L’ eau, c’  est l’ eau – ou peut-être quand même pas, comme l’ a montré l’ article de revue «L’ eau minérale sur le banc d’ essai» dans «der informierte arzt» en août 2018. L’ eau minérale contenant par définition un grand nombre de substances dissoutes, cet article supplémentaire se concentre sur le carbonate d’ hydrogène, le sulfate, le silicium et le lithium : sujet peu populaire, mais non moins passionnant.

Carbonate d’ hydrogène

Comme l’ organisme lui-même peut former du carbonate d’ hydrogène sous forme de sel d’ acide carbonique, aucune recommandation n’ existe quant à l’ apport quotidien minimal, bien qu’ il soit indispensable comme tampon de bicarbonate dans le cadre des mécanismes de contrôle physiologique.

Équilibre acide-base 2,0

L’ idée répandue d’ une «hyperacidité» de l’ organisme, telle qu’ elle est souvent représentée dans les méthodes de thérapie médicale complémentaire, remonte à l’ image de l’ équilibre acido-basique à la fin du XIXe siècle, n’ a guère de points communs avec les connaissances pathophysiologiques modernes (1) et n’ est pas suffisamment prouvée comme intervention diététique. Néanmoins, avec un apport élevé en acide alimentaire (ce qui implique un apport élevé en protéines), plus de bases sont mises à disposition par l’ organisme lui-même.

Ostéoporose

Pour atteindre ce but les cellules ostéogènes sont inhibées et les cellules résorbantes stimulées afin de libérer plus de bicarbonate grâce à une résorption osseuse accrue, pour neutraliser les acides. Le phosphate de calcium et le carbonate de calcium sont également extraits de l’ os. Le phosphate et le carbonate servent de tampon aux acides et le calcium libéré au cours du processus est excrété dans l’ urine. Cette perte de minéraux osseux peut favoriser l’ ostéoporose (2, 3). Plusieurs études d’ intervention montrent que la résorption osseuse est inhibée lors d’ une charge acide élevée et de l’ administration simultanée de bicarbonate. Il existe des données valides pour cette hypothèse, provenant d’ études menées avec de l’ eau minérale comme source de bicarbonate.

Calculs urinaires et brûlures d’ estomac

Il faut également mentionner ici qu’ un apport élevé en protéines est également associé à une réduction du pH urinaire et de l’ excrétion de citrate, deux facteurs qui favorisent la formation de calculs d’ oxalate de calcium (4, 5).
Une étude a ainsi démontré que chez les patients présentant des calculs urinaires idiopathiques le pH urinaire pouvait être alcalinisé, non seulement par une restriction protéique à 0,8 mg / kg p.c., mais également par l’ administration d’ eau minérale ayant une teneur en bicarbonate supérieure à 1500 mg/l (6). Dans l’ étude, une quantité d’ eau minérale de 1,4 l/j a été administrée, ce qui correspond à l’ effet d’ un citrate alcalin disponible dans le commerce (7).
La même chose peut également être postulée pour les brûlures d’ estomac et le reflux : en termes purement mathématiques, une eau thérapeutique riche en hydrogénocarbonates peut fournir le même pouvoir tampon acide que les antiacides libres à base de carbonate de calcium/carbonate de magnésium ; quatre études prospectives (8) soulignent l’ intérêt pratique de ce traitement.

Chargement de soude

On sait depuis longtemps, grâce à la nutrition sportive, que l’ apport exogène d’ hydrogénocarbonate peut augmenter rapidement et efficacement le pouvoir tampon du sang. Ce qu’ on appelle le Soda-loading (l’ apport de bicarbonate sous forme de poudre à pâte) amène à une élimination accrue de lactate du muscle lors de la production d’ énergie anaérobie, ce qui contribue à maintenir les performances avec le bel effet secondaire que la résistance à l’ insuline est contrecarrée par l’ excrétion accrue des hormones de stress, qui survient également lorsque la charge acide augmente (9).
En règle générale on admet que pour équilibrer la charge acide de 100 grammes de viande, de poisson ou de produits céréaliers riches en protéines comme les pâtes, il faut soit ingérer deux à trois fois plus de légumes, de salades ou de fruits – ou de l’ eau minérale riche en carbonate d’ hydrogène comme boisson !

Sulfate

Par sulfate, nous entendons les sels et esters de l’ acide sulfurique. Comme pour d’ autres molécules, il n’ existe aucune norme pour un apport journalier de soufre, puisque le besoin est couvert par l’ apport d’ acides aminés contenant du soufre (Cystine, Méthionine).
Le fait que les sels de soufre ont un effet laxatif et peuvent être utilisés comme laxatifs est prouvé depuis plus de 100 ans, même s’ ils sont aujourd’ hui moins utilisés. Ainsi, les eaux contenant des sulfates stimulent également la motilité par le biais du faible taux d’ absorption et, en même temps, la contractilité de la vésicule biliaire et la sécrétion de la bile dans le duodénum. Ils existent en toutes 9 études cliniques concernant ces hypothèses, qui aboutissent toutes à la conclusion que l’ eau riche en sulfates est utile en cas de problèmes digestifs fonctionnels.

Constipation fonctionnelle

Dans une belle étude (ECR contrôlé par placebo) comparant l’ efficacité d’ une eau minérale riche en sulfates avec de l’ eau du robinet chez 100 patients souffrant de constipation fonctionnelle, 1 l d’ eau minérale riche en sulfates (1535 mg/l sulfate, 573 mg/l calcium, 105 mg / l magnésium) a été donnée quotidiennement pendant six semaines avec un effet significatif sur la fréquence des selles (2,02 ± 2,22 contre 0,88 ± 1,67) 3 semaines après le début du traitement. Après 6 semaines de consommation quotidienne d’ eau, l’ augmentation de la fréquence des selles n’ était plus significativement différente. L’ effet dans le groupe des sulfates est resté stable, le groupe de l’ eau du robinet montrant une légère augmentation de la fréquence des selles (10). Comme mentionné ci-dessus, d’ autres études existent à ce sujet, mais ne permettent pas de conclusion sur l’ effet du sulfate, puisque des eaux enrichies en magnésium ont également été administrées en même temps. Il est important de mentionner que les patients souffrant de selles fréquentes, de diarrhée et de flatulences peuvent bénéficier d’ un passage à une eau pauvre en sulfate.

Silicium

Le silicium sous sa forme organique d’ acide silicique est impliqué dans de nombreux processus métaboliques de l’ organisme et donc aussi dans la formation des structures du tissu conjonctif de la peau, c’ est pourquoi il est également impliqué dans la guérison des plaies. Jusqu’ à présent, aucune valeur de référence quotidienne n’ a été publiée pour le silicium, car il est classé comme oligo-élément non essentiel. L’ exemple du métabolisme osseux sera utilisé pour montrer qu’ il pourrait encore être utile.

Ostéoporose

Diverses études de cohortes menées au cours des 30 dernières années ont indiqué qu’ un apport plus élevé en silicium est en corrélation avec une masse osseuse plus élevée, ce qui est bien documenté dans une revue systématique (11). Le mécanisme d’ action biologique exact par lequel le silicium influence l’ os n’ est pas encore clair. On pense que le silicium exerce son rôle dans la synthèse du collagène en tant que substance osseuse de base et dans la stabilisation et la minéralisation de la matrice osseuse, et il semble également influer le taux de croissance de l’ os. À l’ heure actuelle, des études d’ intervention sur des modèles animaux et cellulaires appuient ces observations ; ainsi une supplémentation en silicium accompagnée d’ un faible apport simultané en calcium résulte dans une meilleure densité osseuse et une perte osseuse moindre qu’ une faible consommation de calcium sans supplémentation en silicium. Cependant, aucun effet positif de la supplémentation sur la formation osseuse n’ a été trouvé dans le cas d’ un apport élevé en calcium. (12).
Toutefois, étant donné que l’ acide silicique et le silicium ne sont pas nocifs, même en grandes quantités, une alimentation riche en silicium est considérée comme raisonnable (13).

