zervixverkürzung ≤ 25mm vor der 25. SSW zeigen, dass mit der Gabe von Progesteron vaginal im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der FG-rate ≤ 34 SSW und der neonatalen Morbidität erreicht werden kann (18, 19).

Obwohl die Datenlage für die Progesterongabe bei Zwillingsschwangerschaften mit Zervixverkürzung etwas schwächer ist, wird die Gabe von Progesteron (200-400mg/Tag vaginal oder oral) in den Leitlinien der schweizerisch/deutschen und österreichischen Fachgesellschaft (SGGG/DGGG/ÖGGG) empfohlen (5).

Zervixpessar

Ziel des Zervixpessars ist es, einerseits der Zervix zu stabilisieren und andererseits, durch die konkave Passform, den Druck auf diese zu verringern (Abb 2). In der Literatur finden sich unterschiedliche Resultate bezüglich des Nutzens des Zervixpessars bei einem CK ≤ 25mm (20, 21). In den Empfehlungen der ACOG wird generell eher von der Einlage eines Zervixpessars abgeraten (4). Wichtig ist, dass ein Zervixpessar nur am wehenfreien Uterus eingesetzt wird. Da die Einlage des Pessars, abgesehen von vermehrtem Ausfluss, ein sehr komplikationsarmer Eingriff ist, wird dieser bei uns mit gegebener Indikation vor der 32. SSW niederschwellig angeboten (5, 13).
Vaginalsonographische Kontrollen der Zervixlänge bei liegendem Pessar sind nicht indiziert (4). Beklagt die Patientin ein Fremdkörpergefühl wird, die Lage des Pessars manuell kontrolliert und bei Bedarf reponiert.

Die obigen Überlegungen und Empfehlungen gelten auch für Zwillingsschwangerschaften (5, 13).

Zerklage

Bei der therapeutischen Zerklage zur sekundären Prävention der FG wird zwischen der Ultraschall-indizierten (auch therapeutische Zerklage), bei sonographisch verkürzter Zervix, und der klinisch-indizierten Zerklage (auch Notfallzerklage), bei bereits sichtbarer und ggf. prolabierender Fruchtblase unterschieden.

In den Leitlinien der ACOG und der SGGG/DGGG/ÖGGG sind die Empfehlungen zur therapeutischen Zerklage mit grosser Vorsicht formuliert und betonen stets die fallbezogene Abwägung der Indikation (4, 5). Die Empfehlungen basieren auf den Resultaten folgender Studien:
Beghella et al. konnte für Einlingsschwangerschaften ohne Vorgeschichte zeigen, dass ein möglicher Nutzen einer Ultraschall-indizierten Zerklage vor der 25. SSW erst ab einer Zervixverkürzung ≤ 10mm vorliegt (22). Der Benefit einer Zerklage bei klinischer Indikation wurde in einer 2015 publizierten Metaanalyse untersucht und fand eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft (+ 5.4 SSW) sowie eine ca. 50% Reduktion der perinatalen Mortalität von ca. 60 auf 30% (23). Abbildungen 3a und b illustrieren einen Fall vor und nach klilnisch-indizierter Zerklage in der 22. SSW.

Die beste Evidenz für den Nutzen der therapeutischen Zerklage liegt für Fälle mit St.n. FG und Zervix ≤ 25mm vor. Mehrere Metaanalysen zeigen einen signifikanten Vorteil der Zerklage gegenüber Bettruhe zur Reduktion der FG vor 34 SSW (p < 0.02) sowie eine Reduktion der perinatalen Mortalität und Morbidität (24, 25).

Eine aus 2019 stammende Metaanalyse postuliert, dass die Zerklage bei Zwillingschwangerschaften mit einer Zervixverkürzung < 15mm zu einer 6-8 wöchigen Verlängerung der Schwangerschaft führt (26). Eine im Jahre 2020 publizierte randomisiert kontrollierte Studie konnte den Nutzen der klinisch indizierten Zerklage bei Zwillingen zeigen, wonach diese mit einem signifikant höheren GA bei Geburt und einer geringeren neonatalen Morbidität und Mortalität einhergeht (27).

