Les avancées dans le domaine de la pathogénèse du psoriasis au cour de la dernière décennie, ont abouti au développement de nombreux nouveaux traitements biologiques, ciblant les étapes clés de la pathogenèse. Dans cette revue, nous analyserons le mécanisme d’  action, l’  efficacité et le profil de sécurité de ces nouveaux médicaments.

Le psoriasis est une dermatose auto-immune, chronique, qui peut être associée aux comorbidités systémiques, notamment l’  arthrite psoriasique ou un risque accru pour des évènements cardiovasculaires et qui affecte 2-3% de la population. La recherche au cours de la dernière décennie a permis de mieux comprendre le processus immunitaire impliqué et, en association avec les nouvelles technologies, le développement de thérapies ciblées aux étapes clés de la pathogenèse. Ces traitements ont changé radicalement la prise en charge de patients atteints de psoriasis modéré à sévère, notamment grâce à leur efficacité. Dans cette revue, nous analyserons le mécanisme d’  action, l’   efficacité et le profil de sécurité des nouveaux médicaments biologiques.

Pathogénèse

Le psoriasis est une maladie auto-immune, médiée par les cellules T et des cytokines pro-inflammatoires (1, 2). La majorité des patients souffre d’  un psoriasis en plaques. Les lésions typiques sont des plaques érythémato-squameuses, bien délimitées, qui peuvent couvrir de larges ou plus petites zones du corps (fig 1). Le modèle physiopathologique actuel propose que ce phénotype de psoriasis soit déclenché par des cellules dendritiques dermiques, qui sont activées et produisent des cytokines (Tumor nécrosis factor, TNF, et IL-23) et stimulent l’  activation de cellules CD4+ Th17 et CD8+ Tc17 (3). Une fois activées, ces lymphocytes T, migrent dans l’  épiderme, où ils reconnaissent des autoantigènes épidermiques, comprenant la kératine 7, le peptide antimicrobien LL37 et l’  antigène mélanocytaire ADAMTSL5, et produisent l’  IL-17 et l’  IL-22 (4-11). Les cytokines Th17 vont générer la réponse proliférative de kératinocytes et amplifier la réponse inflammatoire (par production de chémokines et de peptides antimicrobiens), ainsi établissant le phénotype psoriasique.
Le psoriasis pustuleux palmoplantaire (PPPP), le psoriasis pustuleux généralisé (PPG) et l’  acrodermatite continue de Hallopeau constituent un autre phénotype psoriasique, distinct du psoriasis en plaques, le psoriasis pustuleux (fig 1). Concernant ce phénotype, une autre voie inflammatoire a été récemment identifiée, impliquant des mutations de l’  antagoniste du récepteur de l’  IL-36 (IL-36RN) (12, 13), qui aboutissent à une signalisation accrue de l’  IL-36, et à une production accrue d’  IL-1 (14).
Concernant la phase précoce de psoriasis et les formes aiguës de la maladie, telles que le psoriasis érythrodermique et le psoriasis en gouttes, une autre voie inflammatoire qui est basée sur l’ expression de l’  interféron de type I (IFN-α) et a été récemment identifiée. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes , une sous-population de cellules dendritiques, secrètent d’ importantes quantités d’  IFN de type I
dans la peau pré-psoriasique, et stimulent l’  activation chronique des cellules dendritiques dermiques (15). Cette voie inflammatoire, liée à l’  IFN de type I est dominante à la phase précoce de psoriasis et est par la suite remplacée dans les plaques chroniques par l’  inflammation liée aux TNF-IL-23-Th17 (16). L’  IFN de type I est également impliqué dans le psoriasis paradoxal, soit le psoriasis induit par les inhibiteurs du TNF-α. Des lésions psoriasiques aiguës peuvent survenir (paradoxalement) comme un effet indésirable chez 2 à 5% des patients sous traitement anti-TNF. Il a été récemment démontré que l’  IFN de type I est élevée en raison du blocage du TNF et que le psoriasis paradoxal est induit par les anti-TNF en l’ absence d’ auto-immunité médiée par les lymphocytes T (17). Le traitement anti-TNF utilisé doit être interrompu dans le psoriasis paradoxal et, si possible, remplacé par un traitement anti-IL-12/23 ou anti-IL-17.
Donc, il existe au moins trois voies inflammatoires distinctes qui peuvent conduire à des phénotypes cliniques distincts dans le psoriasis : les plaques chronique de psoriasis par TNF, le psoriasis pustuleux via IL-36/IL-1 et le psoriasis aigu via l’  IFN de type I.
Cependant, ces voies inflammatoires peuvent coexister et varier dans le temps, chez le même patient.

