Am Symposium von MSD anlässlich des ersten SOHC wurden die immun-onkologischen Fortschritte in der Erstlinien-Behandlung des NSCLC besprochen.

Die Meilensteine der Therapie des NSCLC mit Checkpoint-Inhibitoren sind die Einführung von Nivolumab als Zweitlinientherapie im Jahre 2015, die Studien mit Nivolumab, und Atezolizumab als Zweitlinientherapie sowie Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei PD-L1 pos. im Jahre 2016, Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei PD-L1 pos., sowie Pembrolizumab und Chemotherapie als Erstlinientherapie im Jahre 2017 und Durvalumab im Stadium III des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)2018, stellte Prof. Dr. med. Solange Peters, Lausanne, fest. Die Referentin besprach die Resultate der KEYNOTE-024 Studie, die den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie im Vergleich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) in der Erstlinie untersuchte. In die Studie wurden Patienten mit NSCLC, unabhängig von der Tumorhistologie eingeschlossen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR- oder ALK-Typ aufgewiesen hatten. Die Ergebnisse des mehr als zweijährigen Follow-up zeigen unter anderem, dass Pembrolizumab das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemotherapie um mehr als das Doppelte verlängert. Zudem zeigten die Daten ein medianes Gesamtüberleben von 30 Monaten unter Pembrolizumab gegenüber 14,2 Monaten unter Chemotherapie. In der KEYNOTE-042 Studie war die Subgruppe mit PD-L1 ≥50% der Hauptantreiber für OS Nutzen. Fast alle Studien haben bislang eine positive Beziehung zwischen klinischem Nutzen von PD1 oder PD-L1 Inhibitoren und PD-L1 Expression gezeigt. Bezüglich Biomarker für NSCLC muss festgehalten werden, dass die meisten Daten eher von einem Cut-Off Wert als von durch Expressionsraten bestimmten Kohorten stammen.

Wie erkennt das Immunsyste Krebs als Fremdantigen?

Die Prävalenz somatischer Mutationen (Anzahl Mutationen pro Megabase) ist am geringsten beim pilozytischen Astrozytom (<< 0.1), und nimmt über Pankreas- und Brustkarzinom (1.0), Leberzellkarzinom (5.0) und Plattenepithellungenkarzinom (10.0) zu. Am höchsten ist sie beim Melanom (> 10). Eine hohe Wahrscheinlichkeit für Neoantigene (Prävalenz für somatische Mutationen >8.0) zeigen Magen- Kopf- und Halskarzinome, Zervix- und Kolonkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Blasen- und Lungenkarzinom und das Melanom. Neuere technische Innovationen haben es ermöglicht, die Immunantwort auf patientenspezifische Neoantigene, die als Folge tumorspezifischer Mutationen entstehen, zu zerlegen. Die Erkennung solcher Neoantigene ist ein wichtiger Faktor für die Wirkung klinischer Immuntherapien. Die Mutationszahl wird durch gesamte Exomsequenzierung ermöglicht. Dies setzt eine Harmonisierung der verschiedenen Assays zur Bestimmung der Tumorlast voraus. Entsprechende Studien sind in Deutschland und den USA am Laufen. Die Referentin stellte Korrelationskurven zwischen objektiver Ansprech-
rate und Anzahl kodierender somatischer Mutationen bei verschiedenen Krebsarten vor. Die Gesamtkorrelation beträgt dabei 0.74 (p < 0.001).

