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Ein Segen für Patienten mit Herzinsuffizienz

Nachdem 30 Jahre lang die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems der Schlüssel zum Erfolg der Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) war, wird neu die Blockierung des renalen Sodium-Glucose Transporters 2 (SGLT2) als vierte Therapiesäule, neben ACE-Hemmer/ARNI, Betablocker und Aldosteron-Antagonisten, für die Therapie von Patienten mit HFrEF unentbehrlich.

Après 30 ans au cours desquels le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone a été la clé du succès dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF), le blocage du transporteur rénal du glucose sodique 2 (SGLT2) comme quatrième pilier thérapeutique, en plus des inhibiteurs de l’ECA/ARNI, des bêtabloquants et des antagonistes de l’aldostérone, est devenu indispensable pour la thérapie des patients atteints de HFrEF.

Die Umnutzung bereits bekannter Wirkstoffe, das sogenannte «Drug Repurposing», hat in der Kardiologie Tradition. Die Acetylsalicylsäure, welche vor über 100 Jahren als Schmerzmittel entwickelt wurde und ihre grössten und nachhaltigsten Erfolge in der Kardiologie feierte, ist nur ein Beispiel hierfür. Aktuell erleben wir ein weiteres, sehr erfolgreiches Beispiel eines «Drug Repurposing» in der Kardiologie. Der Einsatz von SGLT2-Hemmern, oder auch Gliflozine genannt, zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Voraussetzung für eine erfolgreiche Umnutzung eines in einer anderen Indikation erprobten Wirkstoffs sind molekularbiologische und pathophysiologische Gemeinsamkeiten der zu behandelnden Erkrankungen. Bei Diabetes und Herzinsuffizienz sind solche Gemeinsamkeiten auf den ersten Blick nicht offensichtlich. Schaut man sich beide Erkrankungen aus einer metabolischen Perspektive an, gibt es aber doch einige interessante Parallelen.

Bidirektionale Assoziation zwischen Diabetes und Herzinsuffizienz

Epidemiologisch betrachtet haben Patienten mit Herzinsuffizienz eine 4-fach erhöhte Diabetes-Prävalenz (20%) verglichen mit Patienten ohne Herzinsuffizienz (4-6%) (1). Bei wegen Herzinsuffizienz hospitalisierten Patienten beträgt die Prävalenz von Diabetes sogar bis 40% (2). Andererseits haben Diabetiker ein 2.5-fach erhöhtes Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Die Koexistenz beider Erkrankungen geht mit einem 10-fach erhöhten Mortalitätsrisiko bei Patienten > 65 Jahre einher. Neben den typischen makrovaskulären Komplikationen (Koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt) trägt der Diabetes über inflammatorische und metabolische Effekte zu einer erhöhten Myokardmasse und Myokardsteifigkeit, sowie einer endothelialen Dysfunktion bei (3, 4). Diese Veränderungen begünstigen die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Myokardiale Energiesubstrate und myokardialer Natrium Haushalt

Im Normalzustand basiert die myokardiale Energiegewinnung auf freien Fettsäuren (ca. 70%) und zu einem kleineren Teil auf Glucose (ca. 30%) (5). Das Herz gilt allerdings als «Omnivor» und kann dadurch die Wahl der Energiesubstrate äusserst flexibel den aktuellen metabolischen Gegebenheiten anpassen. Diese metabolische Flexibilität erlaubt bei hohen Blut-Glucose-Werten die Oxidationsrate freier Fettsäuren zu drosseln und vice versa. Bezüglich Energieeffizienz ist Glucose den freien Fettsäuren überlegen. Sowohl bei Diabetes als auch bei Herzinsuffizienz besteht jedoch ein Überangebot an freien Fettsäuren. Diese Konstellation mindert die Effizienz und Flexibilität der myokardialen Energiegewinnung. Zusätzlich wirkt sich das Überangebot an freien Fettsäuren negativ auf die mitochondriale ATP Produktion (Mitochondriales Uncoupling) (6) aus und beeinträchtigt die myokardiale Relaxation und Elastizität durch die Förderung einer perivaskulären und myokardialen Fibrose (7). Auch gehen beide Erkrankungen mit einer erhöhten myokardialen Natriumkonzentration einher, was das energetische Ungleichgewicht zusätzlich fördert und zu vermehrtem oxidativen Stress führt (8).

Wirkungsmechanismen der Sodium-Glucose Cotransporter 2 Hemmer

Der Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) ist im proximalen Tubulus der Niere lokalisiert und reabsorbiert 90% der filtrierten Glucose. Durch die Hemmung des Transporters wird weniger Glucose rückresorbiert. Dem Körper wird somit Glucose entzogen. Dieses Konzept unterscheidet sich grundsätzlich von anderen Glucose-senkenden Therapien, indem es unabhängig von Insulin die intravaskuläre und intrazelluläre Glucosekonzentration senkt. Eine SGLT2-Hemmung hat sowohl metabolische als auch hämodynamische Folgen. Die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren führt zu einer bevorzugten Metabolisierung von Ketonkörpern (9). Diese stellen eine ideale Energiequelle für das Myokard dar. Die Oxidation von Ketonkörper hat mehrere Vorteile. Sie ist energetisch effizienter als die Oxidation von freien Fettsäuren. Indem Keton-Körper freie Radikale neutralisieren, wirken sie zudem dem oxidativen Stress entgegen. Ketonkörper werden deshalb insbesondere bei Herzinsuffizienz bevorzugt gegenüber freien Fettsäuren verstoffwechselt (10). Hämodynamisch wirken SGLT2-Inhibitoren leicht blutdrucksenkend und hemmen das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS). Aufgrund der gesteigerten Glucosurie und Natriurese wirken sie ähnlich wie ein Diuretikum. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in der EMPA-REG Studie zu einer durchschnittlichen Blutdrucksenkung von ca. 4 mmHg (11). In der DAPA-HF Studie sank der Blutdruck unter Dapagliflozin um ca. 2 mmHg bei
Patienten mit Herzinsuffizienz (12). Die erhöhte Natrium Konzentration an der Macula densa führt zudem über den tubulo-glomerulären Feedbackmechanismus zu einer Konstriktion des glomerulären Vas afferens. Dadurch sinkt der hydrostatische Druck im Glomerulum, was einer glomerulären Hyperfiltration entgegenwirkt und dadurch die Albuminurie reduziert. In diesem Sinne wirken SGLT2-
Inhibitoren additiv zu ACE-Inhibitoren nephroprotektiv. Mechanismen der kardioprotektiven Wirkungen einer SGLT2-Inhibition sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Klinische Evidenz einer SGLT2-Inhibition zur Behandlung der Herzinsuffizienz

Bereits die grossen Studienprogramme (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58), welche den Effekt einer SGLT2-Inhibition in der Primär- und Sekundärprävention bei Diabetikern mit kardiovaskulären Risiken untersuchten, zeigten ohne Ausnahme eine beeindruckende Senkung der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen (11, 13, 14). In der EMPA-REG Outcome-Studie führte Empagliflozin gegenüber Plazebo zu einer Reduktion der Herzinsuffizienz-Hospitalisationen von 35%. Die Gesamtmortalität wurde um 32%, die kardiovaskuläre Mortalität um 38% gesenkt (11). Obwohl in CANVAS und DECLARE-TIMI, möglicherweise aufgrund der Selektion von gesünderen Patienten, keine signifikante Senkung der Gesamtmortalität durch die entsprechenden SGLT2-Hemmer erzielt werden konnte, wurden die Herzinsuffizienz-Hospitalisationen analog zu EMPA-REG um 33% (CANVAS) resp. 27% (DECLARE-TIMI 58) reduziert (13, 14). Bemerkenswerterweise stellte sich die Reduktion des Herzinsuffizienz-Endpunktes bereits sehr früh nach Therapiebeginn ein, was einen unmittelbaren hämodynamischen, respektive kardiometabolischen Effekt vermuten lässt und nicht durch die bessere Kontrolle der Glykämie zu erklären ist. Aufgrund der positiven Effekte der SGLT2-Hemmer zur Verhinderung einer Herzinsuffizienz wurden in der Folge reine Herzinsuffizienz Studienprogramme ins Leben gerufen. In DAPA-HF wurden 4744 symptomatische Patienten (NYHA Klasse II-IV) mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF < 40%) und erhöhtem NT-proBNP (> 600 pg/ml) zu 10 mg Dapagliflozin versus Plazebo randomisiert (12). Die Studienmedikation wurde zusätzlich zu einer optimalen medikamentösen Basistherapie (> 90% ACE-I/ARB/ARNI; > 90% Betablocker; > 70% Aldosteron Antagonisten) verabreicht. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18 Monaten resultierte die Gabe von Dapagliflozin in einer hochsignifikanten Reduktion des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod oder Herzinsuffizienz-Hospitalisation) um 26% (NNT 21). Auch die Endpunkte Herzinsuffizienz-Hospitalisation (Risikoreduktion 30%), kardiovaskulärer Tod (Risikoreduktion 18%) und die Gesamtmortalität (Riskoreduktion 17%) wurden signifikant reduziert. Dabei zeigte sich, dass die positive Wirkung der SGLT2-Hemmer-Therapie auf die genannten klinischen Endpunkte absolut losgelöst vom Diabetesstatus war. Somit ist die SGLT2-Hemmer Therapie mehr als eine klassische Herzinsuffizienztherapie als eine rein antidiabetische Therapie zu betrachten. Insgesamt wurde die SGLT2- Hemmer Therapie von herzinsuffizienten Patienten sehr gut vertragen. Eine potentiell gefährliche Ketoazidose trat lediglich bei 0.1% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten auf, und dies war ausschliesslich bei Diabetikern der Fall. Andere unerwünschte Nebenwirkungen wie beispielsweise Hypovolämie, Nierenversagen, Frakturen oder Amputationen traten gleich häufig wie in der Plazebogruppe auf. Bemerkenswert ist, dass auch die älteren Patienten (> 75 Jahre) gleichermassen von der Therapie profitierten und sogar die grösste Verbesserung der Lebensqualität erfuhren (12).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Otmar Pfister

Klinik für Kardiologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

otmar.pfister@usb.ch

Der Autor deklariert in Zusammenhang mit diesem Artikel Beraterhonorare und unrestricted grants von AstraZeneca und Boehringer Ingelheim.

  • Die prognostisch bedeutsamen Effekte von SGLT-2 Hemmern auf die Entstehung und den Verlauf einer Herzinsuffizienz dürfen als Klasseneffekt betrachtet werden. Diese sind unabhängig vom Diabetes Status.
  • Ob sich einzelne Substanzen in Bezug auf Wirkung und/oder Nebenwirkungen voneinander unterscheiden, und ob Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionfraktion (HFpEF) gleichermassen von einer SGLT-2 Hemmer Therapie profitieren wie Patienten mit HFrEF, werden die ausstehenden Studienergebnisse zeigen.
  • Neben der bereits publizierten DAPA-HF Studie (LVEF < 40%) werden 2020 und 2021 die Studienergebnisse von EMPEROR-Reduced (LVEF < 40%) und EMPEROR-Preserved (LVEF > 40%) mit Empagliflozin, sowie DELIVER (LVEF > 40%) mit Dapagliflozin erwartet.

Messages à retenir

  • Les effets significatifs des inhibiteurs de SGLT-2 sur le développement et la progression de l’insuffisance cardiaque peuvent être considérés comme des effets de classe. Celles-ci sont indépendantes du statut du diabète.
  • Les résultats de l’étude en cours montreront si les substances individuelles diffèrent les unes des autres en termes d’effet et/ou d’effets secondaires, et si les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) bénéficient du même traitement par inhibiteur SGLT-2 que les patients souffrant de HFrEF.
  • En plus de l’étude DAPA-HF déjà publiée (LVEF < 40 %), les résultats des études EMPEROR-Reduced (LVEF < 40 %) et EMPEROR-Preserved (LVEF > 40 %) avec empagliflozine et DELIVER (LVEF > 40 %) avec dapagliflozine sont attendus en 2020 et 2021.