Thérapies ciblées (traitements biologiques et petites molécules)

La morbidité du psoriasis s’  évalue par des échelles. Un indice qui mesure l’  atteinte et l’  activité de la maladie (PASI : Psoriasis Area and Severity Index) est l’ outil le plus largement utilisé pour la mesure de la sévérité du psoriasis. PASI combine l’ évaluation de la sévérité des lésions et de la zone affectée en un score unique compris entre 0 (pas de maladie) et 72 (maladie sévère). Cet indice sert également à décrire l’  efficacité d’  un traitement. Une réponse PASI 75 / 90 / 100 correspond à une réduction du score PASI de 75 / 90 / 100%.

Anti-TNF : Il y a actuellement trois inhibiteurs du TNF-α qui font partie de l’ arsenal thérapeutique disponible dans le psoriasis modéré à sévère : des anticorps monoclonaux, l’ infliximab (Remicade®) ou l’ adalimumab (Humira®), ou une protéine chimérisée avec le récepteur soluble au TNF (aussi appelée immunoadhésine), l’ etanercept (Enbrel®). Ces médicaments montrent des taux de réponse différents dans le psoriasis, avec l’  infliximab étant la plus efficace (une réponse PASI 75 chez 80% des patients et PASI 90 chez 54%) (18). Un quatrième inhibiteur du TNF, le certolizumab (Cimzia®), qui est pégylé, initialement approuvé pour la maladie de Crohn et l’  arthrite psoriasique est actuellement en phase 3 d’ essais cliniques pour psoriasis. En essai clinique de phase 2, le certolizumab a montré une réponse PASI 75 à 83% des patients (19).

Inhibiteur des interleukines IL-12/IL-23 p 40 : L’ ustékinumab (Stelara®) est un anticorps monoclonal dirigé contre les interleukines 12 et 23 (via la sous-unité commune, p 40). L’ ustékinumab a montré une réponse PASI 75 chez 69% à 90 mg et 75% à 45 mg et une réponse PASI 90 chez 39% à 90 mg et 46% à 45 mg (18).

Thérapies ciblées IL-17 : Il s’  agit des anticorps monoclonaux ciblant l’  IL-17A (sécukinumab et ixékizumab) ou son récepteur (brodalumab). Le sécukinumab (Cosentyx®) a montré une réponse PASI 75 chez 81.6% et une réponse PASI 100 chez 28.6% des patients dans 12 semaines de traitement (20). Sécukinumab montre une réponse thérapeutique très rapide et le résultat peut être maintenue pendant une longue période chez un nombre significatif de patients ayant interrompu leur traitement (21% des patients ont maintenu leur réponse après 1 an et 10% après 2 ans) (21, 22). L’ixékizumab (Taltz®) a montré une réponse PASI 75 chez 89.1% et une réponse PASI 100 chez 35.3% des patients après 12 semaines de traitement (23). Les deux se sont montrés également très efficaces pour le traitement du psoriasis du cuir chevelu et des ongles (24-26). Le brodalumab n’  est pas disponible en Suisse.

Thérapies spécifiques IL-23 : Des agents se sont développés qui lient la sous-unité p19, inhibant seulement l’ IL-23 et pas l’  IL-12 (27, 28). Le guselkumab (Tremfya®), qui a été dernièrement ap-prouvé par Swissmedic, est un anticorps monoclonal dirigé contre l’ interleukine 23 et a montré une réponse PASI 75 chez 85.1% et une réponse PASI 90 chez 73.3% des patients, après 16 semaines de traitement (29). Le tildrakizumab et le risankizumab ne sont pas encore disponibles en Suisse.

Thérapies ciblées IL-36-IL-1 : Sur la base de l’ identification de la voie IL-36-IL-1 dans le psoriasis pustuleux et des cas de rémission rapide après traitement par l’ antagoniste du récepteur de l’ IL-1, l’anakinra, des essais randomisés, contrôlés contre placebo, sont en cours aux Etats-Unis et au Royaume-Uni et un anticorps contre l’ IL-36 (ANB019) a été développé pour le traitement du psoriasis pustuleux généralisé (études de phase 1).

