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Die Nerven-Kekse der Hildegard von Bingen. Ein Palmares von psychotropen Eigenschaften

Gewürze spielen in der Hildegard Medizin eine grosse Rolle und werden in vielfältiger Weise auch als Heilmittel eingesetzt. Ein bekanntes Beispiel sind die Nerven-Kekse, die für eine bessere Befindlichkeit sorgen. Die Gewürz-Mischung der Nerven-Kekse enthält Muskat-Nuss, Zimt und Nelken. Muskat-Nuss ist bekannt für die psychoaktiven Inhaltsstoffe Myristicin. Safrol, Elemicin und Eugenol, alles Verbindungen aus der Familie der Allylbenzole. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Allylbenzole zu stickstoff-haltigen Amino-
Ketonen metabolisiert werden, die angeblich für die Psychoaktivität verantwortlich sind.

Im Handbuch der Pharmakognosie von Alexander Tschirch findet sich ein Hinweis auf eine weitere psychotrope Komponente in der Muskatnuss mit unbekannter chemischer Struktur. Mehrere Autoren berichteten über eine opium-ähnliche Wirkung dieses Inhaltsstoffes. Dazu passend wird in neueren Arbeiten der Nachweis von Alkaloiden in der Muskatnuss erbracht. Bei der Herstellung von Nerven-Keksen hat man die Möglichkeit, ein alkaloid-freies Produkt herzustellen, indem man Macis («Muskat-Blüte») oder ätherisches Muskat-Öl anstelle von Muskatnuss verwendet. Muskat-Nuss und Macis enthalten weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile in Form der Lignane Licarin und Malabaricon mit Wirkung auf das endocannabinoide System beim Menschen.

Eine weitere Komponente in der Gewürzmischung besteht aus dem ätherischem Öl Eugenol aus den Nelken. Eugenol ist ein Allylbenzol mit bekannter Fisch-Toxizität mit schnellem Wirkungseintritt der Narkose bei der Verwendung, z.B. in der Fisch-Zucht. Eugenol stand am Anfang bei der Entwicklung von Propofol (Disoprivan) als Narkose-Mittel. In Anlehnung an die Propofol-Daten steht eine Beteiligung der GABA-Rezeptoren bei der zentralen Wirkung der Allylbenzole in der Muskatnuss im Vordergrund. Bekanntlich unterliegt Propofol einem ausgeprägten First-Pass-Effekt und ist daher nach peroraler Einnahme wirkungslos. Die Aktivität von Glykoprotein P bestimmt das Ausmass des First-Pass-Effekts und es gibt mehrere Beispiele wo die Hemmung von Glykoprotein P für eine erhöhte systemische Verfügbarkeit von oral verabreichten Substanzen erhöht wird. Wohl das wichtigste Beispiel für diese Hemmung findet sich mit Alkohol. Falls diese Überlegung auch auf die Allylbenzole zutrifft, dann wäre bei den Nerven-Keksen eine erhöhte Wirkung zu erwarten, wenn sie in Kombination mit Alkohol eingenommen werden. Das könnte im Kloster bei Hildegard von Bingen sehr wohl der Fall gewesen sein, weil die Einnahme von Bier wegen der Ungeniessbarkeit von Wasser im Mittelalter weit verbreitet war.

Was die Verwendung von Zimt in der Gewürz-Mischung betrifft, könnte es sich um eine Fehlinterpretation bei der Übersetzung des Begriffs «Cinnamomum» im lateinischen Originaltext handeln. Cinnamomum kann anstatt mit Zimt auch korrekt mit Kampfer übersetzt werden. Der Kampfer und seine Wirkung waren bei der Äbtissin Hildegard von Bingen (1089-1179) gut bekannt. An anderer Stelle berichtet sie, dass die Verwendung von Kampfer die Aufmerksamkeit bei ihren Ordens-Schwestern im Gottesdienst fördert. Daher ist es naheliegend, dass Kampfer anstelle von Zimt bei der Herstellung der Gewürzmischung verwendet werden kann. Eine neue Rezeptur bei der Herstellung der Gewürzmischung unter Verwendung von natürlichem rechtsdrehendem Kampfer wird erwartungsgemäss eine verstärkte Wirkung gegen die Herbst-Melancholie und gegen den Winter-Blues zeigen. Die zusätzliche Verwendung von Zimt gibt der Gewürzmischung eine olfaktorische Note, die für eine weihnächtliche Stimmung sorgt.

Prof. em. Dr. pharm. A. Küpfer
Herzogenbuchsee

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Advances in treatment of hyperuricemia and gout

Introduction

The global burden of gout is huge, and gout is the most common form of inflammatory arthritis worldwide (1). The principles of effective management are well known and have been published recently as updated guidelines (2, 3); based on the rapid control of acute inflammation, the effective lowering of serum urate to the treatment target combined with effective patient education. New pharmacological treatments will help the clinician to achieve these targets, as intolerance to existing therapies and potential side effects in patients with co-morbidities are common. Besides pharmacological therapy, the importance of patient participation and education is recognized and strategies to implement effective engagement with patients have also been studied. This review will highlight recent therapeutic advances in gout, highlighting newly developed treatments as well as recent insights on the use of existing therapies.

Advances for acute gout

Colchicine and cardiovascular prevention in gout

Growing evidence suggests that inflammation is a crucial player in atherosclerosis development, and several studies have investigated the potential protective effect of various anti-inflammatory drugs on cardiovascular (CV) events, including colchicine (4).

A retrospective monocentric matched cohort study included 501 patients with gout who started colchicine therapy and were matched (based on age and gender) to 501 patients not treated with colchicine (5). Patients with gout included in the two matched groups were predominantly white males (64 %) with a mean age of 72–73. Patients were followed up to 4 years (mean follow-up duration: 1 year), and CV events were captured. In the adjusted analysis, the authors observed a 49 % reduction (HR 0.51, 95 % CI 0.30–0.88) in the risk of presenting a CV event (stroke, transient ischemic attack, myocardial infarction [MI]). A decrease in all-cause mortality was also observed among colchicine users (HR 0.27, 95 % CI 0.17 to 0.43).

A large, randomized placebo-controlled trial (COLCOT trial) included 4745 patients within 30 days after an MI who were treated with colchicine 0.5 mg once daily or placebo. The median follow-up time was 23 months. A significant reduction (5.5 % versus 7.1 %, HR 0.77, 95 % CI 0.61 to 0.96) of the risk of ischemic CV events was observed in the colchicine group compared to the placebo group. Adverse events were globally similar in both groups. Diarrhea was reported in 9.7 % of the patients treated with colchicine (placebo group: 8.9 %) (6). Recently, a prespecified sub-study of the COLCOT trial including only patients with type 2 diabetes reported a similar reduction (HR 0.65, 95 % CI 0.44 to 0.96) of the risk of ischemic CV events (7).

Another randomized placebo-controlled trial (LoDoCo2 trial) investigated the effect of colchicine on the risk of CV events in patients with chronic coronary disease. 5522 patients were treated with colchicine 0.5 mg once daily or placebo after a run-in period of one month of colchicine treatment (open label). The mean follow-up duration was 29 months. A reduction (6.8 % versus 9.6 %, HR 0.69, 95 % CI 0.57 to 0.83) of the risk of occurrence of the composite CV events endpoint was observed. Gout occurred less frequently in the colchicine group (1.4 % versus 3.4 %), but myalgia was reported more often by patients treated with colchicine (21.2 % versus 18.5 %) (8).
There is now strong evidence showing that colchicine may prevent CV events in addition to routine cardiovascular prevention drugs in various populations exposed to increased CV risk, such as patients with gout, type 2 diabetes, a history of MI or chronic coronary disease.