Lithium

En tant qu’ oligo-élément, le lithium n’ est présent dans le corps humain qu’ en très petites quantités. Les besoins quotidiens en lithium ne sont jusqu’ à maintenant pas connus avec précision. On estime qu’ entre 0,6 et 3 mg sont absorbés quotidiennement par l’ eau potable. Ce qui parait intéressant, est qu’ une teneur élevée de lithium dans l’ eau a fait baisser le taux de suicide dans les dépressions dans une étude viennoise en 2011. Ainsi, même une quantité de lithium bien inférieure à la dose thérapeutique recommandée semble déjà avoir un effet sur la santé mentale (14). Les recherches actuelles sur le lien avec la maladie d’ Alzheimer sont également impressionnantes. Selon les résultats d’ une analyse de régression statistique danoise, les résidents âgés étaient moins susceptibles de souffrir de démence si leur eau potable avait une forte teneur en lithium (15). Il existe également une petite étude chez des patients atteints de troubles cognitifs légers et de troubles de la mémoire. Ces sujets ont reçu une dose de 150 à 600 µg de lithium par jour. Dans cette étude contrôlée par placebo, on a observé une légère diminution de la concentration de P-tau (p = 0.02) dans le liquide céphalorachidien après 12 mois. Le test ADAS a également montré une amélioration des résultats (16).
Il n’ est pas nécessaire de revenir aux remèdes thermaux des siècles précédents, mais l’ utilisation ciblée de l’ eau comme prophylaxie ou comme thérapie synergique à bas seuil peut, sur la base de données solides, être appliquée dans le cadre d’ interventions diététiques.

De nombreuses carences alimentaires, des maladies acquises ou des maladies génétiques, des thérapies médicamenteuses ou des intoxications peuvent provoquer une anémie. Celle-ci est très prévalente dans le monde et augmente avec l’âge. Le dépistage commence par la numération des réticulocytes dans le sang et le calcul du MCV. Ensuite, d’autres tests de laboratoire doivent être utilisés de manière aussi ciblée que possible. Les nouveaux marqueurs et algorithmes aident notamment à différencier l’anémie ferriprive (IDA) et l’anémie de la maladie chronique (ACD).

Abstract: A variety of nutritional deficiencies, acquired or genetic diseases, pharmaceutical therapies or intoxications can cause anaemia. It is very prevalent worldwide and increases with age. The diagnosis begins with a reticulocyte count in the blood and determination of the MCV. Subsequently, further laboratory tests must be used as specifically as possible. Newer markers and algorithms are particularly helpful in differentiating iron deficiency anaemia (IDA) and anaemia of chronic disease (ACD).
Keys Words: Anaemia, iron deficiency anaemia, anaemia of chronic disease, reticulocytes

L’ anémie, définie comme une diminution de la concentration d’ hémoglobine ou d’ érythrocytes en dessous d’une valeur de référence en fonction du sexe, de l’ âge, de la grossesse et de la génétique est présente dans le monde entier avec une prévalence élevée (30%). Dans ce cadre la masse d’ hémoglobine ou d’ érythrocytes ne permet plus de répondre aux besoins physiologiques (apport d’oxygène aux tissus).

L’ anémie est associée à une morbidité et une mortalité accrue. L’ anémie n’est pas une maladie en soi, mais le résultat de déficiences congénitales ou acquises, y compris de leur combinaison (tab. 1). Comme le diagnostic dépend d’ un nombre relatif (grammes d’hémoglobine par litre de sang total), les états dans lesquels le volume plasmatique est augmenté (dilution) conduisent à une pseudo-anémie (par ex. insuffisance cardiaque, perfusion, grossesse). Les causes des anémies vraies sont très variées et parfois complexes, notamment en cas d’ étiologies concomitantes (fig. 1). En Suisse on peut partir du principe que l’ analytique est précise et que des valeurs de référence adaptées sont indiquées.

À la recherche de l’étiologie

Dans la mesure du possible, il convient de trouver la ou les causes afin d’ établir un pronostic et d’ anticiper un traitement causal (fig. 2). L’ anamnèse (éventuellement en plus de l’ anamnèse familiale) et l’ examen clinique ont une grande importance. L’ alimentation, les saignements, les inflammations, les infections ainsi que les maladies associées (rhumatisme, cancer, maladie intestinale), les thérapies anémiantes et l’ évolution dans le temps doivent être pris en considération. En même temps que la connaissance des prévalences (résidents en maisons de retraite, sportifs soucieux de leur santé, facteurs sociaux, etc.), les résultats cliniques recueillis aident à mieux choisir en matière d’ examens complémentaires. Il existe un (trop) grand nombre de méthodes de laboratoire et autres, pour diagnostiquer les anémies.

Réticulocytes et MCV (indice) pour commencer

Avec un hémogramme simple (aujourd’ hui presque toujours automatisé) on obtient des informations sur le volume corpusculaire moyen de la population d’ érythrocytes présente. On définit 3 groupes, à savoir la microcytose, la normocytose et la macrocytose (correspond en général à l’ examen microscopique du frottis) (fig. 3). En outre, la mesure des érythrocytes immatures, des réticulocytes, est très importante. Cela permet d’  une part de regrouper certains diagnostics différentiels et d’ autre part de déterminer si la production dans la moelle osseuse est freinée ou stimulée. En cas d’ états combinés (p.ex. carence en fer et en vitamine B12), la classification selon la taille des cellules peut échouer. Le frottis sanguin analysé optiquement est, avec un peu d’ expérience, pathognomonique de nombreuses anémies.

Utiliser les analyses de suivi de manière ciblée

En cas de suspicion de troubles dus à l’ absence d’ aliments (apports, ingestion), les valeurs des candidats concernés doivent être déterminées. À cet égard tous les groupes de MCV peuvent être concernés. C’ est justement pour la carence la plus fréquente – l’ anémie ferriprive (IDA) – qu’ il existe des pièges. La ferritine est une protéine de phase aiguë qui augmente en cas d’inflammation de manière non spécifique. De plus, elle ne renseigne que sur les réserves de fer stockées. En cas d’ utilisation comme valeur cible de supplémentation en fer il faut atteindre des valeurs différentes selon la maladie associée (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, grossesse). Il est parfois nécessaire d’ utiliser des marqueurs supplémentaires tels que la saturation de la transferrine, la protoporphyrine de zinc, le récepteur soluble de la transferrine, les paramètres inflammatoires (CRP) ou l’ hépcidine. Des marqueurs plus récents comme le Ret He (= concentration moyenne d’hémoglobine par réticulocyte), %Hypo (pourcentage d’ érythrocytes hypochromes) ou Delta He (Ret He moins Ery He) sont beaucoup plus spécifiques que la ferritine, par exemple, pour distinguer l’ IDA de l’ ACD. L’ indice de ferritine (sTfR/log Ferritin) est également intéressant dans le contexte du diagnostic de la carence en fer (dit « Thomas Plot », fig. 4). En fin de compte, il est recommandé de rechercher d’ autres causes plus rares, tout au plus après une thérapie probatoire infructueuse. Les anémies d’ origine génétique, à savoir les hémoglobinopathies, en particulier les thalassémies, sont tout à fait rares sous nos latitudes. L’ hémogramme donne déjà une indication (polyglobulie en cas d’ anémie légère). Le diagnostic est établi par des analyses spéciales, en cas de thalassémie alpha, par génétique moléculaire. Le déficit en G6PD et le déficit en pyruvate kinase sont d’ autres anémies congénitales. Associées à des maladies des membranes (sphérocytose, etc.), elles ne sont pas si rares et ne sont pas toujours diagnostiquées dans l’ enfance. Dans ce cas, une analyse spéciale est nécessaire.

Les anémies d’ origine clonale maligne sont les syndromes myélodysplasiques (SMD), l’ anémie aplasique (AA) et les leucémies. Ici on observe généralement, outre une anémie, des modifications des leucocytes et/ou des thrombocytes. En présence d’ une macrocytose, l’ anémie au stade précoce d’ un SMD peut être difficile à diagnostiquer. Il est nécessaire d’avoir de l’ expérience dans la microscopie de l’ hémogramme, les analyses d’ exclusion et la biologie moléculaire. Souvent, les anémies sont également associées à des carcinomes sans atteinte de la moelle osseuse ou avec atteinte de la moelle osseuse (myélophtysie). Les mécanismes pathologiques sont le plus souvent contrôlés par des médiateurs inflammatoires. Par ailleurs, les éventuelles (chimiothérapies) peuvent également jouer un rôle.

L’anémie de la maladie chronique (ACD)

L’ anémie de la maladie chronique est la deuxième forme d’ anémie la plus fréquente, avec une augmentation avec l’ âge. Les causes sont multiples. De même, les mécanismes pathologiques. Les causes sont des infections, des tumeurs, maladies rénales et maladies auto-immunes (tab. 2).

Dans la mesure du possible, la maladie sous-jacente doit être traitée, sinon l’ érythropoïétine peut être utilisée, à condition qu’ il y ait suffisamment de fer stocké. Il est de plus en plus clair que l’ hepcidine et l’ érythroferrone jouent un rôle physiopathologique important. Ils aident également au diagnostic, en particulier pour différencier l’ ACD et l’ IDA, comme le montre la figure 5. Malgré des investigations complexes, il existe un pourcentage de cas, pour lesquels aucun diagnostic ne peut être trouvé. Dans l’ analyse des personnes âgées, cela peut représenter jusqu’ à 25% des cas, même en tenant compte de la valeur de référence correctement ajustée.