Thérapies ciblées de l’  IFN type I : le rôle primordial de l’  IFN de type I dans les formes aiguës de psoriasis, y compris le psoriasis érythrodermique et le psoriasis en gouttes, justifie le développement d’ approches thérapeutiques ciblant cette voie. Des anti-IFN-α
et antagonistes du récepteurs α/β de l’  IFN sont actuellement développés et testés dans des essais cliniques pour des maladies autoimmunes telles que le lupus.

Petites molécules : Les avantages des petites molécules par rapport aux traitements biologiques sont le fait qu’  elles peuvent diffuser dans la cellule et cibler les voies de signalisation intracellulaires, qu’elles peuvent être administrées per os et qu’elles sont moins coûteuses. Cependant, les thérapies à petites molécules ont aussi l’ inconvénient d’ avoir une sélectivité de la cible inférieure et d’ exercer des effets hors cible, ainsi qu’  une efficacité plus faible. L’ aprémilast (Otezla®) est un inhibiteur à petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4) pris par voie orale, qui est indiqué pour le traitement des patients at-teints de psoriasis en plaques ou d’  une arthrite psoriasique. L’aprémilast n’a montré qu’  une réponse PASI 75 chez 33.1% des patients, après 16 semaines de traitement (30), mais semble être efficace pour le psoriasis palmoplantaire, du cuir chevelu et des ongles (31, 32) et ne nécessite aucune surveillance. Le tofacitinib (Xeljanz®) est un inhibiteur sélectif de la famille des JAK kinases, administré par voie orale. Actuellement, il est indiqué chez les patients atteints d’  une polyarthrite rhumatoïde. Dans les essais cliniques, tofacitinib a montré une réponse PASI 75 chez 59% et PASI 90 chez 39% des patients, à 16 semaines.

Sécurité des thérapies

Il y existe maintenant plusieurs rapports de sécurité à long terme d’ agents biologiques utilisés dans le traitement du psoriasis. Beaucoup d’ entre eux sont des rapports provenant de grands registres prospectifs multicentriques, tels que le Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR), évaluant la sécurité des traitements systémiques conventionnels et des agents biologiques (33).

Réactions allergiques et réactions sur site d’  injection : Des réactions bénignes au site d’ injection, des éruptions cutanées non spécifiques, de la cellulite et des réactions d’ hypersensibilité sont des événements indésirables relativement fréquents. Une grande variété de réactions cutanées causées par des agents biologiques ont été rapportées, allant de réactions bénignes et réversibles au site d’ injection à des réactions allergiques, nécessitant l’ arrêt de l’ agent biologique impliqué (34).

Risque d’  infection : Les données de PSOLAR ont montré que, dans leur ensemble, les produits biologiques n’ augmentent pas le risque d’ infection par rapport aux agents non biologiques. Cependant, lorsque que chaque agent biologique a été examiné séparément, des taux plus élevés des infections graves ont été observés dans les groupes infliximab (2,49 pour 100 patients/années) et adalimumab (1,97) que dans ceux sous étanercept (1,47), ustékinumab (0,83), ou des agents non biologiques (< 1,30) (35). Le TNF-α est une molécule clé dans la formation des granulomes impliqués dans le contrôle des infections par mycobactéries. Les traitements immunosuppresseurs sont associés à un risque accru de réactivation de la tuberculose, conduisant dans la plupart des cas à une maladie disséminée ou extrapulmonaire. Ainsi, le dépistage de la tuberculose est devenu obligatoire avant le traitement avec des médicaments biologiques et une chimioprophylaxie est nécessaire en cas de dépistage positif. D’ autre part, IL-17 joue un rôle important dans la surveillance immunitaire à la barrière cutanéomuqueuse des voies respiratoires et gastro-intestinales ainsi que de la peau (36, 37). Donc, les infections à Candida sont plus fréquentes sous ce traitement (38). Ces infections étaient toutes non graves et n’  ont pas nécessité l’ interruption du traitement (39). En cas d’  infection chronique connue, et si les dermocorticoïdes ne sont pas suffisants, la photothérapie, l’  acitretin ou l’  aprémilast sont proposés.

Risque oncologique : Les anti-TNF sont liés à un risque légèrement accru de cancers cutanés non mélanocytaires et possiblement après une longue exposition (> 12 mois) à une augmentation globale des taux de malignité (40, 41). Plus de données sont nécessaires pour confirmer ces résultats. Chez des patients avec des antécédents de malignité, la photothérapie, le méthotrexate, l’ acitrétine et l’ aprémilast devraient être favorisés. Cependant, il ne s’  agit pas d’  une contre-indication absolue à la thérapie biologique. Les traitements biologiques doivent être évités chez les patients atteints de tumeurs malignes actives ou de lymphomes. Concernant les autres tumeurs, un intervalle de cinq ans de rémission doit être respecté.