Thus, colchicine, which has been used for many years to treat acute gouty arthritis and prevent ULT-induced gout flares (ULT: uric acid lowering therapy), may have a place in the cardiovascular prevention armamentarium in the future.

Cytokine inhibition

Since the discovery that MSU crystals activate the NLRP3 inflammasome, inducing a complex intracellular cascade ultimately leading to the cleavage and activation of pro-IL-1β in IL-1β, this pro-inflammatory cytokine has become a primary therapeutic target to treat acute gout (9).

Anakinra, an IL-1 receptor antagonist, was the first available IL-1 blocking agent. Following an open-label and several retrospective studies that reported good efficacy of this drug in treating acute gout arthritis, including hospitalized patients with comorbidities, two randomized controlled trials were published in 2019 and 2021 with different comparators. 88 patients suffering from an acute flare of gouty arthritis were treated with anakinra 100 mg once daily for 5 days or treatment as usual (naproxen, colchicine, prednisone). The authors showed non-inferiority of anakinra compared to usual care with similar clinical improvement (10). In the second study (anaGO trial), 165 patients with acute gout-related mono- or oligo-arthritis, in whom NSAIDs or colchicine were contra-indicated, were treated with anakinra 100 mg or 200 mg once daily for 5 days or a single intramuscular injection of triamcinolone 40 mg. All treatment arms showed efficacy in treating acute gouty arthritis with a similar reduction in pain intensity (11).

Rilonacept, a fusion protein acting as a soluble decoy receptor binding IL-1α and IL-1β, has shown efficacy in treating acute gouty arthritis in a phase 3 RCT with 225 patients (12). Three RCTs studied the use of rilonacept to prevent gout flares during the initiation of uric acid lowering therapy (ULT) and observed a decrease in the number of flares in patients in the rilonacept group compared to the placebo group (13–15). However, rilonacept is no longer available for commercial reasons.

Canakinumab, an anti-IL-1β monoclonal antibody with a 26-day terminal half-life, showed efficacy in treating acute gouty arthritis in two phase 3 RCTs. They included 456 patients treated with a single dose of canakinumab 150 mg or a single intramuscular injection of triamcinolone 40 mg. A significant difference in mean pain intensity (95 % CI) on VAS (0–100 mm) at 72 h was observed (–9.8, –16.3 to –3.2 mm) (16). A phase 2 RCT investigated the efficacy of canakinumab in preventing acute gout flares when starting ULT and reported a decrease in the mean number of flares in the canakinumab group compared to the colchicine group (17). Additionally, a post hoc analysis of the CANTOS trial, which was a large RCT (10059 patients) investigating cardiovascular outcomes in patients treated with canakinumab for up to several years, showed a reduced risk for gout attacks (HR 0.4–0.48 according to various serum urate levels) with no effect on serum urate levels (18). Canakinumab was approved by the European Medicines Agency in 2013 and the US Food and Drug Administration in 2023 to treat adult patients with frequent gouty arthritis in whom colchicine, NSAIDs and steroids are either not effective, contraindicated or not tolerated.
Except for IL-1β, other pro-inflammatory cytokines are released during gout arthritis, including TNFα and IL-6. Some authors tried TNFα or IL-6 blockade, to treat refractory polyarticular tophaceous chronic gouty arthritis. Few case reports have reported a good efficacy of TNFα inhibitors (infliximab, etanercept) and anti-IL6R agent tocilizumab (sub-cutaneous and intravenous) in these patients (19, 20). However, the level of evidence is low, and there are no published controlled trials, observational studies or even case series to support their use in gout.

Advances for hyperuricemia

Pegloticase

Pegloticase is a recombinant uricase administered intravenously that degrades urate in allantoin, a soluble metabolite.
2 RCTs published in 2011 included 225 patients with severe gout who are refractory to allopurinol or intolerant. They were treated with pegloticase or placebo for 6 months. In the pegloticase group, 38 % of patients responded (serum urate level < 360 µmol/l for ≥ 80 % of the time between months 3 and 6) versus 0 % in the placebo group (21). However, the use of pegloticase was impaired by a significant rate of infusions-related reactions (IRR) (> 25 %) and a loss of efficacy related to the development of antidrug antibodies that increase pegloticase clearance (22).

Therefore, following an encouraging open-label study, an RCT (MIRROR trial) was conducted that included 152 patients with uncontrolled gout and failure or intolerance to ULT who were treated by pegloticase and oral methotrexate (MTX) 15 mg/week or pegloticase and placebo for one year (23). Patients treated with MTX and pegloticase showed a higher response rate (60 % versus 31 %) at one year, and fewer IRR (4 % versus 31 %, all occurred during the first 6 months). Of patients with tophi at baseline, the proportion with a resolution of ≥ 1 tophi was 54 % (versus 31 %) after one year of treatment (24).
The FDA has approved pegloticase in treating chronic gout in patients who are refractory to conventional therapy since 2010. The EMA also approved pegloticase but withdrew it at the manufacturer’s request in 2013.

New xanthine oxidase inhibitors (XOI)

Allopurinol and febuxostat are well established XOIs and are effective urate lowering drugs. However, safety concerns in specific situations (allopurinol hypersensitivity syndrome for allopurinol and cardiovascular safety for febuxostat) as well as drug intolerance mean that alternatives are needed. Two recent additions are topiroxostat and tigulixostat. Both are non-purine xanthine oxidase inhibitors.
Topiroxostat has been available since 2013 in Japan (25, 26), but not yet marketed in the EU or the US. Tigulixostat showed dose-dependent efficacy in urate lowering in phase 2 studies but has not yet undergone comparison with standard agents (27).

SGLT2 inhibitors

SGLT2 inhibitors (canagliflozin, dapagliflozin, empaglifozin and others) are drugs that promote the renal excretion of glucose thus reducing blood sugar levels and their use has revolutionized the management of diabetes, heart failure as well as chronic kidney disease (CKD). The principal mode of action is inhibition of glucose reabsorption by SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) in the proximal renal tubule. Other mechanisms of action (inhibition of sodium transport, inhibition of oxidative stress and inflammation and glomerular pressure) may explain their beneficial effects in heart failure and CKD. As metabolic, renal and cardiac disease are major co-morbidities in the gout population, drugs that act on multiple clinical targets in the same disease are of considerable interest. A recent review has succinctly summarized the available evidence of SGLT2 inhibitor’s effects in relation to gout (28).