Einfluss des Darm-Mikrobioms auf die Immuntherapie bei Melanompatienten

Obschon grosse Fortschritte in der Behandlung des Melanoms und auch anderer Krebsarten mit Hilfe von gegen CTLA-4 und/oder PD-1 Protein gerichteten Therapien erzielt worden sind, ist das Ansprechen gegen diese Therapien oft heterogen und nicht dauerhaft. Faktoren ausserhalb der Tumor-Genetik beeinflussen die Krebsentstehung und die Therapie. Diese umfassen Wirtsfaktoren wie das Darm-Mikrobiom. Dabei zeigten sich signifikante Unterschiede in Diversität und Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms zwischen Responders und Non-Responders. Die verschiedenen Daten führen zu einem Immunogramm hoher Komplexität, welches aus der Tumorlast, der Neoantigenlast, dem generellen Immunstatus, dem Mikrobiom, der Infiltration mit Immunzellen, der Absenz von Checkpoints (PD-L1), der Absenz von löslichen Inhibitoren, dem Fehlen eines hemmenden Tumormetabolismus und der Tumorsensitivität auf Immuneffektoren besteht. Daraus ergibt sich ein grosses Potential für sinnvolle Kombinationen zur Verbesserung der Wirkung der Immuntherapie, wie die Referentin aufzeigte. Dabei sind Therapien, die die CTLA 4 Blockade mit der PD-1 Hemmung kombinieren von besonderem Interesse.
Die Referentin verwies auf die KEYNOTE-189 Studie, die zeigte, dass die Gabe von Pembrolizumab zu einer Platin/Pemetrexed Therapie der Platin/Pemetrexed Therapie allein, unabhängig von PD-L1-Expression, überlegen war.
In der IMPower150 Studie war Atezolimumab plus Carboplatin / Paclitaxel / Bevacizumab gegenüber Carboplatin / Paclitaxe
l / Bevacizumab überlegen, ebenfalls unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Bei EGFR mutiertem NSCLC war Atezolizumab / Bevacizumab plus Carboplatin überlegen gegenüber Bevacizumab/Carboplatin, Azolizumab + Carboplatin war aber Bevacizumab + Carboplatin nicht überlegen: kein Benefit ohne Bevacizumab.
KEYNOTE-407 zeigte Überlegenheit der Kombination von Pembrolizumab/Taxan/Carboplatin gegenüber Carboplatin/Taxan allein, unabhängig von PD-L1.
Die IMPower 131 Studie ergab Überlegenheit von Pembrolizumab/Carboplatin/nabPaclitaxel gegenüber Carboplatin/nabPaclitaxel unabhängig von PD-L1.
In CheckMate 227 war das PFS mit der Kombination Ipilimumab / Nivolumab signifikant länger als mit Platin-basierter Chemotherapie (p = 0.0002) bei Tumormutationslast ≥ 10 Mb unabhängig von PD-L1. Diese Resultate bestätigen den Nutzen von Nivolumab plus Ipilimumab beim NSCLC und die Rolle der Tumormutationslast als Biomarker für die Patientenauswahl.

Wird die Immunonkologie Standard Frontline Option für alle Patienten?

So die zusammenfassende Frage der Referentin, die sie mit der folgenden Zusammenstellung erläuterte:

Monotherapie:

• Pembrolizumab (KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)
• Nivolumab (CheckMate 026)

Immunonkologie + Immunonkologie:

• Nivolumab + Ipilimumab (CheckMate 568, CheckMate 227)
• Durvalumab + Tremelimumab (MYSTIC, NEPTUNE)
• Nivolumab-Pembrolizumab/Epacadostat
• Pembrolizumab/Ipilimumab (KEYNOTE-598)

Immunonkologie + Chemotherapie:

• Atezolimumab (IMPower 120, IMPower 131, IMPower 132, IMPower 150)
• Pembrolizumab (KEYNOTE-189, KEYNOTE-407)
• Nivolumab ( CheckMate 227, CheckMate 722)
• Nivolumab + Ipilimumab (CheckMate 9LA
• Durvalumab + Tremelimumab (POSEIDON)

Quelle: MSD-Satellitensymposium, SOHC Kongress, Zürich, 28.06.2018

Die vorgestellte Patientin ist 82 Jahre alt und aufgrund eines allergischen Asthmas in langjähriger pneumologischer Behandlung in unserer Institution. Im Herbst und Winter 2017 erlitt sie 3 konsekutive Pneumonien, welche jeweils eine stationäre Behandlung erforderten. Dies legte das Bestehen einer gemeinsamen Grundproblematik nahe, welche der Klärung bedurfte.