Risque cardiovasculaire : Dans des essais cliniques de phase précoce, l’  ustékinumab a présenté un risque accru d’ événements cardiovasculaires indésirables majeurs, fait qui n’  a pas pu être confirmé dans de plus grands essais (42) et l’ analyse des données PSOLAR n’ a pas montré de risque statistiquement significatif des événements cardiovasculaires majeurs avec l’ un des agents biologiques (43). Des études chez des souris ont montré que la signalisation du TNF-α joue un rôle régulateur crucial dans la régénération musculaire cardiaque (44). Les anti-TNF doivent donc être évités en cas d’  insuffisance cardiaque sévère. Cependant, les anti-TNF inhibitors, le méthotrexate et la photothérapie diminuent le risque cardiovasculaire en diminuant l’  inflammation au niveau cutané.

Risque neurologique : Des maladies démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, comme la sclérose en plaques, ont été signalées sous traitement anti-TNF, même si elles sont extrêmement rares (45). De plus dans certains cas les tentatives de traitement de la sclérose en plaques avec des inhibiteurs du TNF ont augmenté l’ activité de la maladie (46). La survenue de symptômes évocateurs nécessite donc impérativement l’  arrêt du traitement qui est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent personnel d’  une maladie démyélinisant. Néanmoins, comme il reflète un événement rare, l’ association causale entre l’ inhibition du TNF et la sclérose en plaques reste à prouver.

Effets secondaires immunologiques : le traitement anti-TNF peut aggraver des maladies préexistantes ou induire de nouvelles maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux et le psoriasis paradoxal (47). Ces effets secondaires sont spécifiques de l’ inhibition du TNF et proviennent d’ un déséquilibre entre le TNF et les interférons de type I. En outre, touts les traitements anti-TNF peuvent induire des anticorps antinucléaires chez des patients atteints d’  arthrite psoriasique et/ou de psoriasis, sans conséquences cliniques dans la majorité des cas (48).

Effets secondaires gastroentérologiques : Des perturbations des tests hépatiques ont été décrites, donc un contrôle des tests hépatiques est recommandé avant l’  introduction d’  un traitement biologique. La réactivation des infections d’ hépatite B a été rapportée avec les anti-TNF (fatale chez certains patients). Pour cette raison ils sont donc contre-indiqués chez les patients atteints d’ hépatite B non traitée. Il n’  y a pas d’  évidence de réactivation ou de péjoration en cas d’  hépatite C chronique (49). Parmi les agents biologiques, le blocage de l’ IL-17 ou de l’ IL-12 / IL-23 pourrait en général présenter un meilleur profil d’ innocuité que les anti-TNF concernant leur utilisation chez les patients atteints d’ hépatite virale. La survenue ou l’ aggravation d’ une maladie inflammatoire intestinale a été rapportée chez des patients atteints de psoriasis traités par des inhibiteurs de l’ IL17 (50, 51). Chez les patients souffrant d’ une maladie intestinale inflammatoire anamnéstique ou active, d’ autres options de traitement, surtout des anticorps anti-TNF ou de l’  ustékinumab montrant un effet positif sur la maladie inflammatoire de l’ intestin, doivent être considérées en premier.