SGLT2 inhibitors are capable of lowering serum urate; in a meta-analysis of 62 SGLT2 inhibitor trials, the mean lowering of sUA observed was –37 umol/L (variations in sUA lowering effect were observed across the drug class) and this effect appears to be independent of the blood sugar levels (29). Urate lowering also appears to be independent of the level of renal impairment for dapagliflozin and empagliflozin (reviewed in (28)) and the concomitant intake of different urate lowering drugs (30). There are no specific studies that targeted the gout population, but gout patients were included in a number of trials of SGLT2 inhibitors and secondary analyses of the data showed that the incidence of gout flares was decreased by around 50 % in patients on SGLT2 inhibitors (28), and cohort studies of health-care databases also showed that incident gout was also reduced by a similar amount. The urate lowering mechanism of SGLT2 inhibitors is postulated to be via increasing urinary glucose excretion, which competes with urate for reabsorption by the renal transporter SLC2A9 (Glut 9); another mechanism may be an inhibitory effect on the urate transporter SLC22A12 (URAT1) (31).
The accumulated data suggest that SGLT2 inhibitors may be a useful adjunct to conventional ULT in gout, particularly in patients with cardiometabolic co-morbidities. There is no current data to support its use as a primary ULT.

Colchicine prophylaxis on starting ULT

When patients start ULT, gout flares are frequently triggered and reach a peak within the first 6 months before gradually reducing in frequency (32). These “paradoxical flares” have motivated clinicians to recommend flare prophylaxis for up to 6 months at the start of ULT in treatment guidelines. A recent study has addressed the question if slow upward titration of ULT (using allopurinol) can obviate the need for colchicine prophylaxis. Stamp and colleagues performed a RCT comparing low-dose colchicine (0.5 mg daily) with placebo during the first 6 months of allopurinol treatment. The dose of allopurinol was increased by 50 mg per month until the target sUA level of 360 umol/L was reached (33). They found that patients on placebo had more flares in the first 6 months compared to the treated group, but by 12 months, both groups had similar (but reduced) flare frequency. Based on these results, the recommendation of prophylaxis with colchicine is maintained when starting ULT.

Patient information and education

Doherty et al have shown in a randomized controlled trial that gout management outcomes (in terms of achieving target sUA levels, flare rate) are significantly improved when drug therapy is accompanied by a nurse-led patient education and follow-up program when compared to usual care (34, 35). Subsequent analyses also showed that the nurse-led care group showed greater satisfaction, was better informed about gout, and had a lower flare rate than the control group. However, these results are contingent on the health care setting, as the trial described was performed in the UK. It is likely that other approaches can influence treatment outcome. In the US, a trial comparing pharmacist-led intervention (information about the disease, telephone follow up and dose adjustment of allopurinol) showed that adherence (> 80 % of days on treatment) and achieving the sUA target of 6 mg/dL were significantly greater in the pharmacist-led arm compared to usual care (36). Finally, a trial performed in Scotland, whereby patients were randomized to receive a program to improve gout self-management (in the form of a uric acid meter for home monitoring of sUA levels, combined with an application on a smartphone to enhance awareness of treatment targets) had better rates of achieving target sUA (70 % vs. 15 %) at 6 months compared to usual care (37). These studies demonstrate that different strategies can be effective in improving treatment adherence and outcome, and the precise approach needs to consider local factors.

Dr. med. Alexandre Dumusc

Service de Rhumatologie, Département de l’Appareil Locomoteur
Centre hospitalier universitaire vaudois
Av. Pierre Decker
1005 Lausanne

alexandre.dumusc@chuv.ch

Dr. Alexander So

Service de Rhumatologie,
Département de l’Appareil Locomoteur
Centre hospitalier universitaire vaudois
Av. Pierre Decker
1005 Lausanne

The authors have declared no conflicts of interest in connection with this article. w

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 https://doi.org/10.23785/TU.2024.05.006
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Friedrich Nietzsche: «Wer von seinem Tag nicht zwei Drittel für sich selbst hat, ist ein Sklave»

Der deutsche klassische Philologe und Philosoph Friedrich Wilhelm Nietzsche gehört zu den umstrittensten Persönlichkeiten der deutschen Philosophie. Bezeichnet als Genie, hochintelligenter Philosoph, aber auch als Irrer und Vordenker des Rassen- und Züchtungswahns wurde er bewundert und zugleich heftig kritisiert.

Patient: Friedrich Nietzsche
Geboren: 15. Oktober 1844, Röcken, Sachsen D
Gestorben: 25. August 1900, Weimar, Thüringen D

Friedrich Nietzsches Vater war evangelischer Pfarrer, die Mutter Pfarrerstochter. Nietzsche war stets Klassenprimus und mit 24 Jahren bereits Professor an der Universität Basel. Zu seiner Tätigkeit gehörte auch der Unterricht am traditionsreichen Basler Gymnasium am Münsterplatz. 1879, nach Jahren, legte er aus gesundheitlichen Gründen die Professur nieder. Bereits seit seiner Kindheit hatte Nietzsche an gesundheitlichen Problemen gelitten, unter anderem an Migräne, Depressionen, Schlafstörungen und Kurzsichtigkeit. Nietzsches Symptomatik wurde nie komplett aufgeklärt.

Nietzsche konsultierte zahlreiche Ärzte. Sie vermuteten unter anderem Syphilis, Chloralhydrat-Vergiftung, geistige Überarbeitung, Schizophrenie, Epilepsie, präsenile Demenz, Manie, Depression. Am gesichertsten schien lange die Diagnose seiner Ärzte einer «progressiven Paralyse» als Folge einer damals unbehandelbaren Neurosyphilis von 1889. Neuerdings wird dies wieder bezweifelt und eher ein Hirntumor, ein CADASIL-Symptom vermutet (Tenyi, 2012).

Getrieben von seinen Krankheiten, suchte Nietzsche ständig nach für ihn optimalen Klimabedingungen. Im Sommer hielt er sich meist in Sils-Maria GR auf, im Winter vorwiegend in Italien und Südfrankreich. Er lebte von seiner kleinen Pension und Spenden von Gönnern. Es folgten lange produktive Schaffensperioden, in denen seine Hauptwerke entstanden. Sie erschienen meist in Kleinstauflagen von ein paar Dutzend Exemplaren als Privatdrucke.

1888, im Alter von 44 Jahren, schien Nietzsche wahnsinnig zu werden. Er lebte in Turin, wo er in den letzten Dezembertagen ein Droschkenpferd umarmte und bitterlich weinte. Was war passiert? Der Kutscher hatte sein Pferd getreten. Nietzsche hing dem Tier am Hals und schluchzte jämmerlich. Zwei Carabinieri befreiten das Pferd schliesslich aus den Armen des tränenüberströmten Fremden. Signor Davide Fino, der in der Nähe einen Zeitungsstand betrieb, erkannte, dass der zitternde Fremde zwischen den Carabinieri sein Mieter war: der von ihm und seiner Familie hoch geachtete Professor Friedrich Nietzsche. Er übernahm ihn, stützte ihn, führte ihn nach Hause und steckte ihn ins Bett. Er schickte nach einem Arzt und setzte sich zum Kranken, der im Wachschlaf vor sich hindämmerte.

Nietzsche in der psychiatrischen Klinik «Friedmatt»

Zu dieser Zeit begann Nietzsche «Wahnsinnsbriefe» zu versenden. Am Sonntag, 6. Januar 1889 erhielt ein guter Freund von Nietzsche, Franz Overbeck, Professor für Kirchengeschichte in Basel, unverhofften Besuch des bekannten Historikers Jacob Burckhardt. Dieser hielt einen Brief von Nietzsche in der Hand: «Meinem verehrungswürdigen Jacob Burckhardt. Das war der kleine Scherz, dessentwegen ich mir die Langeweile, eine Welt geschaffen zu haben, nachsehe. Nun sind Sie – bist du – unser grosser, grösster Lehrer, den ich, zusammen mit Ariadne, haben nur das goldene Gleichgewicht aller Dinge zu sein, wir haben in jedem Stücke Solche, die über uns sind…» gezeichnet: Dionysos. Ein paar Tage später erhielt auch Overbeck einen Brief von Nietzsche: «Eine letzte Botschaft: Ich lasse alle Antisemiten erschiessen… Dionysos.»

