Morbus Crohn (MC) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung die den gesamten Magendarmtrakt befallen kann. Ursächlich ist ein fehlgeleitetes Wechselspiel von Darmbakterien, Darmimmunsystem und der Darmoberfläche bei genetisch anfälligen Individuen, das im Detail unverstanden ist. Die konventionelle Therapie umfasst in der Akutphase Steroide, daneben stehen fortgeschrittene Therapien zur Verfügung. Drei Tumor-Nekrosefakter (TNF) Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab und Certolizumab pegol (Schweiz)) sind für MC zugelassen. Neuere Therapieoptionen sind Interleukin (IL)-12/ 23-Inhibitoren (Ustekinumab) und Integrin-Inhibitoren (Vedolizumab). Im Jahr 2022 wurde mit Risankizumab ein erster IL-23 Inhibitor für MC von der EMA zugelassen und seit 2023 ist der Janus-Kinase-1 Inhibitor Upadacitinib für die Behandlung des MC in der EU ebenfalls verfügbar. Bei lokalisiertem MC ist auch eine elektive chirurgische Resektion eine Therapiealternative mit guten Langzeitergebnissen. Fisteln bei MC bleiben schwierig behandelbar und verlangen eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen. Eine chirurgische Fistelbehandlung mit kurativem Ansatz sollte nur bei gut kontrolliertem MC versucht werden. Die beste Evidenz für den Einsatz beim fistulierenden MC besteht für Infliximab und Adalimumab, wahrscheinlich sind die anderen Therapien jedoch ebenfalls wirksam. Die Zulassung der neuen Wirkstoffe bei MC ist grundsätzlich zu begrüssen da immer mehr sichere und wirksame Therapien zur Verfügung stehen. Dennoch bleibt MC eine nicht heilbare Krankheit und bei jeder Behandlung spricht nur ein Teil der Patient/-innen auf die Therapie an. Im Interesse der Patient/-innen sollte die Entwicklung neuer Therapien daher weitergehen.

Aetiopathogenese, klinische Präsentation und Phänotypen

Morbus Crohn (MC), benannt im Jahre 1932 nach einem der Erstbeschreiber, dem amerikanischen Gastroenterologen Burrill Bernard Crohn (1) ist eine der beiden wichtigsten Formen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (englisch: inflammatory bowel disease, IBD). Die Bezeich­nung «Enteritis regionalis» umschreibt das segmentale gastro­intestinale Befallsmuster der Erkrankung treffend: typischerweise befinden sich Erosionen, Aphten oder Ulcera direkt in Nachbarschaft von nicht-entzündlichen Arealen. An den entzündeten Stellen kann die Schleimhaut auch in Submukosa und gesamter Tiefe befallen sein, was die Neig­ungen zu Fisteln oder Fibrosierungen mit konsekutiven Stenosen erklärt.
Die klinische Präsentation umfasst abdominale Schmerzen, Diarrhoe, je nach Inflammationsgrad und Lokalisation auch blutig oder schleimig, und Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Anämie und Leistungsschwäche. Zusätzlich können bei MC auch Entzündungen mit Befallsmustern ausserhalb des Gastrointestinaltraktes, sogenannte extraintestinale Manifestationen (EIM), bestehen. Diese umfassen periphere und/oder axiale Arthralgien und Arthritiden (30%), entzündliche Hautveränderungen wie
Erythema nodosum oder Pyoderma gangrenosum, Augenentzündungen wie Episcleritis, Uveitis oder Iridozyklitis und eine Entzündung der Gallenwege als primär sklerosierende Cholangitis (PSC) (2, 3).
Die Aetiopathogenese der Erkrankung ist wahrscheinlich multifaktoriell und nach wie vor nicht eindeutig im Detail geklärt. Am ehesten führen in genetisch anfälligen Individuen Umwelteinflüsse zu einer Veränderung der Darmbakterien und einer Aktivierung des intestinalen Immunsystems mit konsekutiver intestinaler Entzündung. Der Dickdarm und distale Dünndarm sind dicht mit Bakterien besiedelt, die Bakterienkonzentration beträgt dort 1011 pro ml (in anderen Worten 100 Milliarden pro cm3). Über 99% aller den Menschen besiedelnden Bakterien befinden sich im Dickdarm (4). Das Immunsystem muss somit einerseits den Gastrointestinaltrakt verteidigen, andererseits nützliche kommensale Bakterien erhalten. Dies ist angesichts der schieren Bakterienmasse und des kurzen (mikroskopischen) Abstandes von Darmlumen zur Submukosa eine Herausforderung. IBD ist eine Fehlregulation der Interaktion zwischen Immunsystem, Darmschleimhaut und Darmbakterien. IBD kann daher als «komplexe Barrierestörung» der Darmoberfläche aufgefasst werden. Es handelt sich um eine immunvermittelte aber nicht per se autoimmune
Erkrankung.
Bei aktiver IBD finden sich ubiquitäre Veränderungen: Defekte der Schleimschicht, gestörte Zell-Zell- Verbindungen («tight junctions»), verminderte Panethzellen (die unter anderem antibakterielle Verteidigungsmoleküle, «Defensine», produzieren) und eine Aktivierung intrazellulärer Pathways (z.B. für «Autophagie» und «Stress im endosplasmatischen Retikulum»). Es findet sich zudem eine Aktivierung der angeborenen (innate) Immunantwort (z.B. Makrophagen, Inflammasom) und des T-Zellsystems mit Aktivierung und Einwanderung von Th1 und Th17-Zellen und einer Inaktivierung regulatorischer T-Suppressorzellen. Zudem werden wichtige Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin (IL)-23 aktiviert. Welche dieser Veränderungen «primär» bzw. direkte oder indirekte Folgen anderer Veränderungen sind, ist unbekannt. Wichtige therapeutische Angriffspunkte sind die Einwanderung von Immunzellen (Integrin-Inhibitoren) sowie die Zytokine TNF und IL-23 (siehe unten).
Interessanterweise war MC im 19. Jahrhundert unbekannt, bei danach steigender Inzidenz im Laufe des 20. Jahrhunderts. Massgeblich mag eine Änderung der Ernährung gewesen sein: Fisch, Früchte, Gemüse werden als günstig, rotes und prozessiertes Fleisch, Nahrungszusätze und Transfettsäuren als ungünstig beschrieben, bei insgesamt sehr unbefriedigender Studienlage (5). Weitere Umweltfaktoren, die das Risiko für MC fördern, sind Antibiotikaexposition in der Kindheit, Rauchen (6, 7) und Appendektomie. Interessanterweise sind die letzten beiden Risikofaktoren (anhaltendes Rauchen und stattgehabte Appendektomie) bei Colitis ulcerosa (CU) protektiv. Protektive Umweltfaktoren bei MC umfassen Muttermilch (in der frühen Kindheit), Haustiere, Nutztiere, ländliche Umgebung, sowie Zugang zu einer Toilette und heissem Wasser. Diese Umweltfaktoren beeinflussen somit entweder das intestinale Immunsystem oder betreffen eine optimale Hygiene (weder zu wenig noch zu strikt) mit optimaler Exposition des Organismus bzgl.
verschiedener Bakterien.
Bei aktiver IBD findet sich eine veränderte Darmmikrobiota mit vermehrt Protobakterien, die als Pathobionten in geeignetem Kontext auch eine Entzündung auslösen oder fördern können. Andererseits findet sich eine verminderte Zahl bestimmter Kommensalen: Bakterien, die über komplexe Stoffwechselwege Kohlenhydrate metabolisieren können und immunmodulatorische kurzkettige Fettsäuren (englisch: short chain fatty acids, SCFA) bilden (8, 9).
Etwa die Hälfte des Krankheitsrisikos für MC ist genetisch bedingt (10). Somit ist das Krankheitsrisiko bei erstgradigen Verwandten mit MC 8-fach erhöht und auch eine CU in der Verwandtschaft erhöht das Erkrankungsrisiko (11). Da MC jedoch insgesamt eine seltene Erkrankung ist (Lebenszeitprävalenz 0.3%) (12), erkranken die meisten Verwandten von MC Patient/-innen nicht. Die relevanteste einzelne Genmutation ist eine Frameshiftmutation im NOD2 Gen (13, 14). Je jünger das Erkrankungsalter desto höher ist die genetische Belastung und bei Säuglingen und Kleinkindern können Punktmutationen, z.B. im IL-10 Rezeptor, die Krankheit mit autosomal rezessivem Erbgang bedingen (15). Dennoch handelt es sich bei MC im Erwachsenenalter grundsätzlich nicht um eine mono- oder oligogenetische Erkrankung. Mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), zuletzt in multi-ethnischen Populationen, wurden weitere genetische Marker für IBD entdeckt, so dass aktuell von über 300 involvierten Genabschnitten ausgegangen wird (16). Viele dieser Gene finden sich in Pathways die für die Pathogenese von IBD wichtig sind (innate Immunsystem, Immunzellmigration, IL-23). GWAS konnten zudem interessanterweise eine Verbindung von IBD zu Zöliakie, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis, und Tuberkulose zeigen.
Phänotypen: Ein MC kann den gesamten Magendarmtrakt von Mundhöhle bis Anus befallen, die häufigsten Lokalisationen sind jedoch Ileozökalregion (90%) und Anal- und Perianalregion (30%). Eine Crohn-Colitis (20% der Fälle) befindet sich klinisch, phänomenologisch und genetisch zwischen MC und CU und ist wahrscheinlich als eigene Krankheit aufzufassen (17, 18). Zudem gibt es ösophageale, gastrale, duodenale oder jejunale Befallsmuster (19).
In Bezug auf den zeitlichen Verlauf wechseln sich meist ru­higere Krankheitsphasen mit Phasen vermehrter Krankheitsaktivität ab. Phasen vermehrter Krankheitsaktivität werden als Schub (englisch: «Flare») bezeichnet. Ist die Krankheit nicht symptomatisch oder messbar aktiv spricht man von Remission. Der Verlauf ist jedoch variabel, neben einem typischen schubweisen Verlauf kommen auf der einen Seite jahrelange Remissionen auf der anderen Seite auch Daueraktivität oder ein progressiver Krankheitsverlauf vor. Bei den meisten Patient/-innen nimmt die Krankheitsaktivität jedoch über die Lebensdauer sukzessive ab und schwere klinische Verläufe sind im Alter selten (20). Dies ist bemerkenswert da die funktionelle Reservekapazität des Magendarmtraktes, z.B. bzgl. Kontinenz im Alter abnimmt. Bei stabiler klinischer Situation kann z.B. ab dem 50.
Lebensjahr ein Therapiestopp diskutiert werden.