Pour les illustrations, l’auteur remercie le Pr Lothar Thomas, MVZ Aschaffenburg, Sysmex Europe, Hambourg et la Dre Saskia Brunner, LaboSalamin, Sierre.

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 12_2021

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Douze vaccins contre le COVID-19 ont été approuvés dans le monde en mars 2021. Leur utilisation massive permettra de mettre fin à la pandémie. Outre les formats habituels, qui comprennent les virus inactivés (4 vaccins approuvés) et les vaccins à base de protéines (2 vaccins approuvés), deux nouveaux formats ont été validés : adénovirus recombinants (4 vaccins approuvés) et ARN messager (ARNm, 2 vaccins approuvés). Ce dernier fut le plus rapide (approuvé en 2020 dans l’ UE, aux États-Unis et en Suisse). La Suisse a réservé un vaccin protéique, un vaccin adénoviral et trois vaccins à ARNm. Je décris ici les différents formats de vaccins contre le COVID-19, je passe en revue les vaccins réservés par la Suisse et j’ indique pourquoi les vaccins à ARNm sont les plus bénéfiques.

Depuis la démonstration du principe de la vaccination par Jenner (à l’ aide du virus de la variole de la vache « vacca »), les virus atténués (p.ex., le virus de la fièvre jaune) et inactivés (p.ex., le virus de la grippe) sont des vaccins efficaces. Leur production qui nécessite des cellules animales (ou des œufs), peut parfois être difficile (surtout si le virus est lytique), et leur purification à partir de la culture cellulaire ne peut pas être trop poussée, sinon ils seraient détruits. Par conséquent, les vaccins à base de virus entiers contiennent des impuretés issues de la production qui peuvent poser des problèmes en induisant une immunité inutile ainsi que des intolérances/allergies.
Les vaccins sous-unitaires, en revanche, se sont révélés sûrs et efficaces et sont un peu plus faciles à produire, à purifier et à stocker (p.ex., l’  antigène de l’ hépatite B : HBsAg). Cependant, ils doivent être adjuvantés. Plus récemment, des vaccins ont été générés sur la base de virus recombinants. L’ avantage dans ce cas est d’ utiliser les conditions de production et de se baser sur les profils de sécurité et d’ efficacité établis pour les virus atténués modifiés (p.ex., les adénovirus). Ce type de vaccin a été approuvé pour la protection contre Ebola pas plus tard qu’ à l’ été 2020 (Source A).
Enfin, depuis la fin des années 1990, des sociétés (à commencer par celle que j’ai cofondée : CureVac) développent des vaccins basés sur des ARNm synthétiques transcrits in vitro (ARNm ivt) (1-6). Ce format a été négligé car les communautés scientifiques et médicales pensaient à tort que l’ ARNm était une molécule fragile. Or, ceci est incorrect. En raison de l’omniprésence des RNases, des enzymes qui dégradent rapidement l’ ARN, la manipulation de l’ ARNm doit certes s’ effectuer dans des conditions spéciales «sans RNase». Cependant, les molécules d’ ARNm en tant que telles sont très stables sur le plan physico-chimique en l’ absence de RNases. Elles peuvent être congelées, décongelées, lyophilisées et remises en suspension sans perdre leur fonctionnalité (1). En fait, l’ ARNm est la seule molécule biologique qui peut être chauffée jusqu’ à 95 °C sans perdre son activité. D’ autres molécules biologiques telles que l’ ADN ou les protéines (et les virus), perdent leur fonctionnalité lorsqu’ elles sont chauffées à 95°C. Ainsi, de manière contre-intuitive, l’ ARNm est la molécule biologique la plus stable pour la production de vaccins. En revanche, les liposomes, qui sont éventuellement utilisés pour formuler des vaccins à ARNm, peuvent ne pas être stables, c’ est pourquoi les vaccins à ARNm actuels doivent être conservés à basse température. L’ Union européenne a reconnu la grande stabilité de l’ ARNm vaccinal en décernant à CureVac un prix de 2 millions d’ euros en 2014 pour des vaccins pouvant être stockés à température ambiante (Source B).
Néanmoins, le préjugé selon lequel l’ ARNm était instable a persisté dans les communautés scientifiques et médicales et a affecté le développement de médicaments à base d’ ARNm au cours des vingt dernières années. La pandémie de coronavirus en 2020 a constitué un tournant définitif autour de ce préjugé et a permis au vaccin à ARNm de montrer son potentiel (production rapide et facile, sécurité et efficacité), devenant le premier format de vaccin à être approuvé contre le COVID-19, moins d’ un an après la publication de la séquence virale (7). Suite à cette validation remarquablement rapide, un certain nombre de vaccins anti-SRAS-CoV-2 basés sur des adénovirus atténués recombinants, sur des protéines du SRAS-CoV-2 et sur des virus SRAS-CoV-2 inactivés ont également été homologués, de sorte que le monde dispose désormais d’ un panel de 12 outils prophylactiques contre la pandémie (Source C).

Les profils de sécurité et d’ efficacité des vaccins autorisés sont-ils tous similaires ?

En termes de sécurité, tous les vaccins autorisés ont passé les processus de contrôle réglementaire et sont donc considérés comme sûrs (bien que, comme il faut s’ y attendre avec tous les vaccins, les effets secondaires comprennent une fatigue fréquente et des réactions locales, ainsi que rarement des réactions allergiques).
En termes d’ efficacité, tous les vaccins protègent bien contre le COVID-19 (plus de 70 % et jusqu’ à plus de 95 %). Bien que tous les vaccins recombinants actuels ciblent la protéine de surface «Spike» du SRAS-CoV-2, certains utilisent la protéine de type sauvage, tandis que d’ autres utilisent des versions mutantes qui possèdent deux prolines consécutives remplaçant la lysine 986 et la valine 987. Ce style de protéine «PP-Spike» fut inventé et validé pour vacciner contre SRAS-CoV et MERS-CoV. En effet, l’ expérience avec ces coronavirus antérieurs a montré que la protéine Spike est présente à la surface virale dans une conformation de préfusion et change de conformation à l’ entrée dans la cellule infectée (8). La modification de Spike en PP-Spike stabilise cette conformation de préfusion, ce qui engendre une réponse immunitaire protectrice.

Vaccins utilisés ou dont l’ utilisation est prévue en Suisse

Quatre plateformes vaccinales offrent actuellement des vaccins homologués contre le SRAS-CoV-2 :
1. Vaccins basés sur l’ ARNm ivt développés principalement en Europe et aux Etats-Unis par BioNTech/Pfizer, CureVac et Moderna.
2. Vaccins basés sur des adénovirus recombinants déficients, optimisés et produits dans différents pays et par des sociétés telles que AstraZeneca, Johnson & Johnson et CanSino.
3. Vaccins à base de protéines développés principalement aux Etats-Unis et en Russie.
4. Virus SRAS-CoV-2 inactivés développés principalement en Chine et en Inde.

Peu d’ informations sont disponibles sur les virus inactivés du SRAS-CoV-2, et la Suisse n’ a pas réservé ces vaccins. Je présenterai donc ci-dessous les caractéristiques des trois types de vaccins (ARNm ivt, adénovirus recombinant et protéine purifiée, fig. 1) pour lesquels la Suisse a réservé des millions de doses (tab. 1).