Ausgangssituation und Anamnese

Das erwähnte Asthma der Patientin ist gut kontrolliert und für die Patientin nicht einschränkend. Anamnestisch besteht eine Hiatushernie, welche auch in unserer Einrichtung radiologisch und gastroskopisch bestätigt wurde (Abb. 1). Die Ätiologie, sowie der Entstehungszeitpunkt ebendieser ist nicht bekannt. Eine symptomatische Behandlung erfolgte mit 40mg Esomeprazol morgens und sorgte über längere Zeit für klinische Unauffälligkeit.
Die Patientin leidet an zahlreichen orthopädischen Beschwerden, aufgrund dieser sie sich auch mehreren operativen Eingriffen unterziehen musste, befand sich aber über weite Strecken in einem guten Allgemeinzustand und war pneumologisch stabil.
Ihr Zustand verschlechterte sich jedoch im Herbst und Winter des Jahres 2017 mehrfach. Die Patientin erlitt 3 Bronchopneumonien über einen Zeitraum von 3 Monaten. Diese erforderten jeweils eine stationäre Aufnahme und Therapie, sowie eine mit zunehmender Infektzahl schwierigere Rehabilitation.
Die kurzen Infektintervalle legten den Verdacht auf eine basal ursächliche Pathologie nahe. Die bekannte Hiatushernie wurde als Ursache in Betracht gezogen, jedoch muss hierbei die akut aufgetretene Symptomatik nach jahrelanger klinischer Stummheit begründet werden.

Diskussion und Diagnose

Die Zahl, sowie das kurze Zeitintervall in denen die Infektionen manifest wurden, legt den Verdacht auf eine sekundäre Entstehung nahe. Bei bekannter Hiatushernie muss differenzialdiagnostisch eine aspirationsassoziierte Genese einbezogen werden. Es stellt sich hierbei jedoch die Frage, weshalb sich die besagte Hernie als bisher symptomfrei präsentierte. Daher wurde im Januar 2018 eine Computertomographie angefertigt, welche eine ausgeprägte Progredienz der bekannten Hernie zeigte (Abb. 2). Hiermit konnte die klinische Situation erklärt und die therapeutische Richtung gewiesen werden. Das weitere Vorgehen besteht optimalerweise aus der operativen Sanierung der anatomischen Begebenheiten oder aber der medikamentösen, sowie diätetischen Aspirationsprophylaxe.

Die 2. Boehringer Ingelheim Diabetes Key Note Session, die am 5. Dezember 2018 in Bern stattfand, stand im Zeichen der Therapieadhärenz. Prof. Roger Lehmann, Leiter Diabetologie und klinisches Inseltransplantationsprogramm, Universitätsspital Zürich, zeigte eindrücklich auf, was die moderne Diabetes-Therapie leisten und wie die Adhärenz in der Praxis konkret verbessert werden kann. Prof. Andréa Belliger, Prorektorin PH Luzern und Co-Leiterin IKF Luzern, präsentierte im Anschluss, wie digitale Lösungen das Diabetes-Management unterstützen können.

Knapp 400 000 Menschen leben in der Schweiz mit einem Typ-2-Diabetes (T2D). Die Folgen des relativen Insulinmangels können eine Vielzahl von Organen wie Leber, Muskeln, Darm, Gehirn und Niere betreffen. Zudem tragen diabetesbedingte Gefässschädigungen dazu bei, dass 75% aller T2D-Patienten an einem kardiovaskulären Ereignis versterben.
Moderne Therapieoptionen wie beispielsweise SGLT-2-Inhibitoren können die Gesamtmortalität um bis zu 32% senken. Doch in der Praxis nehmen 58% aller Diabetiker in der Schweiz ihre Antidiabetika nicht regelmässig ein, was die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigt. Denn gute Adhärenz ist entscheidend für den Therapieerfolg: Die Gesamtmortalität von Diabetikern mit guter Adhärenz liegt um 28% tiefer als diejenige von Diabetikern mit schlechter Adhärenz.