Therapie u. Therapieausblick, Krankheitsaktivität

Das grundsätzliche Therapieziel in der Behandlung von IBD ist das Erreichen und Erhalten einer Remission. Dies ist nicht trivial denn IBD und MC sind komplexe Krankheiten und Remission kann sowohl klinisch unter Berücksichtigung vieler Beschwerden, also auch biochemisch, endoskopisch, histologisch oder sonographisch definiert werden. Für die klinische Aktivitätserfassung stehen bei MC zusammengesetzte (Composite)-Scores wie der Crohn‘s Disease Activity Index (CDAI) (21) oder der Harvey-Bradshaw Index (HBI)(22) zur Verfügung. Dafür wird beim CDAI die Anzahl Stuhlgänge, Bauchschmerzen, allgemeines Befinden, abdominelle Resistenzen, Gewichts- und Anämieverlauf erfasst. Der HBI ist eine vereinfachte Form, berücksichtigt beispielsweise nicht die Anämie und kann somit ohne Laboruntersuchung ausgewertet werden. Die teilweise subjektive Natur von CDAI und HBI ist Anlass für Kritik und Variabilität in klinischen Studien, dennoch werden Veränderungen des CDAI unverändert als wichtigste Endpunkte klinischer Studien verwendet. In der klinischen Praxis können z.B. bei Diarrhoe und Abdominalschmerzen unter Therapie residuelle entzündliche Beschwerden klinisch oft nicht von funktionellen post-entzündlichen Beschwerden unterschieden werden (23, 24), was objektive Entzündungsmarker notwendig macht.
Fäkales Calprotectin (FC) ist ein sehr sensitiver, GI-spezifischer, nicht-invasiver Entzündungsmarker der einfach verwendet werden kann (25). Bei normwertigem FC ist eine relevante intestinale Entzündung unwahrscheinlich. Erhöhte Werte haben dagegen eine breite Differentialdiagnose (z.B. NSAR oder GI-Blutungen (26)) und falsch positive Befunde kommen vor allem bei älteren Patient/-innen vor. In unserer Praxis verwenden wir Calprotectinmessungen eher für eine längerfristige Monitorisierung mit sequentiellen Erhebungen mehrmals jährlich um patienten- und situationspezifische Referenzwerte zu erlangen. Progrediente Abweichungen von der Baseline oder repetitiv erhöhte FC-Werte können dann (bei übereinstimmender Klinik) ein intensiveres Management (z.B. häufigere Visiten, Dosisintensivierung, Endoskopie) veranlassen.
Die Endoskopie gilt als Goldstandard für die Bestimmung der luminalen Entzündungsaktivität des MC in Kolon und terminalem Ileum und eine endoskopische Remission kann mit dem SES-CD Score objektiviert werden. Noch einen Schritt weiter geht die histologische Remission, mit Fehlen von Lymphozyteninfiltraten, Kryptenabszessen oder Granulomen. Die streng lokalisierte Entzündungsaktivität mit entzündeten Arealen in Nachbarschaft von entzündungsfreien Arealen machen jedoch auch Sampling Errors möglich (27). Die endoskopische und histologische Remission werden immer häufiger in der Praxis verwendet und werden in klinischen Studien meist als sekundäre Endpunkte mitbestimmt. Bei symptomfreien Patient/-innen, normalem Labor einschliesslich Calprotectin, muss die Remission jedoch nicht endoskopisch dokumentiert werden.
Therapieziele bei IBD wurden in den STRIDE-Guidelines (28) umfassend und patientennah definiert. Es werden kurz-, mittel- und langfristige Ziele unterschieden. Kurz- und mittelfristig geht es um die Besserung bzw. das Verschwinden der Krankheitssymptome, die Normalisierung des CRPs und die Senkung des Calprotectinwertes auf akzeptable Werte. Langfristig geht es um endoskopische Heilung und eine normale Lebensqualität für die Patient/-innen ohne Einschränkung (Abbildung 1). Die sonographische «transmurale» Heilung mit Erreichen einer normalen Wanddicke des terminalen Ileums wird als zusätzlicher Endpunkt betrachtet. Jeweils wird bei nicht-Erreichen eines Endpunktes in entsprechender Frist eine Modifikation der Therapie empfohlen.
Neben diesen Endpunkten geht es auch grundsätzlich um die Erhaltung der Funktionalität des Magen-Darmtraktes. Durch wiederholte Entzündungen mit Vernarbungen und Fisteln sowie repetitiven Operationen kann es bei schwerer Krankheitsaktivität zu einer irreversiblen und kaum noch therapierbaren Beschädigung des GI-Traktes kommen. Die Darmpassage und Nahrungsabsorption ist dann durch
Stenosen, Briden, Dysmotilität und Kurzdarm limitiert und kann durch antientzündliche Therapien nicht verbessert werden. Es gibt bei Patient/-innen mit schwerem MC somit ein therapeutisches Fenster das nicht verpasst werden sollte und effektive Therapien werden heute früher eingesetzt als in der Vergangenheit.

Therapieupdate:

Für die Therapie des MC unterscheiden die aktuellen Leitlinien der European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) (29) drei Grundpfeiler:

1] Induktionstherapie
2] Erhaltungstherapie
3] Therapie eines fistulierenden perianalen Morbus Crohn

Zusätzlich muss die Therapie gemäss Schwergrad der Erkrankung, Krankheitslokalisation, Komplikationen und EIM, bisheriges Therapieansprechen und Begleiterkrankungen individualisiert werden.
Dafür haben die Möglichkeiten in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen, und weitere Veränderungen sind abzusehen. Die Therapievielfalt ist einerseits für Patient/-innen und Ärzte positiv denn es ist immer häufiger möglich individuelle Therapien für Patient/-innen zu finden. Andererseits darf dies nicht darüber hinwegtäuschen, dass MC nach wie vor nicht heilbar ist und jede neue Therapie die Therapiesituation nur stückweise (inkremental) verbessert.
Um trotz der zunehmenden Komplexität einen Überblick zu behalten lohnt es sich die Therapien in konventionelle (Abbildung 2) und fortgeschrittene Therapien (Abbildung 3) einzuteilen. Konventionelle Therapie beinhalten verschiedene Kortikosteroide in systemischen und rektalen Applikationsformen und die Antimetaboliten Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (MP) und Methotrexat (MTX), die unter dem Begriff Immunomodulatoren zusammengefasst werden. Immunomodulatoren hemmen über verschiedene Wege die Zellteilung und damit die Proliferation von Immunzellen. Ebenfalls zu den Immunomodulatoren zählt Mesalazin oder 5-Aminosalicylsäure (5-ASA). 5-ASA ist Basismedikament bei CU spielt bei MC jedoch nur eine untergeordnete Rolle. In den aktuellen ECCO-Guidelines (29) wird die Anwendung von Mesalazin bei Morbus Crohn auch nicht mehr formal empfohlen, beruhend auf Daten mehrerer Studien und Meta-Analysen. In Einzelfällen kann bei sehr mildem Krankheitsverlauf, entsprechender Patientenpräferenz und seriösem Monitoring eine Erhaltungstherapie mit Mesalazin dennoch eine sinnvolle Option sein.
Bei den fortgeschrittenen Therapien für MC stehen aktuell 3 Klassen von monoklonalen Antikörpern zur Verfügung: TNF-Inhibitoren, IL-12/23- Inhibitoren und Integrin- Inhibitoren. Zudem gibt es Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren, «small molecules», welche in der Schweiz teilweise für die CU schon zugelassen sind jedoch noch nicht für MC.
Bei den TNF-Inhibitoren sind seit 2016 Biosimilars auf dem Markt. Im Gegensatz zu Generika, die bzgl. chemischer Zusammensetzung mit den Originalprodukten identisch sind, handelt es sich bei Biosimilars um ähnliche Substanzen, da Details des Herstellungsprozesses die resultierenden Antikörper beeinflussen können (z.B. Proteinfaltung). Biosimilars haben sich in Vergleichsstudien jedoch als gleichermassen wirksam herausgestellt und in der Praxis bewährt. Die ECCO empfiehlt grundsätzlich die Anwendung oder sogar den Wechsel auf Biosimilars nach erfolgter Patientenrücksprache (29, 30). Der Vorteil bei einem Wechsel liegt vor allem in einer Kosteneinsparung. Zusätzlich bringen Biosimilars Innovationsdruck und bewirken patientenfreundlichere Applikationsformen (z.B. Infliximab-subkutangabe bei Veblocema®) und die Entwicklung neuer Medikamentenklassen.