In den Leitlinien wird zudem die prophylaktische peri-operative Gabe von Antibiotika sowie die Gabe von Indometacin empfohlen (4, 5). Unklar bleibt die Rolle einer therapeutischen Antibiotikatherapie in Hinblick auf den Benefit der neonatalen Morbidität und Mortalität sowie die Indikation einer präinterventionellen Amniocentese zum Ausschluss einer bereits manifesten intrauterinen Infektion. Bezüglich des Nutzens eines TMMV bei Verkürzung der Zervix auf unter 15 mm stehen bis heute keine randomisiert, kontrollierten Studien zur Verfügung.

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Das Auftreten einer Tumorerkrankung während der Schwangerschaft ist selten, die Inzidenz steigt jedoch in den letzten Jahren und beträgt 1 auf 1000 Schwangerschaften (1-3). Ursachen dafür sind ein zunehmendes maternales Alter der schwangeren Frauen, ein genereller Anstieg der Krebsinzidenz während des fertilen Alters, ein steigendes Risikoprofil (z.B. Sonnenexposition beim Melanom) und verbesserte diagnostische Möglichkeiten, was auch zur Entdeckung von frühen Karzinomstadien führt.

Die häufigsten Tumorarten, die während der Schwangerschaft vorkommen, sind das Mammakarzinom in 39% der Fälle, gefolgt vom Zervixkarzinom mit 13% und Lymphome mit 10 % (4). Weitere in der Literatur beschriebene Tumorerkrankungen umfassen das Schilddrüsenkarzinom, Kolorektalkarzinom das Ovarialkarzinom, maligne Melanome und Leukämien. Sehr selten kommt es auch zu ZNS-Tumoren, Lungenkarzinomen und Sarkomen.

Management von Tumorerkrankungen während der Schwangerschaft

Beobachtungsstudien haben keine Verschlechterung der Prognose für eine maligne Tumorerkrankung bei Schwangeren im Vergleich zur Gesamtbevölkerung gezeigt (5).
Grundsätzlich stellt die Diagnose einer Krebserkrankung in der Schwangerschaft eine grosse Herausforderung dar, da es um das Wohl der Patientin, ihrer Angehörigen, des ungeborenen Kindes, gegebenenfalls von Geschwisterkindern, um das richtige «Timing» und die optimale Therapie geht.

Deswegen ist ein gutes interdisziplinäres Management wichtig. Die wichtigsten Disziplinen umfassen: Geburtshilfe, Pädiatrie, Neonatologie, Hämatologie, Onkologie, Genetik, Pathologie, Radiologie, Chirurgie, gynäkologische Onkologie, Psychosomatik und Pharmakologie. Da eine Krebserkrankung in der Regel lebensbedrohlich ist, kann ein Verzögern der Therapie zu einer Verschlechterung der Prognose führen.

Aber auch für den Feten können sich durch die Therapie Risiken ergeben. Trotzdem stellt eine Krebserkrankung in der Schwangerschaft auch in Bezug auf das kindliche Outcome in aller Regel keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch dar. Studien konnten zeigen, dass es zwar ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt gibt, dass sich aber die kognitive Entwicklung dieser Kinder im Vergleich zu Müttern ohne Krebserkrankung nicht unterscheidet (6) (Tab. 1). Die Häufigkeit eines SGA (small for gestational age) war in der pränatal exponierten Gruppe etwas höher, statistisch aber nicht signifikant.

Risiko einer Übertragung von Tumorzellen auf den Fetus

In der Literatur gibt es weltweit nur vereinzelte Berichte, dass eine Tumorerkrankung auf den Fetus übergeht und dort Metastasen bildet. Das Risiko einer Entstehung von Tumorerkrankungen im Menschen ist besonders erhöht, wenn Faktoren wie Aufbau der zirkulierenden Tumorzellen, vor allem eine Clusterung der Tumorzellen, Immunschwäche und andere Faktoren zusammenkommen. Fallberichte gibt es vor allem für das Mammakarzinom, maligne Melanom und Lymphom. Die Kinder wurden postoperativ mit systemischen Therapien behandelt. In unserer Klinik konnten wir bei einer Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom während der Schwangerschaft plazentare Tumorzellen nachweisen. Das Kind wurde gesund geboren und ist im Follow-up tumorfrei (7). Welche Faktoren einen Übertritt der Tumorzellen in den kindlichen Kreislauf ermöglichen, ist bis heute nicht sicher geklärt. Dies scheint jedoch auch eine Rarität zu sein. Zu empfehlen bleibt eine akribische Untersuchung der Plazenta postpartal auf Tumorzellen oder Cluster von Tumorzellen. Für prophylaktische Massnahmen oder eine spezielle Nachsorge des Kindes gibt es keine Empfehlungen.