Vaccins à base de protéines

L’ un des avantages des protéines pour un produit pharmaceutique en matière de sécurité est qu’ elles sont inertes et se dégradent naturellement après leur administration. Cependant, si elles ont été produites in vitro dans des cellules, elles contiennent des impuretés provenant des cultures cellulaires. Il faut en tenir compte, en particulier lors de la vaccination de patients allergiques, car une réaction allergique est possible même en présence de très faibles quantités d’ impuretés. En outre, les vaccins à base de protéines nécessitent un adjuvant. La conception et la production d’ une protéine pour un vaccin peuvent être fastidieuses car chaque protéine est différente (hydrophile, hydrophobe, structurée, glycosylée, etc.). Par conséquent, il peut être difficile d’ obtenir et de maintenir les propriétés antigéniques appropriées de la protéine purifiée dans le vaccin. En outre, si le vaccin contient des impuretés immunogéniques (notamment des antigènes mal repliés), il pourrait induire une immunité spécifique non pertinente (reconnaissant les impuretés mais pas le pathogène ciblé). Le vaccin protéique de Novavax, réservé par la Suisse, n’ est pas encore homologué. Il contient la PP-Spike complète (en plus mutée aux positions 682 à 685 pour conférer une résistance aux protéases) produite dans des cellules d’ insecte et mélangée à Matrice-M1, un adjuvant à base de saponine. Il est stocké entre 2°C et 8°C. Les doses testées étaient de 5 et 25 microgrammes de protéine par injection, et il a été constaté qu’elles induisaient des titres élevés similaires d’ anticorps neutralisants dans la phase I (9). L’ étude de phase III a été réalisée avec deux injections de 5 μg de protéine + 50 μg d’ adjuvant Matrice-M1 à 21 jours d’ intervalle. La société a fait état d’ une efficacité de 89,3 % contre le COVID-19 en janvier 2021 (95,6 % contre la souche originale du COVID-19 et 85,6 % contre la souche variante britannique B.1.1.7). Ainsi, le vaccin Novavax semble être un produit efficace et sûr de grand intérêt.
Un autre vaccin protéique, EpiVacCorona, est disponible et a été homologué en Russie. Cependant, peu d’ informations sont disponibles (Source E). Néanmoins, il peut présenter un intérêt car il n’ est pas produit par les cellules mais est synthétisé chimiquement. Les antigènes peptidiques chimiques correspondant à la protéine Spike du SRAS-CoV-2 sont conjugués à une protéine porteuse et adsorbés à l’ hydroxyde d’ aluminium. Ce type de vaccin synthétisé chimiquement ne contiendrait pas d’ impuretés telles que des protéines provenant de la cellule productrice et pourrait donc présenter moins de risques d’ induire des allergies ou une immunité non pertinente.

Vaccins à base d’ adénovirus déficients

Les adénovirus sont des virus non enveloppés qui sont exceptionnellement stables face aux agents chimiques ou physiques. Des adénovirus déficients sont utilisés pour produire des vaccins recombinants. L’ ADN recombinant contenu dans ces virus est activement envoyé par les protéines virales dans le noyau des cellules infectées chez la personne vaccinée, où il peut être transcrit en ARNm. Habituellement, les adénovirus déficients vaccinaux ont le gène précoce E1 supprimé, de sorte qu’ ils peuvent infecter mais pas se répliquer. Leur production in vitro est possible grâce à la complémentation dans des cellules exprimant E1. Les cellules normales de mammifères, en revanche, ne contiennent pas E1, ce qui évite la réplication du virus vaccinal chez les vaccinés.
Le vaccin d’ AstraZeneca est produit dans des cellules HEK293, qui sont des cellules rénales embryonnaires humaines (prélevées sur un fœtus féminin avorté en 1973) qui ont été transformées en intégrant une partie de l’ adénovirus 5, ce qui permet également l’ expression de la protéine E1. Grâce à cette protéine, HEK293 peut produire et sécréter des adenovirus déficients en E1. Le gène codant pour l’ antigène (dans ce cas, la Spike du SRAS-CoV-2) est introduit dans ces virus déficients, ce qui les transforme en virus vaccins recombinants déficients. La production d’ adénovirus nécessite de très grandes infrastructures de cultures cellulaires et l’ optimisation du processus. Sur le plan théorique, on peut craindre que l’ adénovirus défectueux recombinant vaccinal ne se recombine/évolue au cours de la production in vitro (tous les virus prélevés dans une culture cellulaire n’ auraient pas les mêmes séquences) ou in vivo après injection (p.ex., chez une personne infectée par un adénovirus commun), ce qui pourrait entraîner la production de nouveaux adénovirus. Le processus de production compliqué implique une possible différence significative entre lots de production. Une autre préoccupation est la persistance et l‘intégration de l’ ADN chimérique dans le génome humain. On sait que les virus à ADN peuvent s’ intégrer : dans le cas des adénovirus, dans 1 cellule du foie sur 1 million in vivo chez la souris après injection intraveineuse (10). En outre, on ne sait pas comment la séquence d’ ADN de la Spike du SRAS-CoV-2 (qui n’ existe pas dans la nature, les coronavirus étant des virus à ARN) se comporte dans les cellules des personnes injectées et si elle pourrait affecter les taux de persistance et d’ intégration. Les adénovirus recombinants vaccinaux combinent des éléments de plusieurs virus qui ne se seraient pas rencontrés dans la nature, et le résultat à long terme in vivo de ces chimères reste à déterminer.
Sur les quatre vaccins à base d’ adénovirus autorisés, la Suisse a réservé celui d’ AstraZeneca. Cependant, SwissMedic n’ a pas encore approuvé ce vaccin appelé ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Il s’ agit d’ un adénovirus recombinant et déficient de chimpanzé dans lequel on a introduit un promoteur du cytomégalovirus, suivi d’ une séquence de gène de l’ activateur tissulaire du plasminogène (une séquence leader), de l’ ADNc codant pour la Spike complète de type sauvage et, à la fin, d’ une séquence de polyadénylation provenant de l’ hormone de croissance bovine (j’ appelle ce vecteur composé de multiples composants d’ ADN Vector Frankenstein car il pourrait être la créature créé par Victor Frankenstein). Le vaccin (5 x 1010 particules par injection, soit environ 1,5 microgramme d’ ADN) est administré par voie intramusculaire à intervalles de 4 à 12 semaines. Il a été rapporté qu’ il fournit des niveaux de protection variables (en fonction de la dose et du site de l’ essai clinique), mais l’ efficacité globale est généralement supérieure à 70 % (11). Bien qu’ il protège contre le variant B.1.1.7 identifié au Royaume-Uni (Source F), il ne semble pas bien protéger contre le variant B.1.351 identifié en Afrique du Sud (Source G).
Plusieurs pays (Danemark, Autriche, Estonie, Lettonie et Luxembourg) ont suspendu la vaccination avec le ChAdOx1 nCoV-19 en raison de l’ apparition de cas de thrombose après la vaccination. Le 7 avril, l’EMEA a conclu que les thromboses inhabituelles avec thrombocytopénies devaient figurer sur la liste des effets secondaires très rares du vaccin d’AstraZeneca.
Un autre adénovirus recombinant a été approuvé comme vaccin contre le SRAS-CoV-2 : Sputnik V (Gamaleya Research Institute). Il consiste en deux adénovirus recombinants (adénovirus de type 26 et adénovirus recombinant de type 5, administrés en séquence), tous deux porteurs du gène spike de type sauvage complet (rAd26 - S et rAd5-S). Spoutnik V a été développé en Russie. Le vaccin est administré à une dose de 1011 particules par voie intramusculaire à 21 jours d’ intervalle et a montré une efficacité de 91,6 % (12).
Enfin, dans l’ intervalle, le vaccin adénoviral recombinant Ad26.COV2.S de Johnson & Johnson a été récemment homologué. Cette construction fut sélectionnée parmi sept vaccins adénoviraux recombinants expérimentaux de sérotype 26 (Ad26). Il diffère notamment du vaccin d’ AstraZeneca en ce qu’ il code une Spike qui possède les deux prolines stabilisant la conformation de préfusion. Une seule injection intramusculaire de 5 x 1010 particules a conféré une protection de 66 % contre la maladie COVID-19 modérée et grave, même en Afrique du Sud, où le variant B.1.351 est largement répandu (13) (Source H).