Induktionstherapie

Bei der Induktionstherapie einer leichten bis mittelschweren Krankheit welche das terminale Ileum u. Colon ascendens betrifft, empfiehlt sich gemäss ECCO-Guidelines die Induktionstherapie mit dem topischen Steroid Budesonide mit 9mg/d. Der starke First-Pass-Effekt mit rascher Metabolisierung in der Leber nach Resorption bedingt zudem den Vorteil geringerer systemischer Steroidnebenwirkungen. Bei bis zu 60% der Patient/-innen kann dadurch eine Remission nach 8 Wochen erreicht werden. Liegt eine mittlere bis schwere Krankheitsaktivität vor sind systemische Steroide Medikamente der Wahl, entweder als perorale (Prednison) oder intravenöse Applikation (Methylprednisolon) mit einer Startdosis von 0.5 – 1mg/kg Körpergewicht. Die intravenöse Applikation ist insbesondere bei schwerem Verlauf empfohlen. Der Wechsel auf die perorale Form erfolgt nach klinischer Besserung (z.B. <8 Stuhlgänge pro 24h). Sehr wichtig ist die initial enge Anbindung ambulanter Patient/-innen: Nach spätestens 2 Wochen sollte eine erneute klinische Beurteilung erfolgen. Für eine Überlegenheit eines Steroidtaperings gibt es keine Evidenz, dennoch wird dies in der klinischen Praxis so gehandhabt und spätestens nach 2 Wochen sollte damit begonnen werden.
Die Steroidtherapie ist die am längsten verfügbare Therapie. Bei einer ersten Steroidtherapie kann von einer Wirksamkeit in bis zu 80% der Patient/-innen nach 3 Wochen ausgegangen werden, wobei es bei rund 50% der Patient/-innen zu einer kompletten Remission kommt. Die verbleibenden 50% der Patient/-innen sprechen entweder nicht auf die Steroidtherapie an oder es kommt nach Dosisreduktion zu erneuter Krankheitsaktivität und einem steroidabhängigen Verlauf. (31)
Zweite Linie für die Induktionstherapie sind fortgeschrittene Therapien, insbesondere Biologika. Alle Klassen monoklonaler Antikörper (TNF-Inhibitoren, Integrin-Inhibitoren und IL-12/23 Inhibitoren) sind zur Induktionstherapie geeignet und werden von der ECCO zur Induktionstherapie empfohlen (29). Die längste Erfahrung besteht mit TNF-Inhibitoren von denen Infliximab i.v. (32), Adalimumab s.c. (33) von der EMA für Morbus Crohn zugelassen wurden (Schweiz: zusätzlich Certolizumab pegol s.c. (34)). Die Zulassung der EMA für Infliximab besteht seit 1999 und Infliximab ist auch heute ein sehr wichtiges Therapeutikum. Infliximab stand lange nur als intravenöse Applikationsform zur Verfügung, seit 2022 gibt es mit dem Biosimilar Veblocema® erfreulicherweise auch die Möglichkeit zur subkutanen Anwendung mit gleichmässigeren Plasmaspiegeln und gleicher Wirkung als bei der i.v.-Gabe (35).
Die Nebenwirkungen von TNF-Inhibitoren umfassen Infektionen, insbesondere die Reaktivierung von Tuberkulose im Mittel 12 Wochen nach Induktion (36), und Lymphome, ausserdem können Allergien, Psoriasis, Herzinsuffizienz, Leberwerterhöhungen, multiple Sklerose und andere Autoimmunphänomene wie drug-induced Lupus erythematodes auftreten (37, 38).
In Bezug auf die Wahl des initialen TNF-Inhibitors gibt es keine Vergleichsstudien und keine Empfehlungen. Daher spielen primär Dosierungsintervall, Patientenpräferenz und Kosten, sowie die Verfügbarkeit eine Rolle. Meta-Analysen bestehender Studien haben nur begrenzte Aussagekraft aber gemäss einer kürzlich durchgeführten Analyse sind Infliximab und Adalimumab in der Induktionstherapie Certolizumab pegol überlegen (39).
Zusätzlich gibt es die Möglichkeit einer Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin zur Induktionstherapie. Diese wurde in der SONIC-Studie (40) getestet. Dabei erreichten 57% der Patient/-innen mit einer Kombinationstherapie (Infliximab und Azathioprin), 44% der Patient/-innen mit einer Infliximab-Monotherapie und 30% der Patient/-innen mit einer Azathioprin-Monotherapie eine steroidfreie, klinische Remission. Die Kombination von Infliximab und Azathioprin wird somit von der ECCO empfohlen (29). Infliximab ist als monoklonaler Antikörper ursprünglich ein Mausprotein. Trotz gentechnischer
Humanisierung verbleiben bei Infliximab relevante murine Proteinanteile. Später zugelassene Biologika sind vollständiger humanisiert worden. Somit hat Infliximab die höchste Immunogenität aller bei IBD zugelassenen Biologika (ca. 28% bei Infliximab vs. 7.5% bei Adalimumab) (41). Die Verstärkung der Wirkung von Infliximab durch Azathioprin ist somit zumindest teilweise durch die Verhinderung Bildung von Anti-Drug Antikörpern bedingt. Entsprechend konnte die Überlegenheit einer Kombinationstherapie von Azathioprin und Adalimumab gegenüber einer Adalimumab-Monotherapie nicht gezeigt werden (42) und für die Kombination von Azathioprin mit anderen fortgeschrittenen Therapien gibt es ebenfalls keine Evidenz. Eine Monotherapie von Immunomodulatoren (AZA, MP, MTX) ist auch aufgrund des langsamen Wirkungseintritts von 8 – 12 Wochen zur Induktionstherapie nicht geeignet und wird für diese Indikation nicht empfohlen.
Der optimale zeitliche Ablauf der Induktionstherapie bei schwerem MC ist unklar und die Medikamentensequenz bleibt eine individuelle Entscheidung (29). Gezielte Studien die eine frühe Therapie mit monoklonalen Antikörper mit einer schrittweisen Therapieeskalierung vergleichen gibt es jedoch kaum und stellen zurzeit gemäss ECCO eine wissenschaftliche Lücke dar. Hierzu gibt es die gegensätzlichen Konzepte einer Step-Up und einer Top-Down Therapie. Eine Step-up Therapie startet mit Steroiden und Tapering, bei nicht-Ansprechen oder Rezidiv folgen Immunsuppressiva bzw. fortgeschrittene Therapien. Bei der Top-Down Therapie erfolgt die Induktion sofort mit Steroiden und Biologika +/- Immunsuppressiva. Das Risiko einer Top-Down Therapie ist eine Übertherapie während bei einer Step-Up Therapie die Zeit bis zum Erreichen einer Remission im Mittel länger dauert. In den letzten Jahren wurden ausserdem durch die Zunahme der Anzahl zugelassener Biologika und sinkende Medikamentenpreise Therapiewechsel und Therapieoptimierungen relevanter. Allerdings sollten erste MC-Symptome in der Regel nicht sofort eine langjährige Biologikagabe triggern da der Verlauf und allenfalls auch die Diagnose in den ersten 3 (bis 12) Monaten meist noch unsicher ist. Die Zulassung der EMA und von Swissmedic beinhaltet vor Verschreibung aller fortgeschrittenen Therapien eine erfolglose Vortherapie mit mindestens einer anderen konventionellen oder fortgeschrittenen Therapie.
Eine weitere Klasse monoklonaler Antikörper sind IL-12/23-Inhibitoren. Ustekinumab (Stelara®, Erstzulassung EMA 2009) blockiert die gemeinsame p40 Untereinheit von IL-12 und IL-23 und blockiert somit die Wirkung beider Zytokine. In den UNITI-1 und UNITI-2 Studien konnte die Wirksamkeit von Ustekinumab bei mittelschwerem bis schwerem MC gezeigt werden (43) und Ustekinumab wird von der ECCO für diese Indikation empfohlen. Die Wirksamkeit bei Anti-TNF erfahrenen Patient/-innen war erwartungsgemäss geringer gewesen als bei Anti-TNF naiven Patient/-innen aber dennoch in beiden Subgruppen signifikant besser als Placebo gewesen. Zulassungsstudien und Langzeitbeobachtungen konnten zudem auch die Sicherheit von Ustekinumab demonstrieren (43, 44). Interessanterweise wurde Ustekinumab mit Adalimumab in einer «Head-to-head» Studie bei Biologika-naiven Patient/-innen direkt verglichen (44). In Bezug auf den primären Endpunkt klinische Remission (CDAI score <150) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffen.
Selektive IL-23 Inhibitoren sind die neueste Klasse von Medikamenten bei IBD. Aktuell befinden sich drei Medikamente dieser Klasse im Einsatz: Risankizumab (Skyrizi®), Mirikizumab (Omvoh®) und Guselkumab (Tremfya®). Risankizumab wurde 2023 von der EMA bei MC zugelassen, Mirikizumab bei CU und Risankizumab und Guselkumab bei Psoriasis. Die Swissmedic Zulassung von IL-23 Inhibitoren bei IBD ist noch ausstehend. Während Ustekinumab an p40 bindet und so IL-12 und IL-23 blockiert, wird bei der selektiven IL-23 Blockade lediglich die IL-23-Untereinheit p19 blockiert, was IL-23 (p19-p40), nicht aber IL-12 (p35-p40) inaktiviert. In der Therapie der Psoriasis waren selektive IL-23-Inhibitoren regelrechte «Gamechanger» und hatten sehr hohe Ansprechraten von ca. 80% erreicht (45, 46). Die Wirkung bei MC ist jedoch geringer und mit der anderer Biologika vergleichbar.
Risankizumab hatte in den ADVANCE, MOTIVATE und FORTIFY-Studien die co-primären Endpunkte klinische und endoskopische Response erreicht und somit die Überlegenheit gegenüber Placebo bei Induktions- und Erhaltungstherapie bei MC nachgewiesen (47, 48). Ob bei IBD die selektive IL-23 Blockade der kombinierten IL-12/ IL-23 Blockade (mit Ustekinumab) überlegen ist, bleibt vorerst offen. Bei Psoriasis konnte mit Risankizumab (IL-23 Blockade) im Vergleich zu Ustekinumab signifikant häufiger der primäre Endpunkt erreicht werden (49). Erfreulicherweise haben IBD-Studien mit Risankizumab (bei MC) und Mirikizumab (bei CU) ebenfalls einen Ustekinumab-Vergleichsarm und unveröffentlichte Daten legen eine leichte Überlegenheit von Risankizumab bei MC nahe. Zudem ist das Sicherheitsprofil der IL-23 Inhibitoren sehr gut und IL-23 Inhibitoren scheinen eine Bereicherung der IBD-Therapie darzustellen.
Der Integrin-Inhibitor Vedolizumab blockiert als monoklonaler IgG1 Antikörper α4β7 Integrin auf Lymphozyten. Integrin α4β7 kann dann nicht mehr mit MAdCAM-1 auf Endothelzellen interagieren. Dies verhindert das Einwandern von Lymphozyten in die Darmmukosa und in lymphoides Gewebe (Gut associated lymphatic tissue, GALT). Die Wirksamkeit von Vedolizumab für Induktion und Maintenance einer Remission bei MC konnte in der GEMINI-2 Studie gezeigt werden (50). Die GEMINI Studien und Langzeitbeobachtungsstudien haben die Sicherheit von Vedolizumab gezeigt (51). Die Integrin α4β7-Blockade betrifft jedoch neben dem Darmimmunsystem auch die oberen Atemwege und obere Atemwegsinfekte waren in der GEMINI-2 Studie eine relevante Nebenwirkung gewesen.
Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren sind Tyrosinkinaseinhibitoren und zählen zu den «small molecules» oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) welche oral eingenommen werden können. Sie hemmen den intrazellulären JAK-STAT-Signalweg der die Signaltransduktion von vielen Zytokinrezeptoren in die Zelle vermittelt. Der breite Wirkungsmechanismus erklärt die starke Wirkung der JAK-Inhibitoren, lässt aber auch vielfältige Nebenwirkungen befürchten. Es sind vier Januskinasen (JAK1-3 und TYK) mit teilweise überlappenden Funktionen bekannt. Von drei bei IBD getesteten JAK-Inhibitoren hemmt Tofacitinib (Xeljanz®) JAK1 und JAK3 während Upadacitinib (Rinvoq®) und Filgotinib (Jyseleca®) relativ selektiv JAK1 inhibieren. Die JAK1-Selektivität ist ein theoretischer Vorteil, der eine stärkere antiinflammatorische Wirkung und ein besseres Nebenwirkungsprofil zur Folge haben könnte. Von der EMA wurde Ustekinumab für MC und CU, Filgotinib und Tofacitinib nur für CU zugelassen. In der Schweiz ist bzgl. IBD lediglich Tofacitinib für CU offiziell zugelassen.
Upadacitinib hatte in den Induktions- und Maintenance-Studien U-EXCEL, U-EXCEED und U-ENDURE bei Patient/-innen mit MC signifikant häufiger als Placebo eine klinische Remission induziert (52). Die geteste Dosis lag bei 45 mg pro Tag in den ersten 12 Wochen und 15 oder 30 mg pro Tag bis Woche (52). Nebenwirkungen waren Herpes Zoster Infektionen, Leberwerterhöhungen und Neutropenien gewesen (52). Vor oder unmittelbar bei Anwendung eines JAK-Inhibitors ist somit eine Herpes-Zoster Impfung indiziert und während der Anwendung sollten bei entsprechenden Symptomen niederschwellig infektiöse Komplikationen gesucht werden. Dennoch ist gemäss den aktuell vorliegenden Daten das Nebenwirkungsprofil der JAK-Inhibitoren bei IBD insgesamt vertretbar.
In Beobachtungsstudien hatte sich bei älteren Patient/-innen mit rheumatoider Arthritis unter Behandlung mit Tofacitinib ein Risiko für Infektionen, thromboembolischen und kardiovaskulären Erkrankungen und Malignomen gezeigt (53, 54). Das Nebenwirkungsprofil von Upadacitinib war in einem grossen Kollektiv von 6991 Patient/-innen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis, ankylosierener Spondylitis und atopischer Dermatitis über eine Beobachtungszeit von 2.75 – 5.45 Jahren jedoch insgesamt vertretbar gewesen (55). Ob die selektive JAK-1 Inhibition von Upadacitinib auch bei Langzeitanwendung vorteilhaft bleibt muss abgewartet werden und JAK-Inhibitoren werden immer mit den extrem sicheren neueren Biologika verglichen werden. JAK-Inhibitoren sind zudem wie andere «small molecules» im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern zu jedem Zeitpunkt Plazenta-gängig. Unserer Meinung nach sollten JAK-Inhibitoren vorerst schwer therapierbaren Patient/-innen vorbehalten bleiben. In diesem Patientengut kann diese Medikamentenklasse jedoch oft gute Wirksamkeit entfalten.
Welches Medikament bei MC und IBD am wirksamsten ist, ist unbekannt. Ein direkter Vergleich der Wirksamkeit der Präparate aus den jeweiligen placebokontrollierten Studien ist problematisch. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse wurden 25 Trials mit insgesamt 8720 Patient/-innen zusammengefasst. Es zeigte sich bei Induktion die stärkste Wirksamkeit von Infliximab, gefolgt von Risankizumab und Upadacitinib. Bzgl. Erhaltungstherapien waren Upadacitinib, gefolgt von Adalimumab und Infliximab besonders wirksam gewesen (56). Direkte Vergleichsstudien gibt es, wie oben erwähnt, bei MC nur von Adalimumab und Ustekinumab, die sich als ebenbürtig erwiesen hatten (44).
Zuletzt ist auch eine elektive chirurgische Resektion bei beschränktem schweren Ileozökalbefall und initialem Therapieversagen auf monoklonale Antikörper eine Alternative. Chirurgische Ileozökalresektionen und Infliximab waren in einer direkten Vergleichsstudie bzgl. resultierender Lebensqualität nach 12 Monaten bei Patient/-innen mit isoliertem Ileozökalbefall gleichwertig gewesen (57, 58).