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3. van Heerebeek L, Hamdani N, Handoko ML, Falcao-Pires I, Musters RJ, Kupreishvili K, Ijsselmuiden AJ, Schalkwijk CG, Bronzwaer JG, Diamant M, Borbely A, van der Velden J, Stienen GJ, Laarman GJ, Niessen HW and Paulus WJ. Diastolic stiffness of the failing diabetic heart: importance of fibrosis, advanced glycation end products, and myocyte resting tension. Circulation. 2008;117:43-51.
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5. Bertero E and Maack C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2018;15:457-470.
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Entscheidung von der Dauer und traditionellen Risikofaktoren abhängig

Subklinische Episoden atrialer Tachyarrhythmien als Vorstufe von Vorhofflimmern lassen sich heute mithilfe von Schrittmachern oder ICDs detektieren. Dabei stellt sich die Frage nach der Antikoagulation. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Wissenstand über subklinisches Vorhofflimmern, die verfügbaren Devices zur Früherkennung und die noch offenen Fragen.

Les épisodes subcliniques de tachyarythmie auriculaire comme précurseur de la fibrillation auriculaire peuvent maintenant être détectés à l’aide de stimulateurs cardiaques ou de ICDs. Cela soulève la question de l’anticoagulation. Cet article donne un aperçu de l’état actuel des connaissances sur la fibrillation auriculaire subclinique, les dispositifs disponibles pour la détection précoce et les questions qui restent ouvertes.

Einleitung

Vorhofflimmern ist die häufigste Arrhythmie weltweit mit einer prognostizierten Verdopplung der betroffenen Patienten bis 2060 (1,2). Patienten mit Vorhofflimmern haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko für Tod, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kognitive Dysfunktion (3,4). Somit ist es wichtig, Patienten mit Vorhofflimmern früh zu erkennen und adäquat, insbesondere mit Antikoagulation, zu behandeln. Über die letzten Jahre sind Ärzte neben klinischem Vorhofflimmern immer mehr mit stillem, subklinischem Vorhofflimmern, welches durch ein implantierbares oder tragbares Device detektiert wurde, konfrontiert. Subklinisches Vorhofflimmern ist dabei als Vorhofflimmern ohne Symptome, welches erstmalig mit einem implantierten oder tragbaren Monitoring Device dokumentiert und durch einen Arzt bestätigt wurde, definiert. Die erfolgreiche klinische Testung von Apps und Smart-Devices zur Vorhofflimmerdetektion und die Aufnahme dieser Modalitäten zum Vorhofflimmer-Screening in die internationalen Guidelines, ermöglichen eine ungleich niederschwelligere Suche nach Rhythmusstörungen als noch wenige Jahre zuvor (5-7). Die genaue Zeitdauer, ab wann man von Vorhofflimmern spricht ist weiterhin Gegenstand von Forschung und Diskursen und wurde aktuell empirisch bei mindestens 30 Sekunden festgelegt. Einerseits eröffnet die frühe Detektion von subklinischem Vorhofflimmern die Möglichkeit einer frühen, präventiven Schlaganfallprophylaxe. Andererseits ist noch nicht etabliert ob eine Langzeitantikoagulation bei subklinischem Vorhofflimmern sicher indiziert ist und falls ja, welche Patientengruppen davon am meisten profitieren und ab welcher Vorhofflimmerdauer der Nutzen gegenüber dem Blutungsrisiko überwiegt. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Wissenstand über subklinisches Vorhofflimmern, die verfügbaren Devices zur Früherkennung und die noch offenen Fragen.

Detektion, Diagnose und Prävalenz

Die verfügbaren Geräte zur Detektion von subklinischem Vorhofflimmern umfassen intrakardiale, subkutane und tragbare Geräte mit intermittierendem oder kontinuierlichen Monitoring. Diese reichen von implantierten Herzschrittmachern über aufklebbare Patches bis zu Smart-Watches und Smart-Phones. Jedes dieser Systeme hat spezifische Vor- und Nachteile und eignet sich daher für unterschiedliche Umstände. Genauso wie der Preis des Screenings eine Rolle bei der Entscheidung spielen sollte, müssen potentielle Nebenwirkungen, der Anteil unnötiger Folgeuntersuchungen und Komplikationen, neben Komfort, zu erwartender Compliance und der schlichten Verfügbarkeit der Devices berücksichtigt werden. Unbedingt sollte darauf geachtet werden, dass die Geräte und die verwendete Software für den vorgesehenen Zweck als Medizinprodukt zertifiziert sind. Idealerweise sind auch Eckdaten wie Sensitivität und Spezifität der verwendeten Algorithmen publiziert, um die resultierenden Informationen bestmöglich interpretieren zu können. Da es sich bei stillem Vorhofflimmern um ein wiederkehrendes Ereignis mit überschaubarem akutem Risiko für den Patienten handelt, ist zum Beispiel eine etwas geringere Sensitivität (nicht jede Episode wird erkannt) zum Preis einer maximalen Spezifität (praktisch jede detektierte Episode ist tatsächlich Vorhofflimmern) durchaus vertretbar.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die wichtigsten, aktuellen verfügbaren Geräte zur Detektion von subklinischem Vorhofflimmern. Bisher stammt die meiste Evidenz von Herzschrittmachern mit einer atrialen Sonde zur Erkennung des Vorhofflimmerns durch verschiedene Algorithmen mit P-Wellenerkennung und Irregularität der P-P und R-R Abstände (8-13). Aufgrund von unterschiedlichen Definitionen von subklinischem Vorhofflimmern, variierendem Follow-up und verschiedenen, oft multimorbiden Patientenpopulationen, gibt es eine grosse Bandbreite von berichteten Prävalenzen. Diese reichen von 10 bis 55% über Beobachtungszeiträume von 6 Monaten bis 7 Jahre. Leider gibt es auch keine kongruenten Prädiktoren für die Entwicklung von subklinischem Vorhofflimmern in den publizierten Herzschrittmacherstudien. Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, höheres Alter, frühere thromboembolische Ereignisse, ein dilatierter linker Vorhof und eine bestehende Herzinsuffizienz scheinen jedoch die Wahrscheinlichkeit für subklinisches Vorhofflimmern zu erhöhen (8-13). Die kürzlich publizierte Apple-Heart Studie gibt erstmals einen Anhaltspunkt über die Prävalenz von subklinischem Vorhofflimmern in der Allgemeinbevölkerung: Eine beeindruckende Anzahl von 419.297 Teilnehmer wurde dabei im Median über 117 Tage monitorisiert. Davon erhielten 0.5% der Teilnehmer eine Notifikation über einen unregelmässigen Puls. In 84% wurden die Notifikationen als Vorhofflimmern interpretiert und bei 34% der Personen mit Notifikationen konnte ein Vorhofflimmern mittels zusätzlichen EKG Patches dokumentiert werden (14). Dies zeigt, dass die Prävalenz von subklinischem Vorhofflimmern in der Allgemeinbevölkerung niedrig ist, sodass die number needed-to-screen um Vorhofflimmern bei einer Person zu finden entsprechend gross ist. Bei Notifikationen ist der positive prädiktive Wert für Vorhofflimmern jedoch sehr hoch.

Assoziation mit ischämischem Schlaganfall

Screening für subklinisches Vorhofflimmern macht nur Sinn, wenn daraus auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte und ein entsprechender Nutzen einer frühen Behandlung hervorgeht. Dieser Frage nahm sich eine kürzlich publizierte Meta-analyse in über 15.000 Patienten von 7 Studien an. Diese zeigte ein 2.4-fach erhöhtes Risiko für ischämische Schlaganfälle in Patienten mit subklinischem Vorhofflimmern. In absoluten Zahlen entspricht dies einer Inzidenz von 1.9 pro 100 Patientenjahren (15). Dabei wurde ein Zusammenhang zwischen der Dauer des Vorhofflimmerns und des Schlaganfallrisikos festgestellt. Während kurze Episoden unter 15-20 Sekunden kein erhöhtes Risiko zeigten, waren Episoden >24 Stunden mit einem deutlich erhöhten Schlaganfallrisiko assoziiert (Abbildung 1) (8,16,17). Zusätzlich ist das Schlaganfallrisiko neben der Zeitdauer des subklinischen Vorhofflimmerns auch von traditionellen Risikofaktoren, wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie und vaskulärer Erkrankung, welche Teile des CHA2DS2-VASc bzw. CHA2DS2-VASc Scores sind, abhängig. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem CHADS2 Score von 1 Punkt erst ab Episoden >24 Stunden ein relevant erhöhtes Risiko haben, Patienten mit einem CHADS2 Score ≥2 Punkte jedoch schon ab Episoden >5 Minuten. Die wichtige Rolle von traditionellen Risikofaktoren ist durch die inkongruente zeitliche Assoziation von Vorhofflimmerepisoden mit Schlaganfällen in der ASSERT Studie unterstrichen. In dieser Studie, mit kontinuierlichen Rhythmusmonitoring mit Herzschrittmachern, konnte gezeigt werden, dass die zeitliche Korrelation zwischen Vorhofflimmerepisoden und Schlaganfällen sehr niedrig ist (18). Dies hat zu der Diskussion geführt, ob Vorhofflimmern neben der direkten Ursache für einen Schlaganfall auch lediglich ein Risikoindikator für ein erhöhtes Schlaganfallrisiko sein könnte. Zusammenfassend ist das endgültige Schlaganfallrisiko von einem komplexen Zusammenspiel von der Zeitdauer des Vorhofflimmerns und Risikofaktoren abhängig.

Progression zu klinischem Vorhofflimmern

Patienten mit subklinischem Vorhofflimmern haben ein fast 6-fach erhöhtes Risiko in den nächsten 2-3 Jahren klinisches Vorhofflimmern zu entwickeln. In einer Studie mit 2580 Patienten mit einem Herzschrittmacher entwickelten 16% der Patienten mit subklinischen Vorhofflimmerepisoden, zwischen 6 Minuten bis 24 Stunden, längere Episoden >24 Stunden über einen Zeitraum von 2.5 Jahren. Risikofaktoren für eine Progression von subklinischem zu klinischem Vorhofflimmern waren höheres Alter, ein höherer BMI und längere subklinische Episoden (8). Diese Progression ist klinisch relevant, da Patienten mit zunehmenden subklinischen Vorhofflimmerepisoden unter anderem ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz haben (19).

Behandlung

Bisher gibt es keine klar definierten Grenzwerte, ab welcher Dauer des subklinischen Vorhofflimmerns eine Behandlung, insbesondere eine Antikoagulation, indiziert ist. Dies führt zu einer grossen Variation in der Praxis. So konnte in einer Registerstudie in den USA eine grosse Bandbreite an Antikoagulationsraten von 3 bis 67% in verschiedenen Zentren gezeigt werden (20). Solange keine Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, ist die Entscheidung zur Antikoagulation individuell mit der Abwägung des ischämischen Risikos und des Blutungsrisikos. Wir empfehlen sowohl die Zeitdauer des subklinischen Vorhofflimmerns wie auch den CHA2DS2-VASc Score in die Entscheidung einfliessen zu lassen. Aufgrund der vorliegenden, oben erwähnten Daten von Beobachtungsstudien (8), empfehlen wir eine Antikoagulation bei subklinischem Vorhofflimmern >24 Stunden. Bei Episoden <24 Stunden sollte der CHA2DS2-VASc Score zur weiteren Risikostratifizierung herangezogen werden. Hier ist jedoch zu beachten, dass der Score in dieser Population nicht spezifisch getestet wurde.
Aktuell untersuchen zwei grosse, randomisierte Studien den Nutzen von Antikoagulation gegenüber Aspirin hinsichtlich ischämischen Schlaganfällen in Patienten mit subklinischem, mittels Schrittmacher aufgezeichneten Vorhofflimmern mit einer Dauer >6 Minuten. Die NOAH (Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial High Rate Episodes) Studie vergleicht Edoxaban mit Aspirin und die ARTESiA (Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation) Studie vergleicht Apixaban mit Aspirin. Beide Studien schliessen Patienten mit subklinischem Vorhofflimmern von >6 Minuten (bis maximal 24 Stunden in ARTESiA) und zusätzlichen Risikofaktoren für einen Schlaganfall ein. An der ARTESiA Studie nehmen auch mehrere Spitäler in der Schweiz teil um diese wichtige Forschungsfrage zu beantworten. Die Ergebnisse beider Studien werden in den nächsten 1-2 Jahren erwartet.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Philipp Krisai

Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Basel, Cardiovascular Research
Institute Basel, Universitätsspital Basel

Prof. Dr. med. Michael Kühne

Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Basel, Cardiovascular Research
Institute Basel, Universitätsspital Basel

Prof. Dr. med. Jens Eckstein, MD PhD

Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Basel
Department of Digitalization and ICT Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

jens.eckstein@usb.ch

JE hat 0.5 Virtuelle Anteile an Preventicus (Herstellerin einer AF-Detektions App); die anderen Autoren haben keinen Interessenskonflikt.