Bildgebende Abklärungen

Zur Ausbreitungsdiagnostik benötigt es bei Tumorerkrankungen ein klinisches und radiologisches Staging. Danach richten sich die weitere Therapieempfehlung und Therapieplanung. Potentielle und dosisabhängige Risiken des Einsatzes ionisierender Strahlung sind

• Störungen der Schwangerschaft (Fehl-, Früh-, Totgeburt)
• Fehlbildungen
• Wachstums- und Entwicklungsstörungen

Für das ungeborene Kind wird als niedrigster Schwellenwert für relevante Schäden eine Dosis von 100 mSv, für eine schwere geistige Retardierung von mindestens 300 mSv angenommen.
Mutagene und karzinogene Effekte weisen keinen Schwellenwert auf. Hier ist die Dosis mit der Auftretenswahrscheinlichkeit korreliert. Daher sollte die Indikation für bildgebende Verfahren, wie z.B. ein CT. sehr streng gestellt werden. Generell sollte auf eine Computertomographie des Abdomens und Beckens und auch eine Kontrastmittelgabe (KM) verzichtet werden. Die besonders kritische Phase umfasst die Wochen 2-15 der Schwangerschaft (8).
Eine Magnet-Resonanz-Tomographie ist in der Regel in allen Stadien der Schwangerschaft möglich. Eine kanadische Kohorten Studie zeigte keine erhöhten Raten an Teratogenität oder Karzinogenese (9) Die Verwendung von Gadolinium KM war jedoch mit einer erhöhten Entwicklung von rheumatologischen Erkrankungen und Hauterkrankungen wie auch einer erhöhten Sterblichkeit verbunden.

Empfehlungen zur Behandlung

Zunächst bleibt festzuhalten, dass für eine schwangere Patientin die optimale Therapie gewählt werden sollte, mit den besten Überlebenschancen. Abgewogen werden muss in erster Linie, der Wunsch der Patientin, medizinische Nebendiagnosen, die Prognose für die Tumorerkrankung, die Prognose für das Kind und das Umfeld der Patientin (Abb. 3). Selbstverständlich spielen bei der weiteren Therapieplanung ethische, religiöse und kulturelle Aspekte auch eine bedeutende Rolle.

Operative Verfahren

Ein operatives Verfahren ist in der Schwangerschaft möglich. Es gibt keinerlei humane oder auch präklinische Daten, welche eine Teratogenität der gängigen Narkosemedikamente aufweist. Wenn eine notwendige Tumoroperation ansteht, kann in allen Stadien der Schwangerschaft operiert werden (10). Alle elektiven Operationen sollten auf den Zeitpunkt nach der Geburt verschoben werden. Zu bedenken bleibt, dass es zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft zu gehäuften Aborten auch durch Chirurgie kommen kann. Der Nutzen für eine operative Therapie sollte mit dem Abortrisiko und onkologischen Sicherheit abgewogen werden. Ab dem 2. Trimenon kann in der Regel gut verträglich eine neo-adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden, ohne ein negatives Outcome für das Kind oder die Mutter zu erzeugen (6). Die aktuellen Empfehlungen des ACOG umfassen weiterhin das Screening auf Risiko für Thromboembolien, den Einsatz von Steroiden, falls ein Benefit für den Fetus zu erwarten ist. Weiterhin sollte die OP an feto-maternalen Zentren mit Neonatologie durchgeführt werden. Wenn möglich sollte die Patientin rechtzeitig für eine Notfall-Sectio aufgeklärt werden.

