Die eosinophile Ösophagitis (EoE) wurde in den 1990er Jahren erstmals beschrieben als «orphan disease», dessen Inzidenz und Prävalenz in den letzten 20 Jahren jedoch drastisch zugenommen hat. Es handelt sich bei der EoE mittlerweile um die häufigste Ursache einer Dysphagie im jungen Erwachsenenalter. Die EoE wird endoskopisch diagnostiziert (mit Biopsien aus dem Ösophagus). Die Therapieoptionen bestehen aus diätetischen Massnahmen und Medikamenten. Zu letzteren zählen PPI (als off-label Medikation) sowie die zugelassenen Medikamente Jorveza (Budesonid, topisches Kortisonpräparat) und der monoklonale Antikörper Dupixent (Dupilumab, subkutan). Das Therapieansprechen ist hoch und das Langzeit-Outcome, wenn frühzeitig therapiert, exzellent. Häufig bleibt die Erkrankung jedoch unentdeckt, meist aufgrund von Kompensationsmechanismen seitens der Patient/-innen. Deutlich seltener als die EoE sind die Nicht-EoE eosinophilen gastrointestinalen Erkrankungen (EGIDs), bei denen die eosinophile Gewebeinfiltration in gastrointestinalen Segmenten distal des Ösophagus zu finden ist. Deren klinische Präsentation ist häufig unspezifisch. Pathophysiologisch sind Überlappungen mit der EoE vorhanden. Auch die Therapien erfolgen in Analogie zur EoE. Es ist mit einer steigenden Prävalenz und Inzidenz zu rechnen.

Einleitung

Während die eosinophile Ösophagitis (EoE) mittlerweile eine bekannte und relativ häufige Erkrankung darstellt, waren die eosinophile Gastritis, Gastroenteritis, Enteritis und Kolitis lange eine absolute Rarität. Aufgrund tiefer Fallzahlen, der unspezifischen klinischen Präsentation und der fehlenden diagnostischen Kriterien blieben deren Beziehung zur EoE unklar. Zudem bestand ein diagnostisches und begriffliches Durcheinander, was die Erkennung und Behandlung der eosinophilen Erkrankungen erschwerte. Die weltweit steigende Prävalenz, die zunehmende «Awareness» und v.a. eine kürzliche erschienene Konsensus-Publikation (1) schaffen dem nun Abhilfe. Neu wird der Terminus EGIDs (eosinophilic gastrointestinal diseases) als Überbegriff für alle eosinophilen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts verwendet, einschliesslich der EoE. Die EGIDs (deutsch: eosinophile gastrointestinale Erkrankungen) werden aufgeteilt in die EoE und die Nicht-EoE EGIDs. Bei Letzteren handelt es sich um eher seltene, aber zunehmend diagnostizierte chronisch-entzündliche Erkrankungen, gekennzeichnet durch gastrointestinale Symptome und endoskopische Veränderungen mit dem histologischen Nachweis einer erhöhten Anzahl an eosinophilen Granulozyten in der Schleimhaut der betroffenen gastrointestinalen Abschnitte. Je nach Verteilung der Eosinophilen kann es sich dann um die Subformen der eosinophilen Gastritis, Enteritis oder Kolitis handeln. Da die Eosinophilie jedoch häufig mehrere Abschnitte betrifft, ist der Terminus EGID zu bevorzugen. Davon abzugrenzen ist das idiopathische Hypereosinophilie-Syndrom mit gastrointestinaler Beteiligung. Zwar kann auch hier eine Eosinophilie im Magen-Darm-Trakt nachgewiesen werden, die Erkrankung ist jedoch nicht lokalisiert, sondern systemisch. Zentral in der Diagnostik all dieser Entitäten, sowohl EoE, Nicht-EoE EGIDs als auch der Hypereosinophilie ist der Ausschluss von sekundären Ursachen einer Eosinophilie (wie z.B. parasitäre Erkrankungen, unerwünschte Medikamenten-Nebenwirkungen, rheumatologische Systemerkrankungen oder ein banaler gastro-ösophagealer Reflux).
Den Erkrankungen gemeinsam ist eine Th2-induzierte und somit immun-vermittelte Entzündung der Schleimhaut mit einem erhöhten Eosinophileninfiltrat im Gewebe, wobei die Tiefe der betroffenen Gewebeschichten zwischen EoE und Nicht-EoE EGIDs variiert. Bei der EoE finden sich die Eosinophilen im Epithel (und teilweise in der Lamina propria), während bei den Nicht-EoE EGIDs Mukosa, alle Schichten (=transmural) und die Serosa betroffen sein können. Die EoE ist eine von den Nicht-EoE EGIDs eindeutig abgrenzbare Entität: sie ist lokalisiert (Ösophagus), betrifft die oberflächlichen Wandschichten (Epithel, Lamina propria), präsentiert sich häufig typisch (Dysphagie) und ist in der Regel einfach behandelbar (gutes Ansprechen auf Steroide). Demgegenüber steht die unspezifische Klinik der Nicht-EoE EGIDs, welche selten lokalisiert sind, eine diffuse Verteilung zeigen, und häufig ein tieferes Therapieansprechen zeigen. Eine EGID mit zusätzlicher Eosinophilie in den Ösophagusbiopsien ist somit klar von der klassischen EoE abzugrenzen. Man spricht dann von einer EGID mit ösophagealer Beteiligung. Die Krankheitsursachen sind komplex, wobei einerseits genetische Prädisposition (2, 3) aber auch Umwelt-Einflüsse (4) eine Rolle spielen. Im Folgenden gehen wir näher auf das bekannte Krankheitsbild der EoE ein, sowie in einem zweiten Abschnitt auf die jüngere Gruppe der EGIDs, wobei wir auf die Fortschritte in den letzten Jahren fokussieren, was zu einer deutlichen Entwirrung dieser unspezifischen Krankheitsgruppe geführt hat.

Eosinophile Ösophagitis

Die EoE ist eine chronische immun-vermittelte entzündliche Erkrankung des Ösophagus, welche durch mindestens 15 eosinophile Granulozyten im Epithel des Ösophagus gekennzeichnet ist (5). Eine unbehandelte EoE führt vom initial entzündlichen Phänotypen zu Bindegewebsveränderungen mit narbigen Strikturen/Stenosen des Ösophagus, welche das Risiko für komplette Speiseröhren-Obstruktionen (Bolusimpaktationen) deutlich steigern (6). Somit sind die frühzeitige Erkennung und Diagnosestellung äusserst wichtig. Männer sind im Vergleich zu Frauen 3x häufiger betroffen und die Diagnose erfolgt in der Regel im Kindes- und jungen Erwachsenenalter, wobei jedoch alle Alterskategorien betroffen sein können. Im Durchschnitt dauert es etwa fünf Jahre vom Symptombeginn bis zur Diagnosestellung der EoE. Trotz erhöhter «Awareness» hat sich in den letzten Jahren die diagnostische Verzögerung nicht verkürzt, was darauf zurückzuführen ist, dass sich die Patient/-innen relativ spät vorstellen (7). Häufig ist ihnen der Krankheitswert der Dysphagie nicht bewusst und sie haben sich mithilfe von Kompensationsmechanismen daran gewöhnt. Somit wird die Diagnose auch in der Schweiz immer noch eher spät, oft erst im Rahmen von Bolusimpaktationen, gestellt.
Wie den Atopien liegt auch der EoE pathophysiologisch eine durch Th2-Helferzellen induzierte Immunantwort zugrunde, an welcher die Zytokine Eotaxin-3, Interleukin-(IL-) 4, IL-5, IL-13 und die hierdurch rekrutierten Eosinophilen und Mastzellen beteiligt sind (8). Bei der EoE führt der Kontakt mit Eiweissbestandteilen gewisser Nahrungsmittelkategorien (tierische Milch, Weizen, Eier, Nüsse, Soja oder Meeresfrüchte) zur Triggerung dieser Th2-Immunantwort (9). Es handelt sich hierin jedoch nicht um eine typische IgE vermittelte Allergie vom Typ 1. Eine Allergietestung (Prick, RAST) hat daher in der EoE Diagnostik keinen Stellenwert. Nichtsdestotrotz, sind atopische Komorbiditäten bei EoE Patient/-innen gehäuft anzutreffen. Bis zu 75% leiden zeitgleich an einer allergischen Rhinokonjunktivitis, einem Asthma oder einem atopischen Ekzem. Ob jedoch eine Atopie die Entwicklung einer EoE begünstigt, ist zum jetzigen Zeitpunkt weiterhin unklar (10).
Seit Längerem ist eine genetische Komponente der EoE bekannt, obwohl es sich nicht um eine klassische Erbkrankheit handelt. Die Erkrankung tritt gehäuft in Familien auf: Die Konkordanz beträgt bei eineiigen Zwillingen 58%, bei zweieiigen Zwillingen 36%, bei Nicht-Zwillingsgeschwister 2.4% (11). Allgemein wird von einem erhöhten familiären Risiko von 10- bis 68-fach ausgegangen. Genome-wide association studies (GWAS) haben zur Identifikation mehrerer Gene geführt, welche in der Pathogenese der EoE eine wichtige Rolle spielen. Zu diesen gehören (u.a.) Thymus-Stroma-Lymphopoietin (TSLP), Calpain 14 (CAPN14), EMSY, LRRC32, STAT6 und ANKRD27 (8). Da nur ein Teil des Auftretens durch die Heritabilität erklärt werden kann, spielen Umwelt-Einflüsse und epigenetische Mechanismen eine wahrscheinlich grössere Rolle (11). Zu den möglichen Umweltfaktoren zählen: in-utero Exposition (mütterliche Infektionen/Fieber), Geburt durch Sectio, PPI und Antibiotika-Gebrauch in der frühen Kindheit, saisonale und klimatische Begebenheiten sowie Veränderungen im Mikrobiom (12).

Prävalenz

Die EoE ist eine relativ junge Erkrankung mit ihrem Erstbeschrieb anfangs der 1990er Jahre, zeitgleich durch Stephen Attwood und Alex Straumann (13, 14). Lange Zeit blieb die EoE eine Rarität, mit dem Status einer so genannten «orphan disease». Studien konnten aber einen rasanten Anstieg der Prävalenz und Inzidenz nachweisen, dies in mehreren Ländern und Regionen der westlichen Welt. Aktuell geht man von einer Inzidenz von 5-10/100‘000 pro Jahr und einer Prävalenz von 50-100/100’000 aus. Die Zunahme der Häufigkeit kann nur teilweise durch einen Anstieg der Gastroskopien («disease awareness») erklärt werden. Die Gründe für den Anstieg in Prävalenz und Inzidenz bleiben unklar. Eine Erklärung ist die «epithelial barrier defect» Hypothese. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass durch Detergenzien die Permeabilität in der ösophagealen Schleimhaut erhöht wird und somit potentielle Allergene einfacher eine Immunantwort triggern könnten (15). Auch Aero-allergene scheinen eine Rolle zu spielen. Eine weitere Möglichkeit scheint die veränderte Zusammensetzung der Milch aufgrund veränderter industrialisierter Milchproduktion, wobei diese Hypothesen erst getestet werden müssen. Zusammengefasst kann festgehalten werden, dass die EoE mittlerweile eine sehr häufige Erkrankung ist und die Häufigkeit bei 1:2000 bis 1:1000 liegt und somit in die Nähe von anderen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen rückt (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

Klinik und Diagnostik

Das klassischste Symptom der EoE ist die Dysphagie. Die EoE ist die häufigste Ursache der Dysphagie bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen. Bei Kindern sind die Beschwerden vielfältig, sie sind oft schlechte Esser und leiden an Reflux-ähnlichen Symptomen, Erbrechen, Bauchschmerzen sowie Gedeihstörungen. Aber auch bei Erwachsenen kommen nebst der Dysphagie teilweise atypische Präsentationen vor mit Erbrechen, retrosternalen Schmerzen oder Bauchschmerzen. Häufig haben die Patient/-innen bereits gewisse «Coping»-Strategien entwickelt wie vermehrtes Nachtrinken, langsames Essen mit ausgeprägtem Kauen oder Vermeiden gewisser Speisen. Als gefährlichste Komplikation kann es zur Bolusimpaktation kommen, bei welcher Nahrungsbestandteile im Ösophagus stecken bleiben und weder nach unten in den Magen noch durch Erbrechen wieder herausbefördert werden können.
Der erste Schritt zur Abklärung einer Dysphagie für feste Speisen ist immer die obere Endoskopie. Bei der EoE können mehrere endoskopische Veränderungen vorhanden sein, welche in der endoskopischen Klassifikation EREFS zusammengefasst werden. Der EREFS Score reicht von 0 (keine Aktivität) bis 9 (maximale Aktivität). Hierbei handelt es sich um die folgenden Befunde (Tabelle 1) (16):

Diese Veränderungen können in allen möglichen Kombinationen auftreten. Schleimhautödem, weisses Exsudat und Furchen sprechen für eine akute Entzündung (inflammatorische Komponenten), während Ringe und Strikturen die Folge einer Fibrosierung darstellen (fibrostenotische Komponente).
Zwar kann die EoE bereits aufgrund der Endoskopie vermutet werden, bestätigt ist sie aber erst durch die Biopsieentnahme. Zudem gibt es EoE Patient/-innen, bei denen sich der Ösophagus endoskopisch komplett unauffällig zeigt. Das Hauptkriterium in der EoE Diagnostik ist somit die ösophageale Eosinophilie mit mindestens 15 eosinophilen Granulozyten pro hochauflösendem Gesichtsfeld (high power filed, hpf) (17). Es ist jedoch gut bekannt, dass die Eosinophilen wohl nur einen Teil der Pathogenese ausmachen und evtl. sogar nur ein Bystander-Phänomen sind. Daher ist die Beschreibung von anderen EoE-typischen Veränderungen ebenso zentral. Hierzu gehören: Spongiose, Basalzonenhyperplasie, Infiltration mit Mastzellen und Lymphozyten sowie eine Fibrose der Lamina propria (18). Zusammengefasst sind folgende Kriterien nötig, um eine EoE zu diagnostizieren (Tabelle 2):

Die Präsenz von Symptomen ist zentral in der Diagnosestellung der EoE. Falls eine isolierte ösophageale Eosinophilie bei asymptomatischem Patient/-innen vorliegt, handelt es sich per definitionem nicht um eine EoE. In diesem Fall sei jedoch empfohlen, die Anamnese erneut und detailliert zu wiederholen. Häufig lassen sich Kompensationsmechanismen aufdecken, welche zur vermeintlich fehlenden Symptomatik führen (Bsp: Patient isst kein Fleisch mehr, langsames Essen, häufiges Nachtrinken). Zudem sei hier noch erwähnt, dass seit wenigen Jahren das Phänomen der sogenannten EoE-like Erkrankung (EoE-like disease, EoE variants) bekannt ist (19). Diese Patient/-innen präsentieren sich typisch für eine EoE, die Eosinophilen sind jedoch unter dem Wert von 15 pro hpf. Auch diese Werte haben eine gewisse Krankheitsrelevanz und eine Zuweisung an ein spezialisiertes EoE Zentrum sollte in Betracht gezogen werden (insbesondere, wenn der Leidensdruck hoch ist). Diese Patient/-innen scheinen von einer EoE Therapie zu profitieren. Unbehandelt geht die EoE-like disease in einem gewissen Prozentsatz in eine EoE über. Eine Langzeitbetreuung respektive ein regelmässiges Follow-up ist somit empfohlen.

Therapie

Die Behandlung der EoE zielt darauf ab, eine Linderung der Symptome mit Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen zu erreichen sowie die Entzündung zu reduzieren um Komplikationen zu verhindern (Strikturen, Bolusimpaktationen). Bei der Behandlung der EoE gilt das so genannte «3D»-Prinzip: Drugs (Medikamente wie Protonenpumpenhemmer (PPI), topische Steroide und neu Biologika), Diet (Elementardiät oder empirische Eliminationsdiät (1-/2 bis 6-fach Elimina­ti­on) und Dilation (Aufweitung der Speiseröhre bei Striktur) (20).

Kortikosteroide

Topisch wirkende Kortikosteroide (englisch swallowed topical corticosteroids) haben sich in vielen Studien als wirksamste Medikamente zur Behandlung der EoE erwiesen. Durch Schlucken der topischen Kortikosteroide kann die EoE sowohl klinisch, endoskopisch als auch histologisch in Remission gebracht werden. Durch ihre lokale Wirksamkeit sind sie seit mehreren Jahren trotz des Off-Label-Gebrauchs die Therapie der 1. Wahl. Sowohl Fluticason propionat p.o. als auch visköses Budesonid p.o. haben sich als wirksam erwiesen (21, 22). Seit einigen Jahren ist in der Schweiz eine spezifisch für EoE entwickelte Budesonid-Schmelztablette zugelassen (Jorveza). Hierdurch kann in der Induktionstherapie eine Remissionsrate von bis 90% erreicht werden. Nach Sistieren der Behandlung kommt es jedoch bei fast allen Patient/-innen bereits innert Wochen bis wenigen Monaten zu einem Rückfall mit Wiederauftreten der Symptome (23, 24). Dies bedingt eine Erhaltungstherapie, durch welche eine Remission von 75-80% erreicht wird. Die topischen Kortikosteroide ermöglichen somit eine Kontrolle der EoE, aber keine Heilung. Im Gegensatz zu systemischen Steroiden sind die topischen Kortikosteroide nebenwirkungsarm. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist Soor im Mund, Rachen und/oder Ösophagus bei 5-10% der Patient/-innen, wobei dieser meist asymptomatisch verläuft und nur im Falle von Beschwerden einer Therapie bedarf (9).

Protonenpumpeninhibitoren

PPI und topische Steroide werden als Erstlinientherapien betrachtet. Ein früher üblicher PPI trial ist heute nicht mehr nötig. Eine Verwendung von PPI wird empfohlen bei EoE-Patient/-innen mit gleichzeitig bestehender gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD). (25) Aufgrund der Häufigkeit von GERD in der Allgemeinbevölkerung ist ein allfälliges gleichzeitiges Auftreten der Erkrankungen nicht unwahrscheinlich. Es ist möglich, dass ein sekundärer Reflux durch eine Beeinträchtigung des unteren Ösophagussphinkters hervorgerufen werden kann und dass eine Überempfindlichkeit der durch die EoE bedingt entzündeten Ösophagusschleimhaut refluxähnliche Symptome triggert (9). Die früher als PPI-responsive ösophageale Eosinophilie bezeichnete Untergruppe von EoE-Patient/-innen spricht auf eine PPI-Behandlung an, unabhängig davon ob ein Reflux vorhanden ist oder nicht. Daten aus der Praxis deuten darauf hin, dass topische Kortikosteroide für die Behandlung der EoE am wirksamsten sind, jedoch liegen bisher keine aussagekräftigen Studien vor, welche die Wirksamkeit und langfristige Sicherheit einer Behandlung mittels PPI vs. topischer Kortikosteroide untersuchen.