  • Die Detektion von subklinischem Vorhofflimmern mittels implantierbaren oder mobilen Devices stellt eine Herausforderung und gleichzeitig eine Chance zur frühen Behandlung, insbesondere mit Antikoagulation, dar.
  • Jede vom Gerät automatisch als Vorhofflimmern identifizierte Episode sollte durch manuelle Durchsicht bestätigt werden.
  • In Abwesenheit von Ergebnissen von randomisierten Studien in dieser Population, sollte die Entscheidung zu einer Antikoagulation von der Dauer der längsten Episode und traditionellen Risikofaktoren abhängig gemacht werden.
  • Eine Antikoagulation sollte, bei vertretbarem Blutungsrisiko, sicher bei Episoden >24 Stunden begonnen werden und bei kürzeren Episoden mit einem hohen CHA2DS2-VASc Score erwogen werden.
  • Ergebnisse von randomisierten Studien sollten eine Datenbasis für genauere Empfehlungen bereiten und werden in den nächsten 1-2 Jahren erwartet.

Messages à retenir

  • La détection de la fibrillation auriculaire subclinique au moyen de dispositifs implantables ou mobiles représente un défi et en même temps une opportunité pour un traitement précoce, en particulier avec l’anticoagulation.
  • Chaque épisode automatiquement identifié par l’appareil comme étant une fibrillation auriculaire doit être confirmé par un examen manuel.
  • En l’absence de résultats d’études randomisées dans cette population, la décision de recourir à l’anticoagulation devrait être fondée sur la durée de l’épisode le plus long et sur les facteurs de risque traditionnels.
  • L’anticoagulation devrait être amorcée de façon sécuritaire lors d’épisodes > 24 heures avec un risque acceptable de saignement et devrait être envisagée pour des épisodes plus courts avec un score CHA2DS2-VASc élevé.
  • Les résultats des études randomisées devraient fournir une base de données pour des recommandations plus précises et sont attendus dans les 1 à 2 prochaines années.

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2. Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GYH, Franco OH, Hofman A, Witteman JCM, Stricker BH, Heeringa J. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34:2746–2751.
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4. Conen D, Rodondi N, Müller A, Beer JH, Ammann P, Moschovitis G, Auricchio A, Hayoz D, Kobza R, Shah D, Novak J, Schläpfer J, Di Valentino M, Aeschbacher S, Blum S, Meyre P, Sticherling C, Bonati LH, Ehret G, Moutzouri E, Fischer U, Monsch AU, Stippich C, Wuerfel J, Sinnecker T, Coslovsky M, Schwenkglenks M, Kühne M, Osswald S, Swiss-AF Study Investigators. Relationships of Overt and Silent Brain Lesions With Cognitive Function in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2019;73:989–999.
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6. Dörr M, Nohturfft V, Brasier N, Bosshard E, Djurdjevic A, Gross S, Raichle CJ, Rhinisperger M, Stöckli R, Eckstein J. The WATCH AF Trial: SmartWATCHes for Detection of Atrial Fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2019;5:199–208.
7. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Esquivias GB, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL, Zeppenfeld K, Zamorano JL, Aboyans V, Achenbach S, Agewall S, Badimon L, Barón-Esquivias G, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Carerj S, Dean V, Erol Ç, Fitzsimons D, Gaemperli O, Kirchhof P, Kolh P, Lancellotti P, Lip GYH, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Roffi M, Torbicki A, Vaz Carneiro A, Windecker S, Hayrapetyan HG, Roithinger FX, Aliyev F, Chasnoits A, Mairesse GH, Matičević DL, Shalganov T, Skorić B, Antoniades L, Taborsky M, Pehrson S, Khaled S, Kampus P, Hedman A, Poposka L, Le Heuzey J-Y, Estadashvili K, Bänsch D, Csanádi Z, Keane D, Beinart R, Romeo F, Koshumbayeva K, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893–2962.
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Systemische Vaskulitiden – Diagnostik und neue Therapieansätze mit Biologika

Systemische Vaskulitiden gehören zu den seltenen Erkrankungen. Bei unklarem Beschwerdebild (Fever of unknown origin, Gewichtsverlust und erhöhten Entzündungsparametern) kann eine frühzeitige Diagnostik mittels PET-CT eine Verzögerung der Therapie vermeiden. Neue Biologika bieten vielversprechende Therapieansätze und senken die Steroidmorbidität.

Les vascularites systémiques font partie des maladies rares. Si les symptômes ne sont pas clairs (fièvre d’origine inconnue, perte de poids et augmentation des paramètres inflammatoires), un diagnostic précoce par TEP-TDM peut éviter de retarder le traitement. Les nouveaux produits biologiques offrent des approches thérapeutiques prometteuses et réduisent la morbidité liée aux stéroïdes

Nicht-infektiöse systemische Vaskulitiden-Einteilung und Diagnostik

Vaskulitiden entsprechen einer Entzündung der Gefässwand und können infektiös oder nicht-infektiös bedingt sein. In diesem Artikel beziehen wir uns auf die systemischen nicht-infektiösen Vaskulitiden. Die Einteilung nach Gefässgrösse (klein, mittel, gross) erfolgt gemäss prädominantem Auftreten der Entzündung, kann jedoch übergreifend sein. Die 2012 revidierte Chapel Hill Consensus Klassifikation definiert die Nomenklatur der Vaskulitiden (1). Neben systemischen Vaskulitiden gibt es verschiedene organlimitierte Formen (z.B. Haut, Auge, Niere), auf welche wir hier nicht eingehen.
In der Diagnostik kann ein Organbefall mit entsprechender Dysfunktion wegweisend sein, oft stehen aber unspezifische Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiss, Malaise und Gewichtsverlust im Vordergrund. Dies macht meistens eine ausgedehnte Diagnostik mit Infektsuche erforderlich. Die initiale Labordiagnostik beinhaltet ein Differenzialblutbild, Entzündungsmarker (CRP, BSR), Nierenfunktionsparameter inklusive glomerulärer Filtrationsrate. Zusätzlich muss mittels Bestimmung der Proteinurie und Mikrohämaturie eine Nierenbeteiligung gesucht werden. Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) sind Autoantikörper gegen Proteine/Enzyme in den zytoplasmatischen Granula von Monozyten und Neutrophilen. Mittels indirekter Immunfluoreszenz und ELISA kann der Nachweis eines ANCA Subtyps richtungsweisend sein für eine Kleingefässvaskulitis (2).
Bei der Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener Granulomatose) kommt es typischerweise zu einer Beteiligung der Atemwege, Lunge und/oder Niere. Die eosinophile granulomatöse Polyangiitis (Churg-Strauss Syndrom) ist neben einer bronchopulmonalen Manifestation mit einer Eosinophilie assoziiert. Die mikroskopische Polyangiitis manifestiert sich meist mit einer rasch progredienten Glomerulonephritis und alveolärer Hämorrhagie.
Eine sehr seltene und schwierig zu diagnostizierende Vaskulitis der mittelgrossen Gefässe ist die Polyarteritis nodosa, welche sowohl fulminant mit multiplen gleichzeitigen Organbeteiligungen, oftmals aber auch schleichend mit einer langen Prodromalphase verlaufen kann.
Zu den Grossgefässvaskulitiden gehören die Riesenzellarteriitis und die Takayasu Arteriitis. Die klinische Trias der Riesenzellarteriitis beinhaltet Kopfschmerz, Kieferclaudicatio (Kauschmerz) und Diplopie mit Erhöhung der systemischen Entzündungszeichen. Jede Form von Augenbeteiligung ist ein Alarmzeichen und bedarf beim leisesten Verdacht auf eine Grossgefässvaskulitis einer sofortigen intensiven Therapie da eine rasche und irreversible Erblindung droht. Die Temporalarterienbiopsie ist weiterhin der Goldstandard in der Diagnostik. Bei der Takayasu Arteriitis, welche sich typischerweise im Alter <50 Jahre manifestiert, kommt es mehrheitlich zu unspezifischen Beschwerden wie Fieber, Malaise und Gewichtsverlust. Durch Dissektion oder Okklusion der betroffenen Gefässe kann es schliesslich aber auch zu territorialen Ischämien und Infarkten kommen (3).
Die Bildgebung dient zur Dokumentation der Verteilung und Ausmass der Gefässentzündung als auch des Organbefalls. Hierfür kann Magnetresonanztomographie oder 18F-FDG Positronen Emissions CT erfolgen. Das 18F-FDG PET-CT gewann zusätzlich an Bedeutung nachdem gezeigt werden konnte, dass es bei Fever of Unknown Origin (FUO) oder Inflammation of Unknown Origin (IUO) zu einer raschen Diagnosestellung beiträgt. Insbesondere bei über 50 jährigen Patienten mit erhöhtem CRP (> 30mg/ml) und ohne Fieber, also einer Population mit markanter Vortestwahrscheinlichkeit einer Grossgefässvaskulitis (4, 5).

Bisherige Therapieregimes bei Vaskulitiden

Das bisherige Therapieregime beinhaltete Kortikosteroide und zytotoxische Medikamente (6). Glukokortikosteroide sind durch ihre zahlreichen Nebenwirkungen (Osteoporose, Hypertonie, Diabetes, Gewichtszunahme, erhöhte Infektanfälligkeit, gastrointestinale Blutungen, Katarakt und Glaukom) nicht für eine Langzeittherapie geeignet.
Zytotoxische Arzneimittel wie Methotrexat, ein Folsäureanalogon und Antimetabolit wurden begleitend zu den Steroiden eingesetzt. Reversible Nebenwirkungen von Methotrexat sind Pneumonitis, Lebertoxizität und Myelosuppression.
Als Alternative bei Krankheitsprogression und generalisiertem Befall kamen alkalysierende Medikamente wie Cyclophosphamid zum Einsatz. Nach Erreichen einer Remission erfolgte eine Umstellung auf immunsuppressive Antimetaboliten wie Azathioprine, Cyclosporine oder Mycophenolat Mofetil. Damit wurde versucht die Toxizität von Cyclophosphamid, welche insbesondere das Risiko für Urothelkarzinome als auch Infertilität erhöht, zu minimieren.
Durch Plasmapherese kann die Konzentration von Autoantikörpern und Immunkomplexen im Plasma und Gewebe reduziert werden. Ein klinischer Benefit der Plasmapherese ist nur für wenige, besonders schwerwiegende Vaskulitisverläufe belegt, insbesondere für ANCA-assoziierte Vaskulitiden mit schwerem Nierenbefall und für schwere Formen von Hepatitis B assoziierter Polyarteriitis nodosa (7).