Erhaltungstherapie

Für Patient/-innen mit mildem Krankheitsverlauf bestehen keine eindeutigen Daten und Empfehlungen von Seiten der ECCO für eine spezifische Therapiestrategie oder Monitoring in der Remissionsphase (29). Es ist somit auch vertretbar diese Patient/-innen nur im akuten Schub zu behandeln und keine Erhaltungstherapie zu etablieren.
Die effektivsten Therapien zur Erhaltungstherapie bei mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn sind die bei der Induktionstherapie bereits vorgestellten fortgeschrittenen Therapien. Falls die Induktionstherapie mit einer fortgeschrittenen Therapie erfolgte, wird von der ECCO (29) empfohlen den gleichen Wirkstoff auch für die Erhaltungstherapie zu verwenden. Dies gilt für alle verfügbaren Klassen, also TNF-, Interleukin-12/23-, Integrin- und JAK-Inhibitoren. Möglicherweise ist es sinnvoll, nach Erreichen einer stabilen Remission den potentiell nebenwirkungsreicheren JAK-Inhibitor durch einen monoklonalen Antikörper zu ersetzen. Für diese Strategie gibt es bisher keine Daten und die Entscheidung muss individualisiert werden.
Steroide werden aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen nicht zur Erhaltungstherapie empfohlen. Auch perorales Budesonid
ist nicht als Dauertherapie geeignet und die Gabe von Steroiden bzw. Budesonid sollten nach 3 bzw. 12 Monaten beendet sein.
Die Gabe von Immunomodulatoren (AZA; MP; MTX) zur Erhaltungstherapie von MC ist unter Diskussion. Für Azathioprin und andere Immunomodulatoren sprechen die niedrigen Medikamentenpreise und die langjährige medizinische Erfahrung mit diesen Medikamenten in Patient/-innen mit sehr unterschiedlichen Indikationen, z.B. seit 1963 zur Verhinderung von Transplantatabstossungen (59). Somit ist das Sicherheitsprofil dieser Medikamente sehr gut verstanden. Nachteile sind die enge therapeutische Breite mit Notwendigkeit von Laborkontrollen alle 3 Monate, die limitierte Effektivität und die limitierte Evidenzlage mit einer Studiendauer bei MC von maximal 18 Monaten (29). Zudem bestehen relevante Nebenwirkungen wie akute gastrointestinale Effekte (Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein in 15% aller Patient/-innen vor allem bei Therapiebeginn), akute Pankreatitis (4%), eine Knochenmarksuppression mit Zytopenien, Lebertoxizität einschliesslich nodulär-regenerativer Hyperplasie und Leberfibrose, Infektionen, Stomatitis, Gewichtsverlust und anderes. Zudem ist das Risiko von Lymphomen und weissem Hautkrebs (non-Melanoma skin cancer) 4-5-fach erhöht (daher regelmässige dermatologische Kontrollen und Sonnenschutz)(60). Fairerweise muss gesagt werden, dass sich einige der Risiken moderner Therapien noch zeigen könnten, und einige Nebenwirkungen von Azathrioprin durch genetisches oder phänotypisches Testen der Thiopurin-S-Methyltransferase abgefangen werden könnten. Gemäss ECCO-Richtlinien besteht somit eine Empfehlung der Anwendung einer Azathioprin-Monotherapie zur Erhaltung einer Remission bei Morbus Crohn (29). Dies entspricht der klinischen Erfahrung des guten und langfristigen Ansprechens einzelner Patient/-innen auf diese Therapie.
Zu Exitstrategien gibt es nur wenig Daten und Empfehlungen. Wurde eine Kombinationstherapie von Infliximab und Thiopurinen bereits als Induktionstherapie angewendet empfiehlt sich ein Stoppen des Thiopurins nach Erreichen einer stabilen Remission (z.B. nach 6-12 Monaten): gemäss einer Meta-Analyse war in dieser Situation die Rückfallrate gleich gewesen (61). Eine kürzlich publizierte randomisiert-kontrollierte Studie zeigte ebenfalls, dass das Beenden von Azathioprin die Relapse-Rate nicht beeinflusst hatte, während ein Stopp von Infliximab mit erneuten Flares assoziiert gewesen war (62). Das Lymphomrisiko ist jedoch bei einer Kombinationstherapie von TNF-Inhibitoren und Thiopurinen höher als mit jeder Monotherapie, obwohl es sich absolut gesehen immer noch um ein kleines Risiko handelt (ca. 6 Fälle pro 10‘000 Patientenjahre) (63).
Bei langjähriger Biologikatherapie ist bei asymptomatischen Patient/-innen ein Therapiestopp immer wieder Gegenstand der Diskussion in Arzt-Patientengesprächen. Nach Anti-TNF Stopp beträgt das Risiko eines Relapses 30-40% nach 1 Jahr und ≥50% nach 2 Jahren. Bei klinischer, biochemischer und endoskopischer Remission, bei guten Medikamentenspiegeln, unkompliziertem Verlauf ohne Dosiseskalation, jüngeren Patient/-innen, Nichtrauchern ist dieses Risiko jedoch geringer (64). Letztlich bleibt die Entscheidung eines Therapiestopps jedoch individuell.