Perspectives

Vers un traitement personnalisé du psoriasis
Actuellement, le choix du traitement est basé sur le profil de sécurité du traitement, les comorbidités du patient et l’ indication au traitement. Cependant, les récentes découvertes du transcriptome et de la génétique indiquent des voies inflammatoires supplémentaires et suggèrent qu’ une meilleure caractérisation moléculaire et qu’une stratification clinique de la maladie peuvent nous aider à déterminer si un patient est plus susceptible de répondre à un produit biologique donné. Un exemple vient d’ une étude récente, qui a évalué l’ association entre les polymorphismes LCE3B, HLA-Cw6 et TNFAIP3 et la réponse du traitement aux agents biologiques (52): l’ étude a montré que les patients HLA-Cw6-positifs répondaient mieux et plus rapidement à l’ ustékinumab et que TNFAIP3 était associé à une meilleure réponse à l’ inhibition du TNF. Comme HLA-Cw6 est exprimé chez 90% des patients de type 1 (psoriasis précoce, avant l’ âge de 40  ans), cette étude suggère que l’ ustékinumab devrait être utilisé de préférence chez ce type de patient.
En plus de la découverte de biomarqueurs et du développement de traitements personnalisés, le domaine du psoriasis progresse rapidement grâce aux découvertes scientifiques et au développement de nouvelles technologies pharmaceutiques. Un domaine de recherche émergeant se concentre sur les altérations du microbiome (appelé dysbiose) dans la peau psoriasique (54). L’ un des principaux progrès récents dans le domaine des modalités thérapeutiques a été la conception d’ anticorps multi-spécifiques, qui ciblent au moins deux épitopes. Des anticorps bispécifiques qui bloquent à la fois le TNF-α et l’ IL-17 ont été développés et sont actuellement testés dans des essais de phase 1 / 2 pour le psoriasis (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02243787). Plus récemment, la technologie de génération d’ anticorps trispécifiques a été développée (55). Une autre question est de savoir si la génétique pourra prédire le psoriasis et donc permettre une intervention thérapeutique précoce. Actuellement, plus que 40 loci de susceptibilité ont été identifiés, mais l’ effet de taille de chaque variantes est trop petit pour expliquer l’ hérédité. Un certain nombre d’ études ont toutefois suggéré que la combinaison de plusieurs variantes génétiques pourrait permettre de calculer un score de risque génétique pouvant prédire le développement du psoriasis (56, 57). La capacité de guérir ou de prévenir le psoriasis reste le défi majeur pour le futur.

Le tabagisme concerne 25% de la population suisse et représente un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire (1). Plus de 9000 décès annuels sont attribuables au tabagisme dont 39% sont d’origine cardiovasculaire (2). Parmi les bénéfices de l’ arrêt du tabac, la diminution du risque de développer un événement coronarien est l’ un des plus précoce avec un risque réduit de moitié déjà après deux ans de sevrage tabagique (3, 4). Cet article résume les connaissances actuelles sur interventions médicales d’aide au sevrage tabagique.

Interventions médicales

Différentes interventions augmentent significativement les chances d’arrêt du tabac, notamment le conseil médical et les traitements pharmacologiques (5).
L’  intervention médicale se base sur le modèle des 5 A’s (fig. 1) (6-8):

• Ask : interroger sur tabagisme
• Assess : évaluer le degré de dépendance et la motivation à arrêter de fumer
• Advise : conseiller l’  arrêt du tabac
• Assist : soutenir la démarche d’arrêt
• Arrange : assurer un suivi.

Traitements pharmacologiques

Trois traitements pharmacologiques sont recommandés pour le sevrage tabagique, la substitution nicotinique, la varénicline et le bupropion. Leur efficacité est largement démontrée avec des chances d’ arrêt doublées voire triplées à 6–12 mois (9).

Substitution nicotinique
Les substituts nicotiniques se présentent sous formes de patchs et différentes formes orales comme la gomme, le comprimé, l’ inhalateur ou le spray buccal, avec une efficacité supérieure lors d’une association d’un patch à une forme orale par rapport à l’ usage d’un seul substitut (10). Bien que la nicotine ait des effets sympathomimétiques, la nocivité du tabagisme sur le système cardiovasculaire est principalement liée aux effets du monoxyde de carbone et à l’ action thrombogène induite par de nombreux composants présents dans la fumée du tabac (11). Plusieurs études rapportent qu’en comparaison du placébo, l’ usage de substituts nicotiniques n’augmente pas le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (12–14).

Varénicline
La varénicline agit sur les récepteurs nicotiniques avec une action à la fois agoniste atténuant les symptômes de sevrage, et antagoniste bloquant les effets de la nicotine en cas de reprise de cigarettes. Une légère augmentation du risque d’événements cardiovasculaires en association avec la varénicline a été rapportée. Le lien de causalité n’a cependant pas été établi et les résultats de plusieurs études n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (13–16). Des effets secondaires neuropsychiatriques, parfois avec des idées suicidaires ont été signalés lors de traitement de varénicline. Une importante étude n’a cependant pas montré de différences de risque d’effets secondaires neuro-psychiatriques entre les participants sous varénicline, bupropion, patch de nicotine et le placebo (17). L’ étude ayant exclu les participants avec une maladie psychique non stabilisée ou avec un risque suicidaire, ce traitement reste déconseillé chez ces patients.