Vaccins à ARNm « in vitro transcibed » (ivt) non-réplicatif

La principale caractéristique du vaccin à ARNm ivt non-réplicatif est la sécurité. En effet, cette molécule naturelle ne peut pas se multiplier, est active dans le cytosol (et non dans le noyau), et est rapidement et complètement dégradée par les RNases abondantes dans les tissus et les cellules. Ainsi, contrairement aux adénovirus recombinants, mais comme les protéines, ce format de vaccin ne présente aucun risque de persistance, de recombinaison ou de modification du génome humain (1-4). L’ ARNm étant facilement purifié (5), il ne code qu’un seul antigène, ce qui limite le risque d’ induire une immunité contre d’ autres antigènes non pertinents, comme c’ est le cas avec les protéines (contaminants, protéines mal repliées) ou les adénovirus (contaminants, protéines du vecteur). L’ ARNm ivt est condensé dans des liposomes, qui sont généralement composés de quatre lipides différents et sont similaires à une formulation d’ ARN liposomique déjà approuvée en 2018 : Le médicament Onpattro est basé sur une formulation liposomale d’ ARN (siRNA), non pas en tant que vaccin, mais pour le traitement d’ une maladie neurologique génétique (injection intraveineuse de 30 mg par dose toutes les 3 semaines pour le traitement de la polyneuropathie due à une amyloïdose héréditaire médiée par la transthyrétine). Bien que le format de vaccin à ARNm ivt ait été divulgué pour la première fois en 1993 (14), il n’ était pas encore très efficace lorsque j’ ai commencé à l’ évaluer en 1998. Cependant, ses propriétés de sécurité supérieures (comme mentionné ci-dessus) m’ ont encouragé à l’ optimiser davantage. Une autre caractéristique du vaccin à ARNm ivt est la rapidité et la simplicité de sa production : toute séquence d’ ADN précédée d’ un promoteur adéquat (généralement issu des bactériophages T7 ou SP6) est efficacement transcrite in vitro par une ARN polymérase recombinante (généralement T7 ou SP6) produite dans des bactéries (5). Plus de 1000 molécules d’ ARNm sont générées à partir d’ une molécule d’ ADN en quelques heures in vitro. Tous les produits de la transcription (ADN, ARN polymérase, nucléotides) sont d’ origine bactérienne ou chimique. Ainsi, le vaccin ivt mRNA est végane. En plus de permettre de surmonter les réticences d’ ordre religieux ou de convictions, cette caractéristique réduit également les risques d’ allergies ou de développement d’ une immunité non pertinente reconnaissant des contaminants issus des cultures cellulaires comme dans le cas de vaccins à base de protéines ou de virus. Bien que l’ utilisation de l’ ARNm ivt dans les vaccins soit relativement récente (décrite pour la première fois en 1993, injectée à des patients et à moi-même au milieu des années 2000 (15, 16) au travers des premiers essais cliniques que nous avons mis en place à Tübingen, et autorisée pour la première fois en 2020), l’ utilisation de l’ ARNm pour la vaccination est ancienne : les vaccins contre la fièvre jaune, les oreillons, la rougeole et la rubéole sont des virus à ARN qui sont atténués et qui fonctionnent après injection sous-cutanée en délivrant leur ARNm dans les cellules hôtes, qui produisent les protéines virales et déclenchent une réponse immunitaire. Ces anciens vaccins sont donc des vaccins à ARNm «naturels», tandis que les vaccins anti-SRAS-CoV-2 récemment approuvés sont des vaccins à ARNm «synthétiques». Cependant, tous deux reposent sur le même mécanisme de base : la production de protéines virales par des cellules humaines à l’ aide de l’ ARNm injecté. L’ optimisation des molécules d’ ARNm ivt et des formulations liposomales a fait du vaccin à ARNm ivt un format très puissant (17). Il fait l’ objet d’ essais cliniques, principalement en tant que vaccin contre les tumeurs malignes (18, 19). Au début de l’année 2020, cinq vaccins ARNm non-réplicatifs ont été testés pour la vaccination contre COVID-19 : Trois de BioNTech (BNT162a1, qui est fabriqué avec des nucléotides non modifiés et BNT162b1 et BNT162b2, qui contiennent de la pseudouridine), un de CureVac (CvNCoV, qui est fabriqué avec des nucléotides non modifiés), et un de Moderna (qui contient de la pseudouridine). La modification avec de la pseudouridine a été publiée en 2005 pour abolir la stimulation de l’ immunité innée par l’ ARN synthétique (déclenchement des récepteurs de type Toll) (20), ce qui permet d’ utiliser l’ ARNm ivt pour l’ expression de protéines thérapeutiques (non vaccinales) comme p.ex. l’ érythropoïétine. Cependant, il a été publié en 2017 que, de manière surprenante (et toujours pas expliquée), l’ ARNm ivt modifié peut également être utilisé dans les vaccins à ARNm (21). On n’ a pas encore déterminé si l’ ARNm modifié (pseudoUridine) ou non modifié est le meilleur pour un vaccin à ARNm ivt (BioNTech n’ a pas encore publié les résultats obtenus avec son vaccin à ARNm non modifié BNT162a1). Bien que les premières injections d’ un vaccin ARNm ivt anti-SRAS-CoV-2 (et la première injection au monde d’ un vaccin expérimental anti-SRAS-CoV-2 chez l’ homme) aient été réalisées chez des volontaires par Moderna le 16 mars 2020, la première approbation du vaccin ARNm fut pour BioNTech/Pfizer (Comirnaty®) et a eu lieu en décembre 2020 (le 20 décembre en Suisse). Ces deux vaccins à ARNm ivt confèrent une protection de plus de 90 % contre COVID-19 (7, 22) et protègent également contre les nouveaux variants (bien que la neutralisation du variant identifié en Afrique du Sud nécessite des dilutions de sérums plus faibles que celles utilisées pour neutraliser les autres variants) (23).
En Israël, dont la population est similaire à celle de la Suisse mais où plus de 50% des personnes ont été vaccinées avec le vaccin BioNTech/Pfizer, une étude portant sur plus d’ un million de personnes (596 618 vaccinés et 596 618 non vaccinés) montre une efficacité du vaccin de 92 % contre l’ infection, 94 % contre les COVID-19 symptomatiques, 87 % contre l’ hospitalisation et 92 % contre la maladie sévère (7 jours ou plus après la deuxième dose). Ainsi, le vaccin de BioNTech/Pfizer est très efficace non seulement pour prévenir la maladie mais aussi la transmission (24). L’ incidence des effets indésirables serait plus faible pour le vaccin Pfizer/BioNTech que pour le vaccin Moderna (25). Le troisième vaccin à ARNm réservé par la Suisse, développé par CureVac, a montré des résultats prometteurs en phase 1 (Source I) et est maintenant testé en phase 3. Les résultats sont attendus. Si l’ autorisation est accordée, la Suisse disposera en tout de 20 millions de doses de vaccin à base d’ ARNm ivt avant l’ été, ce qui sera suffisant pour vacciner entièrement la population de manière sûre et efficace.

Conclusions

Les vaccins homologués contre le SRAS-CoV-2 offrent tous une protection efficace contre le COVID-19 et sont largement administrés pour mettre fin à la pandémie. Comme on peut s’ y attendre avec les vaccins qui agissent en activant fortement le système immunitaire, les effets secondaires courants, généralement légers à modérés, comprennent la fatigue, les maux de tête et les réactions locales. Trois formats de vaccins ont été réservés par la Suisse (fig. 1 et tab. 1) et le seul format actuellement autorisé dans notre pays, la vaccination avec ARNm ivt, combine les aspects de sécurité des vaccins traditionnels à base de protéines (inertes et rapidement éliminés) avec la polyvalence des virus recombinants (faciles à concevoir et rapidement produits). Cependant, contrairement aux adénovirus recombinants, les vaccins à base d’ ARNm ivt ne présentent pas le risque d’ évoluer, de persister, de se recombiner ou de s’ intégrer dans le génome ; et contrairement aux protéines, l’ ARNm ivt présente un risque limité d’ induire une immunité contre des contaminants. Les aspects de sécurité et de flexibilité des vaccins à ARNm ivt en ont fait des gagnants dans la course au développement de vaccins contre le COVID-19. Ces propriétés rendent l’ ARNm ivt particulièrement adapté au développement et à la production de vaccins en vue d’ une éventuelle adaptation du vaccin aux nouveaux variants du SRAS-CoV-2 qui résisteraient à la réponse immunitaire actuelle induite par les vaccins disponibles. Mais heureusement, cela n’ a pas encore été le cas, même si le variant identifié en Afrique du Sud est moins bien reconnue que les autres variants par les anticorps induits par les vaccins ARNm. En outre, la production d’ un million de doses de vaccin nécessite de grandes installations pour les vaccins courants (p.ex., 6000 litres pour un virus de la grippe produit en culture cellulaire), mais seulement 6 litres pour la transcription in vitro dans le cas d’ un vaccin à ARNm. Pour toutes ces raisons (polyvalence, sécurité, facilité de production), les vaccins à ARNm et les thérapies à base d’ ARNm font l’ objet d’ un développement intensif et fondent des espoirs de créer de nouveaux médicaments contre de nombreuses maladies.

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La calprotectine a été décrite pour la première fois en 1980 comme la protéine L1. Aujourd’ hui, le biomarqueur fécal le plus pertinent dans la pratique clinique est devenu indispensable dans la pratique clinique quotidienne des internistes et des gastroentérologues. Il est fréquemment utilisé dans les cabinets médicaux et les hôpitaux pour diagnostiquer les maladies organiques des maladies gastro-intestinales fonctionnelles.