Overbeck war alarmiert. Er besprach sich mit Professor Ludwig Wille, dem Leiter der erst drei Jahre vorher gegründeten psychiatrischen Anstalt «Friedmatt». Wille riet Overbeck dringend, Nietzsche aus Turin in die Basler Klinik zu holen. Gleichentags stieg Overbeck in den Zug nach Turin, wo er nach 18 Stunden Fahrt erschöpft ankam. Mit Mühe fand er die kleine Pension, wo Nietzsche im 4. Stock grau und verfallen in einer Sofaecke kauerte. Als er seinen Freund Overbeck aus Basel erkannte, stürzte er auf ihn zu, umarmte ihn, schluchzte und brach dann stöhnend und wimmernd zusammen. Die Finos, die Vermieter, kannten das, sie pflegten ihn seit Tagen, flössten ihm Bromwasser ein, das Nietzsche beruhigte.

Ein deutscher Dentist war bereit, die Reise von Overbeck und Nietzsche nach Basel mitzumachen. Overbeck ging auf Nietzsches Grössenwahn ein und erklärte ihm, er sei ein Fürst, er werde im Triumphzug in die Schweiz einreisen. Unten am Wagen bat Nietzsche Signor Fino um seine Mütze. Er sagte, er brauche sie für den Triumphzug, als Krone.

Overbeck, der den Freund in die Klinik begleitete, war höchst erstaunt, wie Nietzsche in der verbindlichsten Manier seiner besten Tage und mit würdiger Haltung Wille begrüsste: «Ich glaube, dass ich Sie schon früher gesehen habe… Sie sind Irrenarzt. Ich habe vor einigen Jahren ein Gespräch mit Ihnen über religiösen Wahnsinn gehabt…» Was Overbeck besonders erschütterte, war, dass Nietzsche diese Erinnerungen nicht in die geringste Beziehung zu seiner eigenen augenblicklichen Lage brachte und dass kein Zeichen verriet, dass ihn der Psychiater etwas anging. «Ruhig lässt er sich dem eintretenden Assistenzarzt übergeben und verlässt mit ihm, auf erhaltene Aufforderung, ihm zu folgen ohne weiteres das Zimmer…», notierte Overbeck.

Der Befund des aufnehmenden Arztes in der «Friedmatt»:
«Pupillen different, rechte grösser als die linke, sehr träge reagierend. Strabismus convergens. Starke Myopie. Zunge stark belegt. Keine Deviation, kein Tremor. Facialisinnervation wenig gestört. Fühlt sich ungemein wohl und gehoben. Gibt an, dass er seit acht Tagen krank sei und öfters an heftigen Kopfschmerzen gelitten habe. Er habe auch einige Anfälle gehabt, während derselben habe sich Pat. ungemein wohl und gehoben gefühlt und hätte am liebsten alle Leute auf der Strasse umarmt und geküsst, wäre am liebsten an den Mauern in die Höhe geklettert.» Als Diagnose wurde notiert: progressive Paralyse.

Mutter holt Nietzsche nach Hause

Gegen alle Widerstände setzte die nach Basel angereiste Mutter Nietzsches durch, dass ihr Sohn in die nächstgelegene Klinik seiner Heimatstadt Naumburg nach Jena verlegt wurde. Der damalige Klinikleiter von Jena, Professor Otto Binswanger, hatte sich wissenschaftlich intensiv mit der progressiven Paralyse beschäftigt. Bei der Aufnahme in Jena wurde bei der Erhebung der somatischen Befunde unter anderem eine leicht unregelmässig verzogene Pupille diagnostiziert.

In den nächsten Monaten beherrschen Wahnideen mit starken Erregungszuständen das klinische Bild. Im Oktober 1889 kam es zu einer inneren und äusseren Beruhigung, die als deutliche Remission interpretiert wurde. Wiederum gegen alle Widerstände nahm ihn die Mutter im März 1890 mit nach Hause. Im Herbst 1890 verschlechterte sich sein Geisteszustand rapide. «Es scheint nun, als ob der Wahnsinn zum Blödsinn umzuschlagen Miene macht», schreibt ein Jugendfreund Nietzsches im Februar 1891 an Overbeck.

Ab 1893 entwickelte sich zusätzlich eine Tabes dorsalis, die als eine quartäre Manifestation der Syphilis gesehen wurde: Nietzsche erkannte alte Freunde nicht mehr, ab Herbst nur noch die Mutter, die Schwester und die Hausgehilfin. Nach dem Tod der Mutter 1897, auf den Nietzsche in keiner erkennbaren Weise mehr reagierte, übernahm die Schwester die Pflege. Sie erwarb die Rechte an den bisher wenig beachteten Schriften des Bruders und machte sie bekannt. In der Nacht vom 24. auf den 25. August starb Nietzsche an einem Gehirnschlag. Eine Obduktion fand nicht statt.

Jörg Weber

1. Hemelsoet D, Hemelsoet K, Devreese D. The neurological illness of Friedrich Nietzsche. Acta Neurol Belg. 2008 Mar;108(1):9-16. PMID: 18575181

Weitere Quellen:
– Tényi, T.: The madness of Dionysus – six hypotheses on the illness of Nietzsche, Psychiatria Hungaria 27/2012
– Gschwend, G.: Pathogramm von Nietzsche aus neurologischer Sicht. Schweizerische Ärztezeitung 81/2000
– Volz, P.D.: Nietzsche im Labyrinth seiner Krankheit. Eine medizinisch-biographische Untersuchung. Königshausen + Neumann, Würzburg, 1990

Prof. em. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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SWISSMEDIC INFO

Public Summary SwissPAR vom 12.01.2024

Imjudo® (Wirkstoff: Tremelimumab)

Erstzulassung in der Schweiz: 13.09.2023
Arzneimittel (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) in Kombination mit Durvalumab zur Erstlinienbehandlung von Patientinnen und Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC)

Über das Arzneimittel

Das Arzneimittel Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab wird in Kombination mit dem Wirkstoff Durvalumab1 eingesetzt zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC). Die Patientinnen und Patienten haben noch keine systemische Vorbehandlung2 erhalten.
Hepatozelluläre Karzinome sind aggressive Tumore und treten häufig im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen und Leberzirrhose auf. Sie werden in der Regel erst spät im Verlauf der Lebererkrankung diagnostiziert.
Da es sich bei uHCC um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde das Arzneimittel als «Orphan Drug» zugelassen. Mit «Orphan Drug» werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.

Wirkung

Der Wirkstoff von Imjudo, Tremelimumab, ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Proteine (Eiweisse), die spezifisch an andere Proteine binden können. Tremelimumab bindet an das sogenannte «CTLA-4-Antigen», ein Protein, welches die Aktivität von T-Zellen steuert. T-Zellen sind ein Teil des Immunsystems (körpereigenes Abwehrsystem). Durch die Bindung von Tremelimumab an CTLA-4 wird CTLA-4 gehemmt. Dies wiederum bewirkt ein Anstieg der Anzahl und der Aktivität der T-Zellen, welche Krebszellen abtöten können.
Durvalumab bewirkt über einen anderen Mechanismus ebenfalls eine erhöhte Aktivi-tät des körpereigenen Abwehrsystems gegen den Tumor, was die antitumorale Immunantwort von Tremelimumab noch verstärkt und die Ausbreitung des Krebses verlangsamt.