Radiotherapie

Eine Strahlentherapie während der Schwangerschaft kann dem sich entwickelnden Fetus schaden. Generell wird Schwangeren mit Krebserkrankungen empfohlen, die Strahlentherapie bis nach der Entbindung aufzuschieben. Diese Empfehlung basiert jedoch nicht auf Kenntnissen über die Strahlenrisiken für das ungeborene Kind (11).
Eine Strahlentherapie während der Schwangerschaft sollte sorgfältig evaluiert werden, da sie den Embryo/Fetus mit höheren Strahlendosen als die oben genannten diagnostischen Verfahren exponiert. Strahlendosen über 100 mSv und bis zu 500 mSv im ersten Trimenon können zu geistiger Behinderung in bis zu 6% der Fälle, im 2. Trimester in 2% der Fälle führen. Das Risiko einer geistigen Behinderung ist während des 3. Trimenon niedriger. Daher sollte die fetale Dosis als Folge der Strahlentherapie während einer Schwangerschaft 500 mSv nicht überschreiten (12). Diese Dosis wird meist nicht erreicht, wenn der Tumor weit genug vom Fetus entfernt ist. Da die Strahlendosis umgekehrt proportional zum Abstand ist, sollte eine Strahlentherapie im Oberkörperbereich, z.B. bei Brustkrebs, vorzugsweise während des ersten und zweiten Trimenon erfolgen. Dann kann durch eine präzise Radiotherapie der Brust beispielsweise die fetale Dosis auf unter 200 mSv limitiert und bei sehr strenger Indikation auch eine Radiotherapie während der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Systemtherapie

In den letzten zwei Dekaden kam es zu einer deutlichen Verbesserung des Outcomes für verschiedene Tumorerkrankungen. Unter anderem hat auch die Systemtherapie dazu beigetragen. Tumoren, die weiterhin eine schlechte Prognose haben, sind das Pankreaskarzinom, das Lungenkarzinom ohne Ansprechen auf Immuntherapie und targeted Therapie, das undifferenzierte Schilddrüsenkarzinom und das Glioblastom. Generell ist die Systemtherapie ab dem 2. Trimenon der Schwangerschaft möglich. Die meisten Daten kommen aus dem Bereich des Mammakarzinoms. Dies ermöglicht ein peri-operatives Management. Beim Triple-negativen wie auch HER2+ Mammakarzinom ist in den meisten Fällen die Therapie der Wahl die neo-adjuvante Chemotherapie. Anthracyline und Taxane können ab dem 2. Trimenon ohne erhöhtes Risiko für das Ungeborene appliziert werden. In einer Beobachtungsstudie mit 447 Schwangeren wurde die Behandlung und das Outcome für die Mutter analysiert. Das mittlere Gestationsalter bei Beginn der Behandlung lag bei 24 Wochen (Range 5-40 Wochen). Insgesamt erhielten 48% der Schwangeren eine Chemotherapie. Das mediane krankheitsfreie Überleben war in der Gruppe der Patientinnen, die die Chemotherapie während der Schwangerschaft erhielten, nicht signifikant schlechter (70,6 Monate vs. 94,4 Monate p= 0.0539). In der Gesamtkohorte war die Tumorbiologie insgesamt deutlich aggressiver als in einer nicht-schwangeren Kohorte. Insgesamt 31% TNBC und 36% HER2-positive Karzinome. In der Regel haben jüngere Patientinnen aber auch generell aggressivere Mammakarzinome.

Soweit beurteilbar mit den wenigen Studiendaten, erscheint das Langzeit-Outcome für das Kind nach einer intrauterinen Chemotherapie gut zu sein, ohne Einschränkung auf die Herzfunktion oder geistige Entwicklung. In einer Beobachtungsstudie von Amant et al. (6) mit 129 Kindern konnte dies gezeigt werden. Insgesamt hatten 96 Kinder (74.4%) eine Chemotherapie während der Schwangerschaft. Radiotherapie erhielten 11 (8,5%) Kinder und alleinige Chirurgie erhielten 13 (10,1%) Kinder. Die Kohorte wurde mit einer Schwangeren-Kohorte ohne Krebsdiagnose gematched. Es fand sich kein Unterschied bzgl. der kognitiven Funktion in beiden Gruppen (6). Weitere kleinere Observationsstudien mit 6-111 Schwangeren zeigten ähnliche Ergebnisse (siehe Tab. 1, (5)).

Bezüglich der einzelnen Chemotherapie-Substanzen gibt das National Toxicology Program (NTP) des Amerikanischen Gesundheitsministeriums eine gute Übersicht über die wichtigsten Substanzen und ihre Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den Föten. Anhand von Normogrammen kann der teratogene Effekt auf den Föten in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt abgeschätzt werden. Dabei haben vor allem die Anthracyline und Taxane ein sehr geringes Risiko für Geburtsdefekte im Vergleich zur Prävalenz in der Gesamtbevölkerung.