Dupilumab

Dupilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher den IL-4 und IL-13 Rezeptor blockiert. Hierdurch werden zwei Hauptzytokin-Pathways unterbunden. Da IL-4 und IL-13 bei weiteren Th2 mediierten Erkrankungen eine zentrale Rolle spielen, ist dieses Medikament auch bei Asthma, nasalen Polypen und atopischer Dermatitis effizient und hierfür in der Schweiz bereits zugelassen. Eine Therapie mit wöchentlich 300 mg subkutan war in der Induktions- und Erhaltungsphase bei EoE Patient/-innen wirksam und sehr sicher (26). Das Medikament ist in den USA und Europa bereits seit über einem Jahr zugelassen. Eine Zulassung in der Schweiz erfolgte just im August 2023, aktuell für Patient/-innen, welche ungenügend oder intolerant auf eine konservative Therapie reagiert haben. Das Zeitalter der Biologikatherapie hat somit auch bei der EoE begonnen. Der genaue Platz im Therapiealgorithmus muss in den nächsten Jahren geklärt werden. Aktuell scheint ein Einsatz v.a. bei den folgenden 3 Patient/-innengruppen sinnvoll:
1) fehlendes Ansprechen auf eine Standardtherapie (insbesondere Steroide);
2) Auftreten von Nebenwirkungen bei einer Standardtherapie (insbesondere Steroide); und
3) Vorliegen mehrerer Th2-mediierter Erkrankungen (27). Ob Dupilumab bei der Therapie der Fibrosierung einen besonderen Stellenwert hat, wird in laufenden Studien untersucht.

Diät

Bei der EoE wird durch den Kontakt mit gewissen Nahrungsmittelkategorien (tierische Milch, Weizen, Eier, Nüsse, Soja oder Meeresfrüchte) eine Th2-Immunantwort getriggert. Aufgrund dessen gibt es verschiedene Herangehensweisen um mittels Diät, resp. einer Ernährungsweise, eine histologische Remission der EoE zu erreichen. Eine hiervon ist die 1-2 «food elimination diet» (FED), bei welcher primär die Elimination von tierischen Milchprodukten (1-FED), allfällig ergänzt durch die Elimination von Weizen gewählt wird (2-FED). Studien zeigten, dass bereits die alleinige Elimination von tierischen Milchprodukten (1-FED) in 40% zu einer Remission führte. Eine andere Herangehensweise ist die 6-FED (28). Hierbei erfolgt die empirische Elimination der 6 häufigsten Nahrungsmittelallergene (Milchprodukte, Weizen, Eier, Nüsse und Hülsenfrüchte, Soja, Meeresfrüchte) und im Verlauf werden die Nahrungsmittel nacheinander Schritt für Schritt wiederbegonnen. Die histologische Krankheitsaktivität wird hierbei endoskopisch mittels Biopsieentnahmen überwacht. Die Elimination sämtlicher in der 6-FED enthaltenen Nahrungsmittel ist schwierig und mehrfache Gastroskopien sind nötig, sodass die Umsetzung und Akzeptanz der 6-FED unter den Patient/-innen eher gering ausfällt. Als Alternative hat sich der step-up approach durchgesetzt (29), bei welchem mit einer 2-FED begonnen wird (Milch und Weizen) und erst eine restriktivere Diät erfolgt (4-FED dann 6-FED), falls die 2-FED ohne Effekt bleibt. Eine kürzlich publizierte Studie stellt jedoch beide Verfahren in Frage, da bereits mit einer simplen Milcheliminationsdiät ein vergleichbarer Effekt erzielt werden kann (histologische Remission bei 6-FED betrug 40% vs. 34% bei 1-FED) (30).

Dilatation

Die Dilatation des Ösophagus ist eine effektive Behandlung von bereits vorhandenen Strikturen, welche fibrostenotische Zeichen der chronischen Entzündung sind, sowie der hiermit einhergehenden Dysphagie-Symptome. Jedoch wird die Schleimhautentzündung hierdurch nicht behandelt. Es bestehen verschiedene technische Möglichkeiten, welche je nach Kasus sowie Präferenz des behandelnden Gastroenterologen verwendet werden: 1) Bougierung in Savary Technik; 2) Bougierung mittels BougieCap; oder 3) Ballondilatation. Die Dilatation erfolgt schrittweise und repetitiv, um Perforationen zu verhindern. Ein Zieldurchmesser der Speiseröhre von 15-18 mm sollte angestrebt werden. In geübten Händen ist die Dilatation eine sehr sichere Methode und die Perforationsrate unter 0.1% (31).

Algorithmus

Als Erstlinienbehandlung empfohlen werden PPI, Diät oder topische Kortikosteroide. Eine Kombination ist nicht sinnvoll. Ebenso ist von einer alleinigen Dilatationstherapie abzuraten, da hierdurch die zugrundeliegende Inflammation nicht behandelt wird. Die Dilatation ist daher nur als Zusatztherapie gedacht. Die Therapiewahl sollte mit den Patient/-innen individuell besprochen werden. Der Therapieeffekt sollte jedoch spätestens nach 12-wöchiger Behandlung endoskopisch kontrolliert werden (32). Aufgrund der Chronizität der Erkrankung sind zudem jährliche endoskopische Kontrollen indiziert, dies auch bei beschwerdefreien Patient/-innen, da die Korrelation zwischen klinischer und histologischer Aktivität nicht sehr gut ist. Die medikamentöse respektive diätetische Therapie ist lebenslang, da es nach dem Absetzen der Therapie innerhalb weniger Monate bei fast allen Patient/-innen zu einem Rezidiv kommt. Siehe Abbildung 1.

Nicht-EoE EGIDs

Nicht-EoE EGIDs können den Magen (eosinophile Gastritis), den Dünndarm (eosinophile Enteritis, Jejunitis oder Ileitis) und das Kolon (eosinophile Kolitis) betreffen. Sie lassen sich sowohl isoliert in einem intestinalen Abschnitt, z.B. Jejunum (EoJ) oder Duodenum (EoD), als auch in mehreren Abschnitten in beliebiger Kombination finden. Auch die Tiefe des Befalls der jeweiligen Schleimhautschichten kann variieren (mukosal vs. transmural vs. serös). Sind mehrere Segmente betroffen, so erfolgt die Namensgebung anhand der involvierten Segmente, z.B. eosinophile Duodenitis und Colitis. Zwar wurden diagnostische Schwellenwerte (Eos/hpf) für die verschiedenen Nicht-EoE-EGIDs vorgeschlagen, ein Konsens für Diagnostik und Therapiemonitoring bestehen aktuell jedoch nicht. Betreffend pathophysiologische Mechanismen ist weniger bekannt als bei der EoE, es werden aber signifikante Überlappungen angenommen. In einer amerikanischen Multizenter-Studie wurden kürzlich Gene identifiziert, welche mit einer eosinophilen Gastritis assoziiert sind und somit eine Unterscheidung zu sonstigen Gastritiden zulassen. Zu diesen gehören (u.a.) CCL26, IL13RA2, IL5, CLC, CDH26, KLK7 und MUC4, sowie Eotaxin-3 und TSLP (33). Daten zur eosinophilen Kolitis sind spärlich. Es scheint jedoch auch hier ein spezifisches Transkriptom vorzuliegen (987 Gene), welches die Unterscheidung zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) und zu anderen Nicht-EoE EGIDs erlaubt (34). Im Folgenden gehen wir detaillierter auf die vorliegenden demographischen Daten, die klinische Präsentation, mögliche Diagnostik sowie Therapien der Nicht-EoE EGIDs ein.

Demographie

Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse ergab, dass die Prävalenz von Nicht-EoE EGIDs bei Patient/-innen mit gastrointestinalen Symptomen bis zu 2.4 % betragen könnte (35). In den USA zeigte sich eine Gesamtprävalenz der eosinophilen Gastroenteritis, welche sowohl die eosinophile Gastritis als auch Enteritis beinhaltet, von 5.1 pro 100.000. Bei der eosinophilen Kolitis beträgt die Prävalenz 2.1 pro 100.000. Allgemein scheint die Prävalenz bei Kaukasiern höher als bei Asiaten oder Afrikanern, während die eosinophile Gastroenteritis im Kindesalter und die eosinophile Kolitis im Erwachsenenalter häufiger vorkommen (36). Insgesamt muss aber von einer relativ hohen Dunkelziffer ausgegangen werden. Mit einer erhöhten «disease awareness» werden die Prävalenz- und Inzidenzzahlen sicher steigen. Diese scheinen aktuell jedoch (noch) deutlich tiefer zu liegen als bei der EoE.

Klinik und Diagnostik

Nicht-EoE EGIDs äussern sich mit unspezifischen gastrointestinalen Symptomen, unter anderem Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe sowie Gewichtsverlust (36). Die klinische Präsentation variiert je nach betroffenem Abschnitt (Nausea und Erbrechen eher bei Gastritis, Diarrhoe eher bei Kolitis). Es können auch schwere Erscheinungsformen oder Komplikationen wie Protein-Verlust Enteropathie, Aszites (insbesondere bei serösen Formen), Volvulus, Ulzera oder Perforationen beobachtet werden, auch wenn diese Präsentationen insgesamt selten sind (37). Die Diagnose einer nicht-EoE EGID basiert auf dem bioptisch gesicherten Vorliegen einer eosinophilen Infiltration des Magen-Darm-Trakts, der fehlenden Beteiligung anderer Organe und dem Fehlen anderer Ursachen der intestinalen Eosinophilie (u.a. parasitöse Darminfektionen, Morbus Crohn/Colitis ulcerosa, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, ehem. Churg-Strauss Vaskulitis). Sind andere Organe betroffen und liegt insbesondere eine Bluteosinophilie vor, muss an ein Hypereosinophilie-Syndrom (HES) mit gastrointestinaler Beteiligung gedacht werden. In den letzten Jahren wurden – in Analogie zur EoE – auch endoskopische Veränderungen beschrieben, welche mit Nicht-EoE EGIDs einher gehen können. Am besten beschrieben sind diese im Magen, wo kürzlich die so genannte EG-REFS Klassifikation publiziert wurde (38). Der EG-REFS reicht von 0 (keine Aktivität) bis 46 (maximale Aktivität). Die einzelnen Befunde sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wie bei der Diagnostik der EoE ist auch bei den Nicht-EoE EGIDs die Gewebe-Eosinophilie das diagnostische Hauptakriterium. Ein Konsens betreffend der cut-offs besteht jedoch nicht. Insgesamt ist festzuhalten, dass mehr Eosinophile toleriert werden, je weiter distal sich das GI Segment befindet. Folgende Mindestzahlen wurden in der Literatur beschrieben (in jeweils 5 hpfs): (39-41).

Therapie

Aktuell ist kein Medikament für die Indikation der Nicht-EoE EGIDs zugelassen. Es bestehen jedoch verschiedene Therapieoptionen, in Analogie zur EoE. Diät und Medikamente sind hier ebenfalls als «entweder-oder» Strategie zu verstehen. Eine Kombinationstherapie macht aus pathophysiologischer Sicht keinen Sinn, wird aber in schweren Fällen (mangels Alternativen) teilweise eingesetzt. Im Folgenden gehen wir auf die verschiedenen Therapieoptionen (off-label) genauer ein.

Diät

Bei motivierten Patient/-innen sowie milder Klinik kann bei Nicht-EoE EGIDs eine Initialbehandlung mittels Diät in Analogie zur EoE (1-2-FED mit step-up approach, 6-FED oder Elementardiät) erfolgen. Diese sollte für mindestens 4-6 Wochen, unter Anleitung einer in EGIDs ausgebildeten Ernährungsberatung durchgeführt werden. Das Therapieansprechen ist endoskopisch und histologisch zu dokumentieren. Bei schweren Formen ist aufgrund des verzögerten Therapieansprechens auf diätetische Massnahmen zu verzichten.

Glukokortikoide

Systemische Glukokortikoide sind die verbreitetste Behandlung für Nicht-EoE EGIDs (42, 43). Wir empfehlen eine probatorische Behandlung mit Prednison (20-40 mg/Tag), mit anschliessendem Ausschleichen. Ein klinisches Ansprechen tritt in der Regel innerhalb von 2 Wochen ein (44). Bei einigen Patient/-innen ist jedoch eine längere Induktions-Therapie (mehrere Monate) nötig, um die Symptome zu lindern. Patient/-innen, die unmittelbar nach Absetzen der Steroide einen Rückfall erleiden, benötigen meist eine langfristige niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Prednison (5-10 mg/d). Eine Alternative zu den systemischen Steroiden bieten topische Steroide, wobei hier ein Präparat zu wählen ist, welches im Bereich des betroffenen Segments wirkt.

Biologika

Verschiedene Biologika wurden für Nicht-EoE EGIDs eingesetzt, die meisten davon in kleinen Fallserien. Zu den potentiell wirksamen Biologika zählen der anti-IgE Antikörper Omalizumab, die anti IL-5 Antikörper Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab, der anti-Integrin Antikörper Vedolizumab, der anti IL-4/IL-13 Antikörper Dupilumab sowie der anti Siglec-8 Antikörper Lirentelimab. Letzterer führt zu einer raschen Depletion von Eosinophilen und zu einer Hemmung der Mastzellen. Eine randomisiert kontrollierte Phase II Studie war vielversprechend (45). Die Daten konnten aber nicht bestätigt werden. Reslizumab war in einer randomisierten Studie bei Patient/-innen mit Hyper-eosinophilie Syndrom (und gastrointestinaler Beteiligung) sowie in einer kleinen Phase II Studie wirksam. Das grösste Potential bietet jedoch wohl Dupilumab, welches mittlerweile für die EoE zugelassen ist, und in klinischen Studien bei Nicht-EoE EGIDs getestet wird.

Zusammenfassung

Die eosinophile Ösophagitis ist ein zentrales Krankheitsbild in der Gastroenterologie und aufgrund der Häufigkeit auch in der hausärztlichen Sprechstunde. Es handelt sich dabei um die häufigste Ursache einer Dysphagie im Kindes- und jungen Erwachsenenalter. Früh erkannt, ist sie einfach und wirksam zu behandeln. Es sind zwei EoE spezifische Medikamente zugelassen, das topische Kortisonpräparat Jorveza sowie das subkutan applizierte Dupilumab (Dupixent). Eine Zuweisung in die gastroenterologische Sprechstunde (zur zeitnahen Gastroskopie) ist essentiell. Neben der EoE spielen die eosinophilen gastrointestinalen Erkrankungen eine zunehmende Rolle und bleiben bis anhin häufig unerkannt aufgrund der unspezifischen klinischen Präsentation. Auch hier ist die enge Zusammenarbeit mit einem Gastroenterologen, am besten mit spezifischen Kenntnissen im Bereich der eosinophilen Erkrankungen, empfohlen.

Durch die Zunahme der medikamentösen Therapiemöglichkeiten, insbesondere durch die Biologika, ist die chirurgische Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in den letzten Jahrzehnten immer mehr in den Hintergrund getreten. Trotzdem stellen chirurgische Interventionen weiterhin eine wichtige Säule im Gesamtkonzept der Behandlungen dar. Beim Morbus Crohn ist die chirurgische Therapie vor allem für die Behandlung der Komplikationen von grosser Bedeutung. In den letzten Jahren hat sich jedoch ein Wandel in der Behandlungsphilosophie von Patienten mit isoliertem Befall des Ileozoekalübergangs vollzogen, und für selektionierte Patienten scheint die primäre chirurgische Resektion eine gleichwertige Therapiealternative zur medikamentösen antikörperbasierten Therapie zu sein. Bei der Colitis ulcerosa hingegen bietet die Chirurgie die einzige kurative Option an. Beim schweren akuten Schub ist eine Operation indiziert, wenn die konservative Behandlung nicht anschlägt und/oder wenn eine Kolonperforation droht. Indikationen für elektive Eingriffe sind Versagen einer konservativen Therapie sowie maligne Transformation. Der ileoanale J-Pouch ist heutzutage die Standardrekonstruktion nach restaurativer Koloproktektomie mit einem exzellenten funktionellen Langzeitergebnis.
Die zunehmende Komplexität der Indikationsstellung und der minimalinvasiven chirurgischen Techniken, sowie die anspruchsvolle perioperative Behandlung gehen mit einer zunehmenden Spezialisierung in der Behandlung von CED-Patienten auch in der Viszeralchirurgie einher, die immer in einem interdisziplinären Kontext mit der Gastroenterologie steht.

Indikationen für eine chirurgische Intervention

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind lebenslange, chronische entzündliche Darmerkrankungen. Das primäre Therapieziel bei beiden Erkrankungen ist die Kontrolle aktiver Schübe durch medikamentöse Induktion einer Remission, welche dann steroidfrei erhalten werden sollte (1-3). Trotz signifikanter Verbesserungen seit der Einführung der Antikörper-basierten Therapien, den sogenannten Biologika wie z.B. TNF-α Inhibitoren, besteht noch immer ein erhöhtes lebenslanges Risiko, einen chirurgischen Eingriff zu benötigen. In den ersten 10 Jahren nach Diagnosestellung beträgt das Operationsrisiko für den Morbus Crohn annährend 50 % und für die Colitis ulcerosa ca. 20 % (4). Den richtigen Moment und das notwendige Ausmass einer chirurgischen Intervention zu bestimmen ist im klinischen Alltag herausfordernd und sollte in einer interdisziplinären Gruppe diskutiert werden. Das folgende Kapitel soll einen Einblick in die aktuelle leitliniengerechte chirurgische Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen geben.

Morbus Crohn

Der Morbus Crohn zeichnet sich durch seine mögliche Lokalisation im gesamten gastrointestinalen Trakt von der Speiseröhre bis zum Enddarm und durch den Befall aller Darmwandschichten aus. Durch die transmurale Inflammation von Darmabschnitten kann es zu Durchwanderungsprozessen und Ausbildung von Abszessen und Fisteln kommen. (5-7). Durch die anhaltende Entzündung des Darmes kommt es zur Fibrosierung der Darmwand und Bildung von Strikturen, welche ein Passagehindernis darstellen können. Am häufigsten betroffen sind das terminale Ileum und der ileozoekale Übergang (7). Das klinische Korrelat stellen hier rezidivierende krampfartige Bauchschmerzen aufgrund einer Subileussymptomatik dar. Dieses Bild kann auch in Zusammenhang mit einer akuten Stenose auftreten, welche durch eine ausgeprägte Entzündung mit einhergehendem Darmwandödem verursacht wird. Sie ist einer medikamentösen Therapie zugänglicher als die fibrostenotische Variante (8).
Erstes Ziel ist gemäss den „Leitlinien zur medikamentösen Therapie des Morbus Crohn“ der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) die medikamentöse Kontrolle der inflammatorischen Komponente der Erkrankung. Vor einer immunsuppressiven Therapie ist der Ausschluss komplizierender Faktoren wie Abszesse und Fisteln sowie einer freien Perforation essentiell. Falls solche vorliegen, muss die Durchführung einer chirurgischen Intervention geprüft werden. Ebenfalls sind fibrostenotische Passagehindernisse ggf. primär operativ zu behandeln (3), da eine Rückbildung der Fibrose unter Therapie mit Steroiden oder Biologika nicht zu erwarten ist (8, 9). Im Fall eines intraabdominalen Abszesses wird die sonographisch oder CT gestützte Einlage einer Drainage empfohlen. Ist der Abszess suffizient kontrolliert, kann die immunsuppressive Therapie begonnen werden (1). Ebenfalls sollten perianale Fisteln durch Einlage eines Setons adäquat drainiert sein (3).
Die inflammatorische Krankheitsaktivität und deren Dynamik können anhand der Entzündungsparameter (Leukozyten, CRP) in Verbindung mit dem Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) eingeschätzt und beurteilt werden. Eine Remission ist zwischen 0 bis 150 Punkten definiert (10). Die ECCO-Leitlinien sehen eine solche suffizient belegt durch ein Abfallen des Index um 100 Punkte oder unter die Gesamtpunktzahl von 150 (11). Mit dem CDAI kann daher die Frage nach einem therapierefraktären Krankheitsverlauf, der eine chirurgische Therapie erfordern könnte, orientierend beantwortet werden.
Zur Beurteilung der obstruktiven Krankheitskomponente ist eine Erhebung des klinischen Befundes in Zusammenschau mit bildgebender Diagnostik notwendig (8, 9, 12).