Therapie von fistulierendem perianalen Morbus Crohn

Der perianale fistulierende Verlauf des MC ist ein komplexes Erkrankungsbild und ist ein Risiko auch für einen sonstigen schwereren Verlauf. Fistelbeschwerden werden von Patient/-innen oft nicht berichtet, sie müssen aktiv erfragt werden und der Lokalstatus sollte bei jeder Visite inspektorisch und palpatorisch (evtl. ohne digital-rektale Untersuchung) erhoben werden. Entscheidend ist die Kenntnis über die genaue Anatomie des Fistelleidens, wofür MRI, Endosonographie und die manuelle digital-rektale Untersuchung in Narkose zur Verfügung stehen. Fisteln werden in «einfach» und «komplex» unterteilt. Einfache Fisteln verlaufen niedrig (oberflächlich, tief intersphinkterisch, tief transsphinkterisch), haben eine einzelne externe Öffnung, sind schmerzlos ohne lokale Fluktuationen hinweisend für einen Abszess, verlaufen weder rektovaginal noch rektovesikal und sind nicht von anorektalen Strikturen begleitet (65).
Primäres Therapieziel bei perianalen Fisteln ist es, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patient/-innen zu verbessern und die Funktionalität des Rektums und des Analkanals, insbesondere die Stuhlkontinenz zu erhalten. Daher ist ein Fistelverschluss nicht primäres Therapieziel und nicht in jeder Situation sinnvoll. Andererseits können floride Abszesse und aktive Fisteln durch Gewebepenetration und -vernarbung die Anorektalregion dauerhaft schädigen.
Die Therapie perianaler Fisteln bei Morbus Crohn erfolgt interdisziplinär unter Zusammenarbeit von Gastroenterologen und Viszeralchirurgen. Ein florider, aktiver Abszess sollte stets drainiert werden, um weitere Gewebepenetration und fortlaufende Fistelbildung zu verhindern. Eine aktive Fistel kann durch eine Setoneinlage ruhiggestellt werden. Medikamente für akute Abszess- oder Fistelbeschwerden sind Antibiotika (z.B. Metronidazol und Ciprofloxacin). Zur länger dauernden medikamentösen Behandlung und Beruhigung der Fistelaktivität stehen viele fortgeschrittene Therapien zur Verfügung (siehe unten).
Im Rahmen der interdisziplinären Zusammenarbeit ist es die Aufgabe der Gastroenterologen, die Krankheitsaktivität des Morbus Crohn endoskopisch zu erfassen und optimal medikamentös zu behandeln sowie die Ernährungssituation des Patient/-innen zu verbessern. Ein chirurgischer Fistelverschluss sollte nur unter optimalen Bedingungen probiert werden: i) minimale oder fehlende entzündliche Aktivität des M. Crohn mit optimierter medikamentöser Therapie, ii) sistierter Nikotinkonsum, iii) gute Ernährungssituation. Abweichungen von diesen Empfehlungen haben höhere Komplikationsraten zur Folge.
Eine medikamentöse Fisteltherapie kann bestehende Fisteln verschliessen, die Symptome von Fisteln (Sekretion, Schmerzen) vermindern, einen operativen Fistelverschluss ermöglichen (z.B. nach 3-6 Monaten Therapie) und das Auftreten neuer Fisteln verhindern. Von den verfügbaren medikamentösen Therapien gibt es die beste Evidenz für den TNF-Inhibitor Infliximab, gefolgt von Adalimumab. Infliximab wurde in einer randomisiert-kontrollierten Studie mit Fistelverschluss als primären Endpunkt getestet (66). Adalimumab wurde ebenfalls in einer randomisierten kontrollierten Studie getestet, mit Fistelheilung als sekundärem Endpunkt (67). Somit gilt Infliximab als Medikament der Wahl zur Therapie eines komplizierten Fistelleidens. Ein hoher Infliximabspiegel (>10mcg/ml) scheint dabei die Fistelheilung zu begünstigen (68). Kritisch sind die Endpunkte der Studie, so wird Fistelheilung in der Infliximab-Studie lediglich durch einen Verschluss der äusseren Fistelöffnung (=«fistel drainage assessment») erfasst. Dabei wird mit dem palpierenden Finger der Fistelausgang komprimiert bis ggf. Sekret austritt. Diese «Fistelheilung» ist somit nicht mit einer vollständigen klinischen oder radiologischen (MRI) Fistelheilung gleichzusetzen.
Für Ustekinumab, Vedolizumab und dem JAK-Inhibitor Filgotinib fanden sich positive Effekte in unverblindeten Beobachtungsstudien (69). Momentan ist nicht abzusehen, welche medikamentöse Strategie bei fistulierendem M. Crohn die günstigste ist und weitere Studien sind dringend geboten. Eine Monotherapie mit Langzeitantibiotika oder Immunomodulatoren wird bei fehlendem Evidenz gemäss ECCO-Guidelines nicht empfohlen (29). Steroide sind bei fistulierendem MC kontraproduktiv.
Bei Patient/-innen mit fistulierendem MC gibt es zudem die Möglichkeit der Anwendung mesenchymaler Stammzellen. Das Medikament Darvadstrocel (Alofisel®) besteht aus allogenen humanen mesenchymalen Stammzellen die aus dem Fettgewebe von gesunden, erwachsenen Fremdspendern gewonnen und in vitro vermehrt wurden. Die Suspension wird intraoperativ in den Fistelgang appliziert und in das Gewebe um den Fistelgang gespritzt. Die Behandlung ist teuer und logistisch aufwändig da die Stammzellen innerhalb von 48h nach der Herstellung im Behandlungszentrum verwendet werden müssen. Die Anwendung ist auf Patient/-innen die auf mindestens eine medikamentöse Therapie nicht angesprochen haben beschränkt und es darf maximal eine milde Krankheitsaktivität bestehen. Die Effektivität konnte primär in einer randomisiert kontrollierten Studie nachgewiesen werden (70) und auch eine Langzeiteffektivität (3 Jahre) gegenüber Placebo konnte gezeigt werden (71, 72).

Therapiemonitoring

Für verschiedene Biologika stehen mittlerweile Zielspiegelbereiche als Referenzwerte zur Verfügung. Hohe Talspiegel korrelieren mit mukosaler Heilung und Remission (73) und sind ein Prädiktor für einen guten weiteren klinischen Verlauf ohne Rezidive nach Stoppen der Therapie. Für die Talspiegel von Infliximab und Adalimumab gibt es die meisten Daten, die Referenzwerte anderer Biologika sind weniger gut interpretierbar. Talspiegel sind zudem bei subkutanen Therapien nicht etabliert. Von Seiten der ECCO gibt es somit aufgrund mangelnder Daten keine Empfehlung für ein routinemässiges Monitoring. Die Talspiegel bei s.c. Therapien können aber zur groben Einschätzung der Compliance genutzt werden.
Zum Monitoring der Wirksamkeit von biologischen Therapien stehen zudem Messungen für Anti-Drug Antikörper zur Verfügung, da es im Verlauf zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen die künstlich hergestellten biologischen Substanzen mit sekundärem Wirkungsverlust kommen kann (siehe oben).
Für die Purinanaloga Azathioprin und 6-Mercaptopurin können Spiegel für den aktiven Metaboliten 6-Thioguanin-Nukleotid (6-TGN) und das Abbauprodukt 6-Methylmercaptopu­rin (6-MMP) gemessen werden. 6-TGN-Spiegelmessungen sind ein Mass für die Effektivität und 6-MMP-Spiegel korrelieren mit Hepatotoxizität. Anhand der Spiegel dieser beider Metaboliten kann die Medikamentendosis angepasst werden (60).

Therapieausblick

Sphingosin-1 Phosphat (S1P1)-Rezeptormodulatoren (Ozanimod, Etrasimod) sind neue Medikamente die wie die JAK-Inhibitoren zu den «small molecules» zählen jedoch wurde bisher lediglich Ozanimod für CU zugelassen. Klinische Studien laufen jedoch auch bei MC. In der Entwicklung befinden sich auch noch andere Substanzen mit neuen Therapieansätzen. Obefazimod (Abx464) kann oral eingenommen werden und bindet intrazellulär an das 5’-Ende der messanger RNA und an den dort befindlichen CAP-Komplex. Dies beeinflusst das weitere Prozessieren der mRNAs und es wird eine einzelne regulatorische mRNA (miR-124) hochreguliert. Dies führt wiederum zur Downregulation von Zytokinen wie TNF, CCL2/ MCP-1 und IL-17 in Entzündungszellen, was letztlich die Entzündung reduzieren sollte (74). Ein anderes neues Molekül ist Efavaleukin, ein verändertes IL-2 Protein (ein sogenanntes Mutein), welches zu einer selektiven Expansion von regulatorischen T-Zellen führt. Dadurch soll ein antiinflammatorisches Gleichgewicht und vermehrte immunologische Toleranz wiederhergestellt werden (74, 75). Beide Moleküle nutzen also physiologische Bremsen des Immunsystems und es bleibt abzuwarten, ob so eine Darmentzündung nebenwirkungsarm behandelt werden kann. Ein anderer spannender Ansatz ist die Kombination zweier bereits bekannter Klassen fortgeschrittener Therapien. Ein Beispiel dafür ist eine Kombinationsstudie mit dem TNF-Inhibitor Golimumab und dem IL-23 Inhibitor Guselkumab (76). Auch andere Medikamenten-Kombinationen sind denkbar (77) und werden möglicherweise bald klinisch getestet werden.
Die Zukunft der IBD-Therapien ist schwer voraussehbar. Für eine Heilung des MC gibt es momentan kein plausibles Konzept und würde ein grundlegend besseres Krankheitsverständnis voraussetzen. Alle aktuellen Therapien sind jeweils nur bei einem Teil der Patient/-innen wirksam. Fortschritte in der Krankheitskontrolle sind somit durch neue Therapien, durch Kombination bestehender Therapien oder durch Personalisierung der Behandlung bei der die individuell wirksamste Therapie für jede Patient:in vorausgesagt werden kann (78, 79), denkbar. Die Weiterentwicklung der IBD-Therapien wird daher auch die nächsten Jahre spannend bleiben.

Orale antitumorale Therapien bieten verschiedene Vorteile, bergen aber auch Risiken aufgrund ihrer Toxizität und engen therapeutischen Breiten. Da diese Arzneimittel vermehrt auch bei Patienten und Patientinnen mit bestehender Polymedikation als Dauertherapien eingesetzt werden, ist das Identifizieren und Beurteilen von potentiellen Arzneimittelinteraktionen für eine sichere und effektive Therapie von grosser Bedeutung. Dieser Artikel bietet einen Überblick zu den häufigsten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimittelinteraktionen zielgerichteter antitumoraler Therapien, mit Fokus auf die Wirkstoffklasse der Proteinkinaseinhibitoren.

Einführung

Orale zielgerichtete Tumortherapien wie Proteinkinaseinhibitoren haben in der Onkologie in den letzten Jahren stark an Bedeutung gewonnen. Proteinkinasen sind Enzyme, die einem Protein eine Phosphatgruppe hinzufügen und dadurch seine Funktion ändern. Proteinkinaseinhibitoren sind Arzneistoffe, welche eine oder mehrere Proteinkinasen hemmen. Die Hemmung der kinaseabhängigen Phosphorylierung kann eine Vielzahl von Zellprozessen beeinflussen. Vor allem bei malignen Zellen spielt die Aktivität von Proteinkinasen eine Schlüsselrolle, da mutierte oder überexprimierte Proteinkinasen zu enthemmtem Tumorwachstum führen. Durch den Einsatz von Proteinkinaseinhibitoren können Tumorzellen in die Apoptose getrieben werden.
Proteinkinaseinhibitoren werden in drei Hauptgruppen kategorisiert: Serin/Threoninkinase Inhibitor (STKI), Tyrosinkinase Inhibitoren (TKI) und Multikinaseinhibitoren (Tabelle 1).
Neben verschiedenen Vorteilen in Hinblick auf die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten sind die antitumoralen Wirkstoffe, aufgrund ihrer Toxizität und der engen therapeutischen Breite, mit einem hohen Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen assoziiert. Ältere Krebspatienten und -patientinnen sind besonders anfällig für Arzneimittelinteraktionen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen, da oft verschiedene Medikamente sowohl für die Behandlung von tumorassoziierten Beschwerden wie auch für andere Co-Morbiditäten eingesetzt werden. Zusätzlich sind Veränderungen in den pharmakokinetischen Parametern zu beachten, welche die Arzneimittelabsorption, die Metabolisierung und Elimination beeinflussen können [1].
Untersuchungen zur Prävalenz zeigen, dass 27-58% der Patientinnen und Patienten unter oraler Tumortherapie von mindestens einer Arzneimittelinteraktion betroffen sind [1,2], wobei davon etwa ein Drittel als potentiell schwerwiegend eingestuft wird [2]. Als die häufigsten Folgen von Arzneimittelinteraktionen wurden eine reduzierte Wirksamkeit der antitumoralen Therapie und Risiko für QT-Zeit Verlängerung identifiziert [3].