Je einfacher die Therapie, desto besser die Adhärenz

Ein Hauptgrund für mangelnde Adhärenz ist laut Professor Lehmann, dass Patienten und Ärzte oft unterschiedliche Prioritäten haben, was das Behandlungsziel betrifft: Während der Patient primär Hypoglykämien und Gewichtszunahme vermeiden möchte, hat der behandelnde Arzt ausserdem noch alle anderen Risikofaktoren im Blick, die zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen führen können. Der daraus resultierende multifaktorielle Behandlungsansatz kann zu komplexen Therapieplänen mit hoher Tablettenzahl führen, was eine verminderte Adhärenz zur Folge hat. Denn: Je mehr Tabletten ein Patient einnehmen sollte, desto weniger genau hält er sich an den Therapieplan. Helfen kann hier, den Therapieplan zu vereinfachen, was sich beispielsweise durch die geschickte Wahl von Kombinationspräparaten erreichen lässt. So kann die Tablettenzahl reduziert und gleichzeitig ein multifaktorieller Behandlungsansatz verfolgt werden.

Kontrolle ist gut, Vertrauen ist besser

Neben einer Vereinfachung des Therapieplans können vertrauensbildende Erfahrungen mit dem behandelnden Arzt die Adhärenz fördern. Fühlt sich ein Patient vom Arzt ernst genommen und verstanden, steigt seine Motivation – und dies ist ein entscheidender Faktor für den Behandlungserfolg. Zudem ist es wichtig, dem Patienten verständlich und transparent zu erklären, was der Nutzen der einzelnen Medikamente ist. Unterstützend wirken können hier technische Hilfsmittel wie beispielsweise Apps, die dem Patienten aufzeigen, wie sich eine bestimmte Therapie auf sein individuelles Risiko für Folgeerkrankungen auswirken kann.

Diabetes-Management im digitalen Zeitalter

Technische Hilfsmittel werden immer mehr zum festen Bestandteil des modernen Diabetes-Managements. Angetrieben durch den globalen Vormarsch des Smartphones ist Digital Diabetes Care mittlerweile zu einem eigenen boomenden Wirtschaftszweig geworden, wie Professorin Belliger in ihrem Vortrag erläuterte. Als erfolgreichstes Ertragsmodell gelten momentan sogenannte «Bundle Apps», multifunktionale Apps, die mit externen Komponenten wie zum Beispiel mobilen Glukosesensoren gekoppelt werden können. Solche digitalen Lösungen ermöglichen Patienten den Zugriff auf die eigenen Gesundheitsdaten einschliesslich detaillierter Analysen, Visualisierungen und Prognosen. Dies kann nicht nur die Motivation der Patienten fördern, sondern auch den behandelnden Ärzten einen echten Mehrwert bieten.
Ob digitale Lösungen längerfristig dazu beitragen werden, die Adhärenz im Diabetes-Management positiv zu beeinflussen und somit idealerweise die Lebenserwartung von Typ-2-Diabetikern zu steigern, bleibt abzuwarten. Bisher nutzen nur 5% aller Menschen mit Diabetes digitale Hilfsmittel. Fest steht, dass solche Hilfsmittel immer nur unterstützend wirken, niemals aber eine auf Vertrauen basierende, gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Patient und Arzt ersetzen können.

Quelle: Boehringer Ingelheim Diabetes Key Note Session, 5.12.2018, Bern

Die Schmerzregulation im menschlichen Körper besteht, wie Frau Dr. med. Monika Jaquenod-Linder, Zürich feststellte, einerseits aus der Schmerzwahrnehmung (Aktion) und andererseits der Schmerzverarbeitung (Reaktion). Die Schmerzwahrnehmung kann zu Angst und Panik führen, die Schmerzverarbeitung hat eine psychologische Dimension. Das Schmerzsystem verfügt über die aufsteigenden Schmerzbahnen, die die Schmerzsignale an das Gehirn weiterleiten. Die Schmerzhemmung geschieht über das Opioidsystem und über Serotonin und Noradrenalin. Die Bildung dieser Stoffe wird im Gehirn angeregt, das so eine kontrollierende Wirkung auf die Schmerzverarbeitung ausüben kann.

Das WHO Studenschema der Schmerztherapie ist ein überholtes Prinzip, wie die Referentin erklärte. Es ist 1986 für die Tumorschmerztherapie konzipiert worden, berücksichtigt keine neuen pharmakologischen Erkenntnisse und berücksichtigt auch pathophysiologische Mechanismen nicht in ausreichendem Masse.