Anwendung

Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab ist rezeptpflichtig.
Imjudo wird als Infusion in die Venen (intravenös) über einen Zeitraum von einer Stunde verabreicht.
Die empfohlene Dosis Imjudo beträgt für Patientinnen und Patienten mit 30 kg oder mehr Körpergewicht 300 mg, in Kombination mit 1500 mg Durvalumab im Zyklus 1 am 1. Tag, gefolgt von einer Durvalumab (1500 mg) Monotherapie alle 4 Wochen.
Für Patientinnen und Patienten unter 30 kg Körpergewicht beträgt die empfohlene Dosis 4 mg Imjudo/ kg Körpergewicht und 20 mg Durvalumab/ kg Körpergewicht im Zyklus 1 am 1. Tag, gefolgt von einer Monotherapie mit Durvalumab (1500 mg), alle 4 Wochen bis das Körpergewicht 30 kg beträgt.
Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt (Progression) oder bis die Nebenwirkungen zu gross sind.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Imjudo wurde in einer Studie (HIMALAYA) mit 1324 Patientinnen und Patienten untersucht. Die Patientinnen und Patienten wurden in 4 Gruppen aufgeteilt. Dabei wurden 2 Dosierungen von Imjudo (300 mg oder 75 mg) in Kombination mit Durvalumab gegen die alleinige Behandlung mit Durvalumab oder Sorafenib (zugelassene Behandlungsoption) verglichen.
Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS)3 der Patientinnen und Patienten, die mit 300 mg Imjudo in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden.
Die Behandlung mit 300 mg Imjudo in Kombination mit Durvalumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zur Behandlung mit Sorafenib. Jene Patientinnen und Patienten, die mit Imjudo in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, hatten ein medianes4 Gesamtüberleben von 16,4 Monaten. Im Vergleich dazu lebten jene Patientinnen und Patienten, welche mit Sorafenib behandelt wurden, im Median 13,8 Monate.

Vorsichtsmassnahmen, unerwünschte Wirkungen & Risiken

Imjudo darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern) sind Durchfall, Hautausschlag, Juckreiz, Husten, Fieber, Schmerzen in der Bauchregion, Schilddrüsenunterfunktion und erhöhte Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase5. Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10 Anwendern) sind Entzündungen des Dickdarms und Lungenentzündungen.
Durch die Hemmung des körpereigenen Abwehrsystems können auch immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten.
Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Patientinnen- und Patienteninformation (Packungsbeilage) sowie in der Fachinformation aufgeführt.

Begründung des Zulassungsentscheids

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die fünfthäufigste Krebsart und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.
Obwohl es schon Therapien zur Behandlung von HCC gibt, ist die Krankheit unheilbar und es besteht ein grosser medizinischer Bedarf an sicheren und wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.
Die durchgeführte Studie HIMALAYA zeigte, dass Imjudo in Kombination mit Durvalumab die Überlebenszeit von Patientinnen und Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Sorafenib verlängern kann. Die Nebenwirkungen von Imjudo in Kombination mit Durvalumab können schwerwiegend sein.
Unter Berücksichtigung aller Risiken und Vorsichtsmassnahmen und aufgrund der vorliegenden Daten überwiegen die Vorteile von Imjudo in Kombination mit Durvalumab die Risiken. Swissmedic hat daher das Arzneimittel Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab für die beantragte Indikation des inoperablen hepatozellulärem Karzinom (uHCC) für die Schweiz zugelassen.

Weitere Informationen zum Arzneimittel

Information für medizinisches Fachpersonal:
Fachinformation Imjudo® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.

1. Durvalumab ist ein bereits zugelassener Wirkstoff. Es ist ein monoklonaler Antikörper, aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren, der zur Behandlung von bösartigen Tumoren eingesetzt wird.
2. Systemische Therapie: Im Gegensatz zu einer lokalen Therapie (Behandlung am Ort der Erkrankung) wird bei der systemischen Therapie die Behandlung des gesamten Körpers zur Bekämpfung der Erkrankung eingeschlossen.
3. Gesamtüberleben: Das Gesamtüberleben (OS, overall survival) bezeichnet die Zeitspanne zwischen Therapiebeginn und Tod des Patienten bzw. der Patientin.
4. Median: Der Wert, der genau in der Mitte einer Datenverteilung liegt, nennt sich Median oder Zentralwert. Die eine Hälfte aller Daten ist immer kleiner, die andere grösser als der Median.
5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT): Dies sind beides Enzyme, welche vor allem in den Leberzellen produziert werden. Erhöhte Blutwerte der Aktivität dieser Enzyme können einen Hinweis auf Erkrankungen im Bereich der Leber darstellen.

Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.

In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirksamkeit oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.

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Public Summary SwissPAR vom 20.02.2024

Talvey® (Wirkstoff: Talquetamab)

Befristete Zulassung in der Schweiz: 30.10.2023
Arzneimittel (Injektionslösung) zur Viertlinien-Behandlung des rezividierenden oder refraktären multiplem Myeloms bei Erwachsenen

Befristete Zulassung in der Schweiz: 30.10.2023
Arzneimittel (Injektionslösung) zur Viertlinien-Behandlung des rezividierenden oder refraktären multiplem Myeloms bei Erwachsenen

Über das Arzneimittel

Das Arzneimittel Talvey mit dem Wirkstoff Talquetamab wird zur Behandlung des multiplen Myeloms («Knochenmarkkrebs») bei Erwachsenen eingesetzt, die mindestens drei vorausgegangene Behandlungsphasen durchlaufen haben, einschliesslich der Behandlung mit Medikamenten der drei Standardtherapieklassen, und deren Erkrankung nach der letzten Behandlungsphase ein Fortschreiten gezeigt hat.
Das multiple Myelom (MM) ist eine seltene Krebsart, welche etwa 1-2 Prozent aller Krebserkrankungen ausmacht. Die Häufigkeit der Neuerkrankungen mit MM nimmt mit dem Alter zu. Zwei Drittel der neuerkrankten Personen sind über 65 Jahre alt. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine übermässige Vermehrung der Plasmazellen. Plasmazellen sind eine Unterart der weissen Blutkörperchen, welche im körpereigenen Abwehrsystem (Immunsystem) für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind. Im Rahmen des MM vermehren sich Plasmazellen unkontrolliert im Knochenmark und manchmal auch in anderen Organen. Dies verhindert die normale Bildung von Blutzellen und kann Knochen und andere Organe zerstören bzw. in ihrer Funktion beeinträchtigen.
Da es sich beim multiplen Myelom um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde das Arzneimittel als «Orphan Drug» zugelassen. Mit Orphan Drug werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.
Talvey wurde im Rahmen des «Project Orbis» zugelassen. Project Orbis ist ein von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA koordiniertes Programm für vielversprechende Krebsbehandlungen. Es bietet einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Prüfung von Krebsmedikamenten durch mehrere internationale Partnerbehörden verschiedener Länder. Damit wird das Ziel verfolgt, Patientinnen und Patienten einen schnelleren Zugang zu innovativen Krebsbehandlungen zu ermöglichen. Zurzeit sind die Zulassungsbehörden von Australien (TGA), Brasilien (ANVISA), Israel (MOH), Kanada (HC), Singapur (HSA), Schweiz (Swissmedic) und dem Vereinigten Königreich (MHRA) im Project Orbis vertreten.