Wie können Arzneimittelinteraktionen mit oralen antitumoralen Therapien entstehen?

Pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen treten auf, wenn ein Arzneistoff die Absorption, die Verteilung, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung eines anderen Wirkstoffes beeinflusst [1]. Solche Arzneimittelinteraktionen können zu reduziertem Therapieansprechen wie auch zu verstärkter Toxizität führen.
Da relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen bei oralen Onkologika häufig auftreten, ist ein sorgfältiges Überprüfen auf solche Wechselwirkungen äusserst wichtig.
Für manche Arzneistoffe ist eine Blutspiegel-Bestimmung möglich. Lassen sich gewisse Arzneimittelinteraktionen nicht verhindern, kann eine solche Laboranalyse in ausgewählten Fällen zur Abschätzung des Ausmasses einer veränderten Wirkstoffexposition hilfreich sein.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes ist unter anderem abhängig von der Freisetzung aus der Arzneiform und der Löslichkeit des Wirkstoffes. Diese wiederum ist beeinflusst durch den vorliegenden pH Wert im Gastrointestinal-Trakt.
Viele Proteinkinaseinhibitoren sind schwache Basen. Bei höheren pH Werten verschiebt sich deren Löslichkeitsgleichgewicht, abhängig von den spezifischen chemischen Wirkstoffeigenschaften, vermehrt zu der schwerer löslichen nicht-ionisierten Form [4]. Werden Proteinkinaseinhibitoren gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht, welche den Magen pH erhöhen, kann deren Absorption aus dem Gastrointestinal-Trakt in relevantem Ausmass vermindert sein, was infolgedessen zu einer Abnahme der antitumoralen Wirksamkeit führen kann.
Das Ausmass und somit die Relevanz dieser Interaktion unterscheidet sich für die verschiedenen Wirkstoffe (Tabelle 1). Werden orale antitumorale Therapien mit pH-abhängiger Löslichkeit eingesetzt, soll die Indikation für eine gleichzeitige Verschreibung von Protonenpumpen-Inhibitoren und Antazida streng gestellt werden. Wenn immer möglich, ist auf eine Co-Medikation zu verzichten.
Für weitere orale Tumortherapie Klassen wie Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) Inhibitoren und antihormonelle Therapien ist keine Beeinflussung der Absorption durch Protonenpumpen Inhibitoren zu erwarten [5].

Metabolismus

Eine Vielzahl der zielgerichteten oralen Tumortherapien wird über das Cytochrom 3A4 (CYP3A4), dem wichtigsten Enzym im Arzneistoffmetabolismus, verstoffwechselt und ist deshalb anfällig für pharmakokinetische Interaktionen (Tabelle 1).
Von grosser klinischer Relevanz sind Wechselwirkungen von CYP3A4 Substraten mit starken Enzym-Induktoren bzw. –Inhibitoren, da eine bis zu fünf-fach erhöhte oder erniedrigte Wirkstoffexposition resultieren kann [6]. Aber auch für moderate Enzym-Induktoren bzw. –Inhibitoren können die Auswirkungen auf die Wirkstoffexposition der oralen Tumortherapien von Bedeutung sein.
Eine Überprüfung von Arzneimittelinteraktionen soll, insbesondere auch bei oralen antitumoralen Therapien, bei jeder Veränderung der Begleitmedikation erfolgen. Entsprechende Kontraindikationen und Empfehlungen zu Dosisanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Therapeutisches Drug Monitoring ist bislang für orale Tumortherapien nicht routinemässig etabliert. Für einige der zielgerichteten Tumortherapien ist eine Blutspiegelbestimmung jedoch möglich und kann hilfreich sein, um das Ausmass einer unumgänglichen Arzneimittelinteraktion abzuschätzen. Ein Therapeutisches Drug Monitoring kann somit bereits heute in ausgewählten Fällen sinnvoll sein, um eine wirksame und sichere Anwendung der zielgerichteten oralen Tumortherapien zu unterstützen [7]. Es wird sich zeigen, ob zukünftig eine routinemässige Blutspiegelbestimmung im klinischen Alltag Einzug finden wird.
Proteinkinaseinhibitoren sind nicht nur Substrate von CYP3A4, sie fungieren teilweise auch als Hemmer oder Induktoren dieser Enzyme (Tabelle 1) und können so die Verstoffwechselung anderer Medikamente beeinflussen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen resultieren aus der Kombination von Arzneimitteln mit ähnlichen Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsmechanismen, welche sich synergistisch, additiv oder auch antagonistisch verhalten können. Klinische Effekte bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen können verstärkt oder auch abgeschwächt auftreten.
Für orale antitumorale Therapien wurde ein erhöhtes Risiko für QT-Zeit Verlängerung als die häufigste pharmakodynamische Arzneimittelinteraktion identifiziert [3]. Proteinkinaseinhibitoren mit QT-Zeit Verlängerung als unerwünschte Arzneimittelwirkung sind in der Tabelle 1 aufgelistet. Zusätzlich kann eine durch Chemotherapie vermittelte Dyselektrolytämie das Risiko für kardiale unerwünschte Arzneimittelwirkungen begünstigen. Auch wenn eine Torsade de pointes als schwerwiegende Komplikation nur mit einer niedrigen Inzidenzrate auftritt, kann diese fatale Folgen haben, weshalb ein sorgfältiges Monitoring diesbezüglich indiziert ist. Um einer arzneimittelinduzierten QT-Zeit-Verlängerung vorzubeugen, soll vor Behandlungsbeginn das patientenspezifische Risiko diesbezüglich identifiziert werden. Auf die Kombination mit weiteren QT-Zeit verlängernden Medikamenten soll, wenn möglich, verzichtet werden [3]. Falls eine gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit Risiko für QT-Zeit Verlängerung indiziert ist, soll ein Monitoring des Elektrokardiogramms (EKG) 24-48 Stunden vor und 1 Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen [4]. Arzneimittelspezifische Empfehlungen zur EKG Überwachung sind, sofern vorhanden, den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.
Im Gegensatz zu vielen Proteinkinaseinhibitoren sind PARP-Inhibitoren nicht mit einer klinisch relevanten QT-Zeit Verlängerung assoziiert [9]. Jedoch ist in der Fachliteratur ein Fall von Torsade des pointes in Assoziation mit Rucaparib bei einem Patienten mit vorbestehender QT-Zeit Verlängerung berichtet worden [10].
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass orale antitumorale Therapien verschiedenen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimittelinteraktionen unterliegen können. Die obenstehende Tabelle bietet einen Überblick zu den Interaktionsrisiken verschiedener oraler Tumortherapien in Hinblick auf die in Studien am häufigsten identifizierten Wechselwirkungen. Weitere Arzneimittelinteraktionen, z.B. durch die Beeinflussung anderer am Arzneistoffmetabolismus beteiligter Cytochrome oder Transportproteine, wie auch Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln sind möglich. Ein sorgfältiger Interaktionscheck ist bei jeder Anpassung der Medikation indiziert.

Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) hat die Behandlung solider Tumore in den letzten Jahren grundlegend verändert. Gerade in fortgeschrittenen Tumor-Stadien oder bei Tumoren mit historisch schlechter Prognose, wie dem Triple-negativen Mammakarzinom, konnte das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben der betroffenen Patientinnen und Patienten verbessert werden. Vor dem Hintergrund der deutlich verbesserten Prognose, gewinnt das Management von Nebenwirkungen und Langzeitfolgen der verbesserten Therapie an Bedeutung, deren Erkennung und Behandlung Gegenstand dieses Artikels sein soll.

Einführung

Das Immunsystem

Eine wichtige Aufgabe unseres Immunsystems ist das Erkennen und Bekämpfen maligner Zellen, wobei die Unterscheidung zwischen gesunden Körperzellen und Tumorzellen aufgrund der Erkennung von tumorspezifischen Antigenen durch die Immunzellen gewährleistet ist. Nach Präsentation des Antigens durch antigenpräsentierende Zellen, werden sogenannte naive T-Zellen aktiviert und bilden sich zu antigen-spezifischen CD4+ T-Helfer-Zellen (TH) und CD8+ zytotoxischen-T-Zellen (CTL) aus. Diese dringen in die Tumorumgebung ein, erkennen Antigene mittels T-Zell-Rezeptor (TCR), greifen die Tumorzellen durch toxische Moleküle an, und initiieren die Apoptose der Tumorzelle. Als Antigene fungieren zum einen tumorspezifische Antigene, wie beispielsweise das Melanom-Antigen A1 (MAGE – 1) bei Melanomen und Keimzelltumoren, aber auch das Carcinoembryonale Antigen (CEA), Prostata-spezifische Antigen (PSA) und der Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu). Daneben exprimieren Tumoren eine Reihe von Neo-Epitopen, welche durch die somatischen Mutationen der Tumorzelle hervorgerufen werden. Für die Aktivierung von T-Zellen ist nebst Antigenerkennung über den TCR auch eine Co-Stimulation, beispielsweise über die Bindung von CD80/86 an CD28 nötig. Tumorassoziierte Antigene, die auch von gesunden Körperzellen exprimiert werden und nicht zuletzt Virusproteine, wie bei HPV-assoziierten Tumoren, sind weitere mögliche Stimulatoren einer Immunreaktion. [1]

Tumorzellen besitzen jedoch die Fähigkeit, eine immunsuppressive Umgebung zu schaffen, in der weiteres Tumorwachstum toleriert wird, ein Prozess der Evasion genannt wird. Sie entgehen der Elimination durch das Immunsystem durch Minderung der Antigenpräsenz auf ihrer Zelloberfläche, Hemmung der Co-Stimulation, Mobilisierung von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen und Zytokinen und nicht zuletzt durch eine Inhibition der T-Zell-Wirkung durch Überexpression von Immuncheckpoints, wie Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA4) und dem B- and T- lymphocyte attenuator (BTLA). [2, 3] Zwar sind die Immuncheckpoints durch ihren hemmenden Einfluss auf die T-Zell-Aktivität entscheidende Regulatoren in der Homöostase der körperlichen Immunantwort und beugen einer übermäßigen Aktivierung des Immunsystems mit dem Risiko der Autoimmunität vor, sie können aber der Tumorzell-Evasion Unterstützung leisten.
ICI stellen durch Bindung der Immuncheckpoints als monoklonale Antikörper eine therapeutische Möglichkeit dar, den hemmenden Einfluss der Immuncheckpoints auf die T-Zell-vermittelte Tumorabwehr aufzuheben und somit die Sichtbarkeit der Tumorzellen für das Immunsystem zu verbessern.