Opioide und ihre Problematik

Starke und häufig verschriebene Medikamente sind Opioide, deren Nebenwirkungen davon abhängen, ob sie akut oder chronisch eingenommen werden. So können Atemdepression, Obstipation, Nausea und Erbrechen, Mundtrockenheit (Auswirkung auf die Zähne?), Immunsuppression (?), Hyperalgesie und Sturzneigung bei akuter Therapie auftreten. Bei chronischer Therapie können dies Obstipation, Nausea, Erbrechen, Mundtrockenheit, Toleranzentwicklung, Immunsuppression, Auswirkungen auf das endokrine System (Hypogonadismus, Abfall von Testosteron, LK, Estradiol, Progesteron), Hyperalgesie und Sturzneigung sein.
Opioide sind hochpotente Mittel zur Schmerztherapie, die durch Aktivierung der µ-Rezeptoren im Rückenmark und Hirn wirken. Opioide eignen sich für die Palliativversorgung und für akute Schmerzen. Bei Langzeittherapie entwickelt der Körper Toleranz. Das endogene Opioidsystem dient der Schmerzlinderung und der körperlichen Homöostase. Es geht mit Belohnung, Sucht, sexueller Aktivität, besserer Gemütslage, sozialer Funktion, Atmung, Durst, Temperaturregelung etc. einher. Die exogene Zufuhr von Opioiden stört diese Homöostase. Neben einem Defizit der «Belohnung» per se bewirken chronische Schmerzen Einschränkung von Lust, Freude, «Drive» und erhöhen damit das Opioidabhängigkeitsrisiko. Die dopaminerge Stimulation durch Opioide führt zu Belohnung, reduziert Schmerzen physischer Art und von sozialer Isolation und Trennung (2). Bei erstmaliger Anwendung werden Opioide zu 70% zur Schmerzlinderung und in 30% der Fälle eingenommen, um «high» zu werden. Bei Befragung von Opioid-Patienten durchschnittlich 4 Jahre nach der ersten Anwendung geben als Beweggrund der Therapie 81% Schmerzlinderung an, 73.8% um «high» zu werden, 71% für mehr Energie, 51.2% gegen Angstzustände und 35.7% um besser schlafen zu können (3).
Der Anstieg des Opioid-Verbrauchs ist auf verschiedene Tatsachen zurückzuführen. Vor 25 Jahren wurde die Indikation auf nicht-Tumorschmerzen ausgedehnt. Schmerzfreiheit wird als Menschenrecht und ärztliche Pflicht gesehen. Der Dosisanstieg wird nicht als Problem gesehen und den Opioiden keine oder minimale Sucht attestiert und es gibt keine Evidenz für Nachteile. Opioide werden durch die Pharmaindustrie überbeworben und eine Patienten­edukation fehlt. Bei unkontrollierten postoperativen Schmerzen erfolgt kein Ausschleichen nach Entlassung, weitere Dosiseskalation. Patienten ziehen Immediate Release (IR) Opioide den Extended Release (ER) Präparaten vor (4). Sie umfassen die Mehrheit der Opioidverschreibungen.

LONTS-Leitlinie (Langzeitanwendungen von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen)

Die neue Fassung gibt folgende Empfehlungen für die Praxis: Setzen realistischer Ziele; regelmässige Überprüfung der Indikation; Absetzen der Opioidmedikation / Opioidpause erwägen; Höchst­dosis von Morphinäquivalenten (120 mg/d); gute Patientenaufklärung.
Ein multimodaler Ansatz ist wichtig. Es stellt sich die Frage, ob eine Schmerzlinderung ohne Funktionsverbesserung ein Grund zum Absetzen der Opioide ist. Es werden klare Aussagen zur Galenik gemacht. Analgetika mit verzögerter Freisetzung (oral oder transdermal) sind zu bevorzugen und in der Langzeittherapie sollte eine Bedarfsmedikation mit nichtretardierten opioidhaltigen Analgetika nicht durchgeführt werden (anders als in der Palliativmedizin). Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen (wegen Toleranzentwicklung nur vorübergehend), Obstipation (persistiert typischerweise und erfordert spezifische Prophylaxe und Therapie).
In einer kürzlich erfolgten Publikation wurden vermehrt Pneumokokkeninfekte (Differentialdiagnose Immunsuppression) bei Therapie mit Opioiden beschrieben (5). In der Schweiz wurde zwischen 2006 und 2013 ein 100% Konsumanstieg an Opioiden vermerkt. 80% der Verschreibungen waren für Nicht-Tumorschmerzen. Das meist verwendete Opioid ist Fentanyl und den höchsten proportionalen Anstieg verzeichnete Methadon (+1525%). Für Oxycodon wurde eine Verschreibungszunahme von +313%, für Metamizol +324%, für NSAR +124% und für Coxibe +101% registriert.