Der Trend zu Biologika

Neue Therapieoptionen – und mittlerweile oft State of the Art – bestehen mit Biologika.

Rituximab (Mabthera)

Rituximab ist ein chimärer (murin/human) monoklonaler Antikörper gegen auf B Zellen exprimiertes CD20 Antigen. Nach dessen Bindung wird eine Zelllyse ausgelöst. Rituximab ist kontraindiziert bei aktiver Hepatitis B. Die Indikation in Kombination mit Glukokortikoiden besteht primär für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (6,8).

Tocilizumab (Actemra)

Tocilizumab ist ein humanisierter anti-Interleukin-6 (IL-6) Rezeptor Antikörper und blockiert dessen Signaltransduktion durch Bindung an den transmembranen und solublen IL-6 Rezeptor. IL-6 wird bei lokalen Gewebeschaden, Infektion, oder in Folge eines nicht-infektiösen inflammatorischen Stimulus von vornehmlich Makrophagen, dendritischen Zellen jedoch auch anderen Zelltypen produziert (9). Die pleiotrope Funktion von IL-6 beinhaltet einerseits die Aufregulation von Akut-Phasen-Proteinen (CRP, Serum Amyloid A, Fibrinogen, Haptoglobin) in der Leber, und Aufregulierung von Hepcidin mit in Folge Hypoferritinämie und Anämie bei chronischer Inflammation (10). Tocilizumab ist zugelassen für die Therapie der Riesenzellarteriitis. Sie führte hier zur drastischen Reduktion der Steroidmorbidität. Tocilizumab wird im off-label use ebenfalls erfolgreich für die Behandlung der Takayasu Arteriitis, Polymyalgia rheumatica und weiteren autoimmunen Krankheiten eingesetzt, insbesondere bei Patienten, welche nicht tolerierbar hohe Glukokortikosteroiddosierungen für die Krankheitskontrolle brauchen (11–13).

Mepolizumab (Nucala)

Mepolizumab ist ein monoklonaler anti-IL-5 Antikörper. Das Zytokin IL-5 ist für die Rekrutierung, Differenzierung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten verantwortlich. Durch die selektive Hemmung der Eosinophilen ist die Anwendung aktuell für die Therapie des eosinophilen Asthmas zugelassen. Bei den Vaskulitiden zeigte der Einsatz von IL-5 Blockern bei therapierefraktärer ANCA-negativer eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis eine signifikante Reduktion der Steroiddosis (14). Der Einsatz von Benralizumab (Fasenra) einem IL-5 Rezeptor Antikörper wird aktuell evaluiert.

Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-ɑ) Blocker

Infliximab ist ein chimärer (murin/human) monoklonaler Antikörper welcher mit hoher Affinität an den löslichen als auch transmembranös gebundenen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-ɑ) bindet. TNF-ɑ wird dadurch neutralisiert und die Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen IL-6 und IL-10, Endothel und Leukozyten gehemmt. Die Wirksamkeit von Infliximab oder anderen TNF-Blockern wurde bei fast allen Vaskulitiden in klinischen Studien getestet mit meist enttäuschenden Resultaten. Die Therapie ist deshalb auf wenige sehr spezielle Indikationen limitiert (z.B. Morbus Behçet). Erwähnenswert ist, dass TNF-Blocker im Verlauf der Therapie autoimmune Erkrankungen wie Vaskulitis und Lupus hervorrufen können (15).
Eine mögliche allergische Reaktion bei den ersten Applikationen (insbesondere bei nicht vollständig humanisierten Antikörpern) sowie erhöhte Infektanfälligkeit besteht unter allen neuen Biologika. Unter längerer Therapie ist für die meisten Biologika die Möglichkeit der Produktion von neutralisierenden Antikörpern berichtet worden. Der off-label use stützt sich bis jetzt lediglich auf kleine Studien und Fallberichte. Die Effektivität bleibt offen und muss im Einzelfall vorsichtig gegen mögliche Risiken abgewogen werden.

Dr. med. Ayla Yalamanoglu, Dr. med. Irina Léa Dubach
PD Dr. med. Florence Vallelian, Prof. Dr. med. Dominik Schaer
Entzündungssprechstunde
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universitätsspital, 8091 Zürich
dominik.schaer@usz.ch

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Ayla Yalamanoglu

Entzündungssprechstunde
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital
8091 Zürich

Dr. med. Irina Léa Dubach

Entzündungssprechstunde
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital
8091 Zürich

Prof. Dr. med. Dominik Schaer

Entzündungssprechstunde
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital
8091 Zürich

dominik.schaer@usz.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die Diagnostik mittels PET CT kann bei systemischen Vaskulitiden bei unspezifischer Symptomatik sowie persistierend erhöhten Entzündungszeichen eine frühzeitige Diagnosestellung einer Grossgefässvaskulitis vorantreiben und längerfristige Organkomplikationen vermeiden.
  • Der frühzeitige Einsatz von Biologika stellt einen Durchbruch in der Therapie der Vaskulitiden dar mit rascher Reduktion der Steroidmorbidität. Sie bietet eine hoffnungsvolle Alternative bei Therapieversagen der Glukokortikosteroide und älteren immunsuppressiven Therapien.
  • Die Entzündungswerte, insbesondere beim Einsatz von Tocilizumab, können auch bei einem relevanten Infekt normwertig ausfallen. Eine Infektsuche sollte bei entsprechender Klinik erfolgen, um eine gefährliche Infektion auszuschliessen.

Messages à retenir

  • Dans le cas d’une vascularite systémique avec des symptômes non spécifiques et des signes d’inflammation constamment accrus, les diagnostics utilisant le PET CT peuvent favoriser un diagnostic précoce de la vascularite des gros vaisseaux et éviter les complications à long terme sur les organes.
  • L’utilisation précoce de produits biologiques représente une percée dans le traitement de la vascularite avec une réduction rapide de la morbidité liée aux stéroïdes. Elle offre une alternative prometteuse en cas d’échec des glucocorticoïdes et des anciennes thérapies immunosuppressives.
  • Les valeurs d’inflammation, en particulier lorsque le tocilizumab est utilisé, peuvent être normales même dans le cas d’une infection pertinente. Une recherche d’infection doit être effectuée dans une clinique appropriée afin d’exclure une infection dangereuse.

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Höhenaufenthalte bei Herzerkrankungen

Heutzutage reisen auch Patienten mit Herzerkrankungen in grosser Zahl in hochgelegene Regionen. Nicht zuletzt aufgrund der eingeschränkten Datenlage besteht dabei aber nach wie vor eine gewisse Unsicherheit. Im Folgenden soll daher ein kurzer Überblick über kardiale Reaktionen auf Hypoxie und die aktuelle Datenlage zu Höhenaufenthalten bei Herzpatienten gegeben werden, sowie darauf basierend Empfehlungen für einen sicheren Höhenaufenthalt dieser Patienten.

De nos jours, un grand nombre de patients atteints d’une maladie cardiaque se rendent également dans les régions de haute altitude. Toutefois, une certaine incertitude subsiste, notamment en raison de la situation limitée des données. Par conséquent, un bref aperçu des réponses cardiaques à l’hypoxie et les données actuelles sur les séjours en altitude chez les patients cardiaques et des recommandations pour des séjours en altitude sécuritaires pour ces patients seront donnés ci-dessous.

Reisen in hochgelegene Regionen werden immer beliebter. Dank moderner Infrastruktur ist dies heute auch problemlos und ohne grosse Anstrengung möglich. Schätzungen zufolge suchen jährlich etwa 100 Millionen Menschen Höhenregionen über 2500 m auf. Darunter befinden sich zahlreiche Personen mit bekannten oder auch unbekannten Herzerkrankungen.
Während Höhenaufenthalte beim Gesunden in aller Regel gut toleriert werden, kann die in der Höhe durch Hypoxie gesteigerte kardiale Beanspruchung beim Herzpatienten aber zu Problemen führen. Um Zwischenfälle zu vermeiden ist es zum einen notwendig, die physiologischen Prozesse bei Aufenthalten in der Höhe zu verstehen und zum anderen auch die Besonderheiten kardialer Erkrankungen unter diesen Bedingungen zu kennen.

Physiologische Reaktionen auf Hypoxie

Mit steigender Höhe sinkt der Barometerdruck, damit auch der Sauerstoff-Partialdruck (PO2) in der Einatemluft und folglich alveolärer und arterieller PO2. Aufgrund der Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins tritt ein relevanter arterieller Sättigungsabfall ab einer Höhe von etwa 3000 m auf. Unter Belastung kann dies aber schon auf niedrigeren Höhen eintreten (1). Durch eine Reihe physiologischer Vorgänge versucht der Organismus, den PO2 im Gewebe möglichst aufrecht zu erhalten. Neben ventilatorischer und hämatologischer Akklimatisation spielt das kardiovaskuläre System hier eine wesentliche Rolle (2). Da der Sauerstoffbedarf für eine gegebene Belastung unabhängig vom Umgebungs-PO2 konstant ist, muss bei niedrigerem arteriellem PO2 das Herzzeitvolumen steigen, um die gleiche Menge Sauerstoff zu transportieren (3). Im Vergleich zum Flachland bedeutet dies also einen erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarf bei vermindertem Sauerstoffangebot. Weiter gesteigert wird der myokardiale Sauerstoffbedarf durch erhöhte Nachlast: linksventrikulär durch gesteigerte sympathische Aktivierung und rechtsventrikulär durch die hypoxische pulmonalarterielle Vasokonstriktion (4).
Die sympathische Aktivierung steigert zudem die Ruhe-Herzfrequenz. Diese bleibt trotz vollständiger Akklimatisation bei Höhenaufenthalten erhöht, was auch auf die Herzfrequenz bei submaximaler Belastung zutrifft (4, 5). Die maximale Herzfrequenz nimmt dagegen mit zunehmender Höhe ab (5), die Herzfrequenz-Reserve wird daher geringer. Die maximale Sauerstoffaufnahme als Mass für die Leistungsfähigkeit geht ab einer Höhe von 1000 – 1500 m ebenfalls zurück, durchschnittlich um etwa 1% pro 100 m Höhengewinn (6).

Häufige Herzerkrankungen und Höhenexposition

Arterielle Hypertonie

Akute Hypoxie-Exposition wirkt peripher vasodilatatorisch. Dieser Effekt steht aber nur für kurze Zeit im Vordergrund. Bereits nach wenigen Stunden überwiegt die systemische, sympathisch vermittelte Vasokonstriktion und der Blutdruck steigt an und bleibt dann in der Regel für einige Tage konstant. Auf 5400 m ist bei über 50-Jährigen mit einem Anstieg des Blutdrucks um gut 20 mmHg zu rechnen (7).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Die Sauerstoffausschöpfung am Herzen ist bereits im Flachland sehr hoch, weswegen bei vermindertem arteriellem PO2 der zusätzliche Bedarf nur durch eine Zunahme der myokardialen Perfusion gedeckt werden kann. Bei gesunden Koronarien erfolgt dies in der Höhe durch eine hypoxisch bedingte Vasodilatation (8). Bis auf Höhen von 8000 m sind im EKG bei gesunden keine Zeichen einer myokardialen Minderperfusion zu sehen (9). Atherosklerotisch veränderte Koronarien weisen aber eine endotheliale Dysfunktion auf, weshalb die hypoxische Vasodilatation hier ausbleibt oder es gar paradoxerweise zu einer Vasokonstriktion kommen kann (9). Ein erhöhtes Risiko für eine myokardiale Minderperfusion und den damit einher gehenden Komplikationen wäre daher plausibel. Auf der anderen Seite zeigt die Datenlage selbst bei akuter Exposition auf Höhen bis 3500 – 4200 m bei Patienten mit stabiler KHK wenig Evidenz für klinisch relevante höhenbedingte myokardiale Ischämien (5, 6, 10). Levine et al. (11) zeigten aber bei akuter Höhenexposition auf 2500 m eine etwas geringere Belastungstoleranz als im Flachland, die aber bereits nach 5 Tagen Akklimatisation in der Höhe wieder auf das Flachland-Niveau anstieg.
Zur Häufigkeit kardialer Ereignisse in der Höhe bei KHK-Patienten gibt es kaum belastbare Daten. Eine Studie zum plötzlichen Herztod bei Wanderern und Skifahrern ergab ein erhöhtes Risiko nur bei Männern, die Belastung nicht gewohnt waren, einer Patientengruppe die bereits im Flachland ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiale Zwischenfälle aufweist (12). Ob die höhenbedingte Hypoxie per se hierzu beiträgt und wenn ja, welchen Anteil sie daran hat, kann aber auch in dieser Studie nicht ausreichend beurteilt werden. Die Häufigkeit akuter myokardialer Ischämien zeigte in einem Kollektiv von durchschnittlich 70-Jährigen (KHK Prävalenz 20%) keine klinisch relevanten Ereignisse (13). Bei guter oder nur leicht eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion nach Revaskularisierung traten auch bei maximaler Belastung auf 3454 m Höhe keine kardialen Ereignisse auf (6).