Wirkung

Der Wirkstoff in Talvey, Talquetamab, ist ein Antikörper (ein immunologisch wirksames Protein), der sowohl an die Tumorzelle über das sogenannte GPRC5D-Antigen als auch an den CD3-Rezeptor (Bindungsstelle) auf den T-Zellen (Zellen des Immunsystems) bindet. Dadurch bringt Talquetamab die Tumorzellen mit den T-Zellen zusammen. Dies wiederum aktiviert die T-Zellen, die dann die multiplen Myelom-Zellen abtöten können.
Anwendung
Talvey mit dem Wirkstoff Talquetamab ist rezeptpflichtig. Talvey ist als Injektionslösung in den Dosen 3 mg gelöst in 1.5 ml und 40 mg gelöst in 1 ml in jeweils einer Durchstechflasche erhältlich. Talvey wird unter die Haut gespritzt. Die Dosierung wird schrittweise auf die Behandlungsdosis erhöht.
Die Anwendung von Talvey soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der intensivmedizinischen Behandlung der möglicherweise auftretenden unerwünschten Wirkungen erfolgen. Zu Beginn der Therapie mit Talvey, und bei Bedarf auch im späteren Verlauf der Behandlung, ist eine stationäre Überwachung während mindestens 48 h nach der Verabreichung notwendig.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Talvey wurde in einer offenen Studie1 (MonumentTAL-1) ohne einen Kontrollarm mit 265 MM-Patientinnen und -Patienten untersucht. Die erwachsenen Patientinnen und Patienten hatten schon mindestens 3 vorangehende Behandlungsphasen, einschliesslich der Behandlung mit Medikamenten der drei Standardtherapieklassen erhalten.
Historisch betrachtet haben Patientinnen und Patienten mit wiederkehrendem oder behandlungsresistentem MM, die bereits mit den drei Standardtherapieklassen vorbehandelt wurden, einen ungünstigen Krankheitsverlauf (schlechte Prognose). Nach historischen Daten lag die Gesamtansprechrate (ORR)2 bei ca. 30 %. Das mediane3 progressionsfreie Überleben (PFS)4 lag bei ca. 3 bis 6 Monaten und das gesamte Überleben (OS) bei ca. 6 bis 12 Monaten.
Von den 122 Patientinnen und Patienten, der Patientengruppe, welche in der Studie mit 0,4 mg/kg Talvey wöchentlich behandelt wurden, wurde bei 89 Studienteilnehmenden ein Ansprechen und somit eine ORR von 73% erreicht. Das mediane PFS betrug 7,0 Monate. Aufgrund der zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung noch nicht vollständig vorliegenden Daten, kann das Gesamtüberleben zurzeit noch nicht geschätzt werden. Daten von weiteren Patientengruppen der Studie unterstützten diese Ergebnisse.

Vorsichtsmassnahmen, unerwünschte Wirkungen & Risiken

Talvey darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern) gehören das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)5, Geschmacksstörungen, Hypogammaglobulinämie6, Erkrankungen der Nägel, Muskelschmerzen, Neutropenie und Lymphopenie (niedrige Anzahl einer jeweils bestimmten Gruppe von weissen Blutkörperchen), Erkrankungen oder Ausschläge der Haut, Müdigkeit, Gewichtsabnahme, Blutarmut, trockener Mund, Fieber, trockene Haut, Thrombozytopenie (geringe Anzahl an Blutplättchen), Schluckstörungen, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Juckreiz, Husten, Schmerzen, verminderter Appetit und Kopfschmerzen.
Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Fachinformation aufgeführt.

Begründung des Zulassungsentscheids

Patienten und Patientinnen mit einem wiederkehrendem oder behandlungsresistentem stark vorbehandelten MM haben eine schlechte Prognose. Daher besteht ein grosser Bedarf an neuen Therapiemöglichkeiten.
Die Daten der vorgelegten Studie zeigten eine hohe Ansprechrate unter Talvey verglichen zu den historischen Daten. Die Aussagekraft der Ergebnisse zum Überleben ist begrenzt, da die Studiendauer zum Zeitpunkt der Datenbetrachtung noch nicht ausreichend lang war.
Das Arzneimittel Talvey wurde deshalb in der Schweiz befristet zugelassen (Art. 9a HMG), da zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht alle klinischen Studien vorliegen oder abgeschlossen waren. Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Einreichung der von Swissmedic verlangten ergänzenden Daten gebunden. Nach Erfüllung dieser Zulassungsauflagen kann die befristete Zulassung bei positiver Nutzen-Risiko-Beurteilung der Resultate in eine Zulassung überführt werden.

Weitere Informationen zum Arzneimittel

Information für medizinisches Fachpersonal: Fachinformation Talvey® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.

1. Offene Studie: Bei einer offenen (unverblindeten) Studie, wissen die Gesundheitsfachpersonen, sowie auch die Patientinnen und Patienten, welche Therapie die Studienteilnehmenden erhalten.
2. ORR (objective response rate) ist definiert als prozentualer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Ansprechen auf die Therapie.
3. Median: Der Wert, der genau in der Mitte einer Datenverteilung liegt, nennt sich Median oder Zentralwert. Die eine Hälfte aller Daten ist immer kleiner, die andere grösser als der Median.
4. PFS: Progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival): Zeitspanne zwischen dem Start einer Behandlung oder einer klinischen Studie und dem Beginn des Fortschreitens der Krankheit oder dem Tod der Patientin oder des Patienten.
5. Zytokin-Freisetzungssyndrom ist eine systemischen Entzündungsreaktion aufgrund massiver Ausschüttung von Zytokinen (Eiweisse), die die weissen Blutkörperchen aktivieren.
6. Hypogammaglobulinämie: Erkrankung des Immunsystems (körpereigenes Abwehrsystem), bei der zu wenig oder keine Immunoglobluline im Blut vorhanden sind. Immunoglobuline sind Proteine (Eiweisse), welche das Immunsystem unterstützen.

Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.
In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirkung oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.

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Neumanifestation einer Typ-2-Inflammation im Bereich der oberen Atemwege mit Polyposis nasi unter einem Asthmabiologikum

Einleitung

Asthmapatienten können die eosinophile Typ-2-Inflammation sowohl in den unteren Atemwegen (Asthma) als auch im Bereich der oberen Atemwege mit allergischer Rhinitis (early-onset Asthma) oder aber beim late-onset Asthma mit chronischer Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis (CRSwNP) und eventueller Aspirinintoleranz (M. Widal = AERD) manifestieren. Das Ziel einer modernen Asthmabehandlung geht über eine schlichte Symptomkontrolle hinaus und strebt eine Remission an. Diese enthält gemäss eines Expertenkonsenses nebst dem Fehlen von Symptomen auch eine stabile Lungenfunktion ohne Steroideinsatz über 12 Monate. Dazu haben sich hier moderne Asthmabiologika als wirksam erwiesen (1). Das Ansprechen der Biologika kann aber im Bereich der beiden Etagen der Atemwege differieren, wie der beschriebene Fall zeigt. Unser Patient entwickelte unter der Therapie mit einem Anti-IL-5-Antikörper die Neumanifestation einer Polyposis nasi sowie eine Unverträglichkeitsreaktion auf Metamizol, deren Ätiologie und die mögliche Beeinflussung durch verschiedene Biologika (2) diskutiert wird.