Sind alle «Opioide» gleich?

Klassische Opioide sind Morphin, Fentanyl, Hydromorphon und Oxycodon. Buprenorphin ist ein partieller Agonist am µ-Rezeptor, Antagonist am κ-Rezeptor, Na-Kanalblocker. Methadon ist ein Agonist am µ-Rezeptor und Antagonist am NMDA-Rezeptor. Tramadol ist ein Serotinin-und Noradrenalin-Re-uptake-Inhibitor Metabolitagonist am µ-Rezeptor und Tapentadol ist ein Agonist am µ-Rezeptor, Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor. In Bezug auf die Verwendung bei Niereninsuffizienz ist der Einsatz von Buprenorphin unbeschränkt möglich (einziges Opioid ohne Dosiseinschränkung). Der Einsatz von Fentanyl bei Niereninsuffizienz ist mit Vorsicht möglich (hohe Proteinbindung, daher nicht dialysierbar). Auch Methadon ist mit Vorsicht anzuwenden und bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Morphin sollte nicht oder vorsichtig gegeben werden wegen der Akkumulation aktiver Metabolite. Oxycodon / Naloxon Gabe vorsichtig, Naloxon-Plasmaspiegel stärker erhöht als Oxycodon. Der Einsatz von Tapentadol kann bei leichter und mittlerer Niereninsuffizienz ohne Dosisanpassung erfolgen, zu schwerer Niereninsuffizienz gibt es keine Daten. Tramadol kann vorsichtig gegeben werden, wobei das Dosisintervall verlängert werden muss. In schweren Fällen sollte es nicht eingesetzt werden.

Tapentadol – zwei Wirkmechanismen gegen Schmerz

Tapentadol (Palexia®) weist zwei unterschiedliche synergistische Wirkmechanismen zur Schmerzbekämpfung auf. Der µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus (MOR) ist gegen den nozizeptiven Schmerz gerichtet, die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung gegen den neuropathischen Schmerz. Tapentadol ist stark wirksam bei nozizeptivem, gemischtem und neuropathischem Schmerz. Es zeigt im Vergleich zu Oxycodon eine 39–53% relative Reduktion der Nebenwirkungen.

«To Dos» für Opioide zu denen die Referentin, rät sind

• bei gutartigen Schmerzen: Gabe nach Prüfung von Alternativen, Dosisbegrenzung, keine Durchbruchmedikation, die parenteral, Steigerung der Aktivität, genaue Kontrolle.
• bei palliativen Schmerzen: möglichst früh, keine Begrenzung, immer Durchbruchmedikation, jede wirksame Form, Schmerzreduktion, Schmerzfreiheit