Herzinsuffizienz

Zu Patienten mit Herzinsuffizienz in der Höhe ist die Datenlage noch dünner. Patienten mit Herzinsuffizienz weisen primär schon eine erhöhte sympathische Aktivität auf, die bei Höhenaufenthalten noch weiter gesteigert wird. Die erhöhte Herzfrequenz macht die Herzarbeit ineffektiver, die Wahrscheinlichkeit für Arrhythmien und Ischämien steigt. Auf der anderen Seite zeigen kurzzeitige Aufenthalte auf 3000-3500 m eine erstaunlich gute Höhentoleranz solcher Patienten (klinisch NYHA Klasse II-III). Zwar war der höhenbedingte Rückgang der maximalen Sauerstoffaufnahme umso grösser, je stärker schon die Einschränkung im Flachland war (Flachland vs. 3000 m –10% (EF 39±6%, normale VO2 max) vs. –30% (EF 39±6%, reduzierte VO2 max)), dennoch zeigte sich klinisch keine Angina pectoris Symptomatik und im EKG traten keine Arrhythmien oder Ischämiezeichen auf (14). In einer anderen Studie konnte zudem bei NYHA II Patienten auf 3454 m keine echokardiographisch fassbare Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion gesehen werden (15).

Empfehlungen

Allgemeine Empfehlungen

Hochgebirgsregionen bieten neben der Hypoxie eine Reihe weiterer Besonderheiten, die in Tabelle 1 dargestellt sind. Wenn Patienten dorthin reisen, sollten sie gut über Erkrankung und Therapie informiert sein, damit sie im Notfall erforderliche Therapieanpassungen selbst vornehmen können. Grundsätzlich gilt für alle kardialen Patienten, dass die medikamentöse Einstellung vor einem Höhenaufenthalt bereits im Flachland optimiert werden sollte. Ist dies nicht der Fall oder befindet sich der Patient in einer instabilen Krankheitsphase, ist von Höhenaufenthalten abzuraten (weitere Restriktionen sind in Tab. 2 zusammengefasst). Zur Medikation kardialer Patienten ist anzumerken, dass kardioselektive ß-Blocker vorgezogen werden sollten. Denn nicht-kardioselektive ß-Blocker vermindern die Ventilation unter Belastung, was in der Höhe zu einem verstärkten Sättigungsabfall führen kann (16). Möglicherweise ist hier ein grosszügigerer Einsatz von Acetazolamid (Diamox®) von Vorteil (14), ein schwaches Diuretikum (Carboanhydrasehemmer), das wegen seiner ventilationssteigernden Wirkung von vielen Bergsteigern zur Prophylaxe der Bergkrankheit eingenommen wird. Grundsätzlich sollten Herzpatienten immer die allgemeinen Aufstiegsprinzipien beachten, insbesondere eine Aufstiegsgeschwindigkeit von 300-350 m pro Tag nicht überschreiten (17). Sinnvolle Voruntersuchungen im Rahmen von geplanten Höhenaufenthalten bei Herzpatienten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Körperliche Belastung in der Höhe

Körperliche Belastungen werden in der Höhe normalerweise gut toleriert. Personen, die im Flachland nicht schon regelmässig körperlich aktiv sind, sollten damit aber nicht in der Höhe beginnen. Sind körperliche Aktivitäten in der Höhe geplant, kann die Leistungsfähigkeit in der Höhe durch einen Belastungstest im Flachland recht gut abgeschätzt werden (2). Bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter maximaler Sauerstoffaufnahme ist dabei der überproportionale Rückgang der Leistungsfähigkeit mit einzukalkulieren (14). Gegebenenfalls ist ein entsprechendes Training im Vorfeld ratsam. Zur Belastungssteuerung eignet sich auch in der Höhe sehr gut die Herzfrequenz, die aus dem Belastungs-EKG im Flachland ermittelt werden kann.

Arterielle Hypertonie

Patienten welche ausschliesslich eine arterielle Hypertonie haben, die im Flachland gut eingestellt ist, brauchen bei normalen Ferienaufenthalten keine besonderen Massnahmen einzuhalten. Der Blutdruck wird etwas ansteigen (7), was aber für einen kurzzeitigen Aufenthalt in aller Regel unproblematisch ist. Bei längeren Aufenthalten kann dagegen eine Anpassung der Blutdrucktherapie erforderlich und sinnvoll sein. Ein besonderes Augenmerk gilt den Diuretika. In grosser Höhe aufgrund erhöhter körperlicher Aktivität, niedriger Luftfeuchtigkeit und gesteigerter Atmung ist das Risiko einer Dehydrierung erhöht. Diuretika können diesen Zustand weiter verschlimmern und das Risiko einer Hypokaliämie erhöhen und sollten daher nicht Bestandteil der Bedarfsmedikation für Höhenaufenthalte bei Hypertonikern sein.

Koronare Herzerkrankung

Bei koronarer Herzerkrankung sollte eine direkte Anreise auf Höhen von 3000 m oder höher möglichst vermieden werden. In den ersten Tagen eines Höhenaufenthaltes sollten zudem körperliche Anstrengungen unterbleiben, da in der Akklimatisationsphase die Ischämieschwelle etwas gesenkt, das Risiko also umgekehrt erhöht ist. Personen mit niedrigem Risiko (CCS 0-I) können so relativ sicher bis 4200 m aufsteigen und dort auch leichte bis mittlere Aktivitäten ausüben. Intensive körperliche Anstrengungen sollten unterbleiben (5). Bei moderatem Risiko (CCS II-III) scheinen Höhen bis 2500 m ebenfalls sicher, wenn dort nur leichte körperliche Aktivitäten unternommen werden (11). Höhen über 4500 m sind schon in Ruhe mit einer ausgeprägten Hypoxämie verbunden und sollten bei KHK daher grundsätzlich gemieden werden.

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz-Patienten im klinischen Stadium NYHA I-II können ohne grosses Risiko bis 3500 m aufsteigen, sollten aber hier auch nur leichte bis moderate Aktivitäten ausüben (14). Im klinischen Stadium NYHA III sind Höhen bis 3000 m bei leichter körperlicher Aktivität möglich (15).

Arrhythmien

Arrhythmien in Form von singulären ventrikulären oder supraventrikulären Extrasystolen sind vor allem in der Akklimatisationsphase in der Höhe deutlich häufiger als im Flachland. Dieses Phänomen scheint aber benigner Natur zu sein (18). Patienten, die aber bereits im Flachland komplexe oder höhergradige Rhythmusstörungen aufweisen, haben aus physiologischer Überlegung durchaus ein Risiko für Rhythmusereignisse und sollten daher nicht in die Höhe gehen. Daten hierzu gibt es allerdings nicht. Anhaltspunkte für Schrittmacher- oder ICD-Fehlfunktionen allein bedingt durch Höhe gibt es nicht (19).

Pulmonale Hypertonie und Klappenvitien

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie können schon Höhen ab etwa 1500 m zu einer Verschlechterung der Symptomatik führen. Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten daher vom Spezialisten im Vorfeld eines gewünschten Höhenaufenthalts beurteilt werden. Im Einzelfall kann eine Bestimmung des pulmonalarteriellen Drucks unter (simulierten) Höhenbedingungen (z. B. echokardiographisch) sinnvoll sein.
Ein direkter Einfluss der höhenbedingten Hypoxie auf Klappenvitien besteht nicht, bei «Klappenpatienten» ist daher immer die allgemeine kardiale Funktion für die Höhentauglichkeit entscheidend. In der Regel haben leicht- bis mittelgradige Klappenvitien daher keinen Einfluss auf die Höhentauglichkeit. Eine höhergradige Aorten-
stenose kann aber bei höhenbedingter Dehydratation durchaus zu einer Verschlechterung der Symptomatik aufgrund der reduzierten Nachlast führen.
Abschliessend sollte noch erwähnt werden, dass neben den kardiologischen Problemen immer auch akute höhenbedingte Erkrankungen (akute Bergkrankheit, Höhenlungen- und Höhenhirnödem) auftreten können, deren Symptome und Therapie daher bekannt sein sollten. Einen sehr guten Überblick hierüber gibt der Übersichtsartikel von Luks et al. (17).

Zweitabdruck aus «der informierte arzt» 08_2019

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Christoph Dehnert

Allgemeine Innere Medizin und Kardiologie (FMH)
Medbase Sports Medical Center
Löwenstrasse 29,
8001 Zürich

christoph.dehnert@medbase.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Stabiler Krankheitsverlauf und gute medikamentöse Einstellung sind Grundvoraussetzungen für einen Aufenthalt in grosser Höhe.
  • Kein Höhenaufenthalt bei instabilem Krankheitsverlauf oder kurz nach einer Komplikation.
  • Höhen von 2500-3000 m werden von im Flachland stabilen Patienten (KHK, Herzinsuffizienz) in der Regel komplikationslos toleriert. Leistungsfähigere Patienten (CCS 0-I bzw. NYHA I-II) tolerieren grössere Höhen (4200 m bzw. 3500 m).
  • Inaktive Patienten sollten körperliche Aktivitäten auch in der Höhe vermeiden. Wer im Flachland aktiv ist, kann dies auch in der Höhe sein.
  • Intensive Belastungen in der Höhe sowie Höhen über 4500 m sollten Herzpatienten grundsätzlich meiden.

Messages à retenir

  • Une évolution stable de la maladie et une bonne prise en charge médicamenteuse sont les conditions de base pour un séjour en haute altitude.
  • Pas de séjour en altitude en cas d’évolution instable de la maladie ou peu de temps après une complication.
  • Des altitudes de 2500-3000 m sont généralement tolérées sans complications par des patients stables dans les basses terres (CHD, insuffisance cardiaque). Les patients en meilleure condition physique (CCS 0-I ou NYHA I-II) tolèrent des altitudes plus élevées (4200 m ou 3500 m).
  • Les patients inactifs devraient également éviter les activités physiques en hauteur. Si vous êtes actif en plaine, vous pouvez aussi l’être en haute altitude.
  • Le stress intense à des altitudes élevées et à des altitudes supérieures à 4500 m devrait généralement être évité par les patients cardiaques.