Fallvignette

Im Alter von 29 Jahren manifestierten sich bei dem männlichen Patienten Husten, Auswurf und zunehmende Belastungsdyspnoe. Er war lebenslanger Nieraucher und hatte in der Jugend Leistungssport betrieben. Die gezielte Allergie- und Berufsanamnese war negativ.
Aufgrund der Symptomatik führte die Hausärztin zweimal einen oralen Steroidstoss (OCS) mit guter klinischer Wirkung durch. Da Herr N. nach dem Absetzen trotz hoch dosierter ICS/LABA erneut exazerbierte, wies sie ihn der Pneumologie des Spitals in Davos zu.

Bei erhöhter Eosinophilenzahl im Differenzialblutbild (2.6 G/l bzw. 24.9 %, Norm < 0.45 G/l bzw. 5 %), erhöhtem FeNO (exhaliertes Stickstoffmonoxid) von 107 ppb (Norm < 25 ppb) als weiterem Marker der Typ-2-Inflammation, negativem Inhalationsscreen (Phadia CAP sx1 0.18 kU/l, Norm < 0.7 kU/l) sowie wiederholt normwertigen ANCA (Anti Neutrophile Cytoplasmatische Antikörper) wurde trotz erhöhtem Gesamt-IgE (582 kU/l, Norm < 100 kU/l) die Diagnose eines nicht allergischen, eosinophilen adult-onset Asthmas gestellt und eine Behandlung gemäss GINA Stufe 4 eingeleitet. Dennoch kam es nach drei Monaten zu einer weiteren spontanen Exazerbation mit mittelschwerer, auf Betastimulatoren nicht reversibler Obstruktion. Unter OCS erfolgte erneut eine Normalisierung der Lungenfunktion mit absolutem FEV1-Anstieg (Erstsekundenkapazität) um 2.5 Liter (vgl. Abb. 1 und 2). (Man beachte Hustenartefakte als weiteres Zeichen der bronchialen Hyperreaktivität beim schlecht kontrollierten Asthma.)

Damit war die Limitatio zur Verordnung von Asthmabiologika erfüllt. Nach Kostengutsprache erhielt der Patient Benralizumab s.c., zuerst vierwöchentlich über drei Monate, dann alle acht Wochen. Aufgrund einer Nadelphobie erfolgte die Injektion immer überwacht im Spital durch qualifiziertes Personal. Darunter zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen hinsichtlich des Asthmas. Bereits bei der dritten Gabe erreichte Herr N. seine individuell beste FEV1 von 5.8 l (128 % Soll). Im weiteren Verlauf blieb das Asthma stabil und gut kontrolliert.

Unter fortgeführter Behandlung mit Benralizumab manifestierte sich jedoch innerhalb von neun Monaten erstmals eine symptomatische chronische Rhinosinusitis mit Polyposis nasi (CRSwNP) mit Behinderung der Nasenatmung und Hyposmie mit fehlendem Ansprechen auf nasales Mometason. Trotz weiter guter Asthmakontrolle stieg das FeNO von zuletzt 21 ppb auf 50 ppb an. Ein erneutes Screening auf ANA und ANCA im Hinblick auf eine mögliche EGPA blieb negativ. Der Wechsel von Benralizumab auf Dupilumab wurde erwogen, aufgrund der hohen initialen Bluteosinophilenzahl jedoch nicht gewählt.

Nach Rücksprache trafen die Kollegen der ORL des Kantonsspitals Graubünden (KSGR) den Entscheid zur chirurgischen Intervention.
Der Eintritt des Patienten zur Operation erfolgte in respiratorisch stabiler Situation. Präoperativ Verabreichung von Dexamethason i.v. Zudem erhielt die Anästhesie von der ORL die Weisung, auf die Verabreichung von NSAR zu verzichten. Allergien oder Unverträglichkeiten waren zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt. Nach Verabreichung von Ketamin, Clonidin und kurz darauf Metamizol intraoperativ kam es zu einem akuten Blutdruckabfall, Abnahme des Atemminutenvolumens und der Sauerstoffsättigung und danach zu einem Erythem an Stamm und Extremitäten ohne urtikarielle Reaktion. Klinisch entsprach dies dem Anaphylaxie-Grad 3 und wurde mit Adrenalin, Clemastin (Tavegyl®) und Methylprednisolon erfolgreich behandelt.

Diskussion

Aufgrund von Manifestationsalter, Symptomatik inkl. Ansprechen auf OCS, hoher Eosinophilenzahl mit wiederholt auch hohen FeNO-Werten bei normwertigem Allergiescreen und negativer Allergieanamnese handelt es sich um eine Typ-2-Inflammation mit Beteiligung der unteren Atemwege im Sinne eines nicht allergischen adult-onset Asthma bronchiale und der oberen Atemwege mit chronischer Rhinosinusitis und Polyposis nasi. Das erhöhte Gesamt-IgE erreichte in einer prospektiven Populationsuntersuchung keine Signifikanz bzgl. Asthmaphänotypisierung (3). Zusammen mit der anaphylaktoiden Reaktion auf Metamizol besteht unseres Erachtens mit grosser Wahrscheinlichkeit die klassische Trias eines M. Widal.

Die Differenzialdiagnose einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (ehemals Churg Strauss) konnte bei fehlenden ANCA und fehlenden Hinweisen für eine Vaskulitis nicht bestätigt werden. Histologisch bestand im nasalen Polypektomiepräparat eine chronisch polypoid-hyperplastische Sinusitis mit reichlich Plasmazellen, jedoch ohne Eosinophilie. Granulome wurden darin nicht beschrieben.

Obwohl sowohl Clonidin wie auch Metamizol im Rahmen ihrer Wirkung für einen Blutdruckabfall verantwortlich sein können, weisen bronchiale Obstruktion und Erythem auf eine allergische bzw. pseudoallergische (anaphylaktoide) Akutreaktion hin. Diesbezüglich kommen zwei pathophysiologische Mechanismen infrage: Nebst der klassischen IgE-vermittelten Allergie auf Metamizol kann auch die mit Asthma und Polyposis nasi assoziierte Reaktion auf NSAR/COX1-Hemmer im Sinne eines M. Widal (AERD) Ursache der beobachteten Reaktion sein, da auch Metamizol über die Hemmung der Cyclooxygenase-1 wirkt und damit zur anaphylaktoiden Reaktion führen kann (4).

Für den Patienten hat es eine klinische Konsequenz, ob er in Zukunft nur Metamizol oder das gesamte Spektrum der Prostaglandinsynthesehemmer meiden muss. Leider ist die Differenzierung schwierig. Ein Basophilenaktivierungstest für Metamizol ist in der Schweiz gemäss unseren Nachforschungen nicht verfügbar, und die Sensitivität liegt bei nur 15 % (5). Eine Reexposition erachten wir aufgrund der Schwere der Reaktion als kontraindiziert. Einen praxistauglichen Approach bietet A. Trautmann in seinem Research Letter im Clinical & Experimental Allergy 2020 (4). Dort wird eine Hauttestung mit Applikation der verdünnten I.V.-Lösung von Metamizol vorgeschlagen. Kommt es dabei zu einer lokalen Reaktion, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine IgE-vermittelte Allergie. Bei unserem Patienten blieb der Pricktest negativ für Metamizol und alle weiteren getesteten NSAR bei positiver Kontrolle, was das Vorliegen einer pseudoallergischen Reaktion im Sinne einer NSAID-Intoleranz sehr wahrscheinlich macht.