Bupropion
Enfin, le bupropion est un antidépresseur augmentant les chances de réussite du sevrage tabagique, il peut être associé à un substitut nicotinique avec une efficacité supérieure aux substituts seuls (10, 18). Il présente plusieurs contre-indications, notamment les antécédents ou les situations à risque d’ épilepsie. Il existe aussi un risque d’inter-actions médicamenteuses dues à l’  inhibition du CYP2D6.

Réduction de la consommation

Lorsque le patient ne parvient pas à arrêter de fumer ou n’est pas prêt à arrêter à court terme, une phase de réduction de la consommation soutenue par une substitution nicotinique peut être proposée, tout en maintenant l’  objectif d’un arrêt complet, cette phase de réduction augmentant légèrement les chances de sevrage tabagique à moyen terme (19). Lors d’un traitement de varénicline, un arrêt progressif de la consommation d’une durée d’un à trois mois est également une option possible (20).

Vapotage

Les vaporettes (nous proposons de remplacer le terme « cigarette électronique » au profit de « vaporette », afin de mieux distinguer ce dispositif de la cigarette de tabac) sont des dispositifs produisant un aérosol pouvant contenir de la nicotine. De nombreux modèles et un très large choix de liquides existent. La vente de liquides avec nicotine est désormais autorisée en Suisse depuis fin avril 2018. La quantité de substances nocives présentes dans l’  aérosol produit par la vaporette est généralement très faible, elle varie selon le type de vaporette, du liquide, de l’  utilisation et de l’ entretien du dispositif comme le renouvellement de la résistance. Il est actuellement communément admis que l’ usage de la vaporette à la place des cigarettes réduit considérablement l’ exposition aux substances nocives de la fumée du tabac (21, 22). Malgré des données encore insuffisantes sur l’ efficacité du vapotage pour le sevrage tabagique, une méta-analyse suggère que le vapotage avec nicotine favorise l’ arrêt du tabac (23). En attendant les résultats d’autres études, nous ne devrions pas décourager le vapotage chez les patients qui ne veulent pas ou n’ont pas réussi à arrêter de fumer avec les aides médicamenteuses habituellement recommandées. Dans cette situation, il importe de soutenir la démarche de sevrage tabagique, d’informer le patient sur les connaissances actuelles sur le vapotage et de donner quelques conseils d’utilisation, comme l’ importance de l’ entretien du dispositif.

Cet article est déjà publié dans
« info@coeur+vaisseau 2018;3:8-9 »

L’ Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 1,34 million de personnes sont décédées d’ une hépatite virale en 2015 et que 1,75 million ont été nouvellement infectées par le VHC (1). De plus, 71 millions de patients sont infectés par le VHC dans le monde selon l’ OMS. En Suisse, le nombre de personnes chroniquement infectées est estimé actuellement à 36 000-43 000 personnes, ce qui correspond à une prévalence de 0,7 %. Cependant, seul un peu plus de la moitié des porteurs du virus ont été testés. Il faut donc supposer qu’ un grand nombre de patients n’ aient pas encore été diagnostiqués. La morbidité et la mortalité de l’ hépatite C chronique ont dépassé celles du VIH depuis le tournant du millénaire (2). Cet article présente, à travers une perspective historique, les recommandations pour le diagnostic et pour le traitement de l’ hépatite C.

Bien que la prévalence de l’ hépatite C virémique soit en baisse depuis 2000, le pic de morbidité et de mortalité ne sera atteint qu’  en 2030 (3) en raison de l’ évolution naturelle de la maladie et de sa possibilité de séquelles tardives (cirrhose et ses complications, ainsi que carcinome hépatocellulaire). Jusqu’ à l’ introduction des nouveaux traitements appelés antiviraux à action directe (directly acting antivirals, DAA) en 2011 resp. 2014, nous n’ étions pas en mesure de faire face à ce scénario. Toutefois, en 2014, seuls les patients atteints de fibrose avancée (F3) ou de cirrhose (F4) ont pu être traités. Grâce à la collaboration entre le Groupe d’ experts suisse sur l’ hépatite virale (SEVHep), l’ Office fédéral de la santé publique, les associations médicales et les personnes concernées ainsi que les ajustements de prix, une nouvelle ère a pu débuter en octobre 2017. En effet, tous les patients peuvent désormais être traités quel que soit le degré de fibrose. Ainsi, il sera maintenant possible d’ avoir une influence efficace sur les nouvelles infections et les maladies secondaires de l’ hépatite C. La coopération des différents acteurs a conduit à la mise en place de la « Stratégie suisse contre l’ hépatite » visant à réduire à 0 % d’ ici 2030 les nouvelles infections par l’ hépatite C, les carcinomes hépatocellulaires ainsi que les transplantations liées à l’ hépatite C.