Für Letztere ist die MR-Enterographie als Goldstandard anzusehen. Schulberg et al. haben in einer retrospektiven Studie den Krankheitsverlauf von 136 Patienten, welche insgesamt 235 Strikturen aufwiesen, mit dem Befund der initialen MR Enterographie korreliert. Positiv prädiktive Faktoren für die Notwendigkeit einer operativen Therapie waren eine langstreckige Striktur > 5 cm, eine Dilatation der prästenotischen Dünndarmschlinge auf über 3 cm sowie eine Verbreiterung der Darmwand im Bereich der Striktur auf mehr als 1 cm. 81% der Patienten, welche alle drei Faktoren aufwiesen, benötigten in dem Beobachtungszeitraum von fünf Jahren eine operative Therapie. Hingegen musste bei nur 17% der Patienten, die keines der drei Merkmale hatten, eine Operationsindikation gestellt werden (13).
Bei einem akuten Ileusbild aufgrund einer Obstruktion und fehlenden Anzeichen einer Peritonitis oder Darmischämie sollte eine Operation, wenn möglich, erst verzögert erfolgen. An erster Stelle steht die konservative Therapie mit Dekompression über eine nasogastrale Sonde, intravenöser Rehydrierung, ggf. nutritiver Optimierung und bei akuter Obstruktion die Entzündungskontrolle mit immunsuppressiver Therapie. Nach den genannten Optimierungen erfolgt die Reevaluation und die allfällige operative Therapie nach Möglichkeit elektiv bzw. semi-elektiv. Ganz im Gegensatz dazu steht bei Anzeichen einer freien Perforation oder Ischämie die Notfalloperation im Vordergrund (1).
Eine aktuelle Auswertung der deutschen DRG-Statistik zwischen 2010 und 2017 schloss mehr als 200‘000 Crohn-Fälle ein und bestätigte die Ileozoekalresektion und die rechtsseitige Hemikolektomie als häufigste Eingriffe bei Patienten mit Morbus Crohn. Dabei fiel auf, dass sich auch in der Ära der immunmodulatorischen Therapie die relativen Operationszahlen nicht signifikant änderten, wohl aber sich die absoluten Behandlungszahlen erhöhten (14). Hinsichtlich der Indikationsstellung zur Ileozoekalresektion vollzog sich in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel, welcher auch in die aktuelle deutsche S3-Leitlinie zur Behandlung des Morbus Crohn Einzug nahm: Bei nicht stenosierender terminaler Ileitis mit steroidrefraktärem Verlauf ist eine laparoskopische Ileozoekalresektion einer Infliximab Monotherapie mindestens gleichwertig und kann daher als Option erwogen werden (3). Hintergrund ist der 2017 hochrangig publizierte LIR!C Trial. Dieser stellte als randomisierte Multicenterstudie die Monotherapie mit Infliximab der laparoskopischen Ileozoekalresektion bei Patienten mit über mindestens drei Monate therapierefraktärer, nicht stenosierender Ileitis terminalis gegenüber. Das mediane Follow-up betrug 48 Monate. Es konnte gezeigt werden, dass 37% der Patienten mit alleiniger Infliximab-Therapie im Beobachtungszeitraum noch eine Ileozoekalresektion benötigten, während von den bereits initial operierten Patienten nur etwa 26% eine Infliximab-Therapie erhalten mussten. Die Lebensqualität war in beiden Studienarmen vergleichbar (15). Mittlerweile wurden auch die Langzeitdaten mit einem medianen Follow- up von fünf Jahren veröffentlicht, welche diese Ergebnisse
bestätigten (16).
Zusammengefasst bestehen Operationsindikationen bei freien Perforationen, Anzeichen einer Darmischämie und bei therapierefraktärem Verlauf. Bei gedeckten Perforationen sollte die Operation möglichst erst nach Abszesskontrolle erfolgen. Strikturen können zunächst endoskopisch therapiert werden, falls sie erreichbar sind, einzeln auftreten, nicht anguliert sind und eine Länge von 5 cm nicht überschreiten.
Die übrigen Strikturen sollten operativ saniert werden (8, 9). Die Entscheidung sollte stets im interdisziplinären Team getroffen werden (1, 3, 11).

Colitis ulcerosa

Die Colitis ulcerosa breitet sich in der Regel kontinuierlich, beginnend im Rektum, nach proximal aus. Sie ist limitiert auf den Dickdarm, wobei auch ein Übergang auf die letzten Zentimeter des terminalen Ileums als sogenannte Backwash Ileitis vorkommen kann. Dies kann die Differenzialdiagnose zum Morbus Crohn erschweren. Von der Entzündung betroffen ist bei der Colitis ulcerosa nur die Mukosa (2, 17). Notfällige Operationsindikationen bestehen bei fulminanter Krankheitsaktivität, die auf eine medikamentöse
Therapie nicht ausreichend ansprechen oder bei komplizierenden Faktoren wie unkontrollierbare, kreislaufrelevante untere GI-Blutungen, freie und gedeckte Perforation und Entwicklung eines toxischen Megakolons. Dann wird im Regelfall eine Kolektomie durchgeführt (18). Weiterhin besteht eine absolute Operationsindikation bei endoskopisch nicht resektablen Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen sowie eine relative Operationsindikation bei rezidivierend therapierefraktärer Colitis und Stenosen (17, 19).

Die Abgrenzung einer akuten schweren Colitis ulcerosa ist mit den Kriterien nach Truelove und Witts möglich. Sie liegt demnach vor, wenn eines der folgenden Symptome auftritt: Mehr als fünf blutige Diarrhöen täglich gepaart mit schweren Bauchkrämpfen, an zwei von vier Tagen Fieber > 37.8°C, eine Tachykardie von mehr als 90/min, eine Blutsenkungsgeschwindigkeit von mehr als 30 mm/h oder eine Anämie mit einem Hämoglobin < 10.5 g/dL (2, 17, 18). Diese Patienten sind schwer krank und sollten gemäss der ECCO Leitlinien für die chirurgische Therapie der Colitis ulcerosa für die Durchführung einer intensiven intravenösen Behandlung mit Corticosteroiden, Volumen- und Elektrolytensubstitution hospitalisiert werden. Ab der Erstvorstellung ist eine interdisziplinäre Behandlung unter Einbezug des gastroenterologischen und kolorektalchirurgischen Teams zu empfehlen (20). Eine Sigmoidoskopie mit Biopsie zum Ausschluss eines Cytomegalievirus oder einer anderen Infektion (häufig ist die Clostridiencolitis) sollte durchgeführt und bei positivem Befund die entsprechende Behandlung initiiert werden (2). Erweist sich die fulminante Colitis innerhalb von 3 Tagen als steroidrefraktär und ergibt sich auch durch eine Salvagetherapie mit Ciclosporin oder Infliximab bis zum 7. Behandlungstag keine Besserung, sollte eine Kolektomie durchgeführt werden, da sich die Morbidität und Mortalität bei weiterer Verzögerung signifikant erhöht (17, 21).
Das toxische Megakolon stellt eine gefürchtete Komplikation der fulminanten Colitis dar und hat eine hohe Assoziation zur Colitis ulcerosa und dem M. Crohn. Es zeichnet sich histologisch durch ein Fortschreiten der Entzündung auf alle Wandschichten und radiologisch durch eine Überdehnung des Kolons > 6 cm aus ohne Nachweis einer Stenose. Früh erkannt und behandelt, kann seine Mortalität bei chronisch entzündlichen Erkrankungen lediglich 2% betragen. Bei Perforation steigt die Mortalität auf bis zu 35 – 80% an. Die Behandlung erfolgt analog der fulminanten Colitis medikamentös unter engmaschiger interdisziplinärer Reevaluation einer Kolektomie bei fehlender Besserung nach 24-72 Stunden (22).
Die Colitis ulcerosa geht mit einem 2,4 fach erhöhten Risiko der Karzinogenese einher (23). Beginnend im 6. bis 8. Jahr nach Erstdiagnose sollte daher gemäss der aktualisierten deutschen S3-Leitlinie Colitis ulcerosa die endoskopische Vorsorge mit strukturierten, jährlich wiederholten, vollständigen High Resolution oder chromoendoskopischen Kolonoskopien beginnen (2). Da sich das Karzinomrisiko bei gleichzeitigem Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) nochmals 5-fach erhöht (24), sollte die Surveillance in diesem Fall bereits ab dem ersten Krankheitsjahr jährlich erfolgen. Zudem wird eine medikamentöse Therapie der PSC mit Ursodesoxycholsäure zur Reduktion des Krebsrisikos empfohlen (2). Sollten sich hochgradige intraepitheliale Neoplasien (IEN) ergeben, so wird eine Proktokolektomie empfohlen. Entzündliche Veränderungen des Kolons können makroskopisch flachen, niedriggradigen IEN ähneln. Sollte eine intensivierte antiinflammatorische Therapie keine Besserung in der kurzfristigen endoskopischen Kontrolle nach 3 – 6 Monaten zeigen und sich die IEN bestätigen, so ist die Proktokolektomie zu empfehlen. Ebenfalls sollte diese bei flachen, hochgradigen IEN indiziert werden, da das Risiko eines anderweitig lokalisierten simultanen Karzinoms signifikant erhöht ist. (2).
Kolonstenosen sind bei der Colitis ulcerosa immer bis zum Beweis des Gegenteils malignitätsverdächtig. Bis zu 9% der wegen Kolonstenosen operierten und präoperativ endoskopisch dysplasiefreien Patienten weisen im definitiven histologischen Befund Low- und High-Grade Dysplasien sowie Colitis assoziierte Karzinome auf (25). Daher sollten Kolonstenosen immer umfassend bildgebend und bioptisch abgeklärt werden. Falls die Histologie uneindeutig bleibt, sollte die Kolektomie erwogen werden (2).
Patienten mit einer therapierefraktären oder steroidabhängigen Erkrankung können von einer restaurativen Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose (IPAA) profitieren. Dieser Goldstandard in der Behandlung der Colitis ulcerosa kann auch nach langjähriger medikamentöser Behandlung und zunehmend schwierigerer endoskopischer Surveillance sowie aufgrund der Sorge vor der Entwicklung eines Malignoms angeboten werden. Die Lebensqualität verbessert sich durch die Operation für die meisten Patienten. (2, 20). Eine Alternative kann für einige Patienten die Proktokolektomie mit definitiver terminaler Ileostomie darstellen, die eine vergleichbare Lebensqualität ermöglichen kann (26).

Perioperative Optimierung

Die European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) hat eine spezifische Leitlinie für Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen herausgegeben. Diese sind generell dem Risiko einer Mangelernährung ausgesetzt und sollten daher regelmässig gescreent werden.
Operationseingriffe bei mangelernährten Patienten sollten möglichst 7 – 14 Tage verschoben werden, um eine Optimierung herbeiführen zu können (27). Die ECCO schlägt im elektiven Setting die routinemässige Beteiligung einer spezialisierten Ernährungsberatung vor (20).
Patienten, die Prednisolonäquivalenzdosen von ≥ 20 mg/d über mehr als 6 Wochen erhalten haben, sind einem deutlich erhöhten Risiko von postoperativen Komplikationen ausgesetzt.
Die hohen Steroiddosen sollten präoperativ möglichst reduziert oder ausgeschlichen werden. Ist eine signifikante Reduktion unter diese Grenze nicht möglich, wie z. B. in einer Notfallsituation, sollte eine protektive Stomaanlage oder die Durchführung eines mehrzeitigen Eingriffes erwogen werden. Die Gabe von Thiopurinen (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) muss nicht pausiert werden (1, 20).
Ciclosporin kann perioperativ weiterhin verabreicht werden. Die Fortsetzung der Therapie mit Biologika wird bei Colitis ulcerosa nicht empfohlen (2, 20). Es gibt Hinweise darauf, dass sie mit Komplikationen der ileopouchanalen Anastomose, welche frühzeitig oder nach Verschluss der Ileostomie auftreten können, in Zusammenhang stehen.
Hingegen kann bei M. Crohn der TNF-α Antikörper Infliximab gemäss der ECCO Guidelines perioperativ fortgesetzt werden. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2019, die 18 Studien mit insgesamt 1407 Patienten mit und 4589 Patienten ohne präoperative Infliximab-Therapie einschloss, fand keine Unterschiede hinsichtlich postoperativer Major- und Minorkomplikationen, oberflächlichen bis tiefen Wundinfektionen, Reoperation und Mortalität (1).
Für Vedolizumab liegen kontroverse Daten vor. Mehrere Meta-Analysen legen nahe, dass es keine erhöhte postoperative Komplikationsrate bei präoperativer Applikation von Vedolizumab sowohl im Vergleich zu Crohn Patienten mit Infliximab und solchen ohne Biologikatherapie gibt (28, 29). Eine weitere, neuere Meta-Analyse von 12 Studien mit 1925 eingeschlossenen Patienten, von denen 709 Vedolizumab erhielten, ergab eine erhöhte Rate an oberflächlichen und tiefen chirurgischen Wundinfektionen, ein vermehrtes Auftreten eines postoperativen Ileus sowie ein höheres Risiko für peristomale Wunddehiszenzen (30). Daher sollte die perioperative Gabe von Vedolizumab kritisch hinterfragt werden.
Bei präoperativer Anwendung von Ustekinumab bestehen nach derzeitiger Datenlage keine Hinweise auf eine erhöhte postoperative Komplikationsrate (1, 31).

Operative Therapie

Morbus Crohn

Die Ileozoekalresektion ist der häufigste durchgeführte chirurgische Eingriff beim Morbus Crohn (14). Die ECCO empfiehlt in ihrer Leitlinie zur chirurgischen Therapie bei M. Crohn in erster Linie ein minimalinvasives Vorgehen unter der Massgabe, dass eine ausreichende Expertise vorhanden ist (1). Die laparoskopische oder robotische hat sich in den letzten Jahren zunehmend gegen die offene Operation durchgesetzt (14). Die so behandelten Patienten hatten gegenüber den offen operierten Patienten eine reduzierte Rate an chirurgischen Wundinfektionen, Wunddehiszenzen sowie eine verringerte Spitalverweildauer (14, 32). Der Eingriff kann heutzutage vollständig laparoskopisch mit intrakorporaler Stapleranastomose und Bergung des Präparates über einen Bergeschnitt durchgeführt werden. Er kann mit entsprechender Expertise auch wiederholt laparoskopisch bei Rezidiven durchgeführt werden (1). Jedoch bestehen auch Limitationen für die laparoskopische CED Chirurgie. So kann die adäquate Beurteilung des restlichen Dünndarms z. B. bei multiplen Strikturen erschwert sein. In Notfallsituationen konnte für die Laparoskopie bei diesem Patientengut eine erhöhte Konversionsrate sowie die Resektion längerer Darmabschnitte im Vergleich zum primär offenen Vorgehen gezeigt werden (33).
Die Single Port Chirurgie, hat sich für die CED Chirurgie aufgrund einer sehr langen Lernkurve, höherer Kosten und nur marginalen kosmetischen Vorteilen nicht breit durchsetzen können (32). Für die robotische Chirurgie wurde die sichere Anwendung in der CED Chirurgie demonstriert. Allerdings konnte noch keine Überlegenheit des Verfahrens gegenüber der laparoskopischen Chirurgie gezeigt werden. Ausserdem könnte die eingeschränkte Haptik bei den meisten aktuell marktüblichen Systemen eine erschwerende Variable bei der Operation von Crohn Patienten mit sehr entzündetem, brüchigen Gewebe darstellen (34).

Unterschiede der Anastomosentechnik

Der technische Anspruch an die Anastomose besteht darin, dass sie weit durchgängig und gut durchblutet sein soll sowie keine Insuffizienz entwickelt. Beim Morbus Crohn kommt hinzu, dass im Anastomosenbereich möglichst kein inflammatorisches Rezidiv entstehen sollte, da dieses konsekutiv zu Strikturen und damit Anastomosenstenosen führen würde. Dies ist bei bis zu 60% der Crohn Patienten innerhalb des ersten Jahres der Fall. Davon sind mehr Patienten mit ileokolischer Erkrankung betroffen als solche, bei denen lediglich der Dünndarm befallen ist (35).
Im Sinne der innovativen Weiterentwicklung und evidenzbasierten Überprüfung der chirurgischen Techniken, wird die Wahl der Anastomosentechnik kontrovers diskutiert. Mehrere Meta-Analysen verglichen das Outcome einer End zu End konfigurierten Hand- mit einer anisoperistaltisch Seit zu Seit konfigurierten Stapleranastomose. Dabei wurden für die Stapleranastomose eine verringerte Rate an Gesamtkomplikationen, weniger Anastomoseninsuffizienzen und eine verringerte Spitalverweildauer gesehen (36-38). Die eingeschlossenen Studien sind jedoch von geringer Qualität, da es sich überwiegend um prospektive und retrospektive Single Center Studien handelte. Nichtsdestotrotz empfiehlt die ECCO die Durchführung einer Seit-zu-Seit Stapleranastomose (1).
Dem steht eine innovative Anastomosentechnik entgegen, die sich in den letzten Jahren vermehrt verbreitet hat. Die sogenannte Kono-S Anastomose ist eine handgenähte Darmnahtverbindung, die 2011 von Kono publiziert wurde und ihre Anwendung bei der Ileozoekalresektion sowie bei Dünndarmsegmentresektionen findet (39). Sie soll mit weniger Entzündungsrezidiven einhergehen (39, 40).

Die Strikturoplastik als Alternative zur Segmentresektion

Bei rezidivierenden und insbesondere multilokulären Strikturen und auch nach wiederholten darmresezierenden Verfahren stellt sich die Frage nach einem darmsparenden Verfahren zur Vermeidung eines Kurzdarmsyndroms. Dies ist mit der Strikturoplastik möglich und wird auch in den ECCO Guidelines aus den genannten Gründen empfohlen (1). Die populärste Art zur Versorgung kurzer Stenosen bis 10 cm Länge ist die von der Pyloroplastik adaptierte Strikturoplastik nach Heinecke-Mikulicz. Dabei wird über dem stenotischen Dünndarm eine antimesenterielle Längsinzision vorgenommen, die danach quer vernäht wird, sodass eine Weitung des Dünndarmlumens resultiert. Für längere Stenosen eignen sich z. B. die komplexeren Verfahren nach Finney (10 – 25 cm) und Michelassi (> 25 cm). Die Strikturoplastik weist eine geringe Morbidität bei wenig höheren Rezidivraten als die Resektion auf (30 vs 22 %) (41).

Colitis ulcerosa

Ca. 20–30% der Patienten mit Colitis ulcerosa benötigen im Verlauf aufgrund von therapierefraktärem Verlauf oder Dysplasie/Neoplasie eine Kolektomie (42). Gemäss den ECCO Guidelines ist die restaurative Proktokolektomie stets einer Kolonsegmentresektion (Sigmoidektomie, Hemikolektomie, Rektumresektion) vorzuziehen. Dies wird mit der möglichen Heilung der Krankheit und zum anderen aus onkologischer Sichtweise hinsichtlich der Colitis-assoziierten Karzinome begründet (18, 25). Die segmentale Kolektomie birgt jedoch im Gegensatz eine verringerte Morbidität und besitzt insbesondere bei älteren Patienten ihren Stellenwert. Für diese Patientengruppe konnte gezeigt werden, dass keiner dieser Personen einen metachronen endoluminalen Tumor im Beobachtungszeitraum von 7 – 10 Jahren entwickelte, wenn die OP-Indikation eine andere als eine aktive Colitis war (Polypen, maligne Tumore, Stenosen) (43). Eine multizentrische retrospektive Studie mit 72 Patienten konnte zeigen, dass ein frühzeitiger postoperativer Colitisschub bei nur 7% der mit segmentaler Kolektomie operierten Patienten auftrat. Allerdings sollte bemerkt werden, dass sich 35% der Patienten nach median 19 Monaten reoperieren liessen und die meisten von ihnen eine restaurative Proktokolektomie oder eine totale Kolektomie in ileorektaler Anastomose erhielten (44).