Seit vor mehr als zehn Jahren der erste Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab in der Therapie des metastasierten Melanoms zugelassen wurde, sind Immuntherapien für eine Vielzahl weiterer Tumorerkrankungen erfolgreich getestet und als Erstlinientherapeutika in die Tumortherapie integriert worden. Die Bedeutung der CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab), PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Dostarlimab, Retifanlimab) und PD-L1 (Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab ) gerichteten Immuntherapie ist groß, da sie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben vieler Patienten bei günstigem Nebenwirkungsprofil entscheidend positiv beeinflusst haben. Besonders hervorzuheben ist die Verbesserung bei Tumorerkrankungen mit traditionell schlechter Prognose, wie der Einsatz von Atezolizumab und Pembrolizumab in der Behandlung des Triple-negativen Mammakarzinoms zeigen konnte. Zur Etablierung neuer ICI gehört die Suche nach weiteren Angriffspunkten, wie dem Lymphocyte activation gene-3 (LAG3, CD223), T cell immunoglobulin-3 (TIM3) und Natural killer group protein 2 a (NKG2A)[2]. Relatlimab wurde kürzlich als erster anti-LAG3 Antikörper in Kombination mit Nivolumab zugelassen.

Eingeschränkt wird die Einsetzbarkeit der Immuntherapie durch Tumorprogression, das Auftreten von Rezidiven, Resistenzentwicklung und Nebenwirkungen. Letztere sind insbesondere durch den Eingriff in die feine Regulation zwischen (Gewebe-)Toleranz und Autoimmunität bedingt.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Neben allgemeinen Nebenwirkungen, wie Appetitlosigkeit, Fatigue und Pyrexie, handelt es sich bei typischen Checkpoint-Inhibitor-bedingten Nebenwirkungen um immunvermittelte Nebenwirkungen (immune related adverse events, irAEs), die Haut, endokrine Drüsen, den Gastrointestinaltrakt, Lunge, Augen oder das muskuloskelettale System und selten das zentrale Nervensystem betreffen.

Obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen der irAEs nicht gänzlich erforscht sind, scheint eine Dysbalance zwischen proinflammatorischen T-Helferzellen und immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen in einer übermäßigen T-Zell-Aktivierung sowie Produktion von Zytokinen und Auto-Antikörpern zu münden. Zusätzlich reagieren T-Zellen auf tumorassoziierte Antigene, die auch von gesundem Körpergewebe exprimiert werden [6-8]. So zeigt sich beispielsweise bei der Behandlung des malignen Melanoms mit CTLA-4-Inhibitoren das Auftreten von Vitiligo im Sinne einer Kreuzreaktivität auf gemeinsame Antigene der Melanomzellen und gesunden Melanozyten [9]. ICI vermittelte CTLA4-Inhibition hemmt regulatorische T-Zellen auch direkt und führt zu erhöhter T-Zell-Proliferation und Zytotoxizität. [10]

Man unterscheidet akute, verspätete und chronische Nebenwirkungen nach zeitlichem Auftreten. Akute Nebenwirkungen werden binnen drei Monaten nach Therapiebeginn, verspätete Nebenwirkungen ein Jahr nach Abschluss der Therapie auffällig [11]. Die chronischen Folgen zeigen eine Persistenz über zwölf Monate nach Beendigung der ICI Therapie und betreffen bis zu 40% der Patienten [4]. Insbesondere bei Patienten mit langanhaltendem Ansprechen auf die Therapie bilden sich T-Gedächtniszellen aus, die jedoch auch die chronischen Therapiefolgen vermitteln [12, 13]. So zeigte sich bei Patienten mit höhergradigen irAE auch häufiger ein langanhaltendes Therapieansprechen [14, 15]. Die Erkennung chronischer irAEs kann durch ihren schleichenden Beginn, die zusätzlich bestehenden Begleitsymptome fortgeschrittener Tumorerkrankungen und Komorbiditäten erschwert sein. Nichtsdestotrotz wird davon ausgegangen, dass 43% der Patienten von chronischen irAEs betroffen sind, wobei Arthritiden, Myalgien, Endokrinopathien, Xerostomie und Neurotoxizität, sowie okuläre Nebenwirkungen besonders häufig chronifizieren [5, 16].

Besonders in der Kombinationstherapie zeigen sich vermehrt Nebenwirkungen. Das Update der Keynote 189 Studie zeigte bei 616 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) ein signifikant verlängertes Überleben unter Chemotherapie mit Pembrolizumab (n= 410) gegenüber Chemotherapie mit Placebo (n = 206) (OS HR 0.49; 95% CI 0.38 – 0.64), unabhängig von der PD-L1 Expression. Jedoch kam es häufiger zu allgemeinen Nebenwirkungen wie Nausea, Fatigue, Obstipation/Diarrhoe, Anämie und Neutropenie, aber auch zu mehr irAEs. Am häufigsten traten Hypothyreose (7.9%), Hyperthyreose (4.9%), Pneumonitis (4.9%) und Colitis (3.2%) auf. [17] In der Keynote-024 wurde die ICI – Monotherapie mit der Chemotherapie als Erstlinientherapie bei PD-L1 Expression > 50% bei NSCLC verglichen. Die 305 Patienten erhielten entweder Pembrolizumab (n = 154) oder Carboplatin + Pemetrexed (n = 67), wobei das progressionsfreie Überleben unter Pembrolizumab-Monotherapie 10.3 Monate vs. 6.0 Monate mit Chemotherapie betrug. Unter Therapie mit Pembrolizumab traten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Fatigue, Anämie und Neutropenie deutlich seltener auf. Jedoch zeigte die Pembrolizumab-Monotherapie mehr irAEs, wobei Hypothyreose (9.1%), Hyperthyreose (7.8%), Pneumonitis (5.8%) und Hauttoxizität (3.9%) am häufigsten und unter Chemotherapie kaum auftraten [18]. In der Checkmate 067, einer klinischen Phase III Studie, wurde bei 945 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom die Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab (n=314) mit der Nivolumab (n=316) und Ipilimumab (n=315) Monotherapie verglichen. Hier zeigte sich unter der Kombinationstherapie zwar ein deutlich längeres medianes Überleben, jedoch bei 59% der Patienten unter Kombinationstherapie höhergradige Nebenwirkungen, gegenüber 23% und 28% bei der Monotherapie. Auffallend war das häufigere Auftreten von endokrinen, hepatischen und pulmonalen Nebenwirkungen im Vergleich zur Monotherapie. [19] Auch die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom, untersucht in der Mystic Studie, zeigte gegenüber der Durvalumab-Monotherapie und Chemotherapie vermehrt immun-vermittelte Nebenwirkungen, hierbei traten insbesondere Hypothyreose, Pneumonitis und Diarrhoe auf (28.3% vs. 13.6%, 3.4%). Es sollte jedoch angemerkt werden, dass die alleinige Chemotherapie insgesamt mehr allgemeine Nebenwirkungen zeigte [20]. Ebendiese ICIs wurden in Kombination (Tremelimumab plus Durvalumab, n=393) in der Himalaya-Studie als Erstlinientherapie bei 1171 Patienten mit inoperablem Hepatozellulären Karzinom mit der Sorafenib-Monotherapie (n=389) und Durvalumab-Monotherapie (n=389) verglichen. Hierbei zeigte sich ein verlängertes medianes Überleben unter der Kombinationstherapie von 16.43 Monaten im Vergleich zu 13.77 Monaten unter der Sorafenib-Monotherapie und nach 36 Monaten Follow-up Überlebensraten von 30.7% für die Kombinationstherapie gegenüber 20.02% für die Sorafenib-Monotherapie. Ausserdem wurde eine ausbleibende Krankheitsprogression in 12.5% vs. 4.9% beobachtet. Unter der Kombinationstherapie wurden insgesamt weniger insbesondere höhergradige allgemeine Nebenwirkungen als unter Sorafenib-Monotherapie beobachtet. Grad 3-4 IrAEs waren unter Kombinationstherapie (12.6%) jedoch häufiger als unter Durvalumab und Sorafenib-Monotherapie (6.2%, 2.4%), wobei insbesondere die Hepatitis mit Transaminasenerhöhung, Hauttoxizität und Hypothyreose häufiger vorkamen als unter der Sorafenib-Monotherapie. [21]

Im Pacific-Trial, wo der Anti-PD-L1 IgG1 Antikörper Durvalumab zur Therapie des NSCLC im Stadium III für zwölf Monate zur Konsolidation nach Radiochemotherapie verwendet wurde, konnte ein deutlicher Überlebensvorteil gegenüber dem Placebo gezeigt werden. Grad 3-4 Nebenwirkungen zeigten sich in 30.5% gegenüber 26.1% in der Placebo-Gruppe. Husten und Pneumonitis waren die häufigsten Nebenwirkungen mit 35.4% und 33.9% gegenüber 25.2% und 24.8% in der Placebo Gruppe [22]. Besonders toxisch scheinen Kombinationen aus ICI und zielgerichteten Therapien zu sein. [7, 23].