1. Burtscher M, Bachmann O, Hatzl T, Hotter B, Likar R, Philadelphy M, Nachbauer W. Cardiopulmonary and metabolic responses in healthy elderly humans during a 1-week hiking programme at high altitude. Eur J Appl Physiol. 2001;84(5):379-386.
2. Bärtsch P, Gibbs JS. Effects of altitude on the heart and the lungs. Circulation 2007;116:2191–2202.
3. Lundby C, Calbet JA, Sander M, van Hall G, Mazzeo RS, Stray-Gundersen J, Stager JM, Chapman RF, Saltin B, Levine BD. Exercise economy does not change after acclimatization to moderate to very high altitude. Scand J Med Sci Sports. 2007 Jun;17(3):281-291.
4. Hansen J, Sander M. Sympathetic neural overactivity in healthy humans after prolonged exposure to hypobaric hypoxia. J Physiol. 2003;546:921-929.
5. De Vries ST, Komdeur P, Aalbersberg S, van Enst GC, Breeman A, van’t Hof AW. Effects of altitude on exercise level and heart rate in patients with coronary artery disease and healthy controls. Neth Heart J 2010;18:118–121.
6. Schmid J-P, Noveanu M, Gaillet R, Hellige G, Wahl A, Saner H. Safety and exercise tolerance of acute high altitude exposure (3454 m) among patients with coronary artery disease. Heart 2006;92:921–925.
7. Parati G, Bilo G, Faini A, Bilo B, Revera M, Giuliano A, Lombardi C, Caldara G, Gregorini F, Styczkiewicz K, Zambon A, Piperno A, Modesti PA, Agostoni P, Mancia G. Changes in 24 h ambulatory blood pressure and effects of angiotensin II receptor blockade during acute and prolonged high-altitude exposure: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2014;35:3113–3122.
8. Kaufmann PA, Schirlo C, Pavlicek V, Berthold T, Burger C, von Schulthess GK, Koller EA, Buck A. Increased myocardial blood flow during acute exposure to simulated altitudes. J Nucl Cardiol. 2001 Mar-Apr;8(2):158-164.
9. Wyss CA, Koepfli P, Fretz G, Seebauer M, Schirlo C, Kaufman PA. Influence of altitude exposure on coronary flow reserve. Circulation 2003;108:1202–1207.
10. de Vries ST, Kleijn SA, van’t Hof AWJ, Snaak H, van Enst GC, Kamp O, Breeman A. Impact of high altitude on echocardiographically determined cardiac morphology and function in patients with coronary artery disease and healthy controls. Eur J Echocardiogr 2010;11:446–450.
11. Levine BD, Zuckerman JH, deFilippi CR. Effect of high-altitude exposure in the elderly: the Tenth Mountain Division study. Circulation. 1997;96(4):1224-1232.
12. Burtscher M, Philadelphy M, Likar R. Sudden cardiac death during mountain hiking and downhill skiing. N Engl J Med. 1993;329(23):1738-1739.
13. Roach RC, Houston CS, Honigman B, Nicholas RA, Yaron M, Grissom CK, Alexander JK, Hultgren HN. How well do older persons tolerate moderate altitude? West J Med. 1995;162(1):32-36.
14. Agostoni P, Cattadori G, Guazzi M, Bussotti M, Conca C, Lomanto M, Marenzi G, Guazzi MD. Effects of simulated altitude-induced hypoxia on exercise capacity in patients with chronic heart failure. Am J Med 2000;109:450–455.
15. Schmid J, Nobel D, Brugger N, Novak J, Palau P, Trepp A, Wilhelm M, Saner H. Short-term high altitude exposure at 3454 m is well tolerated in patients with stable heart failure. Eur J Heart Fail 2015;17:182–186.
16. Valentini M, Revera M, Bilo G, Caldara G, Savia G, Styczkiewicz K, Parati S, Gregorini F, Faini A, Branzi G, Malfatto G, Magrì D, Agostoni P, Parati G. Effects of beta-blockade on exercise performance at high altitude: a randomized, placebo-controlled trial comparing the efficacy of nebivolol versus carvedilol in healthy subjects. Cardiovasc Ther 2012;30:240–248.
17. Luks AM, Swenson ER, Bärtsch P. Acute high-altitude sickness. Eur Respir Rev. 2017;26(143).
18. Kujaník S, Snincák M, Vokál J, Podracký J, Koval J. Periodicity of arrhythmias in healthy elderly men at the moderate altitude. Physiol Res 2000;49:285–287.
19. Weilenmann D, Duru F, Schönbeck M, Schenk B, Zwicky P, Russi EW, Candinas R. Influence of acute exposure to high altitude and hypoxemia on ventricular stimulation thresholds in pacemaker patients. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23:512–515.

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Die hebammengeleitete Geburt

Die Geburt ist ein lebensveränderndes Ereignis. Die Qualität der Betreuung und das Erleben der Frau haben das Potential, Frauen physisch und emotional kurz- sowie auch langfristig zu verändern. Eine gelungene Kommunikation, Unterstützung, Einfühlungsvermögen und die Berücksichtigung der individuellen Wünsche und Befürchtungen tragen entscheidend zur positiven Erfahrung der gebärenden Frau und ihrer Begleitperson bei (1).

L’accouchement est un événement qui change la vie. La qualité de la prise en charge et l’expérience de la parturiente peuvent potentiellement changer la femme, physiquement et émotionnellement, dans le court-terme, mais aussi dans le long-terme. Une communication réussie, un soutien sans faille, de l’empathie et la prise en compte des désirs et craintes individuels contribuent de manière déterminante au vécu positif de la parturiente et de son conjoint (1).

Die Gestaltung der Betreuung während der Geburt erfolgt international unterschiedlich. Dies ist von der Kultur, Traditionen und Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems abhängig. Im letzten Jahrhundert haben die verbesserten Lebensumstände, allgemeine Kenntnisse der Hygiene und verschiedene medizinische Fortschritte zur massiven Senkung der Mortalität und Morbidität für Mutter und Kind geführt. Die Hausgeburtshilfe ist sukzessiv zu Gunsten der Spitalgeburtshilfe geschrumpft. In den letzten Jahrzehnten beobachten wir eine Zunahme der Häufigkeit der medizinischen Interventionen (Kaiserschnitt, Periduralanästhesie, usw.), ohne jedoch eine weitere Senkung der Mortalität oder der Morbidität für Mutter und Kind feststellen zu können. Die Kaiserschnittrate zum Beispiel liegt in der Schweiz bei aktuell 32%. Die WHO empfiehlt eine Kaiserschnittrate von maximal 10-15 % für hochentwickelte Länder wie die Schweiz. Ein Grund für diese Entwicklung kann eine fehlende kontinuierliche Betreuung der Gebärenden sein.
Internationale Studien betonen die Bedeutung einer Eins-zu-eins-Betreuung und einer kontinuierlichen Unterstützung während der Geburt für ein verbessertes Geburtsergebnis. Gemäss einer Studie von Saultz von 2004 ist die personelle Kontinuität der Faktor mit dem grössten Einfluss auf die Zufriedenheit und auf das Outcome (2). Unter diesem Aspekt bleibt die Situation in vielen Geburtenabteilungen prekär.
Weltweit sind verschiedene Modelle der hebammengeleiteten Geburtshilfe beschrieben. In einem Cochrane review konnten bei einem Kollektiv von über 16000 low risk Geburten, grosse Vorteile in der sog. «midwife-led continuity model of care» identifiziert werden wie zum Beispiel kleinerer Bedarf an Periduralanästhesie (average risk ratio (RR) 0.83, 95% confidence interval 0.76-0.90), Episiotomie (average RR 0.83, 95% CI 0.76-0.92) und instrumenteller Geburtsbeendigung (average RR 0.88, 95% CI 0.81-0.96). Es wurden keine gesundheitlichen Nachteile für Mutter oder Kind gefunden (3). Diese Art der Betreuung stärkt die Fähigkeit der Frauen, eine risikoarme Geburt in der Regel ohne Interventionen zu meistern.

Wir benötigen ein Triagekonzept für die Geburtshilfe

In Grossbritannien wird seit über 30 Jahren eine frauenzentrierte, hebammengeleitete Geburtshilfe praktiziert. Das konsequente risikoadaptierte Vorgehen soll die Qualität der geburtshilflichen Versorgung steigern, den Bedürfnissen der werdenden Eltern nach einer angepassten Betreuung entsprechen und nachhaltig Kosten im öffentlichen Gesundheitssystem senken. Die britische Gesundheitsbehörde NHS (National Health Service) veröffentlichte im 2014 ihre neuste Richtlinie. Dabei wird festgehalten, dass von Hebammen geleitete Geburten zu Hause, im Geburtshaus oder in getrennten Einheiten im Spital für gebärende Frauen mit einem niedrigen geburtshilflichen Risiko (45%) verbunden und somit sicherer sind als Spitalgeburten im ärztlich geleiteten Setting (Abb. 1) (4). In den Niederlanden wird die gebärende Frau risikoadaptiert von der Hebamme triagiert und dann im jeweils an die Ressourcen angepassten Prozess weiterbetreut. Dieses Konzept ist aus Sicht der niederländischen Regierung sicher, kostengünstig und entspricht den Bedürfnissen der Frauen.

Aktuell werden in der Schweiz nur 2,5% aller Geburten durch Hebammen triagiert und in einem hebammengeleiteten Modell für Low-Risk Geburten betreut (5). Dies obwohl Hebammen fachlich für die selbständige Leitung von physiologischen Geburten ausgebildet werden und dadurch eine 1:1 Betreuung gewährleistet werden kann. Zudem ist dieses Modell kostengünstiger.
Ein Triagekonzept kennen wir in der Schweiz von anderen Fachdisziplinen wie zum Beispiel in gut organisierten Notfallstationen. Dort werden Patienten gemäss evaluiertem Risiko überwacht und behandelt. Eine solche Triage wurde für die Geburtshilfe in der Schweiz bis jetzt nicht etabliert.

Überbehandlung vermeiden

Eine kontinuierliche 1:1 Betreuung in einem interventionsfreien Umfeld kann bei den meisten Low-Risk Geburten im Spital, obwohl absolut wünschenswert, leider nicht geboten werden. Alle Frauen durchlaufen einheitliche «Routine-Interventionen». Beispielhaft sind hier das Eintritts-CTG oder aber auch die medikamentöse Leitung der Plazentarphase zu erwähnen. Was bei gemischten Risikogruppen sinnvoll ist, stellt jedoch für Frauen mit geringem Geburtsrisiko durch aufeinander aufbauende Intervantionskaskaden potentiell die Gefahr einer Überbehandlung dar, ohne dabei ein verbessertes geburtshilfliches Outcome zu erreichen Zusätzlich werden die medizinischen Kosten unnötig erhöht.
Nach Aussage der WHO verlaufen weltweit 2/3 aller Geburten ohne Komplikationen. Bei pathologischen Verläufen profitieren Frauen und Kinder ganz klar von medizinischen Interventionen. Interventionen bei einem risikoarmen Kollektiv werden hingegen zunehmend in Frage gestellt (keine positiven Effekte im Outcome messbar, dafür jedoch negative Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind) (6,7).
Die Qualitätskennzahlen der Geburtshilfe in der Schweiz zeigen diese hohen Interventionsraten ohne ein deulich besseres Outcome im Vergleich zu interventionsärmeren und kostengünstigeren Systemen.