QutenzaTM-Pflaster

QutenzaTM enthält den natürlich in Chili vorkommenden Wirkstoff Capsaicin und wirkt auf Nervenfasernrezeptoren der Schmerz-
weiterentwicklung. Durch lokales hochkonzentriertes Capsaicin werden Nervenfasern überstimuliert und dadurch vorübergehend – 3   Monate – deaktiviert. QutenzaTM eignet sich zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen (PNP) bei Erwachsenen. Es wirkt bei 18%-48% der Patienten mit PNP, und gilt als nebenwirkungsfrei. Eine einmalige Applikation des 8%igen Capsain Pflasters von maximal 1 Stunde bewirkt eine Schmerzlinderung.
In der ELEVATE Studie (6) erwies sich QutenzaTM in der Zeit bis zum Einsetzen einer 30%igen Schmerzlinderung als signifikant schneller als Pregabalin oral.
«To Do-Ratschläge» der Referentin für Opioide bei chronischen Schmerzen sind sorgfältige Patientenauswahl, Patientenaufklärung – Kommunikation (u. a. Reisen, Autofahren), enge Patientenführung – Zuverlässigkeit – Kontrolle, Behandlungsziele: 1. Aktivität 2. Schmerzreduktion, langsame Titration – obere Dosisgrenze – Retard-Formen, Opioidrotation: wenig Wirkung, Nebenwirkungen, hohe Dosis, Obstipationsprophylaxe, wenig Durchbruchmedikation, Schmerzexazerbationen «respektieren», langfristige Perspektive, Toleranzentwicklung mit Dosissteigerung nicht einfach kompensieren, keine unkritische Langzeitabgabe, keine unkritische Dosissteigerung, keine «unkontrollierte» Abgabe über Arztgehilfin.

Quelle: Satellitensymposium “Mohn und Chili: Rezepte für die chronische Schmerztherapie” der Firma Grünenthal anlässlich der Medidays, Zürich 7.9.2018.

Am Satellitensymposium der Firma Schwabe Pharma anlässlich der Medidays stand die Bedeutung der Gefässsteifigkeit und die Möglichkeiten zu ihrer Beeinflussung unter besonderer Berücksichtigung des Extrakts WS 1442 aus Weissdorn (Cardiplant®450) im Vordergrund.

Der Ersatz von Elastin durch Kollagen im Zuge der Alterung führt zu einer Zunahme der Gefässsteifigkeit und damit des Blutdrucks. Die Gefässsteifigkeit ist ein unabhängiger und eigenständiger “Biomarker” der Gefässgesundheit und hat eine hohe prognostische Aussagekraft für das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen, so Prof. Dr. Dr. h. c. Walter F. Riesen, Diessenhofen. Zur Messung der Gefässsteifigkeit wird die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Blutdruckwelle, die Pulswellengeschwindigkeit, herangezogen. Sie erlaubt eine Aussage bezüglich einer pathologischen Steifigkeit und gibt auch Auskunft über die Endothelfunktion. Ein Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit von bereits 1 m/s wird mit einer erhöhten Mortalität und 10-39% in Verbindung gebracht. Die Pulswellengeschwindigkeit, auch mit dem “Gefässalter” gleichgesetzt, steigt mit dem kalendarischen Alter an. Das Gefässalter kann diesem entsprechen, kann aber auch wesentlich geringer oder höher sein. Die zunehmende Gefässsteifigkeit ist die Hauptursache für Bluthochdruck bei älteren Menschen, so der Referent.