Interessant an diesem Fall sind unseres ­Erachtens folgende Punkte:

Beim Patienten hat sich bei vollständigem Fehlen von Eosinophilen im Blut unter Benralizumab eine CRSwNP neu entwickelt. Dies bedeutet, dass an der Ausbildung einer chronischen Sinusitis mit Polypen Pathomechanismen beteiligt sind, die über die reine Aktivität von IL-5 hinausgehen, da der Anti-IL-5(R)-Antikörper dies nicht verhindern konnte.
Auch unter Asthmabiologika ist es möglich, IgE-vermittelte und anaphylaktoide Hypersensitivitätsreaktionen auf NSAR zu entwickeln. Die Testung und weitere Abklärungen sind trotz Behandlung mit Antikörpern (ausser allenfalls Omalizumab) möglich.

Metamizol gehört zu den Prostaglandinsynthesehemmern und kann wie Aspirin und NSAR zu einer Intoleranzreaktion führen. Selten sind auch IgE-vermittelte Monosensibilisierungen möglich, womit Metamizol nebst der allseits bekannten Agranulozytose auch zu anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen führen kann, was gern vergessen geht. Bei Vorliegen eines Asthmas und nasaler Polyposis sollte deshalb auf die Verabreichung von Metamizol verzichtet werden.

Der Mechanismus der NSAR-Intoleranz geht über eine Kaskade mit Aktivierung proinflammatorischer Zytokine, wobei auch hier die Rolle der eosinophilen Granulozyten hervorgehoben wird. Jedoch kommt es auch zur Mastzellaktivierung mit IgE-, IL-4- und IL-13-Freisetzung, was erklären kann, dass das am IL-5Rα-angreifende Benralizumab im Bereich der oberen Atemwege nicht wirksam war und die anaphylaktoide Reaktion trotz fehlender Eosinophilen auftreten konnte.

Eine retrospektive Analyse der Desensibilisierung bei bestehendem M. Widal mit täglicher niedrig dosierter Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) bzw. Gabe von Dupilumab im Falle eines Therapieabbruchs aufgrund Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von ASS konnte bereits ein gutes Ansprechen auf Dupilumab zeigen (6). Und die erste prospektive Open-label-Studie bzgl. verbesserter ASS-Toleranz unter einem Biologikum ergab nach 6 Monaten eine Zunahme der Toleranz von 57 % gegen NSAR unter Dupilumab (7) mit kompletter Toleranz bei 23 % der Patienten sowie zudem Verbesserung der Symptome von Asthma und Polyposis nasi. Die Subgruppe mit verbesserter Aspirintoleranz zeigte eine signifikante Abnahme der Leukotrien-E4-Spiegel.

Ausblick

Aufgrund der diskutierten Studien stellt sich nun erneut die Frage nach der Umstellung von Benralizumab auf Dupilumab zur besseren Kontrolle der Symptomatik im HNO-Bereich ohne Verlust der weiterhin guten Asthmakontrolle. Damit könnte das Risiko für ein Rezidiv der nasalen Polyposis vermutlich massiv reduziert werden. Dagegen spricht die bei Diagnosestellung stark erhöhte Eosinophilenzahl, die unter Dupilumab noch ansteigen kann. Allerdings ist die absolute Eosinophilenzahl unter Dupilumab nicht massgebend, da die Zellen als nicht aktiviert gelten, womit auch weiterhin von einer guten Asthmakontrolle auszugehen wäre. Alternativ kommt der Anti-TSLP- Antikörper Tezepelumab (Tezspire®) infrage, da damit ein breites Spektrum an proinflammatorischen Mechanismen reduziert werden kann (inkl. Mastzellen), was ein gutes Ansprechen auch im Bereich der oberen Atemwege nahelegt. Allerdings ist diese Therapie bisher nur für Asthma untersucht und zugelassen.
Für den Fall, dass sich in der Zukunft bei unserem Patienten doch noch eine eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis manifestiert, müsste allerdings der Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab zum Steroidsparen in der höheren Dosierung von 300 mg pro Monat eingesetzt werden, da nur er in dieser Indikation zugelassen ist.

Dipl. med. Anita E. Gander

Departement Innere Medizin, Pneumologie/Schlafmedizin
Kantonsspital Graubünden
Loëstrasse 170
7000 Chur

anita.gander@ksgr.ch

Es bestehen keine Interessenkonflikte

  • Therapieziel beim Asthma bronchiale: Remission:
    >12 Monate: Symptomkontrolle + Stabilisierung Lungenfunktion auf bestmöglichem Niveau + keine systemische pSteroide
  • Unterschiedliche Wirksamkeit von Asthmabiologika auf untere und obere Atemwege
  • Neue chronische Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis unter Asthmabiologikum trotz fehlender Eosinophilie
  • Metamizol kann wie Aspirin bei Asthmatikern zur Anaphylaxie führen – auch unter einem Biologikum

1. Agache I, Beltran J, Akdis C, Akdis M, Canelo-Aybar C, Canonica GW, et al.
Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab,
mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma.
A systematic review for the EAACI Guidelines − recommendations on the
use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020;75(5):1023-42.
2. Sánchez J, García E, Lopez JF, Calle A, Buendia JA. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID) Tolerance After Biological Therapy in Patients
With NSAID-Exacerbated Respiratory Disease: A Randomized Comparative
Trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(7):2172-9.
3. Heaney LG, Perez de Llano L, Al-Ahmad M, et al. Eosinophilic and
Noneosinophilic Asthma: An Expert Consensus Framework to Characterize Phenotypes in a Global Real-Life Severe Asthma Cohort. Chest.
2021;160(3):814-830.
4. Trautmann A, Brockow K, Stoevesandt J. Metamizole-induced reactions as
a paradigm of drug hypersensitivity: Non-allergic reactions, anaphylaxis,
and delayed-type allergy. Clin Exp Allergy. 2020;50(9):1103-6.
5. Gamboa P, Sanz ML, Caballero MR, Urrutia I, Antépara I, Esparza R, de
Weck AL. The flow-cytometric determination of basophil activation induced
by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is
useful for in vitro diagnosis of the NSAID hypersensitivity syndrome. Clin
Exp Allergy. 2004;34(9):1448-57.
6. Bertlich M, Ihler F, Bertlich I, Weiss BG, Gröger M, Haubner F. Management of chronic rhinosinusitis with nasal polyps in Samter triad
by low-dose ASA desensitization or dupilumab. Medicine (Baltimore).
2021;100(40):e27471.
7. Schneider S, Poglitsch K, Morgenstern C, Quint T, Gangl K, Sinz C, et al.
Dupilumab increases aspirin tolerance in NSAID-exacerbated respiratory
disease. Eur Respir J. 2023;61(3).

 https://doi.org/10.23785/PRAXIS.2024.05.005