Die restaurative Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose

Der Goldstandard der chirurgischen Therapie ist die restaurative Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose (IPAA) (2, 17-21) (Abb. 1). Es sind verschiedene Konfigurationen des Pouches möglich – der Form nach J-, S-, H- oder W Pouch benannt – von denen der J-Pouch durch die S3-Leitlinie zur Therapie der Colitis ulcerosa empfohlen wird, da er die geringste technische Komplexizität besitzt und im langfristigen Verlauf die Funktion mit den anderen Poucharten vergleichbar gut ist (2) (Abb. 2).
Vorteil des Verfahrens ist die Kontinenzerhaltung zum einen durch den Erhalt des analen Sphinkterapparates, zum anderen durch die Bildung eines Stuhlreservoirs. Besteht ein allgemein erhöhtes perioperatives Risiko oder beispielsweise eine schwere steroidrefraktäre akute Colitis, wird die Durchführung als dreizeitiger Eingriff empfohlen. Das zweizeitige wird regelmässig, das einzeitige Vorgehen nur in ausgewählten Einzelfällen angewandt (17).
Beim dreizeitigen Vorgehen erfolgt im ersten Schritt eine subtotale Kolektomie und Anlage eines endständigen Ileostomas. Die zweite Operation folgt einige Wochen bis Monate später, wodurch eine Rekonvaleszenz vom Ersteingriff mit nutritiver Optimierung ermöglicht werden soll. In Fällen der steroidrefraktären Colitis werden in dieser Phase die Steroide ausgeschlichen. Bei dem Eingriff erfolgt eine Proktektomie, also die vollständige Resektion des Rektumstumpfes, die Formierung eines Pouches und die ileopouchanale Anastomosierung sowie die Anlage eines doppelläufigen, protektiven Ileostomas. Die dritte Operation umfasst die Rückverlagerung des protektiven Ileostomas. Die dreizeitige Operation hat unter anderem ihren Stellenwert darin, dass sie auch auf eine Notfalloperation aufbauen kann und kein rein elektives Verfahren ist.
Die zweizeitige Prozedur folgt dem einzeitigen Vorgehen mit dem Unterschied der Anlage eines protektiven Ileostomas beim ersten Eingriff, welches in einer zweiten Operation rückverlagert wird. Die einzeitige Operation umfasst eine totale Proktokolektomie, Formierung eines Pouches im terminalen Ileum sowie dessen Anastomosierung mit dem verbleibenden Analkanal, ohne Anlage einer Schutzileostomie.

Mit der IPAA wird eine Kontinenz ermöglicht, die mit ca. fünf Stuhlentleerungen täglich und 1 – 2 Entleerungen in der Nacht einhergeht. 30 Jahre nach Pouchanlage konnte ein adäquat funktionierender Pouch bei 94% der Patienten mit Colitis ulcerosa festgestellt werden (45). Hinsichtlich der Sexualfunktion und Fertilität ist bei Frauen mit ausstehendem Kinderwunsch ggf. zunächst eine Kolektomie mit einer ileorektalen Anastomose vorzuziehen, da die relevanten pelvinen Nervenbahnen und Strukturen bei diesem Eingriff im Vergleich zur IPAA mit höherer Sicherheit geschont werden. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass der Rektumstumpf weiterhin regelmässig endoskopisch auf Präkanzerosen gescreent wird (17).
Als kurzfristige postoperative Komplikationen der IPAA können Pouch Insuffizienzen mit lokalen Abszessen in 13 bis 22% der Fälle auftreten (46).
Eine langfristige Komplikation der IPAA ist die Pouchitis. Dabei handelt es sich um eine unspezifische Entzündung des Pouches, die mit abdominalen Krämpfen, Fieber, erhöhter Stuhlfrequenz und schleimigen, teils blutigen Stühlen einhergeht (17). Die Therapie besteht in der Regel durch einen zwei- bis vierwöchigen Antibiotikakurs mit Ciprofloxacin oder Metronidazol, wobei sich auch antibiotikarefraktäre chronische Verläufe entwickeln können (19, 20).
Eine veritable Alternative zur IPAA stellt die Proktokolektomie mit endständigem Stoma dar. Diese wird in den ECCO-Leitlinien für ausgewählte Patienten empfohlen, da sie mit einer geringeren Morbidität bei vergleichbarer Lebensqualität verbunden ist (20).
Die Eingriffe können laparoskopisch assistiert oder robotisch durchgeführt werden, allerdings darf beim schwer kranken, immunsupprimierten Patienten die Indikation zur offenen Chirurgie grosszügiger gestellt werden, da die Gewebequalität in der akuten Entzündung sehr fragil ist und eine kotige Peritonitis nach einer Perforation einen foudroyanten Verlauf nehmen kann (32).

Endoskopische Untersuchungen spielen in der Diagnosestellung, Verlaufsbeurteilung und Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel diseases, IBD) eine entscheidende Rolle. Dazu gehören nicht nur die Ösophagogastroduodenoskopie, Sigmoidoskopie und Ileo-Koloskopie, sondern auch die Beurteilung des Dünndarms. Die Diagnostik des Dünndarms erfolgt vor allem durch nicht-invasive Techniken (intestinale Sonographie, Magnetresonanz-Enterographie (MRE)). Bleibt die Diagnose auch nach der Durchführung dieser Verfahren unklar, ist ein histologischer Nachweis notwendig oder wird eine endoskopische Intervention notwendig, kommen die Kapselendoskopie sowie die Ballon-assistierten Enteroskopieverfahren zum Einsatz. Ausserdem stehen der endoskopische Ultraschall zur Beurteilung eines perianal fistulierenden Morbus Crohn sowie die ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie) bei IBD- assoziierter primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) mit Komplikationen zur Verfügung. Dank der besseren Auflösung der Endoskope sowie der Chromoendoskopie werden dysplastische Läsionen besser erkannt und können häufig auch endoskopisch reseziert werden. Kurzstreckige Strikturen/ Stenosen können mittels Ballon-Dilatationen behandelt werden.

Einleitung

Zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel diseases, IBD) gehören der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Handelt es sich um eine IBD, die nicht sicher einem Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa zugeordnet werden kann, spricht man von einer Colitis indeterminata.
Während die Colitis ulcerosa auf das Kolon beschränkt ist, kann sich der Morbus Crohn im ganzen Gastrointestinal-Trakt manifestieren. Beide Erkrankungen können zu extraintestinalen Symptomen führen, die vor allem in den Gelenken (z.B. Arthritis, Sakroileitis), den Augen (z.B. Uveitis, Skleritis) und der Haut (z.B. Erythema nodosum, Pyoderma gangränosum, Sweet-Syndrom) auftreten.
Bei der Colitis ulcerosa ist als endoskopische Abklärung somit meist nur eine Ileo-Koloskopie indiziert, während beim Morbus Crohn auch der obere und mittlere Gastrointestinal-Trakt beurteilt werden sollte.
Neben der Ileo-Koloskopie, Rektosigmoidoskopie und Ösophagogastroduodenoskopie stehen mittlerweile auch endoskopische Abklärungen beziehungsweise Therapien des Dünndarms mittels Kapselendoskopien und Ballon-Enteroskopien zur Verfügung. Zudem werden Färbetechniken zur besseren Detektion dysplastischer Läsionen angewendet (Chromoendoskopie).
Den Stellenwert dieser Untersuchungen werden wir in dieser Übersicht erläutern.

Endoskopie zur Diagnosestellung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

Ileo-Koloskopie/ Sigmoidoskopie

Präsentiert sich ein Patient mit den typischen Symptomen einer IBD (blutige Durchfälle, Bauchschmerzen, Passagebehinderung, Fisteln) ist mit Ausnahme einer akuten schweren Colitis ulcerosa oder eines toxischen Megacolons, wo aufgrund der Gefahr einer iatrogenen Perforation lediglich eine Rektosigmoidoskopie durchgeführt werden sollte, eine komplette Ileo-Koloskopie der primäre Abklärungsschritt (1). Sie erlaubt die direkte Beurteilung des Schweregrades der Entzündung und deren Verteilungsmuster sowie die Entnahme von Biopsien. Ausserdem gibt sie uns Rückschlüsse, ob es sich um eine Colitis ulcerosa oder einen Morbus Crohn handelt und hilft uns, relevante Differentialdiagnosen (z. B. ischämische Colitis, medikamentös-induzierte Colitis, infektiöse Colitis, SCAD (segmental colitis associated with diverticulosis)) zu erkennen. Dabei gilt es zu erwähnen, dass bei Vorliegen einer akuten Symptomatik eine infektiöse Colitis mittels Stuhlkulturen (allgemeine Bakteriologie, Clostridium difficile-Toxin-Nachweis) gesucht werden soll, womit sich bei jungen Patienten mit positivem Keimnachweis eine Koloskopie erübrigt (1).
Bei der Colitis ulcerosa, die durch eine rein mukosale Entzündung charakterisiert ist, beginnt die Entzündung meist im Rektum und dehnt sich kontinuierlich nach proximal aus. Besteht bereits eine topische Therapie, kann das Rektum ausgespart sein. Dies gilt ebenfalls für eine Colitis ulcerosa, die mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) vergesellschaftet ist, bei der typischerweise eine rechtsbetonte Colitis vorherrschend ist mit Aussparung des Rektums (2). Unter Therapie kann die Entzündung zudem diskontinuierlich (patchy) imponieren. Ausserdem haben ca. 5% der Patienten mit einer distalen Colitis ulcerosa (und somit unauffälligem rechten Kolon) eine zusätzliche isolierte Entzündung um die Appendixgrube (cecal patch), die weder eine Korrelation mit der Krankheitsaktivität noch mit der Prognose hat und nicht speziell therapiert werden muss (3).
Die klassischen endoskopischen Zeichen einer Colitis ulcerosa sind Ödem, Erythem, Verlust der Gefässzeichnung, Kontaktvulnerabilität bis hin zu spontanen Blutungen, eher oberflächliche Erosionen und Ulzerationen sowie eine Demarkationslinie (mehr oder weniger abrupt), die die entzündete von der normalen Schleimhaut trennt. Im Verlauf können auch Pseudopolypen und Narben auftreten. Eine Striktur oder Stenose im Colon ist bei einer Colitis ulcerosa möglich aber eher selten, sodass in dieser Situation auch an das Vorhandensein eines Morbus Crohn gedacht und insbesondere auch ein Malignom ausgeschlossen werden muss (2).
Klassische Zeichen des Morbus Crohn, welcher durch eine trans­murale Entzündung charakterisiert ist, sind ein Befall des terminalen Ileums (CAVE: eine Pancolitis ulcerosa kann in bis zu 25 % eine backwash Ileitis verursachen, diese ist aber meist nur mild ausgeprägt), eine segmentale Entzündung (skip lesions), aphthöse, tiefe oder serpingiöse Ulzera und ein Pflastersteinrelief (cobble stone relief). Das Rektum ist oft ausgespart, wobei bei perianalem Befall oder einer Crohn-Colitis dieses durchaus auch involviert sein kann. Manchmal gelingt auch die Darstellung einer internen Fistelöffnung, wobei der perianale Befall oft bereits bei der Inspektion der Perianalregion sichtbar ist.
Die klare Zuordnung zu einem dieser zwei Krankheitsbilder gelingt in ca. 90 % der Fälle. Ist eine eindeutige Zuordnung zu einem Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa nicht möglich, spricht man von einer Colitis indeterminata (2).
Bei der Initialbeurteilung soll­ten Biopsien entnommen wer­den. Die Entnahme von mindestens zwei Biopsien von entzündeten und nicht entzündeten Regionen segmentweise (inklusive Rektum/ Ileum) werden empfohlen (1).
Wie bereits erwähnt sollte bei einer akuten schweren Colitis ulcerosa respektive eines toxisch­en Megakolons auf eine komplette Ileo-Koloskopie verzichtet werden und lediglich eine Rekto­sigmoidoskopie durchgeführt werden. Dies erlaubt ausreichend die Beurteilung der Aktivität sowie die Biopsie-Entnahme zur Suche einer Cytomegalie-Infektion (CMV-Colitis) (1).
Um den endoskopischen Befund zu objektivieren und die Kommunikation zwischen den beteiligten Betreuungspersonen zu vereinfachen, wurden endoskopische Klassifikationen (Scores) entwickelt. Bei der Colitis ulcerosa wird oft der Mayo endoscopic score und der UCEIS (ulcerative colitis endoscopic index for severity), der im Gegensatz zum Mayo endoscopic score validiert ist, verwendet. Beim Morbus Crohn wird heutzutage meist der SES-CD (simple endoscopic score for Crohn`s disease) angewandt (siehe Abb. 1 und 2) (4).

Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)

Bei fehlenden Symptomen eines Befalles des oberen GI-Traktes ist eine routinemässige ÖGD in der Initialbeurteilung eines Morbus Crohn bei Erwachsenen (im Gegensatz zu Kindern) gemäss ECCO-Guidelines nicht zwingend notwendig (1), wobei dies immer wieder debattiert wird. Eine prospektive Studie zeigte eine Beteiligung des oberen gastrointestinalen Traktes in bis zu 16 %, wobei ein Drittel dieser Patienten asymptomatisch waren (5). Bei Symptomen wie Nausea, Erbrechen oder dyspeptischen Beschwerden sollte immer gastroskopiert werden. Granulome werden dabei im oberen GI-Trakt histologisch eher nachgewiesen als im Kolon, sodass auch empfohlen wird, mindestens zwei Biopsien vom Ösophagus, Magen und Dünndarm zu entnehmen (2). Dies kann mitunter auch für die Unterscheidung eines Morbus Crohn von einer Colitis ulcerosa hilfreich sein.
Auch in differentialdiagnostischer Hinsicht, wie z.B. bei der Diagnostik einer Zöliakie, kann die ÖGD mit Duodenalbiopsien wertvolle Hinweise mit erheblicher therapeutischer Konsequenz liefern (1).

Endoskopische Abklärung des Dünndarms

Wurde die Diagnose eines Morbus Crohn gestellt, sollte der Dünndarm immer abgeklärt werden (1). Sicherlich ist die intestinale Sonographie in den deutschsprachigen Ländern die am häufigsten angewandte Diagnostik des Dünndarms und hat in geübten Händen eine ähnlich gute Aussagekraft bei der Diagnosestellung eines Dünndarm-Crohn wie die Magnetresonanz-Enterographie (MRE). Allerdings ist sie wahrscheinlich in Bezug auf die genaue Ausdehnung der Erkrankung und entero-enterischen Fisteln etwas unterlegen (1).
Mit der intestinalen Sonographie kann neben der Wanddicke auch eine vermehrte Durchblutung als indirektes Zeichen für die entzündliche Aktivität dargestellt werden.
Die Computertomographie-Enterographie (CTE), die eine ähnliche Aussagekraft wie die MRE hat, sollte aufgrund der Strahlenbelastung bei Verfügbarkeit der MRE/ intestinalen Sonographie zurückhaltend eingesetzt werden (1).
Die Videokapselendoskopie (VKE) – bei der eine Kamera-Kapsel geschluckt wird und deren Bilder direkt an einen Datenrekorder gesendet werden, der an einem Gürtel um den Bauch befestigt ist – kann den gesamten Dünndarm nach adäquater Vorbereitung darstellen. Die Sensitivität ist den radiologischen Methoden überlegen, da bereits kleinste mukosale Erosionen detektiert werden können. Vor dem Durchführen einer Videokapselendoskopie muss eine Dünndarm-Stenose ausgeschlossen werden, da sonst das Risiko einer Kapselretention und die Entwicklung eines Ileus droht. Die Spezifität der Kapselendoskopie ist limitiert, da kleine Ulcera bei verschiedenen Krankheiten beobachtet werden (Ischämie, NSAR, andere) und eine Gewebeentnahme nicht möglich ist. Weitere wichtige Indikationen für die Durchführung einer VKE sind die Abklärung einer gastrointestinalen Blutung und eines Eisenmangels bei normaler Gastroskopie und Koloskopie sowie die Suche nach einem isolierten Dünndarm-Crohn bei Erhöhung des Calprotectins. Ein solcher ist wahrscheinlich, wenn mindestens drei Ulzera nachgewiesen werden, sofern der Patient für mindestens 4 Wochen keine NSAR eingenommen hat (1).
Dank der Ballon-assistierten Enteroskopie kann der Dünndarm endoskopisch direkt visualisiert und gegebenenfalls auch biopsiert werden. Auch sind therapeutische Interventionen wie die Dilatation einer Striktur respektive einer Stenose oder eine Blutstillung möglich. Diese Untersuchungen sind invasiv mit relevantem Perforationsrisiko, sodass Ballondilatationen gut indiziert sein müssen (1).
Unter Verwendung all dieser Untersuchungen kann schliess­­lich die Ausdehnung der chronisch entzündlichen Darmerkrankung beurteilt werden. Die Dokumentation dieser erfolgt meist durch die Montreal-Klassifikation (Morbus Crohn: L1: terminales Ileum; L2: Kolon; L3: Ileo-Kolon; L4: oberer Gastrointestinaltrakt. Colitis ulcerosa: E1: Proktitis; E2: Linksseitenkolitis; E3: Ausdehnung über die linke Flexur hinaus) (7).

Endoskopien zur Verlaufsbeurteilung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

Eine endoskopische Verlaufsbeurteilung wird bei IBD-Patientinnen und -Patienten aus verschiedenen Gründen durchgeführt. Zum einen kann die Krankheitsaktivität respektive das Ansprechen nach Therapiestart beurteilt werden, zum anderen wird sie als Screening-Untersuchung zur Detektion von Dysplasien oder eines kolorektalen Karzinoms eingesetzt.

Verlaufsbeurteilung der Krankheitsaktivität

Neben dem klinischen Ansprechen/ Remission, der Normalisierung des CRP und des fäkalen Calprotectin-Wertes ist die endoskopisch dokumentierte Mukosaheilung (endoscopic mucosal healing) ein therapeutisches Langzeit-Ziel bei der Behandlung einer IBD (4).
Bei der Colitis Ulcerosa wird die endoskopische Mukosaheilung normalerweise als MES (Mayo endoscopic score, siehe Abb.1) ≤ 1 definiert, wobei eine komplette endoskopische Remission (MES = 0) mit einer besseren Prognose vergesellschaftet ist (4). Bei der Morbus Crohn-Therapie wird ein SES-CD Score von ≤ 2 angestrebt (siehe Abb. 2) (4).
Wann eine endoskopische Kontrolle nach Therapiestart indiziert ist, wird debattiert und muss individuell mit dem Patienten nach dessen Wünschen festgelegt werden. Sie sollte sicherlich immer dann erfolgen, wenn sich eine therapeutische Konsequenz für den Patienten ergibt. Beim Morbus Crohn werden 6 bis 9 Monate nach Start einer Therapie und bei der Colitis ulcerosa werden 3 bis 6 Monate vorgeschlagen (8). Insbesondere bei der Colitis ulcerosa korreliert das fäkale Calprotectin sehr gut mit der entzündlichen Aktivität, sodass die Kombination Klinik/ fäkales Calprotectin/ Darmsonographie in gewissen Situationen durchaus eine nicht-invasive Alternative zur Koloskopie darstellt (1).