Historique de la thérapie de l’ hépatite C

Au début des années 1990, le traitement de l’ hépatite C consistait en une monothérapie à l’ interféron alpha (3 injections par semaine pendant 24-48 semaines), avec des effets secondaires prononcés dans certains cas et un faible taux de guérison (10 %) (4). Depuis la combinaison avec la ribavirine en 1998, le taux de guérison est passé à 30-40 %. La pégylation de l’ interféron en 2001 a prolongé la demi-vie de la substance, facilitant ainsi le traitement et augmentant à nouveau le taux de guérison (45 %). En 2011, les inhibiteurs de la protéase de première génération (bocéprévir et télaprévir) ont été lancés. Ceux-ci inhibent certaines protéines virales du virus de l’ hépatite C (protéase virale NS3-4A) étant importantes pour sa réplication. Il a donc fallu combiner les inhibiteurs de la protéase de première génération avec l’ interféron pégylé et la ribavirine. Ceux-ci ont été limités au génotype 1 et ont parfois entraîné des effets secondaires cutanés graves. Toutefois, le taux de guérison a été amélioré (65 à 75 %). L’ approbation d’ autres substances (inhibiteurs de la polymérase virale NS5B et de la protéine NS5A) a finalement marqué la percée dans le traitement du VHC. En effet, pour la première fois, des thérapies sans interféron pouvaient être appliquées en combinant 2 à 3 agents du type DAA (5). En comparaison avec les thérapies à base d’ interféron, ces thérapies permettent une durée de traitement nettement plus courte (12-24 semaines), avec des taux de guérison considérablement améliorés de 90-100 % et un profil d’ effets secondaires faible.

Diagnostic de l’ hépatite C

Avec la découverte du virus de l’ hépatite C par Qui-Lim Choo, George C. Kuo et Michael Houghton en 1989, le premier test de détection des anticorps a été mis au point et, en 1990, le test de dépistage du virus de l’ hépatite C a également été introduit en Suisse (6). Cela a permis de tester les produits sanguins et de les rendre plus sûrs. L’ hépatite C, tout comme l’ hépatite B et l’ infection par le VIH, est une maladie à déclaration obligatoire en vertu de la Loi sur les épidémies (rapport de laboratoire). Le diagnostic d’ une infection active par le virus de l’ hépatite C est basé sur le test de dépistage des anticorps anti-VHC ainsi que la détection de l’ ARN du VHC dans le sérum par l’ amplification en chaîne par polymérase (« polymerase chain reaction », PCR). La détection des anticorps seule ne suffit pas pour diagnostiquer l’ hépatite C chronique. En effet, environ 20 % des personnes infectées éliminent le virus après la phase aiguë de l’ infection : il s’ agit de l’ hépatite C vécue. Au cours de l’ infection initiale, les anticorps anti-VHC deviennent détectables après sept à huit semaines en moyenne. Le test de détection des anticorps de l’ hépatite C devrait être effectué chez les personnes à risque accru. Il s’ agit notamment des personnes ayant un taux élevé de transaminases ou d’ autres maladies du foie, ayant déjà consommé ou continuant à consommer des drogues par voie intraveineuse ou intranasale, des personnes en hémodialyse, des personnes ayant reçu des produits sanguins ou des transfusions avant juillet 1992, des personnes tatouées, ayant des piercings ou ayant été soumises à des procédures invasives dans des conditions d’ hygiène précaires ainsi que des personnes atteintes du VIH ou de l’ hépatite B. Cela inclut également les partenaires de patients infectés par le VHC, les enfants de mères positives au VHC, les hétérosexuels avec plusieurs partenaires sexuels, les hommes ayant des rapports sexuels avec d’ autres hommes (HSH) ainsi que les personnes ayant des contacts professionnels étroits avec le sang humain. La stratégie suisse de dépistage des hépatites B et C a été révisée en 2013 (7).
Une fois le diagnostic du VHC posé, le patient devrait être dirigé vers un spécialiste pour obtenir des éclaircissements. Les examens complémentaires comprennent des examens de laboratoire, une échographie du foie, une élastographie du foie et éventuellement une biopsie du foie. Ces examens servent à la détermination de la fibrose hépatique (stadification de la fibrose avec F0 à F4) et de la fonction hépatique qui décident de l’ urgence du traitement du VHC. En outre, les patients seront examinés pour détecter la présence de manifestations dites extrahépatiques de l’ hépatite C (p.ex. fatigue prononcée, douleurs articulaires, cryoglobulinémie mixte et vasculite leucocytoclastique, maladies lymphoprolifératives associées au VHC et maladies rénales, etc.), pouvant survenir indépendamment du stade de la fibrose et influencer la décision thérapeutique.