Geburtshaus auf dem Spitalareal

In Anlehnung an internationale Modelle wurde die hebammengeleitete Geburtshilfe am Kantonsspital Aarau nach wissenschaftlichen Kriterien evaluiert. Nach Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit sowie nach der Regelung der medicolegalen Aspekte und der Rahmenbedingungen der Zusammenarbeit mit einem aufwendigen Vertragswerk wird seit Mai 2017 eine hebammengeleitete Geburtshilfe auf dem Spitalareal angeboten. Gesunde Schwangere ohne geburtshilfliche Risikofaktoren werden bereits in der Schwangerschaft alternierend durch den Frauenarzt und durch die Hebamme betreut. Bei physiologischem Verlauf wird die Geburt durch die zuständige Hebamme in einem Haus am Rande des Spitalareals betreut. Die Überwachung der Geburt erfolgt nach den Richtlinien der Hausgeburt und in voller Verantwortung der Hebamme (inklusive Versorgung der allfälligen Geburtsverletzungen und Geburtsbericht). Nach erfolgter Geburt bleiben Mutter, Vater und Kind für das Wochenbett im gleichen Zimmer und werden regelmässig von der Hebamme besucht und betreut. Das Kind wird vom Kinderarzt vor Austritt untersucht. Bei Abweichungen vom physiologischen Verlauf erfolgt die Verlegung in die Frauenklinik. Die transparente Übergabe und lückenlose weitere Betreuung durch das Spitalteam wird durch die Dokumentation der Geburt im gleichen Klinikinformationssystem unterstützt.
Die Qualität wird mittels Statistik jährlich überprüft und das Team der Beleghebammen trifft sich 1x im Monat zu Fallbesprechungen. Bei interprofessionellen Themen wird direkt das Gespräch mit den beteiligten Professionen gesucht (Hebammen Frauenklinik, Chefarzt Neonatologie etc.) Alle im Modell der hebammengeleiteten Geburtshilfe angestellten Hebammen sind zusätzlich zu regelmässiger Supervision und Intervision verpflichtet und erfüllen die allgemeine kantonale Fortbildungspflicht.
Im 2018 wurden über 2000 Kinder im Kantonsspital Aarau geboren. 112 Frauen hatten sich für die Hebammenbetreuung entschieden. 28 (25%) wurden noch während der Geburt in die Frauenklinik verlegt. Die Gründe waren Geburtsstillstand, Schmerzintoleranz oder fehlende Wehentätigkeit nach Blasensprung. Zwei wurden in der Plazentarperiode verlegt. Insgesamt konnten 108 Frauen (96.4%) vaginal gebären. Die Sectiorate war bei diesen Frauen lediglich 3.6% (Abb. 2). Bei der Auswertung der Zufriedenheit gaben 98.3% der 112 Frauen an, zufrieden bis sehr zufrieden mit der Qualität der Betreuung zu sein.

Ärzte in Weiterbildung zum Facharzt Gynäkologie und Geburtshilfe betreuen weiterhin physiologische Geburten im Spital, weil sich momentan nur eine Minderheit der Frauen für das Modell entscheiden. Es besteht bereits jetzt für interessierte Assistenzärzte die Möglichkeit bei einer solchen Geburt zu hospitieren. Das Angebot hilft der Kommunikation zwischen den Teams und fördert das Verständnis der Physiologie der Geburt. In Zukunft ist die Betreuung von Hebammenstudierenden zur Ausbildung vorgesehen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Monya Todesco Bernasconi

Chefärztin Geburtshilfe und Perinatalmedizin Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 10
5000 Aarau

monya.todesco@ksa.ch

Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die hebammengeleitete Geburt auf dem Spitalareal ist für Mutter und Kind sicher und kostengünstig.
  • Sie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer vaginalen Geburt auch nach Verlegung in die Frauenklinik.
  • Die Zufriedenheit der Frauen ist sehr gross unabhängig ob eine Verlegung stattfand oder nicht.

Messages à retenir

  • L’accouchement sous la direction exclusive de la sage-femme, dans une structure dédiée dans le périmètre de l’hôpital, est économique et sûr pour la mère et l’enfant.
  • Cette prise en charge augmente la probabilité d’un accouchement par voie vaginale, même après transfert dans le service d’obstétrique de l’hôpital.
  • La satisfaction des femmes est très grande, si un tranfert a été necessaire ou non

1. Olza I, Leahy-Warren P, Benyamini Y, et al. Women’s psychological experiences of physiological childbirth: a meta-synthesis.BMJ Open 2018;8:e020347. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020347
2. JW Saultz, W. Albedaiwi. Interpersonal continuity of care an patient satisfaction: a critical review. Ann Fam Med 2004; 2(5): 455-51
3. Sandall J, Soltani H, Gates S, Shennan A, Deva. Midwife-led continuity models versus other models of care for childbearing women (Review). The Cochrane Library 2013, Issue 8
4. https://www.nice.org.uk/guidance/cg190/chapter/Recommendations#place-of-birth
5. https://digitalcollection.zhaw.ch/bitstream/11475/1180/1/2016-10-26%20Statistikbericht%202015%20d.pdf
6. Robbie E. Davis-Floyd, Lesley Barclay, Jan Tritten, Betty-Anne Daviss. Birth Models That Work. Verlag University of California Press, 2009
7. Macfarlane AJ, Blondel B, Mohangoo AD, et al. Wide differences in mode of delivery within Europe: risk-stratified analyses of aggregated routine data from the Euro-Peristat study. BJOG. 2016 Mar;123(4):559-68. doi: 10.1111/1471-0528.13284. Epub 2015 Mar 9.

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Spitzensportlerinnen mit Störungen der Geschlechtsentwicklung

1932 wurde die Frage erstmals debattiert, ob Sportlerinnen, die gemäss ihrer Geburtsurkunde Frauen, aber nach ihren Chromosomen Männer sind, an Spitzenwettkämpfen teilnehmen dürfen. Damals hatte eine Polin mit männlichen Geschlechtschromosomen olympisches Gold gewonnen. Seither haben immer wieder Athletinnen mit nicht-eindeutig weiblichen sekundären Geschlechtsmerkmalen und meist XY-Chromosomen bestimmte Laufsportarten dominiert, insbesondere Mittel- bis Langstrecken. Heute wird aus gesellschaftspolitischen Gründen das Gender- gegen das Sex-Geschlecht ausgespielt.

La question, si une athlète, femme d’ après son acte de naissance, mais homme selon ses chromosomes, pouvait être autorisée à participer à des compétitions de haut niveau, a été débattue pour la première fois en 1932. Cette année-là, une athlète polonaise avec des chromosomes masculins avait gagné l’ or olympique. Depuis, de manière répétée, des athlètes avec des caractéristiques sexuelles secondaires non-clairement féminines et pour la plupart aux chromosomes XY, ont dominé la course à pied, surtout de demi-fond et de longue distance. Ainsi, pour des raisons socio-politiques, le genre (identité subjective) et le sexe biologique sont mis en opposition.

Seit wenigen Jahren ist diese Frage wegen zweier aktueller gleichartiger Fälle erneut in allen Medien. Eine betroffene südafrikanische Sportlerin hat einen Entscheid des Internationalen Sportgerichts TAS an die nächsthöhere Instanz weitergezogen. Dieser Entscheid hatte eine Regelung des Leichtathletik-Weltverbandes für rechtlich zulässig erklärt, die eine Testosteron-Limite für Mittelstreckenläuferinnen mit intersexuellen Anlagen festsetzt. Die betroffenen Athletinnen und deren Verbände haben mit der Begründung dagegen appelliert, die Athletinnen seien sozial Frauen (Gender weiblich), und sie beharren auf der unbeschränkten Zulassung dieser. Umgekehrt fordern Sportlerinnen mit XX-Chromosomen und deren Vertreter ein Verbot der Zulassung intersexueller Sportlerinnen zu Weltklasse-Wettkämpfen mit dem Argument, diese seien «biologisch männlich».

Gender gegen Sex?

Dieser rechtlichen Auseinandersetzung liegt die Frage zugrunde, wem der Vorrang gelten soll: der Gender-Identität oder der Sex-Identität.
Gender ist ein subjektives, form- und veränderbares selbst wahrgenommenes soziales Konstrukt, welches die individuelle Genderrrolle und -orientierung eines Individuums definiert. Ausgelöst durch biologische, persönliche und gesellschaftliche Formen kann die willentliche Expression des Gender praktisch jede Form annehmen (zwei Genders, kein Gender, ein drittes Gender etc). Grenzen sind nur durch die Vorstellungskraft gesetzt. Die soziale Ausprägung und Akzeptanz von «Gender» wird zunehmend durch die Politik mitbestimmt («Recht auf Gender»).
SEX ist ein objektiver spezifischer biologischer Zustand, mit unterschiedlich fixierten Fakten: Diese umfassen genetische, chromosomale, gonadale und hormonale Gegebenheiten, die Genitalien und die phänotypische Ausprägung der Person. All diese Kriterien haben eine charakteristisch definierte binäre Form. Beim Gesunden sind alle Facetten des Sexes gleichgerichtet angelegt, so dass die Zuteilung zu einem Geschlecht bei der Geburt eindeutig ist.
Gender und biologischer Sex stimmen in der Regel von Geburt an überein. Medizinisch gilt dies als Norm. Kollidieren zwei oder mehr Merkmale des biologischen Sexes und sind sie entgegengerichtet ausgeprägt, wird dies als Störung der Geschlechtsentwicklung (Disorder of Sex Development, DSD) bezeichnet (früher: Intersexualität oder Hermaphroditismus). Heute wird dieses Dilemma meist durch die soziale und berufliche Integration in die Gruppe des Gender-Geschlechts gelöst. Dies ist unbestritten, so lange das darunterliegende biologische Geschlecht (Sex-Geschlecht) zu keinem konfliktuellen Vorteil führt. Genau hier liegt das Problem beim Spitzensport.

Störungen der Geschlechtsentwicklung oder DSD (1)

(«Disorders (or Differences) of Sex Development» (Kasten I und II).
DSD sind nach ICD-10/2019 als Krankheit definiert. Zu den DSD gehören v.a.

  • die verschiedenen Formen des Androgen-Resistenz-Syndroms (inkl. Testikuläre Feminisierung)
  • der 5-alpha-Reduktase-Mangel.

DSD sind selten. Die Inzidenz eines uneindeutigen Genitales bei Geburt wird auf etwa 1:4500 bis 1:5500 geschätzt und findet sich also nur bei ca. 0,007 Prozent der Neugeborenen. Zum Vergleich: Von einem PCOS sind in Europa 6-16% der Frauen betroffen.

A) Komplette Androgen-Insensivität (CAIS): kongenitaler Rezeptor-Defekt «Testikuläre Feminisierung» (2-6):

  • externe Genitalien weiblich
  • Testes; produzieren ab der Pubertät Testosteron (T) mit Serumwerten im männlichen Bereich)
  • T-Rezeptoren bei der klassischen Form zu 100% defekt (gilt auch für Rezeptoren der Skelettmuskulatur)
  • Mullerian Inhibiting Hormone (MIH) normal, das innere Genitale (Uterus, innere 2/3 der Vagina) bildet sich zurück
  • da aus Testosteron über die periphere Aromatisierung normal Oestradiol gebildet wird, ist der klinische Phänotyp weiblich (Brustentwicklung, Körperproportionen). Das sekundäre weibliche Behaarungsmuster fehlt wegen des T-Rezeptordefekts («hairless women»)

B) Partielles Androgen-Insensitivitäts-Syndrom (PAIS) (7-9)

Das PAIS kann klinisch bei Neugeborenen mit 46,XY-Gonaden je nach Ausmass der Androgen-Insensivität im Sinne eines phänotypischen Kontinuums unter dem Bild «weiblicher» äusserer Genitalien mit Klitorishypertrophie bis zu demjenigen einer Hypospadie beim Knaben auftreten.
In der Mehrzahl der Fälle liegt dem Syndrom ein Defekt der 5-alpha-Reduktase zu Grunde. Chromosomal liegt eine XY-Konstellation vor. Familiär oder sporadisch auftretende Fälle eines 5-alpha-Reduktasedefekts finden sich vor allem in der Dominikanischen Republik (ca. 50 Familien), dann im Mittelmeerraum, in Mexiko und Neuguinea.
Die häufigste Form ist ein 5-alpha-Reduktase Typ 2-Mangel mit einer Mutation im codierenden Gen SRD5A2. Betroffen ist eine von drei Isoformen der Steroid-5α-Reduktase Typ 2.
Die Mutation blockiert die Umwandlung von Testosteron (T) zu Dihydrotestosteron (DHT). Damit differenzieren sich alle DHT-abhängigen Organ- und Gewebeteile vor der Geburt nicht männlich, sondern bleiben phänotypisch weiblich.