Maladie inflammatoire chronique de l’ intestin et le syndrome du côlon irritable

Deux entités pathologiques, qu’  il faut souvent distinguer dans les études cliniques, sont les maladies inflammatoires de l’ intestin (angl. inflammatory bowel disease, IBD) et le syndrome du côlon irritable (angl. irritable bowel syndrome, IBS). L’ IBD est répandu dans les pays occidentaux avec une prévalence jusqu’ à 0.5 % en hausse et l’ IBS, avec une prévalence allant jusqu’ à 11,2 %, est l’ une des maladies dites communes.
Comme la calprotectine fécale indique une inflammation dans le tractus gastro-intestinal, elle joue un rôle particulier dans le diagnostic et la thérapie des maladies intestinales inflammatoires chroniques – à savoir la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. La pathophysiologie de ce spectre de maladies est basée sur l’ hypothèse d’ une réponse immunitaire en relation avec le microbiome intestinal. La maladie de Crohn est caractérisée par une inflammation granulomateuse et transmurale qui affecte en principe l’ ensemble du système gastro-intestinal (de la bouche à l’ anus). Dans le cas de la colite ulcéreuse seule la muqueuse est affectée par l’ inflammation, qui peut s’ étendre du rectum au cæcum. En principe, la maladie peut survenir à tout âge, le pic d’ âge dominant se situant chez les jeunes adultes (15-30 ans), bien qu’ un deuxième pic puisse se produire dans la vieillesse (50-80 ans). Dans les maladies fonctionnelles de l’ intestin, dont l’ IBS est l’ entité la plus fréquente, on suppose, entre autres, une dysrégulation de l’ axe intestin-cerveau et une augmentation de la sensibilité à la douleur. Il s’ agit généralement d’ un diagnostic d’ exclusion, pour lequel les critères de Rome IV s’ appliquent.

La protéine fécale soumise à certaines influences

La calprotectine provient principalement des granulocytes neutrophiles (dans une moindre mesure également des macrophages) et représente 60 % de la production cytosolique de ces cellules. Elle joue un rôle dans le système immunitaire et a même des effets antimicrobiens directs. Elle peut être détectée dans divers fluides corporels selon le degré d’ inflammation, avec des concentrations jusqu’ à six fois plus élevées dans les selles que dans le plasma.
Il existe de nombreux tests commerciaux pour la calprotectine, dont certains présentent une variabilité inter-essais importante (de 5-1000 à 5-8000 μg/g). La plupart des fabricants utilisent un seuil de 50 μg/g comme limite supérieure de l’ intervalle de référence normale.
Récemment, des tests de «point of care» sur le smartphone ont déjà été proposés. Dans les études, cela est perçu par de nombreux patients comme une autosurveillance utile et pourrait vraisemblablement gagner en importance, surtout en période de pandémie. Globalement le clinicien doit noter que la calprotectine peut être influencée par une série de facteurs : l’ âge, les médicaments, les saignements gastro-intestinaux et les variations diurnes. Chez les patients de moins de 4 ans et ceux de plus de 65 ans, des valeurs plus hautes ont été proposées dans la littérature. On pense que, parmi d’ autres facteurs, les changements dans le système immunitaire peuvent jouer un rôle.
Les médicaments qui peuvent entraîner une augmentation de la calprotectine comprennent notamment les AINS (à la fois en usage à court et à long terme). D’ autres médicaments susceptibles d’ augmenter la calprotectine sont énumérés dans le tableau 1. L’ hémorragie gastro-intestinale semble en soi provoquer une augmentation de la calprotectine.

Bien que la protéine ait une distribution homogène dans les selles, il existe une grande variabilité selon l’ heure de la journée : en particulier plus l’ intervalle entre les selles est grand, plus la valeur est élevée. Cela a conduit au fait que les auteurs ont opté dans le passé pour une détermination de la calprotectine dès la première défécation de la journée.
Ceci n’ a finalement pas pu être confirmé par des études de suivi. Néanmoins il peut être utile d’ effectuer deux mesures de calprotectine avant l’ ajustement de la thérapie chez les patients atteints de l’ IBD (1).

La Calprotectine dans le diagnostic (différentiel) des maladies gastro-intestinales

Le diagnostic des maladies gastro-intestinales reste un défi de diagnostic, même pour les gastroentérologues expérimentés. Dans de nombreux cas, il n’ est pas possible de différencier les aspects organiques des aspects fonctionnels des maladies purement sur la base des symptômes. Et les tests de chimie en laboratoire (comme la CRP et les leucocytes) n’ ont pas fait preuve d’ une sensibilité et d’ une spécificité suffisante. C’ est pourquoi d’ autres outils de diagnostic sont nécessaires. L’ endoscopie s’ est établie comme référence, puisqu’ elle combine les avantages de la visualisation directe avec la possibilité de faire une biopsie. Cependant elle nécessite des ressources et peut être inconfortable pour le patient. Par conséquent, la calprotectine fécale en tant que biomarqueur fécal non invasif est un outil de diagnostic très utile. Il convient pour l’ évaluation de l’ activité de la maladie et comme marqueur de l’ état de la guérison des muqueuses. En outre, elle est un prédicteur de poussée ou de récidive (également postopératoire). Ainsi, elle sert également de contrôle thérapeutique. Dans la colite ulcéreuse, une corrélation étroite avec l’ activité clinique, endoscopique et histologique de la maladie a été démontrée, alors que dans la maladie de Crohn, elle est moins liée à l’ activité clinique et plus à l’ activité endoscopique et histologique.
Il est toujours important de prendre en compte que la calprotectine est l’ expression d’ une réaction inflammatoire du tractus gastro-intestinal et, à ce titre, n’ est pas spécifique. Ainsi, les gastro-entérites infectieuses comme les entérites associées aux AINS peuvent provoquer des niveaux élevés. Les maladies comme la colite microscopique, la maladie cœliaque, la diverticulite et les ulcères du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent provoquer des niveaux élevés (2).

Valeurs limites possibles pour la calprotectine

L’ interprétation des valeurs individuelles de calprotectine n’ est souvent pas facile. En particulier les augmentations discrètes sont souvent difficiles à interpréter. En principe, les mesures de calprotectine doivent toujours être interprétées dans le contexte de l’ état clinique du patient (douleurs abdominales, fréquence et consistance des selles, accumulation de sang ou de mucus, fistules, manifestations extra-intestinales, etc.). Elles ne doivent jamais être considérées isolément.
Le seuil commun de fabrication de la calprotectine est de 50 μg/g. Cette valeur a certainement sa justification en tant que méthode de dépistage (très grande sensibilité). Cependant, des études ont montré que les valeurs jusqu’ à 200 μg/g ont une valeur prédictive négative élevée allant jusqu’ à 97 %. Ainsi, il semble plausible d’ utiliser cette valeur comme seuil pour différencier les IBDs des maladies fonctionnelles, afin d’ éviter la nécessité d’ une endoscopie supplémentaire.
Toutefois, pour les patients dont la valeur se situe entre 50 et 200 μg/g, une deuxième détermination de la calprotectine doit être effectuée (après l’ élimination des facteurs tels que les AINS) pour vérifier les résultats. Les patients atteints d’ IBD, contrairement aux patients atteints d’ IBS présentent généralement une élévation persistante du taux de calprotectine (généralement > 200 μg/g). Un algorithme pour une détermination de la calprotectine utile est présenté dans la figure 1.
Un seuil possible pour la gestion de la thérapie dans les IBD est de 250 μg/g, ce qui justifie une escalade de la thérapie. Toutefois, cela signifie également que 18 % des patients sans activité de la maladie sont des faux positifs et 20 % avec une activité de maladie sont des faux négatifs. Dans l’ étude STORI, des patients présentant une double immunosuppression initiale avec l’ azathioprine et l’ infliximab, ce dernier a été abandonné. Ici il s’ est montré qu’ une calprotectine supérieure à 300 μg/g était un facteur de risque pour une rechute.

Calprotectine dans les malignités gastro-intestinales

Les néoplasies du tractus gastro-intestinal sont également associées à une réaction inflammatoire des muqueuses. Dans des études, la calprotectine à un seuil de 50 μg/g a montré une sensibilité de 82 % et une valeur prédictive négative de 98 %. Selon ces données, un résultat de test négatif diminue la probabilité de néoplasie dans le tractus gastro-intestinal. Cela a bien sûr permis des implications pour l’ indication de l’ endoscopie. Cependant, il faut toujours tenir compte de l’ état clinique du patient et des directives en vigueur (pas de substitut à la coloscopie de dépistage à partir de 50 ans !). Les carcinomes du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent également augmenter les valeurs de la calprotectine.

Les dyskinésies de la personne âgée sont fréquentes et souvent mixtes. Après avoir écarté une cause médicamenteuse, un examen clinique permet généralement de poser un diagnostic de probabilité correcte moyennant la connaissance de quelques règles. Le syndrome parkinsonien du sujet âgé nécessite les mêmes principes, toutes les deux demandent un doigté sur le traitement sans écarter pour certains cas sévères des traitements plus invasifs avec l’ aide d’ un centre spécialisé.