Beeinflussung der Gefässsteifigkeit – Wirkung von WS 1442

Eine erhöhte Gefässsteifigkeit kann sowohl nicht-medikamentös als auch medikamentös behandelt werden. Zu den nicht-medikamentösen Optionen gehört die Vorbeugung durch gesunden Lebensstil, Training, Gewichtsreduktion, Alkoholreduktion und Nikotinkarenz. Die medikamentösen Optionen umfassen die Intervention bei anderen Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Hyperlipidämie. Eine weitere medikamentöse Option ist der Weissdornextrakt WS 1442. WS 1442 wirkt positiv inotrop, antioxidativ und antiarrhythmisch. Es senkt die Herzbelastung um ein Drittel gegenüber Placebo und trägt zur Verbesserung der Durchblutung durch die Aktivierung der endothelialen NO-Synthase und eine entsprechende Erhöhung der NO-Konzentration bei. Ein Cochrane Review bescheinigt WS 1442 eine Verbesserung der Pumpleistung des Herzens sowie der Belastungstoleranz (1).
WS 1442 hat einen kardioprotektiven Effekt, wie die Verringerung des Infarktareals bei Ratten nach Okklusion der linken Koronararterie während 4 h und Behandlung mit WS 1442 während einer Woche gezeigt hat (2). Unter der Behandlung mit WS 1442 konnte das Infarktareal dosisabhängig um bis zu 50% verringert werden.
Bei Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 25% hat WS 1442 im SPICE Trial eine signifikante Senkung der Ereigniswahrscheinlichkeit für plötzlichen Herztod gegenüber Placebo ergeben (3). In der gleichen Studie konnte der 2km-Gehtest durch WS 1442 signifikant gesteigert werden.
Eine Metaanalyse über 4 Studien zur Wirkung von WS 1442 auf chronische Herzinsuffizienz zeigte eine signifikante Verbesserung der maximalen Workload (3). Die Behandlung mit WS 1442 während 8 Wochen zusätzlich zu einem körperlichen Training ergab ferner eine Verbesserung der Lebensqualität wie sich bei einer Befragung mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, einem krankheitsspezifischen Messinstrument zur Erfassung der Lebensqualität bei chronischer Herzinsuffizienz, herausstellte (4). Eine weitere Untersuchung zur Frequenz und Intensität von Herzinsuffizienz-Symptomen entsprechend dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire zeigte eine Verbesserung der Knöchelschwellung, der Fatigue-Frequenz, und der Dyspnoe durch Behandlung mit WS 1442 zuzüglich zur körperlichen Aktivität (5). Die Wirkung von Weissdornextrakt 1442 beruht auf dem Gehalt an oligomeren Procyanidinen. Diese haben eine antioxidative Wirkung, verbessern die Endothelfunktion, haben eine vasorelaxierende Wirkung und senken die Inflammation (6). Die wissenschaftlich gesicherten Wirkmechanismen der Inhaltsstoffe von WS 1442 sind Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens (positiv inotrope bzw. dromotrope Wirkung), Senkung der Nachlast (Senkung des peripheren Widerstands), Steigerung der Reizschwelle, Senkung der Erregbarkeit des Herzens (negativ bathmotrope Wirkung) und eine Steigerung der koronaren und myokardialen Durchblutung.

Vergleich der Wirkungen von Betablockern und WS 1442

Betablocker sind negativ chronotrop, negativ inotrop, negativ dromotrop und negativ bathmotrop. WS 1443 ist chronotrop neutral, positiv inotrop, positiv dromotrop und negatic bathmotrop. Nebenwirkungen von Betablockern können Müdigkeit, kalte Extremitäten und Potenzprobleme sein. Für WS 1442 sind bei bestimmungsgemässem Gebrauch ausser Schwindel keine Nebenwirkung beobachtet worden.

Schlüsselpunkte zu Weissdornextrakt WS 1442

• Wirksamkeit: Chronische Herzinsuffizienz Klasse I bis III: wirksam in Bezug auf Symptomkontrolle, basierend auff Kurzzeitstudien, kein Hinweis auf Mortalität
• Unerwünschte Wirkungen: Allgemein gute Verträglichkeit, Schwindel ist die häufigste unerwünschte Wirkung
• Interaktionen: Theoretisch Interaktionen mit Antiarrhythmika, Antihypertensiva und lipidsenkenden Medikamenten
• Kontraindikationen: Bekannte Überempfindlichkeit aus Weissdornprodukte; ungenügende Information über die Verwendung bei Kindern, Schwangeren oder stillenden Müttern

Fazit

• WS 1442 hat sich als wirksam in der Reduzierung von Symptomen, der Erhöhung der Funktionsfähigkeit und der Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit NYHA Klasse II und III Herzinsuffizienz erwiesen.
• WS 1442 hemmt kardiale Umbauprozesse bei chronischer Druck- und Volumenbelastung und unterstützt so die Herzfunktion. Der Extrakt verbessert die Gefässfunktion, indem er die endotheliale NO Synthase aktiviert, oxidativen Stress reduziert und die Endothelalterung bremst.
• Therapieindikation für WS 1442 ist nach derzeitiger Auffassung leichte Herzinsuffizienz (NYHA II und III).

Quelle: Satellitensymposium “Gefässsteifigkeit – Wie erkennen? Wie behandeln?” der Firma Schwabe Pharma anlässlich der Medidays Zürich 7.9.2018.