Traitement de l’ hépatite C

Dans le cas de l’ hépatite C, contrairement au VIH et au VHB (objectif thérapeutique : suppression de la virémie), l’ élimination du virus peut être visée. L’ ARN négatif du VHC, 12 semaines après la fin du traitement, est appelé « réponse virologique soutenue », SVR12 (« sustained virologic response »). 99 % des patients ayant atteint le résultat SVR12 restent guéris même 5 ans après. C’ est pour cette raison que le SVR12 a été accepté comme marqueur de substitution pour la guérison de l’ hépatite C par les autorités d’ enregistrement. Avant le traitement du VHC, il faut toujours exclure la présence d’ une co-infection par le VHB ou le VIH. Tout abus d’ alcool et tout syndrome métabolique doivent être recherchés et traités. Au cours du traitement de l’ hépatite C chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB, des réactivations de l’ hépatite B en partie fatales ont parfois été rapportées. Un patient positif à l’ AgHBs doit donc aussi être accompagné par un spécialiste expérimenté durant le traitement de l’ hépatite C. En effet, le traitement de l’ infection à VHB est en général nécessaire. Les patients qui ne sont que des anti-HBc positifs (constellation « anti-HBc-only ») doivent être strictement surveillés, puisque que la réactivation du VHB est également possible dans cette situation. Tous les patients n’ étant pas immunisés contre le VHA / VHB doivent être vaccinés (8). Des recommandations thérapeutiques actualisées peuvent être trouvées auprès des sociétés spécialisées en hépatologie et infectiologie (SASL / SSI) sous forme de recommandations d’ experts (9). Une application (sous forme d’ App) très pratique pour la recherche rapide d’ options thérapeutiques se trouve sur le site www.hcv-advisor.com. Les interactions médicamenteuses peuvent être facilement extraites du Liverpool Interaction Checker à l’ adresse www.hep-druginteractions.org. Le tableau 1 montre les médicaments antiviraux directs actuellement homologués en Suisse pour l’ hépatite C (DAA).
La combinaison choisie pour la durée du traitement dépend du génotype, de la résistance virale, de la fonction rénale, de l’ étendue de la fibrose hépatique, du score de CHILD dans la cirrhose hépatique et de toute tentative de traitement antérieure. Le génotype doit être réévalué si l’ évaluation date depuis longtemps, car l’ anticorps contre l’ hépatite C ne protège pas contre de nouvelles infections.
Les patients atteints d’ insuffisance rénale importante peuvent être traités avec du grazoprevir / elbasvir ou paritaprevir / ombitasvir / dasabuvir (tous éliminés principalement par voie hépatique). Les patients atteints de cirrhose hépatique décompensée (CHILD B / C) peuvent être traités sans inhibiteurs de protéase (9).

Avènement de nouvelles thérapies

D’ autres nouvelles thérapies seront enregistrées dans les mois qui suivent et permettront de guérir les personnes n’ ayant pas pu être guéries du fait de leur résistance aux DAA existants. Les médicaments disponibles en Suisse et les indications actuelles sont continuellement évalués par des experts de SSI, SGG et SASL et sont mis à jour ainsi que publiés sur le site www.sasl.ch

Suivi après un traitement efficace contre l’ hépatite C

La présence d’ anticorps contre le virus de l’ hépatite C ne protège pas contre la réinfection. En effet, les réinfections après une thérapie réussie peuvent être observées en particulier chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et chez les personnes consommant des drogues injectables. Elles peuvent être évitées par une information et une prévention appropriées. Les personnes atteintes d’ hépatite C souffrent souvent d’ autres maladies du foie, telles que la consommation excessive d’ alcool et leurs maladies du foie associées ou la stéatohépatite non alcoolique, doivent être correctement examinées et traitées. Les patients atteints de fibrose avancée ou même de cirrhose avant le traitement doivent probablement être suivis par échographie ou autre imagerie appropriée tous les 6 mois pour le reste de leur vie, car le risque de carcinome hépatocellulaire demeure même après l’ élimination du virus de l’ hépatite C dans cette population (10, 11).