Les mouvements anormaux sont présents chez plus d’ une personne sur trois au delà de 75 ans. Ces mouvements, souvent négligés, peuvent être une source d’ inconfort.

Les tremblements

Un tremblement est une oscillation rythmique autour d’ une articulation. Tremblement de repos sur un segment de membre en relaxation (classiquement parkinsonien avec arrêt au début de l’ action et ré-émergence en posture), d’ action s’ il apparaît lors d’ un mouvement seulement, postural s’ il s’ exprime le mieux au maintien d’ une posture, intentionnel s’ il s’ aggrave proche de la cible, et mixte en cas d’ association de ces sous-types.

Le tremblement postural ou essentiel (s’ il débute dans la jeunesse ou avant 75 ans), lié à l’  âge s’ il apparaît après 75 ans, est le plus fréquent rencontré dans la population âgée. La réponse à l’ alcool prédit généralement une réponse favorable aux bêta-bloquants, de même qu’ à la primidone (2-3 x 25-50 mg) qui peut cependant aggraver des troubles cognitifs, une somnolence et des troubles de l’ équilibre. Le lévétiracétam, le topiramate ou de zonizamide, voire la clozapine, peuvent être envisagés en cas d’ échec. Les cas sévères peuvent justifier le traitement par ultrasons focalisés (non invasif), une thalamotomie ou un stimulateur VIM (sans limite d’ âge) ; le gamma knife a été récemment déconseillé, avec un effet retardé à 6 mois. Un traitement bilatéral peut entraîner une dysarthrie et un trouble d’ équilibre. Le trémor céphalique répond très bien à la toxine botulique. Le tremblement cérébelleux, plus lent (3 Hz) avec une composante proximale ne répond pas aux traitements médicamenteux et la chirurgie n’ est indiquée que s’ il n’ y a pas d’ ataxie cinétique. Un tremblement associé à une ataxie et un trouble cognitif doit suggérer également le FAXTAS (prémutation de l’ X fragile avec un autisme ou un retard mental à rechercher dans la deuxième génération) avec une anomalie de signal dans les pédoncules cérébelleux moyens à l’ IRM.

Les dyskinésies

Les dyskinésies oro-facio-masticatrices sont les mouvements anormaux les plus souvent rencontrés après le tremblement postural chez le patient âgé. Fréquentes chez les édentés, elles sont quasi ubiquitaires chez les patients encore sous neuroleptiques de première génération. Les formes stéréotypées et les formes dystoniques sont les plus fréquentes, parfois très grossières avec protrusion de la langue. Ces dyskinésies répondent généralement bien aux neuroleptiques atypiques comme la quétiapine ou la clozapine. Les traitements anticholinergiques sont contre-indiqués, pouvant aggraver des troubles cognitifs chez le patient âgé. Le tableau 1 résume les spécificités des dyskinésies.

Les myoclonies sont de brèves contractions (myoclonies positives) ou une perte soudaine de tonus musculaire (myoclonies négatives, astérixis ou flapping tremor), non suppressibles et persistant dans le sommeil. Elles peuvent être spontanées, à l’ action, en réponse à une stimulation sensitive, focales et multifocales. Il convient d’ exclure en premier lieu une pathologie métabolique ou toxique surtout si les myoclonies sont associées à un état confusionnel. Elles sont de mauvais pronostic en présence de troubles cognitifs progressifs : on les rencontre dans les variantes rapides de maladie à corps de Lewy, d’ Alzheimer ou de Creutzfeldt-Jakob, plus rarement dans une maladie auto-immune. Le clonazépam et le lévétiracétam sont les médicaments de choix.

La chorée consiste en des mouvements brefs, rapides, sans but, de flexion-extension rotation ou croisement rapides, fluents le long des membres de façon proximo-distale ou vice-versa, et sur la face mimant des tics, augmentant au stress et à l’ action, dont le patient est anosognosique ou qu’ il camoufle. Les signes spécifiquement associés à rechercher sont l’ hypotonie, des réflexes pendulaires, une impersistance motrice (impossibilité à maintenir une posture ou un mouvement fixe, «milk man sign» en serrant la main).

L’ hémichorée-hémiballisme est la présentation d’ origine vasculaire microangiopathique la plus fréquente, répondant bien aux neuroleptiques si elle perdure ou entraîne une décompensation cardiaque (halopéridol, rispéridone, clozapine, olanzapine). L’ IRM est souvent négative.

L’ hyperglycémie fait une chorée avec un hypersignal dans le putamen et disparaît avec le traitement de la cause. Les chorées autoimmunes (lupus, anticorps anti-neuronaux) répondent bien aux corticoïdes. La polyglobulie et les endocrinopathies (thyroïdiennes) sont régressives au traitement de la cause. La chorée sénile est une entité débattue, elle peut cacher une chorée de Huntington avec peu de triplets. Associée à des troubles cognitifs rapides, elle peut débuter une maladie à prions.

Une dystonie, soit une co-contraction durable des muscles agonistes et antagonistes engendrant des postures anormales associées à des mouvements anormaux (tremor brusque, myoclonies, athétose…) peuvent se voir surtout au niveau axial cervical, rachidien ou des membres, voire du visage. Les signes spécifiques sont le geste antagoniste qui la fait disparaître momentanément, l’ overflow (diffusion aux zones proches). Étant des pathologies génétiques ou lésionnelles, les dystonies se rencontrent plutôt chez le jeune à l’ exception du syndrome cortico-basal. L’ hémispasme facial, classé dans les dystonies, n’ en n’ est pas vraiment une. Ce sont des contractions toniques ou rythmiques intermittentes synchrones sur la branche supérieure et inférieure du nerf facial, la cause est soit compressive (boucle vasculaire), post paralysie faciale ou sans cause évidente. Comme le blépharospasme, il répond très bien à la toxine botulique, les cas graves ou résistants peuvent répondre à la chirurgie décompressive microvasculaire. Le traitement de choix des dystonies est la toxine botulique et dans les cas graves ou résistants, la stimulation pallidale.

Les tics ont généralement disparu chez la personne âgée, sauf peut-être pour les formes très rares tardives sur neuroleptiques ou post AVC. Ils peuvent être moteurs, sensitifs, psychiques, cloniques, toniques, simples ou complexes. La plupart sont héréditaires, les formes postencéphalitiques, post-traumatiques ou postanoxiques sont rares. Leurs signes spécifiques sont le rebond après demande d’ arrêt complet de tout mouvement pendant 1 minute, la suggestibilité qui les fait apparaître, et la sensation d’ urgence si on les empêche. Les neuroleptiques (aripiprazole, tiapride, clozapine, olanzapine) sont en principe efficaces, les formes graves peuvent répondre à la stimulation pallidale.

Le syndrome des jambes sans repos est très fréquent (10-15 %) chez la personne âgée. Il associe une sensation désagréable mal descriptible (bulles, agacement, agitation, douleurs…) associée à une disparition des sensations momentanée par une activité motrice (marcher, frotter, doucher, pédaler…). Les agonistes de la dopamine de longue durée (pramipexole ER, rotigotine patch, ripinirole MODUTABS) sont à préférer à la L-dopa (qui s’ accompagne rapidement d’ une augmentation des symptômes) et un déplacement sur la journée. Certains cas sévères ne répondent qu’ à des opiacés (oxycontin…) ou des benzodiazépines (clonidine) ou de la gabapentine, parfois en association. Il faut rechercher et corriger une hyposidérémie, une anémie, une polyneuropathie.

Un syndrome parkinsonien se manifestant par tremblement de repos, rigidité, brady-hypo-akinésie, trouble de la marche (initiation, petits pas, retournement, absence de ballant, rétropulsion) et réponse à la lévodopa (au moins 30 % sur le score moteur) est fréquent chez la personne âgée, mais généralement moins grave et avec moins de dyskinésies que chez le jeune. Le syndrome parkinsonien classique dit idiopathique a tendance à disparaître du vocabulaire spécialisé tant il peut être mimé par des formes génétiques, toxiques, endocriniennes ou autoimmunes. La règle des 6 ans, avant de poser un diagnostic est devenue majeure, cet intervalle permettant aux atypies (tab. 2) de se manifester et de suspecter le diagnostic alternatif définitif.

Plusieurs sous-types cliniques sont décrits, mais les plus fréquents sont le syndrome classique avec des dyskinésies après 3-5 ans, le syndrome de paralysie supranucléaire progressive de type Richardson, le syndrome cortico-basal, la maladie à corps de Lewy, les atrophies multisystémiques de type parkinsonien ou cérébelleux et le fourre tout des syndromes atypiques dont le parkinsonisme vasculaire micro-angiopathique.