Bei einem schweren Schub unter Therapie, persistierender Krankheitsaktivität, neu auftretenden Symptomen und vor einem Therapiewechsel sollte eine endoskopische Abklärung evaluiert werden. Ebenfalls ist bei Patientinnen und Patienten in klinischer Remission vor einer allfälligen Deeskalation oder Beendigung einer Therapie eine Koloskopie sinnvoll, da bei persistierender entzündlicher Aktivität die Wahrscheinlichkeit für ein Wiederauftreten der Erkrankung erhöht ist und somit eine Deeskalation oder ein Therapie-Stopp nicht empfohlen werden sollten (1).

Dysplasiescreening

Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Pa­ti­entinnen und Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung ein über 2-fach erhöhtes relatives Risiko, an Darmkrebs zu erkranken. Das Risiko nimmt insbesondere 8-10 Jahre nach Diagnosestellung signifikant zu. Erfreulicherweise bleibt das absolute Risiko hingegen relativ tief (1,1 % bis 5,4 % nach 20 Jahren Erkrankungsdauer) (9). Risikofaktoren sind das männliche Geschlecht, ein junges Alter bei der Diagnosestellung einer Colitis ulcerosa, eine posi­tive Familienanamnese für ein kolorektales Karzinom, eine Striktur im Kolon und eine primär sklerosierende Cholangitis (9). Das Kolonkarzinomrisiko gilt für die Colitis ulcerosa sowie für einen Morbus Crohn mit Befall des Kolons. Aufgrund dessen wird ab acht Jahren nach Symptombeginn ein Dysplasiescreening mittels Koloskopie empfohlen. Idealerweise findet diese im entzündungsfreien Intervall statt, da eine histologische Unterscheidung zwischen Dysplasien und Entzündung schwierig sein kann.
In Hochrisikosituationen wie bei der primär sklerosierenden Cho­langitis ist ab Diagnosestellung eine jährliche Koloskopie indi­ziert (additiv zu einem MRCP und der CA 19-9-Bestimmung) (1).
Bei Patientinnen und Patienten, deren Entzündung immer auf das Rektum beschränkt blieb, ist kein Screening erforderlich (1). Hier ist aber Vorsicht geboten, da sich im Krankheitsverlauf die Colitis ulcerosa nach proximal ausdehnen kann.
Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn mit Dünndarm­befall haben zudem ein erhöhtes Risiko an einem Dünndarm­karzinom (meist Adenokarzinome) zu erkranken. Bei re­frak­tärer, langanhaltender und strikturierender Erkrankung oder relevanten Symptomen sollte daran gedacht werden. Ein routinemässiges Screening wird aktuell aber nicht empfohlen (9).
Vor der Zeit der hochauflösenden Endoskope (high definition endoscopy) wurde angenommen, dass es sich bei dysplastischen Läsionen, die als Vorstufen eines Karzinoms gelten, um nicht sichtbare Läsionen handelt. Aufgrund dessen wurden Random-Biopsien aus allen fünf Darmabschnitten empfohlen (alle 10 cm, Vier-Quadranten-Biopsien). Mit den neuen hochauflösenden Endoskopen können diese Dysplasien nun aber meistens gesehen werden, entsprechend erfolgte ein Paradigmen-Wechsel von Random-Biopsien zu gezielten (targeted) Biopsien/ Exzisionen (10). Somit ist es in der Screening-Koloskopie von grösster Wichtigkeit, dass man die Schleimhaut bei guter Vorbereitung mit hochauflösenden Geräten sehr genau und genügend lange inspiziert. Mit der Chromoendoskopie, bei der die Schleimhaut durch Farbstoffe wie Methylenblau oder Indigocarmin angefärbt wird, kann die Detektionsrate weiter erhöht werden. Der Einsatz der Chromoendoskopie wird grundsätzlich in Richtlinien empfohlen (1). Falls keine Chromoendoskopie zur Verfügung steht, empfehlen die ECCO-Guidelines zusätzlich zu Targeted-Biopsien auch Random-Biopsien zu entnehmen (1). Neuere Studien zeigten zudem, dass die virtuelle Chromoendoskopie (z.B. Narrow band imaging (NBI), das am häufigsten verwendete digitale Chromoendoskopieverfahren, welches kleinste Gefäss- und Schleimhautstruktu­ren darstellen kann), eine ähnlich gute Detektionsrate von Dysplasien hat wie die konventionelle Chromoendoskopie (9).
In Zukunft wird wohl auch die künstliche Intelligenz (artificial intelligence (AI)) einen Stellenwert im Dysplasie-Screening haben (wie auch in der Dokumentation der entzündlichen Aktivität und der Auswertung von Kapselendoskopien); standardmässig empfohlen wird sie derzeit aber noch nicht (11).
Das Intervall von Folgekoloskopien nach erster Scree­ning-Koloskopie wird anhand einer Risikostratifikation durchgeführt, die der Tabelle 1 entnommen werden kann. Bei Hochrisikosituationen wie der PSC, nachgewiesenen Dysplasien innerhalb von 5 Jahren, Strikturen oder einer extensiven langandauernden Colitis mit schwerer Entzündung sind jährliche Koloskopien indiziert, während bei fehlenden Risikofaktoren wahrscheinlich ein fünfjährliches Intervall ausreichend ist (1).
Da Dysplasien mit den geschilderten modernen Verfahren meistens endoskopisch entdeckt werden können, hat sich die Therapie von Dysplasien (die von einem zweiten spezialisierten Pathologen bestätigt werden sollen) geändert. Früher war die Therapie der Wahl die Kolektomie. Heutzutage werden Dysplasien in endoskopisch resektabel und nicht resektabel eingestuft. Falls dies möglich erscheint, wird eine endoskopische Resektion angestrebt, die von einem erfahrenen Endoskopiker durchgeführt werden sollte (2).
Bei Patienten mit Low-grade-Dysplasien ohne endoskopisch verifizierte Läsion ist eine Chromoendoskopie innerhalb von drei Monaten indiziert. Die Kolektomie wird weiterhin empfohlen, wenn Dysplasien nicht reseziert werden können, es Hinweise für Dysplasien an der Basis der Läsion gibt oder nicht endoskopisch sichtbare high-grade Dysplasien oder multifokale low-grade Dysplasien bestehen (2, 9).

Postoperative Beurteilung nach Ileozökalresektion oder Proktokolektomie mit J-Pouch

Beim Morbus Crohn mit stattgehabter Ileozökalresektion ist eine Ileo-Koloskopie nach 3 bis 6 (max.12) Monaten indiziert, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen und gegebenenfalls zu therapieren. Als Score wird hier meistens der Rutgeerts-Score oder der modifizierte Rutgeerts-Score angewendet (siehe Abb. 4). Letzterer unterteilt die i2 Läsionen in i2a (Ulcera and der Anastomose) und i2b (≥ 5 Ulcera im neoterminalen Ileum). Diese Unterteilung erfolgt in Annahme der Hypothese, dass die Ulzerationen an der Anastomose mitunter ischämisch bedingt sind und somit nicht auf eine immunsuppressive Therapie ansprechen. Bislang konnte dies aber nicht sicher bewiesen werden. Allgemein empfehlen Guidelines ein exspektatives Procedere bei i1 und einen Therapiestart postoperativ bei i3/i4. Bei i2 muss von Fall zu Fall individuell entschieden werden (1).
Bei einem sehr aggressiven Verlauf mit Fisteln, jungen Personen mit IBD oder bereits mehrfach stattgehabten Operationen wird häufig direkt nach der Operation eine erneute biologische Therapie gestartet respektive fortgeführt.
Nach Durchführung eines ileoanalen J-Pouch (ileal anal pouch procedure (IAPP)) nach totaler Proktokolektomie bei Colitis ulcerosa können verschiedene Komplikationen auftreten. Es sind dies Dehiszenzen, Strikturen, Abszesse, ein Sinustrakt, Fisteln sowie die akute und chronische pouchitis und cuffitis. Je nach Klinik sind hier eine Schnittbildgebung und/ oder eine Endoskopie zur Beurteilung der Komplikation und Evaluation einer Therapie indiziert. Ganz wichtig ist hier die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit. Auch nicht vergessen werden darf, dass im Bereich des Cuff, der aus Kolonschleimhaut besteht, ebenfalls Dysplasien oder ein Karzinom entstehen können. Einheitliche Guidelines zum postoperativen Intervall von Pouch-Endoskopien gibt es nicht. Insbesondere wenn die Kolektomie aber aufgrund von Dysplasien durchgeführt wurde, sollte daran gedacht und regelmässig (jährlich) eine Pouch-Endoskopie durchgeführt werden (2, 12).

Endoskopische Interventionen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Resektion von Dysplasien

Historisch wurden endoskopische Läsionen bei Personen mit IBD als dysplasia-associated lesions or masses (DALM) bezeichnet. Dieser Begriff wurde aber mehr und mehr verlassen zugunsten einer besseren Charakterisierung der Läsion anhand der Paris Klassifikation (siehe Abb. 5). Dabei werden polypoide (sessil oder gestielt) von nicht polypoiden Läsionen (leicht erhaben, flach, eingesunken) unterschieden (13). Zudem ist wichtig zu beschreiben, ob die Läsion scharf oder unscharf begrenzt ist und innerhalb oder ausserhalb der Ausdehnung der Colitis auftritt (10). Ulzerationen, Einziehungen oder das fehlende Anheben nach einer Injektion (non-lifting-sign) sind Zeichen einer submukosalen Invasion (2).
Bestehen keine Hinweise auf eine submukosale Invasion und ist die Läsion abgrenzbar, sollte eine endoskopische Resektion angestrebt werden. Läsionen ausserhalb der Ausdehnung der bekannten Colitis werden wie sporadische Adenome reseziert. Liegen sie innerhalb der Ausdehnung der Colitis kann die Resektion erschwert sein, da aufgrund der chronischen Entzündung eine submukosale Fibrose bestehen kann und somit ein Anheben der Läsion (sog. Lifting) erschwert sein kann. In diesen Fällen sind fortgeschrittene Resektionstechniken wie die endoskopische Mukosa-Resektion (EMR) und endoskopisch submukosale Dissektion (ESD), die nur von geübten Untersuchern durchgeführt werden sollten, indiziert (2).
Dabei gilt es einige Grundsätze zu beachten (2):
– Eine en bloc Resektion sollte angestrebt werden, um histologisch eine komplette Resektion bestätigen zu können. Es wird zudem empfohlen, neben der Abtragungsstelle Biopsien mit der Frage nach Rest-Dysplasien zu entnehmen.
– Eine komplette Resektion sollte, wenn immer möglich, in der ersten Sitzung erfolgen, da bei Folgeinterventionen die Fibrosebildung grösser ist und somit die komplette Resektion weiter erschwert wird.
Besteht keine Expertise in den genannten Resektions-Techniken, sollte eine Zuweisung an ein spezialisiertes Zentrum erfolgen. Wichtig ist dabei, dass die Läsion nicht biopsiert wird, da sich mit der damit verbundenen Fibrose die nachfolgende Resektion erschwert. Hilfreich ist es jedoch, wenn die Läsion mög­lichst genau charakterisiert (z.B. Lage, Grösse, Erreichbarkeit, Paris- Klassifikation) und mittels eines Clips und Tusche markiert wird. In all diesen Situationen bleibt die Kolektomie eine valable Option und sollte im Sinne einer shared decision making mit den Patientinnen und Patienten besprochen werden (1).

Wird eine dysplastische Läsion reseziert, sollten engmaschig Verlaufskoloskopien durchgeführt werden, um die komplette Resektion bestätigen zu können und ggf. weitere Läsionen zu entdecken. Diese sollten innerhalb des ersten Jahres 3-6-monatlich, dann jährlich erfolgen (2, 9).

Evaluation und Behandlung von Strikturen und Stenosen

Beim Morbus Crohn können Strikturen/ Stenosen im Dünn- oder Dickdarm und insbesondere auch nach einer Ileozökalresektion im Bereich der Anastomose auftreten. Auch bei der Colitis ulcerosa sind Strikturen und Stenosen im Kolon möglich, wobei hier wie oben erwähnt immer zuerst ein Karzinom ausgeschlossen werden muss (1).
Die endoskopische Ballondilatation ist eine gute Alternative zu chirurgischen Interventionen wie der Strikturoplastie oder Resektion. Erfolgversprechend und sicher sind Ballondilatation von kurzen (≤ 5 cm) Fibrostenosen mit nur minimaler Entzündung und ohne Angulation (in Linie mit dem Darm) und fehlender Fistelöffnung in der Nähe. Um das Risiko einer Perforation zu minimieren, erfolgt die Ballondilatation schrittweise, ggf. in mehreren Sitzungen, wobei eine Ballondilatation von 20 mm nicht überschritten werden sollte. Beschränkt man sich auf solche Situationen, ist eine Ballondilatation relativ sicher mit einer Perforationsrate < 5 % (2).
Eine Pouch-Striktur nach IAPP ist ebenfalls eine gute Indikation für eine Ballondilatation. Endoskopische Strikturotomien/ -plastien mittels eines Needle-knife und Stents mögen in gewissen Situationen einen Stellenwert haben (14), können aber nicht routinemässig empfohlen werden. Lokale Steroid- oder Biologika-Injektionen werden nicht empfohlen (15).

Evaluation und Behandlung von Fisteln

Neben dem MRI des Beckens ist die Untersuchung in Anästhesie und die Endosonographie ein wichtiges Instrument, um perianale Fisteln zu evaluieren. Oft werden diese Untersuchungen durch die Kollegen der Chirurgie durchgeführt. Die endoskopische Beurteilung des Rektums ist aber sehr wichtig, hat sie doch einen relevanten Einfluss auf die Therapie. Die antiinflammatorische medikamentöse Therapie des entzündeten Rektums, ist ein wichtiges Standbein der Therapie des perianal fistulierenden Morbus Crohn (1). Endoskopische Fistulotomien mit dem Needle-knife, Fistelverschlüsse sowie endosonographisch gesteuerte Abszess-Drainagen sind beschrieben und in sehr ausgewählten Fällen allenfalls eine Alternative zur Chirurgie (14, 16).

Endoskopische Behandlung einer IBD-assoziierten primär sklerosierenden Cholangitis

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) tritt in 2-8% bei Patienten mit einer IBD auf und sollte bei Vorliegen einer cholestatischen Hepatopathie, Pruritus oder perihilärer Lymphadenopathie mittels Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) gesucht werden (17). Die PSC kann in eine Leberzirrhose fortschreiten, und das Risiko eines hepatobiliären (400-fach) oder kolorektalen Karzinoms (HR 2.4) ist erhöht. Eine hepatologische Anbindung ist aufgrund dessen empfohlen (17).
Findet sich im MRCP eine dominante Striktur, ist eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) zur Gewebegewinnung einerseits und zur Stenosedilatation andererseits indiziert. Heutzutage wird bei diesen Fragen an entsprechenden Zentren die ERCP mit einer Cholangioskopie (SpyGlass DS IITM , Boston Scientific Corp., MA, USA) kombiniert, wobei mit dieser die Stenose optisch charakterisiert und unter Sicht biopsiert werden kann. Damit erhöht sich die Sensitivität für die Diagnose eines Cholangiokarzinoms markant. Aufgrund des erhöhten Komplikationsrisikos bei Vorliegen einer PSC ist, wenn immer möglich, die MRCP einer ERCP vorzuziehen, solange es sich um rein diagnostische Aspekte handelt (18).

 

Chronische entzündliche Darmerkrankungen werden zunehmend auch im höheren Alter (> 60 Jahre) diagnostiziert. Die Klinik unterscheidet sich dabei häufig von den Symptomen jüngerer Patienten, der Krankheitsverlauf ist dabei oft milder und ein extraintestinaler Befall kommt seltener vor. Die Therapiemöglichkeiten und -indikationen entsprechen derjenigen, die bei jüngeren Patienten angewendet werden. Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen müssen bei der Auswahl des Medikamentes die Begleiterkrankungen und Ko-medikation der Patienten beachtet werden und bezüglich Risiko-Nutzen für den einzelnen Betroffenen gut abgewogen werden. Bei schwierigen therapierefraktären Verläufen stellen chirurgische Interventionen auch bei älteren Patienten ein probate Therapieoption dar. Generelle Massnahmen wie eine gesunde, ausgewogene Ernährung, Impfungen, Prävention vor Infektionen und Krebsvorsorgeuntersuchungen (Hautkrebs oder Dickdarmkrebs) sind bei dieser, vulnerablen, Patientenpopulation besonders wichtig.

Epidemiologie

Die Prävalenz und Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) mit den beiden Hauptentitäten Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) nehmen in der westlichen Welt zu [1]. Die Erstmanifestation einer CED wird sehr häufig zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr beobachtet. Ein weiterer Krankheitspeak besteht zwischen der sechsten bis achten Lebensdekade [2]. Auch bei älteren Personen (> 60 Jahre) wird eine steigende Inzidenz beobachtet. Ein erhöhtes Bewusstsein über die CED bei Patienten und Ärzten sowie verbesserte diagnostische Modalitäten sind Faktoren, welche wahrscheinlich zu einer Zunahme der Diagnosen führen. Schätzungen nach sind ca. 3 – 17 / 100,000 Personen > 60 Jahre von einer CU betroffen und in etwa 3 – 6 / 100,000 von einem MC [3]. Im Vergleich zur jüngeren Population, wo beide Krankheitsbilder in etwa gleich häufig vorkommen, scheinen ältere Personen häufiger von einer CU betroffen zu sein.
Die Pathogenese zur Entstehung einer CED ist komplex, vielschichtig und nach wie vor nicht vollständig verstanden. Eine genetische Prädisposition wird sowohl bei MC als auch der CU postuliert [4]. Als zusätzliche auslösende Krankheitsfaktoren werden nebst dem Nikotinabusus, , Umweltfaktoren wie Infekte im Kindesalter, Luftverschmutzung, Diäten (vermehrter Verzehr von rotem Fleisch, fettreicheichen und zuckerhaltigen Speisen), der Gebrauch von NSAR sowie eine primäre oder sekundäre Veränderung der Zusammensetzung des Mikrobioms genannt [5]. Weshalb es bei gewissen Patienten erst zu einem Krankheitsausbruch im höheren Lebensalter kommt, ist zurzeit unklar.

Klinische Präsentation und Diagnostik

Der Krankheitsphänotyp mit entsprechender Klinik, sowie der Krankheitsverlauf ist bei jedem Patienten individuell und dabei abhängig vom Ausmass und Lokalisation der entzündlichen Aktivität im Gastrointestinaltrakt respektive vom extraintestinalen Befall. Die Einteilung des Befalls im Gastrointestinaltrakt erfolgt sowohl bei MC als auch der CU nach der Montréal-Klassifikation. Während die klassische und häufigste Lokalisation bei jüngeren Personen mit einem MC die Ileozoekalregion darstellt, findet sich bei älteren Personen häufiger ein solitärer Befall des Kolons und/oder ein isolierter perianaler Befall in Form von Fisteln. Folglich kommt es bei diesen Patienten mit MC u.a. häufiger zu Symptomen mit rektalem Blutabgang. Jüngere Patienten weisen oftmals auch einen aggressiveren Krankheitsverlauf mit Strikturen und Penetration der entzündlichen Läsionen auf im Vergleich zu Personen mit einem «late onset» MC [6].
Personen > 60 Jahre mit einer CU weisen bei der Erstmanifestation häufig einen Befall des linken Kolons (Proktosigmoiditis, linksseitige Kolitis), etwas seltener auch eine Pankolitis auf. Eine isolierte Proktitis kommt bei dieser Patientengruppe seltener vor und ein Progress der Erkrankung in eine Pankolitis wird weniger beobachtet [6].
Die Unterschiede bezüglich der Lokalisation und der Klinik zwischen älteren und jüngeren Personen mit CED sind in der Tabelle 1 nochmals dargestellt. Auch ein extraintestinaler Befall in dieser Patientengruppe kommt deutlich seltener vor [7], wobei es dazu nur eingeschränkte Erkenntnisse aus der Literatur gibt, da systematisch weniger Studien bei älteren Personengruppen durchgeführt wurden.
Häufig sind die Symptome bei älteren Personen subtiler und weniger stark ausgeprägt als bei jüngeren Personen, weshalb es nicht selten zu einer gewissen Latenz kommt bis zur Diagnosestellung einer CED. In einer Studie von Katz et. al. [8] wird ein Delay bei der Diagnosestellung bei Personen > 60 Jahren mit bis zu sechs Jahren beschrieben, bei der jüngeren Population betrug die mittlere Dauer zur Diagnosestellung zwei Jahre in der genannten Studie.
Die Diagnose eines MC oder einer CU kann wie auch bei jüngeren Patienten nur in Zusammenschau der klinischen, biochemischen (Entzündungswerte, Calprotectin) endoskopischen, histologischen und ggf. radiologischen Befunde gestellt werden. Bei älteren Personen sollten bei den Differenzialdiagnosen, insbesondere die malignen Erkrankungen speziell beachtet werden. Zu den weiteren, im Vergleich zu jüngeren Patienten zunehmenden möglichen Differenzialdiagnosen bei dieser Patientengruppe gehören u.a. eine Divertikulitis, ischämische Kolitis, Strahlenkolitis respektive eine infektiöse Genese oder auch eine medikamentös induzierte (NSAR, onkologische Immuntherapien) Kolitis.