Intrauterin kommt es zum Ausbleiben

  • der normalen Maskulinisierung der chromosomal männlichen Föten.
  • einer Penis- und Skrotum-Bildung
  • dem Deszensus der Hoden in den Hodensack (bleiben im Bauchraum liegen oder enden «unterwegs», zum Bsp. im Leistenkanal)

In weniger als einem Drittel der Fälle ist die Ursache ein inkompletter Androgen-Rezeptor Defekt, dessen Mechanismen zum Teil noch ungeklärt sind. Der Phänotyp hängt massgeblich vom Ausmass der noch verbleibenden Aktivität der Androgen-Rezeptoren ab.
Differentialdiagnostisch kann ein PAIS sehr selten bei einem 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel Typ 3 auftreten, der als Folge der konsekutiven Testosteron-Synthesestörung zu einem klinisch identischen Bild führt.

Physiologische und soziale Folgen

Die meisten der betroffenen Neugeborenen werden bei Geburt als Mädchen registriert und in Kindheit als Mädchen erzogen und sozialisiert. Die Pubertät kann die klinische und manchmal auch die soziale Identität massiv verändern. Kinder mit 5-alpha-Reduktase Typ 2-Mangel durchlaufen eine endokrin typisch männliche Pubertät. Die Hoden produzieren Testosteron im normalen männlichen Bereich. Es kommt zu einer Maskulinisierung:

• Muskulatur, Skelett und nicht-DHT-abhängige Hautregionen entwickeln ein männliches Muster
• Stimmabsenkung
• Phalluswachstum -> (Mikro-) Penis
• Hoden: mit der Pubertät ist ein später Deszensus möglich
• Hämoglobinanstieg (besserer Sauerstofftransport).
• Psyche wird männlich geprägt
Somit kann bei bestimmten Formen durch das Überwiegen des männlichen Phänotyps als Erwachsener nach einer Kindheit als Mädchen ein sozialer Rollenwechsel zum Mann möglich werden. Dies ist die Regel in bestimmten Familien in der Dominikanischen Republik. Trotz einer Unterentwicklung der Prostata sind diese Männer meist fruchtbar (9).

Folgen einer DSD für den Spitzensport

Spitzensportlerinnen aus dem Formenkreis des 5-alpha-Reduktase-Mangels weisen dank dem Einfluss von Testosteron auf Muskulatur und Hämoglobinkonzentration gegenüber XX-Frauen einen Vorteil auf. Dieser Wettkampf-Vorteil bei Individuen mit erhöhten Testosteron-Werten wurde in einem RCT auch experimentell bestätigt (10). Nach einer anderen Studie (11) schneiden bei Wettbewerben auch gesunde Frauen mit höheren Testosteronwerten innerhalb des weiblichen Normbereiches besser ab als Frauen mit tieferem Testosteron. Der Testosteron-Grenzwert zwischen den beiden Gruppen liegt bei 2nmol/l.
Der beim PAIS ab der Pubertät resultierende «ergogene Effekt» (Wirkung auf die Leistung) ist somit relevant (12). Athletinnen mit weiblichem Gender und männlichem Sex besitzen durch ihre stärkere Muskulatur, ihr höheres Hämoglobin (besserer O2-Transport) und ihre grössere Aggressivität einen Wettbewerbsvorteil, wie dies bei Läuferinnen und Schwimmerinnen nachgewiesen wurde. Die Grösse der Klitoris kann als «Bioassay» verwendet werden. Im Wettkampf ist bei Menschen mit DSD und 46,XY ein messbar höherer Wert von 10-12% gegenüber 46,XX als Vorteil ausreichend (12).

Fairness im Spitzensport

Zur Fairness im Spitzensport müssen unter dem Aspekt der DSD folgende drei Grundregeln gelten:
1. Wenn Spitzenwettkämpfe als die organisierte Durchführung von sportlichen Wettbewerben nach bestimmten Regeln definiert werden, so müssen als erstes klare Teilnahme-Bestimmungen darüber entscheiden, dass Fairness und Chancengleichheit garantiert sind.
2. Wenn Gender die alleinige Basis für die Zulassung zum Wettbewerb wäre, so könnten Athletinnen nach ihrem subjektiven Gefühl frei wählen, wo sie antreten möchten. Dies gälte dann auch in nach Sex (46,XX resp. 46,XY) ausgeschriebenen Wettbewerben, wie dies bei Olympiaden und Weltcups der Fall ist. Nach dem oben Gesagten verletzt dies die Chancengleichheit.
3. Bei Gesundheitsstörungen mit Krankheitsdefinition müssen daher zur Garantie der Chancengleichheit klare Grenzen festgelegt werden. Bei DSD ist dies ein Grenzwert für Testosteron zwischen dem normalen weiblichen und dem normalen männlichen Bereich bei Erwachsenen.

Etablierung eines soliden Testosteron-Grenzwertes

Der im neuen Reglement festgelegte Testosteron-Grenzwert wurde durch eine Studie bei normalen gesunden Spitzenläuferinnen (Distanzen: 400 m bis 1500 m) ermittelt (10). Die statistischen Analysen bei 1102 Athletinnen ergaben mit einem p-Wert = 0.003 eine hoch signifikante Korrelation zwischen T-Spiegeln und Wettkampf-Resultat.
Gestützt auf diese Studien (10, 11) lautet der Vorschlag einer Expertengruppe zur Festsetzung eines Testosteron-Grenzwertes für den Entscheid über eine Zulassung zum Wettbewerb:

1. Der Grenzwert liegt bei < 5nmol/l Testosteron (T)
2. Entscheidend dafür ist der Vertrauensbereich des Grenzwertes bei Frauen mit PCO-S:
Obere VI-Limite für Serum T bei Frauen mit PCO-S:
Vertrauensintervall (VI) Wahrscheinlichkeit
99.99% 1 :10 000
SD one-side two-sided
3.72 4.77 4.95
3. Somit ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine 46,XX-Frau auch mit einem PCO-S über dem Grenzwert von < 5 nmol/l liegt, und als falsch-positiv für ein DSD erfasst wird, äusserst gering.
4. Der Testosteron-Grenzwert von < 5 nmol/l unterscheidet sich klar vom Wert von > 8 nmol/l, dem Testosteronwert, der in der männlichen Pubertät erreicht wird, und der die pubertäre Virilisierung beim Knaben bestimmt.
5. Die Voraussetzungen dafür, dass dieser Grenzwert für den Entscheid über die Teilnahme an Wettkampf angewendet werden darf, sind folgende: alle methodischen Grundregeln sind eingehalten. Dazu gehört bei der Hormonbestimmung die Beachtung altersabhängiger, zyklusabhängiger und circadiane Unterschiede. Die Hormon-Bestimmung erfolgt mittels «liquid chromatography-tandem mass spectrometry», die Reproduzierbarkeit ist gewährleistet, individuelle Unterschiede werden berücksichtigt.
6. Dopingregeln dürfen nicht unbesehen auf eine endogene hormonelle Anomalie angewendet werden. Findet sich bei aussergewöhnlich guter Leistung ein hoher endogener Testosteronwert, so muss immer gesichert sein, dass die Leistung der Sportlerin allein darauf zurückzuführen ist, und sie nicht noch andere Merkmale hat, welche die erzielte Spitzenleistung erklären können. Diese Abklärung hat zu erfolgen, bevor irgendwelche Massnahmen gegen sie ergriffen werden.

Die Einführung eines Grenzwertes hat vor allem zwei indirekte Folgen:

Es entsteht ein «Zwang» zu einer kompletten Abklärung. Zudem besteht bei Überschreiten des Testosteron-Grenzwertes der «Zwang» zu einer hormonell-medikamentösen Senkung des Serum-Testosterons (Pille, GnRH-Analoge etc.), um an Wettbewerben starten zu können. Diese «Zwänge» werden von einigen Athletinnen mit DSD als unzumutbar angesehen.

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Prof. em. Dr. med. Martin Birkhäuser

Gartenstrasse 67
4052 Basel

martin.birkhaeuser@bluewin.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • Wie gezeigt wurde, bringt das Vorliegen eines DSD messbare Wettbewerbsvorteile gegenüber gesunden Frauen mit 46,XX. Aus Gründen der Chancengleichheit innerhalb der für Frauen reservierten Wettkampfkategorien ist daher vor allem im Laufsport die Anwendung von Testosteron-Grenzwerten bei Verdacht auf DSD aus endokrinologischer Sicht sinnvoll, in der Praxis nicht zu vermeiden und für die Athletinnen zumutbar.
  • Trotz des Festlegens eines wissenschaftlich korrekt ermittelten
    soliden Grenzwertes für Testosteron, der die endokrine Fairness bei der Zulassung zu internationalen Spitzenwettkämpfen garantiert, erheben Athletinnen und ihre Supporter (Verbände) Einsprache gegen eine Teilnahme-Sperre, die auf diesen objektiven medizinischen Kriterien beruht. Sie begründen dies mit ihrem Recht auf das subjektive «Gender»-Geschlecht, und lehnen alles ab, was ihre objektive Sex-Identität («biological male or female») mit Fakten wie Chromosomenanalysen oder Bestimmung von Hormonwerten beweisen könnte.
  • Damit wird aus gesellschaftspolitischen Gründen das Gender- gegen das Sex-Geschlecht ausgespielt. Oder sollte hier im Hintergrund noch ein anderer nicht-hormonaler Faktor, nämlich Preisgelder und Marketingverträge, eine Rolle spielen?

Messages à retenir

  • Comme développé dans l’  article, le fait de présenter un DSD (Disorder of Sex Development) apporte à la femme concernée un avantage quantifiable dans la compétition par rapport à une femme saine 46,XX. Pour des raisons d’ égalité des chances dans les compétitions internationales réservées aux femmes, surtout dans les disciplines de course à pied, l’ application d’ une valeur limite pour la testostérone en cas de suspicion de DSD est judicieuse du point de vue endocrinologique. Elle est inévitable dans la pratique et supportable pour les athlètes concernées.
  • Cette valeur limite a été établie de manière scientifique et sur des bases solides. Elle garantit l’ équité du point de vue endocrinien pour l’ admis-sion à des compétitions internationales de haut niveau. Malgré cela,
    des athlètes ainsi que leurs associations (leurs supporters) font recours contre le refus d’être admise, quoique celui-ci repose sur des critères médicaux objectifs. L’ argument avancé est leur droit à l’ identité sexuelle subjective (genre, « sexe subjectif », angl. gender sex). Elles refusent de se soumettre à toutes investigations (analyse des chromosomes, détermination de taux hormonaux) qui pourraient prouver leur identité sexuelle objective («biologiquement masculin ou féminin», « sexe biologique »).
  • De ce fait, pour des raisons socio-politiques, le sexe biologique et le genre (sexe subjectif) sont instrumentalisés l’ un contre l’ autre. On ne peut pas s’ empêcher de supposer que des intérêts autres qu’ endocrinologiques, à savoir financiers (primes en cas de victoire, contrats de marketing etc.) puissent y jouer un rôle.

1. Gomez-Lobo V. et al. Disorders of Sexual Development in Adult Women. Obstet Gynecol 2016;128: 1162-1173. doi: 10.1097/AOG.0000000000001672
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6. Rutgers JL and Scully RE. The androgen insensitivity syndrome (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases. Int J Gynecol Pathol. 1991;10:126–44.
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9. Kang HJ et al. The effect of 5a-reductase-2 deficiency on human fertility. Fert Ster 2014;101:310–316 http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.11.12
10. Hirschberg AL et al. Effects of moderately increased testosterone concentration on physical performance in young women: a RCT http://dx.doi.org/10.1136/bjsports-2018-100525
11. Bermon St et al. Serum androgen levels are positively correlated with athletic performance and competition results in elite female athletes. Br J Sports Med: first published as 10.1136/bjsports-2018-099700 on 7 July 2018
12. Handelsman D et al. Circulating testosterone as the hormonal basis of sex differences in athletic performance. Endocr Rev. In Press. 2018.