Les troubles de la marche dits fronto-striés, aussi appelés parkinsonisme des membres inférieurs, se reconnaissent à une difficulté d’ initiation, une sensibilité à la double tâche (parler et marcher), une difficulté au retournement avec aimantation, un polygone élargi, de petits pas mais un ballant préservé. Il n’ y a généralement pas de tremblement, de repos, de réponse à la L-dopa et leur cause est vasculaire microangiopathique, sur hydrocéphalie ou sur démence frontale. Ils sont souvent confondus avec un parkinsonisme.

Les formes génétiques sont plutôt à rechercher chez les jeunes, peuvent mimer des variantes classiques dopa-sensibles, non parkinsoniennes (dystonie, ataxie…) ou mixtes (dystonie, ataxie, motoneurone, troubles cognitifs, dyskinésies…) qui nécessitent un centre spécialisé. La maladie de Parkinson du sujet âgé évolue de façon moins agressive mais avec plus de troubles cognitivo-comportementaux et nécessite un doigté dans la médication.

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Les recommandations de la société européenne de cardiologie relatives au syndrome coronarien chronique (anciennement maladie coronarienne stable) proposent une marche à suivre afin de décider s’ il est nécessaire d’ effectuer un examen à un patient se plaignant de douleurs angineuses et quel examen réaliser. Cependant, un test non invasif peut s’ avérer erroné, et en fin de compte la coronarographie reste le gold standard.

Les propositions de la Société Européenne de Cardiologie (ESC)

Les recommandations de l’ ESC proposent, dans un premier temps, de calculer une probabilité pré-test à partir d’ un tableau qui repose sur la caractérisation des symptômes, l’ âge et le sexe du patient (tab. 2). Par rapport à la précédente version datant de 2013 (1), ces probabilités pré-test ont été recalibrées et se retrouvent drastiquement diminuées (2). Concrètement et par exemple, un patient de 67 ans avec un angor typique avait une probabilité pré-test calculée à 89 % en 2013 contre 44 % en 2019. De façon intéressante, les nouvelles guidelines proposent aussi un tableau incorporant la dyspnée comme équivalent angineux (tab. 2).

Une fois une probabilité pré-test calculée, lorsqu’ elle est inférieure à 15 %, les recommandations actuelles proposent de ne pas poursuivre les investigations. Ceci se justifie par l’ exemple suivant : Dans une population avec une probabilité pré-test hypothétique de 5 %, par définition et sans investigations supplémentaires, 5 patients sur 100 auraient donc une maladie coronarienne « manquée ». En revanche, si un hypothétique test fonctionnel avec une sensibilité et une spécificité de 85 % est réalisé dans cette même population, il en résulterait 15 % d’ erreur : 1 patient serait également « manqué » et 14 coronarographies inutiles seraient réalisées. Lorsque la probabilité est supérieure à 15 %, les recommandations proposent d’ opter pour un examen non invasif parmi un arsenal très large : PET-CT, scintigraphie, IRM, échocardiographie de stress ou CT coronarien (cette dernière modalité ayant par ailleurs pris une place importante dans l’ algorithme par rapport aux précédentes recommandations). Les arguments pour opter pour cette dernière modalité sont principalement une probabilité pré-test basse, un patient ayant des caractéristiques suggérant une bonne qualité d’ image, l’ expertise et la disponibilité locales et l’ absence de maladie coronarienne connue ou documentée.

Dès lors, la coronarographie a-t-elle encore sa place dans le diagnostic de la maladie coronarienne ?

La recommandation actuelle (IB) est d’ opter pour une coronarographie chez les patients avec :
1. une probabilité pré-test élevée
2. des symptômes réfractaires au traitement médicamenteux
3. un angor typique au moindre effort avec un haut risque d’ événement clinique
Cependant, dans la pratique, cette indication devient rarissime car :
1. Les hautes probabilités n’ existent presque plus suite au recalibrage
2. Les patients avec des symptômes sont investigués par des examens non invasifs avant que leurs symptômes soient déclarés réfractaires
3. Les modalités d’ évaluation clinique suggérant un haut risque d’ événement clinique restent à définir !

Ce n’ est pas pour autant que la coronarographie n’ a plus sa place dans le diagnostic de la maladie coronarienne. Pour rappel, la coronarographie (avec une FFR, « Fractional Flow Reserve » correspondant à une évaluation hémodynamique de la sténose) est le gold standard pour le diagnostic d’ une ischémie. En effet, la réalisation d’ un CT ou d’ un examen fonctionnel non invasif amènent à une conclusion dont l’ interprétation est liée à l’ incertitude inhérente à la méthode utilisée (valeur prédictive positive et négative) alors qu’ une coronarographie, en plus de confirmer ou d’ infirmer le diagnostic, permet dans un même temps potentiellement de traiter le patient.
Prenons un exemple pratique : Un homme de 65 ans mentionne des douleurs thoraciques typiques. La probabilité pré-test d’ une maladie coronarienne s’ élève donc à 44 % (tab. 2) motivant la réalisation d’ un examen fonctionnel non invasif X, dont la sensibilité et spécificité sont (hypothétiquement) de 87 %.

Quels sont les obstacles rencontrés suite à la réalisation de cet examen ? Le premier obstacle est les limitations de l’ examen lui-même (réserves en raison artéfact, réserves en raison de la qualité des images, mauvaise compliance du patient, etc.) pouvant potentiellement rendre l’ examen non-interprétable. Le 2ème obstacle correspond au message à délivrer au patient, quel que soit le résultat de l’ examen. Si le test est positif, il convient d’ être conséquent et de poursuivre avec une coronarographie. Celle-ci infirmera une maladie coronarienne 7 fois sur 45 (faux positifs). Ce qui revient à dire que 16 % des patients auront donc eu une coronarographie inutile (tab. 3).

Lorsque le test est négatif (55 fois), bien que l’ envie de rassurer le patient prédomine, le tableau 3 illustre que 6 fois sur 55, l’ examen est malheureusement faussement négatif (soit une proportion de 10 %). Il conviendra donc d’ expliquer au patient les potentielles conséquences lorsque le test se trompe, ce qui est possiblement le cas. L’ étude FAME 2 (3) s’ est intéressée à la question. Dans cette étude, des patients présentant des sténoses significatives par mesure hémodynamiques invasives (FFR) ont été randomisés en 2 groupes : un groupe dans lequel ils étaient revascularisés avec des stents et un groupe dans lequel ils n’ étaient pas revascularisés. Le suivi à 5 ans met en évidence que les patients non revascularisés vont présenter de nombreux événements : 12% vont présenter un infarctus, 51% auront une revascularisation et 21% auront une revascularisation réalisée en urgence. De ce fait, le message le plus correct à délivrer au patient est le suivant : bien que l’ examen soit négatif, il existe 10 % d’ erreur. S’ il s’ agit d’ une erreur, la probabilité que le patient bénéficie de la pose de stent dans les 5 ans est de 50 %, potentiellement dans un contexte d’ infarctus. Ce message est difficile à délivrer puisque cet événement peut potentiellement être évité en réalisant une coronarographie. Force est de constater dans cet exemple (tab. 3) qu’ en réalisant un test non invasif comme « gate keeper », près de 1 patient sur 2 aura tout de même une coronarographie au final (45/100) mais que malgré tout, 6 patients seraient « manqués ». Finalement, dans l’ exemple choisi, 100 % des patients ont consulté avec des douleurs typiques. Ces symptômes restent inexpliqués lorsque le test fonctionnel est négatif et chez ces patient, le doute de compter parmi les faux négatifs va potentiellement continuer à subsister les années qui vont suivre ce qui peut rendre une prise en charge difficile.
Par ailleurs, en 2021, une coronarographie ne se résume plus comme par le passé à visualiser la présence ou l’ absence de sténoses. Cette étape n’ est qu’ un mince volet de l’ examen. Aujourd’ hui, lorsqu’ une sténose est visualisée et que sa localisation correspond à un territoire ischémique sur un examen fonctionnel non invasif, l’ indication à une revascularisation est alors posée. En l’ absence d’ examen fonctionnel non invasif, une mesure invasive par FFR peut être réalisée et en fonction du résultat, une revascularisation peut être effectuée. De plus, même en l’ absence de sténoses coronariennes, un patient peut présenter de l’ ischémie (INOCA) en raison d’ une atteinte de la microcirculation ou de spasmes coronariens. Ces deux entités – en 2021 – peuvent être explorées de manière invasive (4) à la différence des examens fonctionnels non invasifs (à l’ exception du PET-CT qui renseigne sur la réserve de flux). De ce fait, la coronarographie est le seul examen qui permet d’ obtenir une réponse complète et définitive (fig. 1).

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