Therapie

Ziel einer jeden immunsupprimierenden Therapie ist primär die klinische Remission, d.h. die Beschwerdefreiheit für den Patienten. Gemäss verschiedenen Guidelines (ECCO, ASGE, DGVS) ist zudem eine biochemische (CRP, Calprotectin) sowie endoskopisch-histologische Remission erstrebenswert, mit dem klaren Ziel, der Verhinderung von Komplikationen wie Fisteln, Abszesse, Perforationen und natürlich auch Malignome.
Dank intensiver Forschung auf dem Gebiet der chronisch entzündlichen Krankheiten stehen den Patienten mit CED immer mehr medikamentöse Therapien mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zur Verfügung. Nebst den konventionellen Medikamenten wie Steroide, 5-ASA-Präparate oder auch Azathioprin sind in den letzten 20 Jahren biologische und niedermolekulare Wirkstoffe (engl.: small molecules) welche spezifische Entzündungsprozesse regulieren können, zur Behandlung einer CED entwickelt worden. Nebst Biologika stehen mittlerweile auch kostengünstigere Nachahmerprodukte (Biosimilars) als monoklonale Antikörper zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um biotechnologisch aus humanen oder tierischen Organismen hergestellte Proteine. Im Gegensatz hierzu weisen die neu für die Therapie der CED zur Verfügung stehenden niedermolekularen Wirkstoffe im Vergleich zu den Biologika eine deutlich geringere Molekülmasse auf und werden in Tablettenform eingenommen.
Eine der Herausforderungen in der Behandlung von älteren CED-Patienten im klinischen Alltag ist die Übertragbarkeit der Studienresultate auf ältere Personen, da diese, sowie auch polymorbide Patienten sehr häufig von den Zulassungsstudien der Medikamente ausgeschlossen wurden. Die Wirksamkeit der verschiedenen Biologika und Small Molecules wurde in Zulassungsstudien jeweils gegenüber einer Placebotherapie gemessen. Grundsätzlich kann man ein partielles Ansprechen auf eine Therapie in bis zu 60 % und eine klinische Remission in bis zu 35 % der Patienten erwarten. Jedoch sind Head-to-Head Studien mit direktem Vergleich der Wirksamkeit von zwei verschiedenen biologischen Therapien in der Literatur bisher unterrepräsentiert, was eine Vergleichbarkeit erschwert [9/10]. Die Wahl der Therapie hängt also von verschiedenen Faktoren ab wie der Krankheitsausdehnung und des Schweregrades der entzündlichen Aktivität, den Patientenwünschen, den Arzneimittelnebenwirkungen sowie den Komorbiditäten und der Ko-medikation. Die drei letztgenannten Punkte müssen bei jeder Therapieauswahl für ältere Menschen mit CED berücksichtigt werden. Eine sorgfältige individuelle Therapieauswahl mit genauem Abwägen des Nutzen-Risiko-Profils einer jeden angedachten Therapie ist unerlässlich bei dieser vulnerablen Patientenpopulation. Eine schematische Darstellung der verfügbaren Therapieoptionen zur Behandlung eines MC oder CU ist in der Tabelle 2 aufgeführt.
Im kommenden Abschnitt werden die aktuell verfügbaren Therapiemöglichkeiten in der Schweiz zur Behandlung einer CED erläutert, tabellarisch sind die Medikamente mit den möglichen Interaktionen und Nebenwirkung in der Grafik 3 zusammengefasst.

5-ASA Präparate

Aminosalycilate (topisch – Suppositorien, Klysmen, Schaum und/oder systemisch – Granulat/Tablette) sind nach wie vor empfohlen als Erstlinientherapie einer leichten bis mittelschweren CU aufgrund der guten Remissionserhaltung [11-12]. Der genaue Wirkungsmechanismus des entzündungshemmenden Effektes im Dickdarm ist unbekannt. Die Mesalazintherapie spielt hingegen bei der MC-Therapie eine untergeordnete Rolle [13]. Aminosalicylate ist die am häufigsten verschriebene Therapie zur Behandlung einer CED bei älteren Personen, nicht zuletzt aufgrund der guten Verträglichkeit. Nebenwirkungen wie eine Hepatotoxizität oder interstitielle Nephritis sind sehr selten und unabhängig von der Dosis. Ein möglicher protektiver Effekt bzgl. kolorektalem Karzinom bei CU-Patienten wird diskutiert [11], so dass oftmals eine Basistherapie mit 5-ASA Produkten auch bei gutem Ansprechen auf eine andere Therapie beibehalten wird.

Kortikosteroide

Kortikosteroide sollen hauptsächlich im akuten Schub einer CED eingesetzt werden. Von einer Erhaltungstherapie mit Kortikosteroiden wird aufgrund der potenziellen langfristigen Arzneimittelnebenwirkungen wie eine Osteopenie/Osteoporose, ein Steroiddiabetes, Steroidpsychose, kardiovaskulären und metabolischen Nebenwirkung insbesondere bei älteren Patienten abgeraten. Unter Steroidtherapie kann es auch zu einer Verschlechterung vorbestehender Erkrankungen kommen, wie ein Diabetes mellitus oder ein Katarakt. Das Risiko für eine obere gastrointestinale Blutung steigt zudem an, insbesondere bei zusätzlicher Einnahme von NSAR. Bei dieser Patientenpopulation soll daher grosszügig eine Protonenpumpeninhibitorprophylaxe verschrieben werden, zusammen mit Calcium und Vitamin D zur Osteopenie/-porose Vorsorge.

Thiopurine

Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten aufgrund häufiger, teils schwerwiegender Nebenwirkungen kaum mehr angewendet. Arzneimittelnebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, grippale Symptome und Infektionen oder eine Pankreatitis treten auch bei älteren Patienten [14] auf und sind dosisabhängig, weshalb die genannte Therapie auch in Anbetracht des zusätzlich erhöhten Risikos für ein Lymphom oder nicht melanozytärer Hauttumore bei dieser Patientengruppe nicht oder nur mit grosser Vorsicht oder bei fehlenden anderen Therapieoptionen etabliert werden sollte.

Cyclosporin (Calcineurininhibitor)

ist eine weitere Therapieoption. Diese wird nur noch selten als Rescue-Therapie bei schweren Krankheitsschüben der CU bei jüngeren Patienten verabreicht und sollte bei älteren Personen aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofils nach Möglichkeit nicht eingesetzt werden.

Methotrexat

ist ein strukturelles Analogon zur Folsäure mit immunsuppressiven und antineoplastischen Eigenschaften, wird nur selten zur Behandlung bei MC eingesetzt. In einer retrospektiven Kohorte zeigte Methotrexat eine ähnliche Wirksamkeit bei älteren Personen wie bei jüngeren Patienten [15]. Die Methotrexat-therapie hat bei der CU keinen Stellenwert. Bei einer Therapie mit Methotrexat muss immer eine zusätzliche Folsäuresubstitution erfolgen.

Biologika

TNF-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die den Tumornekrosefaktor, ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin in der Entzündungskaskade der CED, binden und neutralisieren. Die Gabe erfolgt je nach Präparat und Patientenwunsch intravenös oder mittels subkutaner Applikation. TNF-Inhibitoren finden sowohl bei der CU als auch beim MC als Remissionsinduktion respektive als Erhaltungstherapie ihre Verwendung, ebenso zeigt sich eine gute Wirkung bzgl. einzelner extraintestinaler Manifestationen sowie bei Fistelleiden. Eine schwere Herzinsuffizienz, ein Malignom in den vergangenen fünf Jahren sowie schwere, degenerative neurologische Erkrankungen wie die Multiple Sklerose sind Kontraindikationen für diese Medikamentenklasse. Eine jährliche dermatologische Kontrolle bei leicht erhöhtem Risiko für Hauttumoren wird ebenfalls empfohlen. In einer retrospektiven Observationsstudie [16] zeigte sich eine gleiche Wirksamkeit einer Anti-TNF Therapie bei älteren und jüngeren Patienten. Hingegen wird ein vermehrter Therapieabbruch aufgrund von Infektionen und Nebenwirkungen unter der Therapie bei Patienten > 60 Jahren beschrieben [17].

α4β7-Integrin-Antagonisten wie Vedolizumab blockieren selektiv das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin auf den Lymphozyten und verhindern so deren Bindung zu MAdCAM-1 (Zelladhäsionsmolekül) und folglich Immigration der Lymphozyten in die Darmwand. MAdCAM-1 wird ausschliesslich auf Darmgewebe hochreguliert, weshalb sich die antiinflammatorische Wirkung Vedolizumab praktisch vollständig auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt und es selten zu Nebenwirkungen kommt mit folglich in der Regel sehr guter Verträglichkeit. Vedolizumab kann sowohl bei CU als MC eingesetzt werden [18-19]. Nach einer Induktionsphase mit intravenöser Applikation kann wahlweise auch auf eine subkutane Applikation gewechselt werden. Da bei gewissen Patienten die Wirkung langsam einsetzen kann, sollte zur definitiven Beurteilung des Wirkungseintritts mindestens bis 3 Monate zugewartet werden. Die nebenwirkungsarmen Eigenschaften und gute Effektivität des Medikamentes war in einer italienischen Kohortenstudie bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar [20], weshalb Vedolizumab gerne bei älteren CED-Patienten bei entsprechender Indikation als Erstlinientherapie eingesetzt wird. Wie effizient Patienten mit extraintestinalen Manifestationen aufgrund der darmselektiven Wirkung behandelt werden können, ist gegenwärtig nicht gänzlich geklärt.
Interleukin (IL)12/23-Inhibitoren sind Antikörper, welche an die gemeinsame p40 Rezeptoruntereinheit der humanen Zytokine IL 12 und IL 23 binden, welche bei MC und CU in erhöhter Konzentration im Darm und in den Lymphknoten des GI-Traktes vorkommen. Durch die Hemmung dieser Interleukine wird eine Aktivierung der T-Helferzellen (Th1 und Th17) unterbunden, welche eine wichtige Rolle in der Entzündungskaskade bei CED spielen. Ustekinumab, das bislang einzig zugelassene Präparat in der Schweiz kann sowohl zur Behandlung eines MC und CU eingesetzt werden [21/22]. Weitere Medikamente aus dieser Klasse stehen kurz vor der Zulassung zur Therapie. Diese Medikamente binden an die p19 Untereinheit und sind somit in ihrer Wirkung spezifischer [23-25]. Erste Daten von Ustekinumab bei der Behandlung eines MC bei Personen > 60 Jahren zeigte ein vergleichbares Ansprechen auf die Therapie und eine gute Verträglichkeit wie bei jüngeren Patienten. Nebenbefundlich wurde ein leicht gehäuftes Auftreten von Neoplasien in der Gruppe der > 60 jährigen Personen bei jedoch prinzipiell sehr geringem de novo Malignomrisko beschrieben [26].
Januskinaseinhibitoren gehören in die Gruppe der niedermolekularen Wirkstoffe und werden in Tablettenform verabreicht. Sie blockieren einen spezifischen Prozess auf Zytokinrezeptoren, welche bei der Aktivierung von Lymphozyten eine wichtige Rolle spielt und so seine anti-entzündliche Wirkung entfaltet. Tofacitinib – ein JAK 1/JAK-3 Inhibitor – hat sich in der Behandlung von Patienten mit einer CU als wirksam erwiesen, die vorgängig auf eine biologische Therapie nicht angesprochen haben. Das Nebenwirkungsprofil von Tofacitinib, wie gehäufte Infektionen (v.a. Herpes Zoster Infektion), ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse ab dem 50. Lebensjahr oder bei zusätzlichen Risikofaktoren wie hormoneller Antikonzeption, bereits stattgehabten thromboembolischen Ereignissen oder einer Herzinsuffizienz, sowie auch ein leicht erhöhtes Karzinomrisiko (v.a. Lungentumore und Lymphome, nicht für melanozytäre Hauttumore) muss jedoch gut in einer Nutzen/Risiko Analyse vor allem bei älteren Patienten abgewogen werden [27]. Upadacitinib, ein im Zulassungsprozess stehender oraler, selektiver JAK-1 Inhibitor zeigte zur Behandlung einer CU oder MC erfreuliche Resultate zum Krankheitsansprechen sowie scheinbar etwas besserem Sicherheitsprofil [28]. Auch hier gilt es zu bemerken, dass die Zulassungsstudien für diesen selektiven JAK Inhibitor bei jüngeren Patientenpopulationen durchgeführt wurden.
Sphingosin-1-Phosphat Rezeptor Modulatoren (S1P) wie Ozanimod – ein weiterer niedermolekularer Wirkstoff, der in Tablettenform verabreicht wird – stellen eine erst kürzlich zugelassene Therapieoption bei moderater bis schwer aktiver CU dar [29]. Die S1P-Rezeptoren 1 bis 5 haben u.a. eine wichtige Funktion in der Differenzierung und Migration der Entzündungszellen wie Lymphozyten. Das ursprünglich zur Behandlung der Multiple Sklerose eingesetzte Medikament bindet mit hoher Affinität die S1P Rezeptoren 1 und 5 und vermindert so die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Die Nebenwirkungen sind in der Tabelle 3 dargestellt, Daten über Anwendung des Medikamentes bei älteren Personen stehen zurzeit keine zur Verfügung.

Operation

Die Indikation für eine operative Therapie ist bei jüngeren und älteren Patienten identisch, d.h. bei therapierefraktären Verläufen oder komplizierenden Verläufen bei MC wie Strikturen, Fisteln oder Abszessen. Dank des meist milderen Krankheitsverlaufes ist eine intestinale Segmentresektion bei MC oder eine Kolektomie bei CU bei der älteren Patientenpopulation seltener [30]. Häufig ist die Spitalaufenthaltsdauer und die postoperative In-hospital Mortalitätsrate bei älteren Patienten jedoch erhöht [31]. Die postoperative Komplikations- und Mortalitätsrate konnte in den vergangenen Jahren gesenkt werden. Als Faktoren für einen begünstigenden postoperativen Verlauf werden u.a. ein erhöhtes Bewusstsein für eine ausgewogene Ernährung bei CED-Patienten mit konsekutiv gutem Ernährungszustand vor der Operation, eine frühe postoperative Mobilisation und dank vermehrter interdisziplinärer Besprechung zwischen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen eine optimale Planung des Operationszeitpunktes [32] diskutiert.

Allgemeinmassnahmen und Prävention

Ernährung

Malnutrition ist ein häufiges Problem bei Patienten mit CED. Bis zu 14 % der Patienten mit MC und knapp 6 % mit CU sind mangelernährt. Eine verminderte Nahrungsaufnahme, Malabsorption, selbstauferlegte diätetische Einschränkungen der Patienten aufgrund von gastrointestinalen Symptomen bei Verzehr von unverträglichen Speisen, ein vermehrter Energieverbrauch aufgrund des katabolen, inflammatorischen Zustandes, sowie Inappetenz aufgrund Arzneimittelnebenwirkungen sind Faktoren, welche zu einer Malnutrition führen können. Das Risiko für Infektionen und weitere Krankheitskomplikationen ist bei mangelernährten Patienten erhöht [33]. Eine regelmässige Bestimmung des Nutrition Risk Scores inklusive Bestimmung des Körpergewichts ist bei den klinischen Kontrollen empfohlen, ebenso wie die mindestens jährliche Bestimmung von Vitamin B12, Folsäure, Eisen, Zink, Selen und Albumin. Nebst der ausgewogenen Ernährung ist eine regelmässige körperliche Aktivität, sowie v.a. bei MC ein Rauchstopp empfohlen.

Infektionen

Patienten mit CED haben ein erhöhtes Risiko für eine Cytomegalievirus assoziierte Kolitis, eine Clostridienkolitis, Herpes Zoster Infektion, Influenza und weitere Infektionen [34-36]. Das Infektionsrisiko für opportunistische Infektionen nimmt unter der immunsupprimierenden Therapie inklusive Biologika zu, insbesondere bei Patienten > 60 Jahren. Schwere opportunistische Infektionen sind glücklicherweise selten [37]. Bei schweren Infektionen soll die Biologikatherapie nach Möglichkeit pausiert werden bis zur Abheilung. Bei leichten Infektionen kann die CED-Therapie in der Regel fortgesetzt werden [38]. Vor Beginn einer immunmodulierenden Therapie soll eine Hepatitis B/C, sowie HIV und Tuberkulose ausgeschlossen werden, da diese Erkrankungen unter einer CED-Therapie, im Speziellen bei TNFα Blockern, reaktivieren können. Bei entsprechendem Nachweis einer latenten Tuberkulose-Infektion muss eine entsprechende Behandlung vor und während der Biologikagabe etabliert werden.

Impfung

Eine Überprüfung des landesspezifischen Impfstatus sollte spätestens vor Beginn einer immunsupprimierenden Therapie erfolgen, vorzugsweise bei der Erstdiagnose einer CED. Totimpfstoffe können problemlos auch unter immunsupprimierender verabreicht werden. Es ist zu beachten, dass die Impfantwort unter immunsupprimierender Therapie vermindert sein kann. Lebendimpfstoffe sind unter Immunsuppressivatherapie kontraindiziert. Nebst nationalen Vorgaben des Impfplanes soll eine jährliche Influenzaimpfung und die Pneumokokkenimpfung (Booster nach fünf Jahren nach Grundimmunisierung) verabreicht werden. Sollte eine Therapie speziell mit JAK Inhibitoren in Erwägung gezogen werden, ist eine Herpes Zoster Immunisierung mit Shingrix vor Beginn der Therapie indiziert.