Ethische Aspekte

Die Behandlung von Schwangeren mit einer Krebserkrankung ist nicht nur medizinisch, sondern oft auch ethisch herausfordernd. Der Grundkonflikt ist dabei, dass die optimale Behandlung der Patientin die normale Entwicklung des Fötus gefährden kann. In der Schweiz ist die medizinische und reproduktive Autonomie von Patientinnen und Patienten verfassungsrechtlich geschützt. Aufklärung und Einwilligung der Patientin hinsichtlich der Behandlung sind daher auch hier von zentraler Bedeutung. Für das ungeborene Leben besteht ein abgestuftes Schutzkonzept, wobei der volle Persönlichkeitsschutz erst ab Geburt gegeben ist. Um eine vitale Gefährdung der Schwangeren abzuwenden, ist rechtlich ein Schwangerschaftsabbruch bis zur Geburt möglich.
Aus ethischer Sicht ist in einer solchen Situation eine sorgfältige Abwägung der Chancen und Risiken aller Handlungsoptionen zu empfehlen (13). Gemäss dem Modell der gemeinsamen Entscheidungsfindung (Shared Decision Making) sollten dabei Informationsaustausch, Abwägung und Entscheidung gemeinsam zwischen behandelndem Arzt und Patientin erfolgen. Beim Informationsaustausch sind insbesondere auch prognostische Unsicherheiten mit der Patientin zu reflektieren. Die Abwägung hat sowohl die Autonomie und das Wohlergehen der Patientin, als auch das Wohlergehen des Fötus zu beachten. Das Gespräch sollte primär die Patientin befähigen, eine informierte und für sie und ihr Kind verantwortbare Entscheidung zu treffen. Es sollte daher von ärztlicher Seite aus nicht-direktiv erfolgen. Sofern eine Behandlung ohne Nachteile für die Patientin verschoben werden kann, kann es jedoch ethisch geboten sein, eine Verschiebung zu empfehlen. Um Konflikte im weiteren Behandlungsverlauf zu vermeiden, ist eine vorausschauende Behandlungsplanung (Advance Care Planning) sinnvoll, die auch mögliche Komplikationen antizipiert.

Die existentielle Tragweite der Entscheidungssituation kann die Patientin und Angehörige psychisch schwer belasten. Deren Sorgen und Ängsten gilt es daher empathisch, offen und kompetent zu begegnen. Eine Begleitung durch Psychosomatik, Palliative Care oder Seelsorge kann diesbezüglich hilfreich sein und sollte angeboten werden (14). Bei ethischen Konflikten kann es zudem sinnvoll sein, eine ethische Beratung in Anspruch zu nehmen.

Perinatales Management unter Therapie

Grundsätzlich ist die Betreuung der Patientin, aufgrund der grossen medizinischen und ethischen Herausforderung, an einem sowohl onkologischen als auch perinatalen Zentrum zu empfehlen.
Regelmässige Schwangerschaftskontrollen alle 3-4 Wochen sind zu empfehlen, da der Einsatz von Chemotherapeutika zu Frühgeburtlichkeit, IUWR und Oligohydramnion führen kann.

Der Geburtszeitpunkt sollte optimal gewählt werden, abhängig von der geplanten Therapie. So sollte nach einer Chemotherapie ein Abstand von mindestens 3 Wochen eingehalten werden (15). Gleichzeitig ist zu bedenken, dass nach der Geburt eine Therapie vonnöten ist, die während der Schwangerschaft nicht empfohlen ist, wie z. B. eine Trastuzumab basierte Therapie beim HER2 positiven Mammakarzinom. Dann ist gegebenenfalls eine frühzeitige Entbindung immer unter Abwägung der Frühgeburtlichkeit zu erwägen.
Auch der Geburtsmodus ist abhängig von der Art des Tumors und der jeweiligen Therapie und muss gut bedacht werden.

1 Dr. med. Grit Vetter
2 Jan Schürmann
3 PD Dr. med. Markus Gross
4 Prof. Dr. med. Christoph Rochlitz
4,5 PD Dr. med. Marcus Vetter
grit.vetter@usb.ch
1 Klinik für Schwangeren- und Geburtsmedizin,
Universitätsfrauenklinik, Basel
2 Abteilung Klinische Ethik, Universitätsspital Basel
3 Abteilung für Radioonkologie, Universitätsspital Basel
4 Abteilung für Medizinische Onkologie, Universitätsspital Basel
5 Medizinische Onkologie, Hämatologie und Immuntherapie, Medizinische
Universitätsklinik, Kantonsspital Baselland, Liestal
Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Spitalstr. 21, 4031 Basel

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