Karzinomvorsorge

Patienten mit CED, insbesondere Patienten mit CU, haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms im Vergleich zur Normalbevölkerung. Das Ausmass des Kolonbefalls sowie die entzündliche Aktivität, eine Primär Sklerosierende Cholangitis, die Krankheitsdauer sowie eine positive Familienanamnese für kolorektale Karzinome sind Risikofaktoren für die Entstehung eines Kolonkarzinoms [39]. Die krebsassoziierte Mortalitätsrate bei CED Patienten wird immer noch mit 10 -15 % beschrieben. Ein regelmässiges endoskopisches Tumorscreening ist daher unerlässlich. Eine erste Vorsorge-Kolonoskopie wird in der Regel spätestens acht Jahre nach Diagnosestellung empfohlen, der nächste Zeitpunkt einer Vorsorgeuntersuchung richtet sich dann nach den klinisch, endoskopisch-histologischen Befunden. Dank der zunehmenden Therapiemöglichkeiten sowie der intensivierten Screeningprogramme bei CED-Patienten, konnte die Tumorinzidenz und krebsassoziierte Mortalität bei CED Patienten gesenkt werden [40]. Einige Publikationen suggerieren, dass eine erste Vorsorgeuntersuchung bei Personen > 60 Jahren mit CED früher erfolgen soll, da das Alter selbst ein Risikofaktor für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms darstellt und einige Patienten bereits innerhalb von acht Jahren nach Diagnosestellung einer CED an einem Kolonkarzinom erkrankt sind [41]. Bei älteren CED-Patienten ist ein individuelles Vorsorgeprogramm anhand des Krankheitsschweregrades, den Komorbiditäten und der Lebenserwartung sinnvoll.
In einer französischen Kohortenstudie von 2016 wurde die Karzinomentwicklung bei CED Patienten > 60 Jahren beobachtet. Bei einem durchschnittlichen Follow-Up von sechs Jahren zeigte sich in dieser Population ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von lympho- und myeloproliferativen Erkrankungen, unabhängig der Anwendung von immunmodulierenden Medikamenten [42]. Bei Frauen mit CED besteht gemäss einer weiteren Kohortenstudie ein erhöhtes Risiko für Cervixdysplasien/-karzinom, weshalb regelmässige gynäkologische Vorsorgeuntersuchungen nahegelegt werden [43].
Bei der Anwendung von Thiopurinen und anti-TNF besteht gemäss Literatur eine erhöhte Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs. Bei Patienten unter der genannten Therapie soll eine jährliche dermatologische Kontrolle stattfinden [44/45]. Wie bereits bei der Beschreibung der Thiopurinen erwähnt, soll dieses Medikament aufgrund der möglichen Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung bei älteren Personen nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden.
Nebst den oben erwähnten spezifischen Krebsrisiken bei CED-Patienten sollen die üblichen altersentsprechenden Tumorvorsorgeuntersuchungen, wie zum Beispiel Prostata- oder Mammakarzinom, gemäss den internationalen Richtlinien erfolgen.

Die Inzidenz chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist im gebärfähigen Alter am höchsten. Die Diagnose selbst, aber auch die verschiedenen zur Verfügung stehenden Therapieoptionen führen bei betroffenen Frauen oft zu Unsicherheiten in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Hier kann nicht nur durch eine gute Information betroffener Patientinnen, sondern auch durch eine Planung und Begleitung der Schwangerschaft eine optimale Voraussetzung für eine komplikationsfreie Schwangerschaft erreicht werden.

Einführung

Mit dem Begriff chronisch entzündliche Darmerkran­k­ungen, im Englischen Inflammatory Bowel Disease (IBD), werden der Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU) zusammengefasst. Etwa die Hälfte der Betroffenen sind Frauen (1), viele betroffene Frauen erhalten im gebärfähigen Alter die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (2), in diesem Alter ist die höchste Inzidenz beschrieben (3). Neben allgemeinen Fragen zur Erkrankung, beschäftigt betroffene Frauen auch die Frage, inwieweit eine IBD eine Schwangerschaft beeinflussen kann und wie sich die entzündliche Aktivität, sowie die Medikation auf das Kind auswirken können. Hier ist eine gute Information und Kommunikation als Grundlage einer gemeinsamen Entscheidungsfindung zentral.
Das Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die «Best Practice» in der Betreuung von IBD-Patientinnen rund um eine Schwangerschaft zu geben, offene Fragen zu beantworten und so die Betreuung der Patientinnen zu verbessern. In diesem Zusammenhang hilfreich ist auch die in diesem Jahr publizierte aktualisierte Leitlinie zu Sexualität, Fertilität, Schwangerschaft und Stillphase der Europäischen Gesellschaft für Crohn und Colitis (ECCO), auf die sich dieser Artikel immer wieder beziehen wird (4). Eine Zusammenfassung der wichtigsten Punkte bietet die Abbildung 1.

Einfluss chronisch entzündlicher Darmerkrankungen auf die Fertilität

Frauen mit IBD in Remission und ohne chirurgische Eingriffe unterscheiden sich in Bezug auf die Fertilität nicht von der Normalbevölkerung (2,5-9). Es existieren allerdings oft offene Fragen bei Betroffenen, zum Teil aber auch im Behandlungsteam, die zu Unsicherheiten in Bezug auf eine Schwangerschaft führen. So zeigte eine Studie, die Hausärzte und IBD-Patienten zu ihrem IBD spezifischen Wissen befragten, dass nur 29.3% der IBD-Patienten ein gutes oder sehr gutes Schwangerschafts-assoziiertes Wissen hatten (10). Bei den Hausärzten lag dies bei 98.4% (10). Das mangelnde Wissen und daraus resultierende Fragen sind, neben der durch die IBD bestehenden Krankheitslast, ein relevanter Einflussfaktor darauf, dass der Anteil freiwillig kinderloser Frauen unter Patientinnen mit IBD mit 17% deutlich höher liegt als in der Normalbevölkerung (6%) (2,11). Dies, sowie Erkrankungs-assoziierte psychosoziale Faktoren und eine mögliche Beeinflussung durch Operationen, sind Faktoren, die dazu führen, dass Frauen mit IBD seltener Kinder haben (4,12-14). Weitere Einflussfaktoren sind eine verminderte Libido, Dyspareunie und chronische abdominelle Schmerzen (15,16). In der erwähnten Studie zu Schwangerschafts-assoziiertem IBD-Wissen berichteten zwei Drittel der Patientinnen von einer eingeschränkten Sexualfunktion, insbesondere einem verminderten sexuellen Verlangen (10). Bei männlichen IBD-Patienten wurde eine eingeschränkte Sexualfunktion seltener, nämlich bei 21.9% berichtet (10). In Bezug auf die Fertilität von Patientinnen mit IBD gibt es drei relevante Einflussfaktoren, die dem Behandlungsteam, aber insbesondere auch den Patientinnen bewusst sein sollten:

Einfluss der Erkrankungsaktivität auf die Fertilität

Diverse systematische Review Artikel weisen darauf hin, dass Frauen mit erhöhter entzündlicher Aktivität ihrer IBD eine verminderte Fertilität haben könnten (4,12,17,18). Als mögliche Pathomechanismen werden eine Aktivitäts-assoziierte peritoneale Inflammation (15), entzündliche Veränderungen im Bereich der Eileiter bzw. eine verminderte ovarielle Reserve diskutiert (15,19). In Bezug auf die ovarielle Reserve wurde jüngst eine Metaanalyse publiziert (20). Hier konnte entgegen bisheriger Datenlage nicht nur bei IBD-Patientinnen im Allgemeinen, sondern auch bei Patientinnen mit IBD in Remission eine signifikante Verminderung des Anti-Müller-Hormons mit entsprechend verminderter ovarieller Reserve nachgewiesen werden. Als weiterer Einflussfaktor auf die ovarielle Reserve konnte in dieser Metaanalyse auch eine Therapie mit Thalidomid identifiziert werden (20). Dies scheint für Patientinnen mit einem MC und weniger für solche mit einer CU eine Rolle zu spielen (15,21). Die ECCO-Guidelines weisen darauf hin, dass das Erreichen einer klinischen Remission die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Empfängnis erhöhen kann (4). In diesem Zusammenhang sollte auch erwähnt werden, dass eine entzündliche Aktivität zu Beginn einer Schwangerschaft mit einer anhaltenden entzündlichen Aktivität während der Schwangerschaft assoziiert ist (2). So konnte in einer Meta-Analyse ein erhöhtes Risiko für eine erhöhte Erkrankungsaktivität während der Schwangerschaft gezeigt werden bei Patientinnen mit einer IBD, die zu Beginn der Schwangerschaft bereits eine erhöhte Entzündungsaktivität zeigten, verglichen mit solchen Patientinnen, die zu Beginn der Schwangerschaft in Remission waren (MC: Risiko Ratio 2.0; 95% Konfidenzintervall (CI) 1.2-3.4; p=.006; CU: Risiko Ratio 2.0; 95% CI 1.5-3; p<.001) (22).

Einfluss der IBD-Therapie auf die Fertilität

Die meisten Medikamente zur Therapie einer IBD haben keinen Einfluss auf die Fertilität (15,23). Eine Ausnahme stellt Sulfasalazin dar, welches einen Einfluss auf die Spermienmotilität und – form haben und die Fertilität reduzieren kann (24). Entsprechend wird bei männlichen Patienten mit IBD und Kinderwunsch ein Wechsel von Sulfasalazin auf Mesalazin empfohlen (4,15). Bezüglich der Thiopurine liegen heterogene Studien vor, ein systematisches Review zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität (4,25). Methotrexat hat einen teratogenen und abortiven Effekt und ist kontraindiziert, es wird zudem empfohlen eine Therapie mit Methotrexat mindestens 3 Monate vor einer Empfängnis zu stoppen (19,26). TNF Hemmer scheinen dagegen keinen Einfluss auf die Fertilität zu haben. Für andere Biologika gibt es nur limitierte Registerdaten, insgesamt wird aber in der aktuellen ECCO-Guideline ein Fortführen der Therapie mit Biologika empfohlen (4).
In Bezug auf die neueren Small Molecules Tofacitinib und Ozanimod gibt es ebenfalls nur sehr wenig Daten. Bei Ratten führte Tofacitinib in supratherapeutischen Dosen zu einer verminderten weiblichen Fertilität. Bei Gabe der empfohlenen Dosierung zeigte sich kein Einfluss (4). Auf die männliche Fertilität bzw. die Spermienmotilität oder -konzentration hatte Tofacitinib keinen Einfluss. Ozanimod hatte keinen Einfluss auf die Fertilität (4).

Einfluss IBD-assoziierter chirurgischer Eingriffe auf die Fertilität

Chirurgische Eingriffe können die Fertilität weiblicher IBD-Patientinnen beeinflussen. So konnte eine Meta-Analyse zeigen, dass das Risiko für eine Infertilität bei Patientinnen mit einer CU nach ilealer Pouch-Analer Anastomose (IPAA) um das Dreifache erhöht ist (27). Mögliche Ursachen sind Schädigungen autonomer Nervenbahnen im kleinen Becken, die veränderte Anatomie und Fibrosierung nach IPAA, Tubenadhäsionen oder -obstruktionen und psychosoziale Faktoren (15,28). Neben der verminderten Fertilität wird auch eine Assoziation von IBD-assoziierten Operationen mit Fehlgeburten, Kaiserschnitten und Inanspruchnahme von künstlicher Befruchtung beschrieben (4,29). Das Risiko für eine Infertilität kann durch die Operationstechnik beeinflusst werden. So konnten Beyer-Berjot et al. zeigen, dass das Risiko für eine Infertilität reduziert wird, wenn eine IPAA laparoskopisch und nicht offen operiert wurde (30). Hier ist davon auszugehen, dass die Risikoreduktion durch die atraumatischere Technik mit geringeren Adhäsionen bedingt ist (4,29). In einer aktuellen Kohortenstudie wurde das Infertilitätsrisiko nach chirurgischen Eingriffen bei IBD-Patienten analysiert (28). Verglichen mit der Kolektomie alleine war die Fertilität bei IPAA reduziert, insbesondere bei Patientinnen mit einer CU (HR 0.67, CI 0.50-0.88), sowie nach sog. Completion Proctectomy (HR 0.65, CI 0.49-0.85 für die CU), während sich keine weitere Verminderung zeigte für die ileorektale Anastomose (IRA) (HR 0.86, CI 0.63-1.17 für die CU) (28). Entsprechend sollte eine IRA in ausgewählten Fällen bei Patientinnen mit CU im gebärfähigen Alter trotz bekannter Risiken, wie persistierende Proktitis, IRA-Versagen oder Entwicklung einer Rektum-Dysplasie oder eines Rektumkarzinoms erwogen werden (4,28).

Einfluss der IBD auf die Schwangerschaft

Über den Einfluss einer IBD auf den Verlauf einer Schwangerschaft gibt es mehrere grosse Metaanalysen. Cornish et al. analysierten 2007 das Outcome von 3’907 IBD-Schwangerschaften, sowie 320’531 Kontrollen. Sie beschrieben ein knapp 2-fach erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt, ein über 2-fach erhöhtes Risiko für ein vermindertes Geburtsgewicht des Kindes, ein 1.5-fach erhöhtes Risiko für einen Kaiserschnitt und schliesslich ein knapp 2.5-fach erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer kongenitalen Fehlbildung. Kein Unterschied zu den Kontroll-Patientinnen zeigte sich in Bezug auf Totgeburten bzw. eine zu kleine Grösse des Kindes für das Gestationsalter (Small for gestational age, SGA) (31). Detaillierte Angaben und eine Differenzierung nach MC, sowie CU zeigt die Tabelle 1. Im Jahre 2021 untersuchten Leung et al. in einer Metaanalyse aus 60 Studien den Unterschied bzgl. Schwangerschafts-Outcome zwischen IBD-Patientinnen und gesunden Kontrollen. Die Resultate waren vergleichbar (Tabelle 1) (32). O’Toole et al. analysierten 2015 die Schwangerschafts-Daten von 1’507 IBD-Patientinnen und 4‘614’271 Kontrollen. Auch ihre Angaben waren vergleichbar, mit allerdings geringerem Risiko für kongenitale Fehlbildungen (Tabelle 1) (33).
2019 untersuchten Tandon et al. verschiedene Schwangerschaftskomplikationen bei IBD-Patientinnen, verglichen mit Kontrollen (34). Sie verglichen 7’917 IBD-Schwangerschaften mit 3’253 Schwangerschaften bei gesunden Kontrollen. Es zeigte sich, dass das Risiko für einen Kaiserschnitt erhöht war (OR 1.79; 95% CI 1.16-2.77), wobei dies v.a. auf Patientinnen mit CU zutraf (OR 1.80; 95% CI 1.21-2.90) und nicht auf Patientinnen mit einem MC (OR 1.48; 95% CI 0.94-2.34). Das Risiko für einen Gestationsdiabetes war bei IBD-Patientinnen erhöht (OR 2.96; 95% CI 1.47-5.98), wie auch das Risiko für einen frühen vorzeitigen Blasensprung (OR 12.10; 95% CI 2.15-67.98). In dieser Metaanalyse zeigte sich kein erhöhtes Risiko für einen frühen Verlust der Schwangerschaft (OR 1.49; 95% CI 0.83-2.64; definiert als Verlust des Fötus vor der 20. SSW) (34). Prädiktoren für einen Kaiserschnitt bei Patientinnen mit CU waren Rauchen, Pankolitis und IPAA; Prädiktoren bei Pa­tientinnen mit MC waren frühere intestinale oder perianale operative Eingriffe und eine aktive perianale Erkrankung (4,34).
Während diese Metaanalysen den allgemeinen Einfluss einer IBD auf den Verlauf der Schwangerschaft mit gesunden Kontrollen verglichen, untersuchten Kim et al. 2021 in einer Metaanalyse den Einfluss einer erhöhten Entzündungsaktivität auf den Verlauf einer Schwangerschaft. Verglichen wurden 2’223 Patientinnen mit aktiver und 4’469 Patientinnen mit inaktiver IBD. Das Vorhandensein einer erhöhten Entzündungsaktivität erhöhte das Risiko für ein geringes Geburtsgewicht (OR 3.81; 95% CI 1.81-8.02), Frühgeburt (OR 2.42; 95% CI 1.74-3.35), SGA (OR 1.48; 95% CI 1.19-1.85), Spontanabort (OR 1.87; 95% CI 1.17-3.0) und Totgeburt (OR 2.27; 95% CI 1.03-5.04) (35).
Auf die erhöhte entzündliche Aktivität gingen auch Leung et. al in ihrer Metaanalyse ein. Sie beschreiben bei aktiver IBD verglichen mit einer IBD in Remission ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt (OR 2.06, 95% CI 1.21-3.51), für ein geringes Geburtsgewicht (OR 2.96, 95% CI 1.54-5.70) und ein SGA (OR 2.62; 95% CI 1.18-5.83) (32). Ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen lag nicht vor.

Entbindungsmodus

Nicht selten unterziehen sich schwangere IBD-Patientinnen einem elektiven Kaiserschnitt (5,36). Die Rate an Kaiserschnitten bei MC-Patientinnen mit aktivem perianalem Befall, abgeheiltem perianalem Befall, sowie ohne perianalen Befall lag gemäss einem systematischen Review aus dem Jahr 2017 bei 46%, 43% und 27% (36). Das Risiko für ein Neuauftreten eines perianalen Befalls oder eines Rezidivs wurde durch eine vaginale Entbindung nicht erhöht. Auch für einen Dammschnitt, einen Dammriss oder eine instrumentelle Entbindung bestand kein erhöhtes Risiko. Es liess sich allerdings bei zwei Dritteln der Patientinnen mit aktivem perianalen Befall eine Zunahme der klinischen Symptomatik dokumentieren. Zudem schien eine unkomplizierte vaginale Entbindung bei Patientinnen mit UC nach IPAA Operation die Pouchfunktion moderat negativ zu beeinflussen (36).
In Bezug auf den Entbindungsmodus hat es in den letzten Jahren einige grössere Publikationen gegeben. Lever et al. untersuchten das perianale Outcome bei 179 Müttern mit IBD verglichen mit 31’258 Kontrollen (37). In dieser Studie ging eine IBD-Erkrankung mit einem um 45% erhöhten Risiko einher, mittels Kaiserschnitts zu entbinden (RR 1.45; 95% CI 1.16-1.81). Perianale Traumata im Rahmen der Geburt, inklusive den Anus involvierende Risse, waren in beiden Gruppen vergleichbar selten (2.23% (IBD) vs. 3.4% (Kontrollen)) (37). Ebenso berichtete eine israelische Studie, die in diesem Jahr publiziert wurde und 141 IBD-Patientinnen mit 1’119 Kontrollen verglich von einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Durchführung eines Kaiserschnitts (34.8% vs. 24.1%) (38). Aufgrund dieser Datenlage können schwangere Patientinnen mit IBD in Bezug auf das Risiko durch eine vaginale Entbindung beruhigt werden. Bei Patientinnen mit aktivem perianalem Befall, vorgängiger rektovaginaler Fistel oder aber nach restorativer Proktokolektomie (IPAA) wird nach interdisziplinärer Diskussion gemäss ECCO-Guideline eher ein Kaiserschnitt empfohlen (4).
In Bezug auf den Entbindungsmodus und mögliche Komplikationen sollte auch erwähnt werden, dass bei IBD-Patientinnen das Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose nach Geburt deutlich erhöht ist, bei MC um das 6-fache (OR 6.12; 95% CI 2.91-12.9) und bei CU um das 8-fache (OR 8.44; 95% CI 3.71-19.2) (39). Ein weiterer, unabhängiger Risikofaktor für ein thrombogenes Ereignis stellte die Entbindung mittels Kaiserschnitts dar (OR 1.68; 95% CI 1.51-1.87).
Ebenfalls erhöht ist das postpartale Risiko für eine IBD-assoziierte Operation innerhalb von 30 Tagen nach Kaiserschnitt und dies unabhängig von der Indikation für den Kaiserschnitt oder einer gleichzeitige Immunsuppression (40).

Einfluss der IBD-Medikamente auf die Schwangerschaft und Stillzeit

Die medikamentöse und mögliche Auswirkungen auf eine Schwangerschaft führen bei Patientinnen (und deren Ehemännern) oft zu Unsicherheiten und viele Fragen wollen beantwortet sein. Wichtig ist: Die meisten Medikamente dürfen während der Schwangerschaft eingenommen werden und weisen eine geringes Risiko auf. Die Datenlage wird im Folgenden erläutert, eine Übersicht bietet Tabelle 2.

Entbindungsmodus

Schwangerschaft: Aminosalicylate, inklusive Sulfasalazin, werden in der Schwangerschaft als sicher erachtet (4). So konnte in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2008 keine erhöhte Rate an Spontanabort, häufigere Frühgeburten oder vermehrt kongenitale Fehlbildungen nachgewiesen werden (41,42). Eine gewisse Vorsicht ist geboten in Bezug auf solche Aminosalicylate, deren Überzüge Dibutylphthalat enthalten. Hier sind kongenitale Malformation des männlichen Urogenitaltraktes beschrieben worden. Zusätzlich gibt es aus Tierstudien Hinweise auf Skelettabnormalitäten sowie Dysregulation der Schilddrüsen- sowie reproduktiven Hormone beim Menschen (41,43). Die ECCO-Guideline empfiehlt im Falle einer Schwangerschaft einen Wechsel auf ein Nicht-Dibutyl-umhülltes Aminosalicylat. Zudem sollte beachtet werden, dass unter einer Therapie mit Sulfasalazin die Folsäureabsorption eingeschränkt sein kann, sodass hier eine Substitution von 2mg/d empfohlen wird (4).
Stillzeit: Aminosalicylate zeigen lediglich einen vernachlässigbaren Übertritt in die Muttermilch und gelten auch in der Stillzeit als wenig riskant (4,44).

Corticosteroide

Schwangerschaft: Ein kurzfristiger Einsatz von Corticosteroiden ist nicht mit einem negativen Einfluss auf die Schwangerschaft assoziiert. Grosse Evidenz erbrachte das sogenannte PIANO-Register, das den Einfluss einer Steroidtherapie auf die Schwangerschaft, sowie 12 Monate postpartum bei 1‘490 IBD-Patientinnen prospektiv untersuchte (45). Die Einnahme von Corticosteroiden war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten (OR 1.79; 95%
CI 1.18-2.73) sowie geringerem Geburtsgewicht (OR 1.76; 95% CI 1.07-2.88) und folglich häufiger intensivmedizinsichen Behandlungen des Kindes (OR 1.5; 95% CI 1.03-2.30) (45). Die Einnahme der Corticosteroide im zweiten oder dritten Trimenon war assoziiert mit schweren Infektionen des Kindes nach 9 und 12 Monaten (4% vs. 2% (9 Monate, p=0.03) und 5% vs. 2% (12 Monate, p=0.001)). Bereits eine frühere Publikation der Arbeitsgruppe beschrieb zudem ein erhöhtes Risiko für einen Gestationsdiabetes (OR 2.8; 95% CI 1.3-6.0) (46). 2011 wurde in einer grossen Kohorten-Studie, die alle Lebendgeburten in Dänemark von 1996 bis September 2008 einschloss, der Einfluss einer Corticosteroid Therapie auf die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht und hier kein Zusammenhang nachgewiesen (OR 1.05; 95% CI 0.80-1.38) (47).
Zum Einsatz von Budesonid und Budesonid MMX gibt es weniger Daten als zum Einsatz systemischer Corticosteroide. In der verfügbaren Literatur wird der Einsatz allerdings als sicher beschrieben (48,49). Die ECCO-Guideline bewertet einen kurzfristigen Einsatz von Corticosteroiden als sicher, empfiehlt aber bei der Entscheidungsfindung die beschriebenen maternal-fetalen Komplikationen zu berücksichtigen (4).
Stillzeit: Bei Frauen unter Therapie mit Corticosteroiden konnte eine Konzentration von 5-25% der Konzentration im Serum des Kindes nachgewiesen werden, sodass von einem gewissen Steroideffekt auszugehen ist (50). Die ECCO-Guideline empfiehlt daher bei Einnahme höherer Corticosteroid­dosen über einen längeren Zeitraum das Stillen während 4 Stunden nach Einnahme des Corticosteroids zu vermeiden (4).

Thiopurine

Schwangerschaft: Der Einsatz von Thiopurinen wird in der Literatur zum Teil sehr konträr diskutiert. Bezüglich des Einflusses von Thiopurinen auf eine Schwangerschaft hat es verschiedene grosse Studien gegeben. Hutson et al. verglichen in einer Metaanalyse den Einfluss von Thiopurinen auf den Schwangerschaftsverlauf zwischen 494 IBD-Patientinnen mit und 2’782 IBD-Patientinnen ohne Thiopurin, sowie knapp 1.5 Millionen gesunder Frauen (51). Verglichen mit Frauen ohne IBD zeigten Frauen mit einem Thiopurin ein erhöhtes Risiko für eine kongenitale Fehlbildung des Kindes (OR 1.45; 95% CI 1.07-1.96). Verglich man IBD-Patientinnen mit und ohne Thiopurin-Therapie, zeigte sich kein erhöhtes Risiko (51), sodass hier angenommen werden kann, dass das erhöhte Risiko mehr durch die IBD selber, als die Therapie mit dem Thiopurin erklärt werden kann. Der Einfluss der Thiopurine auf eine Schwangerschaft wurde auch im bereits erwähnten PIANO Registers untersucht (52). Für IBD-Patientinnen mit Thiopurinen konnte lediglich für eine Frühgeburt ein erhöhtes Risiko detektiert werden (OR 1.67; 95% CI 1.26-2.20), nicht aber für ein zu geringes Geburtsgewicht oder aber kongenitale Fehlbildungen. Für IBD-Patienten mit Thiopurinen zeigte sich ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (OR 1.87 (95% CI 0.67-5.25) (52).
Eine grosse französische Studie untersuchte 27’729 Schwangerschaften (53). 3’554 der Patientinnen waren unter einer Thiopurin Monotherapie, 839 unter einer Kombinationstherapie mit einem TNF-Hemmer. Unter der Monotherapie zeigte sich, verglichen mit Patientinnen ohne Therapie, ein erhöhtes Risiko für eine Totgeburt (OR 2.04; 95% CI 1.18-3.55), eine Frühgeburt (OR 1.76; 95% CI 1.55-2.00), eine zu grosse Grösse für das Gestationsalter (OR 1.32; 95% CI 1.13-1.53) und ein vermindertes Risiko für ein SGA (OR 0.79; 95% CI 0.67-0.92) (53). Die Kombinationstherapie zeigte ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (OR 1.55; 95% CI 1.15-2.11) und für eine zu grosse Grösse für das Gestationsalter (OR 1.61; 95% CI 1.13-2.29), nicht aber für Totgeburt. Einschränkend muss erwähnt werden, dass die Autoren die Krankheitsaktivität nicht kontrollieren konnten und diese über IBD-assoziierte Operationen, Hospitalisationen und Steroidgebrauch schätzten, was eine relevante Verfälschung der Resultate bedeuten könnte. Die ECCO-Guidelines mahnen zu einer gewissen Vorsicht in Bezug auf eine Kombinationstherapie. Die Monotherapie mit Thiopurin soll fortgeführt werden, ein Fortführen einer Kombinationstherapie soll kritisch geprüft werden (4). Von einem Neubeginn einer Therapie mit einem Thiopurin in der Schwangerschaft wird angesichts verschiedener möglicher Nebenwirkungen (Myelosuppression, Hepatotoxizität und Pankreatitis) abgeraten (54).
Stillzeit: Während der Stillzeit werden Thiopurine als niedrig riskant bewertet. Ein Übertritt in die Muttermilch findet v.a. in den ersten 4 Stunden nach Medikamenteneinnahme statt (5,55). Eine prospektive Studie beschrieb keinen Unterschied in der Entwicklung bzw. Infektionen zwischen gestillten Kindern von IBD-Patientinnen u.a. mit Thiopurin-Therapie und nicht exponierten Kindern (56).

Methotrexat

Schwangerschaft: Aufgrund seiner Teratogenität ist eine Therapie mit Methotrexat während einer Schwangerschaft kontraindiziert (4). Patienten im gebärfähigen Alter sollten eine Form von Kontrazeption durchführen.
Stillzeit: Zu Methotrexat während der Stillzeit gibt es kaum Daten, daher wird von einer Einnahme während der Stillzeit abgeraten (4).

Calcineurininhibitoren

Schwangerschaft: Zum Einsatz der Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Ciclosporin in der Schwangerschaft gibt es nur begrenzte Daten, die v.a. aus Transplantationsstudien stammen. Beide scheinen nicht mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Fehlbildungen einherzugehen. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sollten die Calcineurininhibitoren aber nur in ausgewählten Fällen während einer Schwangerschaft erwogen werden (4).
Stillzeit: Zu Ciclosporin während der Stillzeit gibt es nur wenige Daten. Die wenigen Daten sprechen eher dafür, dass ein Einsatz möglich ist (5,57,58), die ECCO-Guidelines allerdings geben hier keine wirkliche Empfehlung und Ciclosporin sollte sicher nur unter Monitoring der Spiegel beim Kind fortgeführt werden, wenn erforderlich (4,5). Zu Tacrolimus während der Stillzeit gibt es nahezu keine Daten, sodass hier eine zuverlässige Aussage nicht möglich ist.

Small Molecules

Schwangerschaft: Tofacitinib ist ein oral verabreichter Janus-Kinase-Inhibitor, der neben der rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis für die Therapie der CU zugelassen ist. Für den Einsatz von Tofacitinib in der Schwangerschaft gibt es nur begrenzte Daten. Eine Studie, die den Einfluss bei 47 Schwangeren mit Arthritis untersuchte, berichtete vergleichbare Schwangerschafts-Outcomes verglichen zur Gesamtbevölkerung oder Patientinnen unter Therapie mit Biologika (59). In Bezug auf die CU gibt es bislang eine Studie, die den Einfluss von Tofacitinib auf eine Schwangerschaft untersuchte. Der Anteil an gesunden Neugeborenen, Schwangerschaftsabbrüchen und Spontanaborten unter 11 Patientinnen lag bei 36%, 18% und 18%. (60,61), es wurden keine Fälle von kindlichem Tod oder kongenitalen Fehlbildungen beschrieben. Aufgrund der limitierten Datenlage und da Tofacitinib in Tierstudien teratogen wirkte, ist es gemäss ECCO-Guideline kontraindiziert bei CU-Patientinnen (4).
Ozanimod ist ein oral verabreichter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der ebenfalls für die Therapie der CU zugelassen ist. Zum Einsatz von Ozanimod in der Schwangerschaft gibt es ebenfalls wenig Daten. Eine Studie berichtete vom Einfluss des Ozanimod bei 36 Schwangeren mit einer multiplen Sklerose (62). Es kam zu 24 Lebendgeburten mit 18 normalen und 3 zu früh geborenen, aber gesunden Säuglingen, je 1 Kind hatte einen neonatalen Ikterus, eine späte intrauterine Wachstumsretardierung und eine Doppelniere. Auch Ozanimod wird aufgrund der geringen Datenlage in der ECCO-Guideline als kontra­indiziert beurteilt (4).
Stillzeit: Aufgrund noch unzureichender Daten in Bezug auf Tofacitinib und Ozanimod während der Stillzeit werden beide Substanzen in den ECCO-Guidelines als kontra­indiziert bewertet (4).

Biologika

TNF-Hemmer (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab)

Inzwischen werden alle TNF-Hemmer als Therapie mit geringem Risiko während einer Schwangerschaft eingeordnet. Zum Einfluss der TNF Hemmer auf Schwangerschaften bei IBD-Patientinnen hat es diverse Analysen gegeben.
Luu et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse Daten von 8726 schwangeren IBD-Patientinnen, von denen 12.9% unter Therapie mit einem TNF-Hemmer, hier v.a. Infliximab und Adalimumab. Eine Therapie mit einem TNF-Hemmer war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für maternale Komplikationen (OR 1.49; 95% CI 1.31-1.67) und Infektionen (OR 1.31; 95% CI 1.16-1.47). Ein Fortführen der Therapie nach der 24. Schwangerschaftswoche beeinflusste das Risiko nicht, ein Unterbruch der Therapie ging aber mit einem erhöhten Risiko für einen Relapse einher (63). Chaparro et al. untersuchten in einer ebenfalls retrospektiven Analyse den Einfluss von TNF-Hemmern u.a. auf das Infektionsrisiko bei den Neugeborenen. Von 841 Kindern waren 46% mit einem TNF-Hemmer therapiert worden. Ein erhöhtes Infektionsrisiko zeigte sich nicht (64).
Auch das PIANO Register hat den Einfluss der TNF-Hemmer untersucht. Für Patientinnen unter Biologikatherapie fand sich keine Erhöhung bzgl. kongenitaler Malformationen, Spontanaborte, Frühgeburt, geringes Geburtsgewicht oder Infektionen des Kindes im ersten Lebensjahr. Einschränkend muss erwähnt werden, dass dies alle Biologika betrifft und nicht ausschliesslich die TNF-Hemmer, diese machten allerdings in der Studie mit mehr als 90% einen Grossteil der applizierten Biologika aus (3). Die ECCO-Guideline schätzt den Einsatz von TNF-Hemmern während der Schwangerschaft als wenig riskant ein und empfiehlt, v.a. auch wegen des erhöhten Relapse-Risikos und entgegen den Empfehlungen in der vorgängigen Guideline das Fortführen der Therapie ohne Pause im dritten Trimenon (4,65).
Stillzeit: TNF-Hemmer sind in geringen Mengen in der Muttermilch nachweisbar, allerdings nur in geringen Mengen. Es gitb keine Fallberichte zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Säuglingen, weshalb die TNF-Hemmer in Bezug auf die Stillzeit als wenig riskant angesehen werden (2,5,56,66).

Anti-Integrin (Vedolizumab)

Schwangerschaft: Die Therapie mit Vedolizumab wird als Therapie mit geringem Risiko eingeschätzt (4). Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 unter Einschluss von 213 Patientinnen mit Vedolizumab zeigte gesamthaft ein schlechteres Schwangerschafts-Outcome (OR 2.18; 95% CI 1.52-3.13) (67). Die Vedolizumab Gruppe hatte auch ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt (OR 2.16; 95% CI 1.28-3.66), frühen Verlust der Schwangerschaft (OR 1.79; 95% CI 1.06-3.01), aber es zeigte sich kein Unterschied für Lebendgeburten oder kongenitale Malformationen (67). Die ECCO-Guideline kommt zum Schluss, dass Vedolizumab mit geringem Risiko, wohl aber mit einem gewissenhaften Follow-Up eingesetzt werden kann (4).
Stillzeit: Auch wenn es auch für Vedolizumab nur wenige Daten gibt, scheint der Einsatz in der Stillzeit sicher (2,56).

Anti-IL12/IL23 Antikörper (Ustekinumab)

Zum Einsatz von Ustekinumab in der Schwangerschaft bei IBD-Patientinnen hat es kleinere Studien gegeben. Der Einsatz wurde in zwei kleineren retrospektiven Studien (zusammen 164 Patientinnen) und einer prospektiven Studie (43 Patientinnen) als wenig riskant für schwangere IBD-Patientinnen eingeordnet (3,5,68-70). Die ECCO-Guideline bewertet auch Ustekinumab mit geringem Risiko, erwähnt aber, dass es wohl mit einem gewissenhaften Follow-Up eingesetzt werden kann (4).
Stillzeit: Auch für Ustekinumab gibt es noch begrenzte Daten zum Einsatz in der Stillzeit, die bisher vorliegenden Daten sprechen aber auch hier für ein niedriges Risiko (3,71).

Monitoring während der Schwangerschaft

Das Ziel sollte sein, die Schwangerschaft einer IBD-Patientin in Remission und mit einem mindesten 3-monatigen Steroid-freien Intervall zu beginnen (72). Zur Objektivierung einer Remission während einer Schwangerschaft werden je nach Literatur v.a. das fäkale Calprotectin (FC), das Serum CRP und die Endoskopie empfohlen (5,72). In Bezug auf das CRP ist aber zu erwähnen, dass es die intestinale Entzündung nur bedingt anzeigt und v.a. in der Schwangerschaft schlecht mit der Krankheitsaktivität korreliert (73-75). FC hingegen zeigt als fäkaler Entzündungsmarker die Krankheitsaktivität von IBD zuverlässig an, unabhängig von einer Schwangerschaft (76)(77)(78).
In Bezug auf Endoskopien während der Schwangerschaft gibt es nur wenig Daten. Eine grössere Kohortenstudie, die Daten eines Geburtsregisters untersuchte, berichtete in der Schwangerschaft von einem Endoskopie-assoziierten erhöhten Risiko für eine Frühgeburt, ein verzögertes Embryonenwachstum (small for gestational age), sowie ein zu geringes Geburtsgewicht (79). Es bestand allerdings kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen oder Totgeburten. Bei IBD-Patientinnen konnte ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt und ein zu geringes Geburtsgewicht beobachtet werden, nicht aber für verzögertes Embryonenwachstum, Malformationen oder Totgeburt (79). Andere Studien konnten diese Risiken allerdings nicht bestätigen (80-84). Auch, wenn eine Endoskopie während der Schwangerschaft relativ sicher zu sein scheint, sollte sie nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden, wenn die Resultate entscheidend für die IBD Behandlung zwingend sind. Hier sollte der ECCO-Guideline folgend die Interventionszeit möglichst niedrig gehalten werden, sowie eine möglichst geringe Menge an Sedativa verabreicht werden (4,85).

Besondere Fragestellungen nach der Geburt

Impfungen des Kindes

Da ein Grossteil der IBD-Medikamente die Placenta passieren und in die Muttermilch gelangen kann, stellt sich die Frage, inwieweit Impfungen des Neugeborenen nach der Geburt möglich und empfohlen sind. Im Zusammenhang mit Totimpfstoffen hat es keine Berichte zu unerwünschten Nebenwirkungen beim Neugeborenen gegeben und es wird eine Impfung gemäss Impfplan empfohlen (86). Vorsicht ist geboten beim Einsatz von Lebendimpfstoffen, dies v.a., da im Zusammenhang mit einer Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Impfung fatal verlaufende Infektionen bei Neugeborenen berichtet wurden (87,88). Im Zusammenhang mit Infliximab gab die Europäische Arzneimittel Agentur 2022 sogar eine Empfehlung heraus während der ersten 12 Lebensmonate keine Lebendimpfstoffe bei Neugeborgenen einzusetzen, die gegenüber Infliximab exponiert waren (89). Ein kürzlich erschienener rheumatologischer Review-Artikel untersuchte 276 Kinder mit in utero Exposition gegenüber verschiedenen Biologika und Impfung mit einem Lebendimpfstoff (BCG, Rotavirus oder Masern/Mumps/Röteln) (88). Die Autoren berichteten bei 215 BCG-Impfungen von 8 unerwünschten Nebenwirkungen, von denen eine zum Tod führte. Alle Kinder, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kam, waren in utero gegenüber Infliximab exponiert gewesen (88). In Bezug auf Ustekinumab untersuchten Flanagan et al im vergangenen Jahr 19 schwangere IBD-Patientinnen unter Therapie mit Ustekinumab. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass auch bei Einsatz von Ustekinumab aufgrund einer Ustekinumab-Clearance erst nach 20 Wochen Vorsicht in Bezug auf den Einsatz von Lebendimpfstoffen geboten ist (90).

Mentale Gesundheit der Mutter

Ein besonderes Augenmerk sollte nach der Schwangerschaft auf die mentale Gesundheit der Mutter gelegt werden, da Patientinnen mit einer IBD nach einer Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für psychische Erkrankungen haben (HR 1.12; 95% CI 1.05-1.20), besonders für Angststörungen (HR 1.14; 95% CI 1.04-1.26) und Alkohol- oder Substanzmissbrauch (HR 2.73; 95% CI 1.42-5.26) (91).