Nebenwirkungen

Zu den endokrinen irAEs gehört die Hypophysitis, die Schilddrüsendysfunktion, der Diabetes Typ I und die Nebenniereninsuffizienz. Endokrine Nebenwirkungen treten vergleichsweise früh auf, beispielsweise tritt im Median vier bis sechs Wochen nach Therapiebeginn eine Thyreotoxikose mit folgender Hypothyreose auf [23]. Während die Hypophysitis selten ist und häufiger bei Kombinationstherapien aus Nivolumab und Ipilimumab (6.4%) beobachtet wird, kommt die Thyreoiditis häufiger bei PD-1/PD-L1 Inhibition vor und wurde in bis zu 10% der Patienten beobachtet [4, 24]. Die Hypophysitis zeigt sich durch Kopfschmerzen, Fatigue, Muskelschwäche, Gewichtsverlust, Obstipation und Symptome der Hypothyreose bei Beteiligung der thyreoidalen Hormonachse oder auch mit erektiler Dysfunktion und Amenorrhoe bei Beeinträchtigung der gonadalen Hormonachse [25]. Bei 48 Patienten, die Pembrolizumab bei NSCLC im Rahmen der Keynote 001 Studie erhielten, zeigte sich in 21% eine neu aufgetretene, therapiewürdige Schilddrüsendysfunktion, wobei eine transiente Hyperthyreose bei 6 von 10 Patienten vor Hypothyreose auffiel. Auffällig war das signifikant verlängerte Überleben bei Patienten mit thyreoidaler Dysfunktion (median 40 vs. 14 Monate HR 0.29; 95% CI 0.09-0.94) [26]. Bei 16.7% der Patienten, die bei unterschiedlichen Tumoren eine Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab erhielten, zeigte sich eine Schilddrüsendysfunktion. Auch hier konnte ein positiver Einfluss auf das Progressionsfreie Überleben (Median 66 vs. 27 Wochen, HR: 0.50, 95% CI: 0.26-0.89) und Gesamtüberleben (median: 156 vs. 59 Wochen, HR 0.34, 95% CI: 0.13-0.75) gezeigt werden [27]. In der Behandlung des malignen Melanoms zeigte sich eine höhere Inzidenz für eine Schilddrüsendysfunktion in der Kombinationstherapie aus PD-1 Inhibition und CTLA4-Inhibition mit 14.6% (gegenüber 3.6% bei CTLA4-Inhibition und 7.5% bei PD-1 Blockade) [26]. Nebenniereninsuffizienz und Diabetes Typ I wurden im Rahmen der Keynote-522 Studie bei 2.3% und 0.3% festgestellt, in deren Rahmen Pembrolizumab neoadjuvant begleitend zur Chemotherapie zur Behandlung des Triple-negativen Mammakarzinoms verabreicht wurde [28]. Endokrinologische Nebenwirkungen bedürfen keiner Behandlung mit Glukokortikoiden sondern einer Substitution von Schilddrüsenhormonen bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes Typ I oder Hydrokortison bei der Nebenniereninsuffizienz, da es nicht selten zur dauerhaften Einschränkung der endokrinen Organfunktion kommt und diese nicht durch die Gabe von Steroiden verhindert werden kann.
Gastrointestinale Nebenwirkungen betreffen 30-40% der Patienten und zeigen sich als Diarrhoe, Kolitis, Hepatitis, Pankreatitis oder auch selten Ösophagitis, Mukositis, Xerostomie und Zöliakie. Während die Kolitis bei PD-1/PDL-1 Inhibition selten (5%) beobachtet wird, kommen Diarrhoe und Kolitis bei CTLA-4 Inhibition häufiger vor [11]. Entzündliche Darmerkrankungen treten im Median nach 8-16 Wochen auf, während die Hepatitis im Median nach 13-22 Wochen auftritt [23]. Die Kolitis geht im Gegensatz zur Diarrhoe mit abdominellen Schmerzen, Hämatochezie sowie objektivierbarem Nachweis einer Darmschleimhautentzündung mit Erythem und Ulzeration einher und sollte zur Diagnosesicherung bioptisch gesichert werden [25]. Zur Therapie werden primär Glukokortikoide eingesetzt, wobei auch Infliximab und Vedolizumab in schwersten Fällen Einsatz finden können. Die Hepatitis kann nach Ausschluss relevanter Virusinfektionen bei erhöhten Transaminasen in Betracht kommen und sich asymptomatisch, mit Ikterus oder als akutes Leberversagen zeigen. Autoimmunhepatitis-Antikörper sind meistens negativ, jedoch kann bioptisch eine T-Zell-Invasion des Leberparenchyms festgestellt werden. Auch die Hepatitis kann mit Glukokortikoiden behandelt werden.
Zu den pulmonalen Nebenwirkungen gehört die interstitielle Pneumonitis, die insgesamt 5% der Patienten betrifft und somit zu den seltenen Nebenwirkungen gehört. Die Pneumonitis tritt insbesondere bei Patienten mit Lungentumoren und unter Kombinationstherapien auf, sie geht mit einer hohen Morbidität einher. [4] Patienten präsentieren sich mit Dyspnoe, trockenem Husten, Sauerstoffpflichtigkeit und Thoraxschmerzen. Im CT-Thorax zeigen sich möglicherweise Ground-Glass-Opazitäten, Bronchiolitis und Tree-in-Bud-Phänomene, die mitunter Jahre persistieren können. Zur Sicherung der Diagnose wird eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) angestrebt und therapeutisch eine Glukokortikoidtherapie initiiert.
Eine große Belastung für die Patienten stellen rheumatische Folgeerkrankungen dar. Die meist seronegative Rheumatoide Arthritis, Polymyalgia Rheumatica, Polymyositis, und das Sjögren Syndrom. Beschwerden sind Arthritiden, insbesondere der großen Gelenke und Myalgien bis hin zur Muskelschwäche, die noch bis zu zwölf Monate nach Therapieende persistieren können. Zur Therapie kommen neben Glukokortikoiden auch Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Betracht. [4]

Die kutanen Nebenwirkungen gehören zu den frühen Nebenwirkungen, die zwei bis drei Wochen (kombinierte CTLA-4- und PD(L)1-Inhibition) oder fünf Wochen (PD-1-Inhibition mono) nach Therapiebeginn auftreten und sich durch Juckreiz, Exanthem, Vitiligo, Psoriasis oder das bullöse Pemphigoid zeigen [7]. Symptomkontrolle kann durch topische oder systemische Steroide und GABA-Agonisten wie Pregabalin erreicht werden.

Zu den hämatologischen Nebenwirkungen zählen neben Thrombozytopenien im Rahmen einer ITP (1% der Patienten) hämolytische Anämien oder die hämophagozystische Lymphohistiozytose (HLH), die zwar selten ist, jedoch bei Zytopenien mit Multiorganversagen mit einer erhöhten Letalität einhergeht. [29]

Zu den seltenen Nebenwirkungen zählen auch Beteiligungen des Nervensystems, okuläre und kardiale irAEs. Nebenwirkungen des Nervensystems betreffen die Synapsen, zentrale oder periphere Nerven. Eine Beteiligung des okulären Systems tritt insbesondere bei CTLA-4-Inhibitoren auf. Sie präsentieren sich durch trockene Augen oder eine Uveitis [30]. Kardiale Toxizität ist selten, tritt früh auf und kann neben der Myokarditis, eine Perikarditis, Kardiomyopathien und Reizleitungsstörungen umfassen. Kardiale Nebenwirkungen treten ebenfalls häufiger bei Kombinationstherapien auf und zeigen sich klinisch mit Dyspnoe, Ödemen und Palpitationen. Erhöhte Biomarker sind insbesondere die Creatin-Kinase (CK) und das Troponin I. Weitere mögliche Langzeitfolgen der ICI sind akute kardiale Ereignisse, da die proinflammatorische Umgebung bei erhöhter T-Zellaktivität ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose mitbringt. Außerdem sind PD-1 und CTLA-4 an der Plaquestabilisierung beteiligt. [31]

Therapie

Viele der irAEs sind sensibel für die Therapie mit Steroiden und bilden sich binnen drei Monaten zurück. Dabei sollten Steroide je nach Schweregrad dosiert werden und über mindestens vier Wochen ausgeschlichen werden [25].
Dabei sollte die Prophylaxe opportunistischer Infektionen (z.B. Pneumocystis-Pneumonien) und eine Osteoporoseprophylaxe erfolgen. Für steroidrefraktäre Verläufe stehen TNF α-Inhibitoren wie Infliximab, Azathioprin, MMF oder Vedolizumab als Anti–Integrin α4β7 Antikörper zur Verfügung.

Ob eine Immunsuppression zur Behandlung der irAES auch die antitumorale Aktivität beeinträchtigt und die Wirkung der ICI abschwächt, ist nicht gänzlich gesichert, wobei sich in retrospektiven Analysen kein schlechteres Outcome für Patienten mit Einnahme von Immunsuppressiva zeigte. [32] Andererseits scheint früher Glukokortikoid-Einsatz und ein Wiederbeginn nach immunsuppressiver Therapie mit einer geringeren Wirkung der ICI einherzugehen. So konnte der Wiederbeginn einer ICI-Therapie nach Auftreten von irAE das Überleben von Patienten bei verschiedenen Tumorentitäten nicht verlängern. [14]

Ob ein erneuter Therapiebeginn nach initialer Pausierung bei irAEs sicher ist, wurde retrospektiv bei 482 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die eine PD-1 oder PD-L1 Inhibition als Monotherapie (90%) oder in Kombination mit einem CTLA-4-Inhibitor (10%) erhalten hatten, untersucht. Bei 68 Patienten wurden irAEs festgestellt, wobei Pneumonitis (19%), Colitis (17%), Ausschlag (16%) und Transaminasenerhöhung (10%) auftraten. Nach Re-Exposition entwickelten 39 der 68 Patienten (51%) keine irAEs, 26% zeigten ein Wiederauftreten gleicher irAEs und 23% der Patenten entwickelten neue irAEs [33]. Eine erneute Therapie sollte bei schwerwiegenden irAEs wie Myokarditis und Pneumonitis nicht erfolgen. Auch bei Notwendigkeit hoher Glukokortikoiddosen sollte von einer Re-Exposition abgesehen werden. Bei erneuter Therapie sind PD-1/PD-L1 Inhibitoren den CTLA-4 Inhibitoren vorzuziehen, da letztere mit einer erhöhten Rezidivrate von bis zu 88% einhergehen. [34]

Prävention

Für die Therapie ist es entscheidend Hochrisikogruppen zu identifizieren und regelmäßig auf irAEs zu untersuchen. Zu den Risikofaktoren gehören das weibliche Geschlecht, vorbestehende Autoantikörper, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden oder eine positive Familienanamnese. Für eine verlässliche Aussage über die Folgen für diese Patientengruppe mangelt es jedoch an Forschungsdaten, da Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder vorbestehenden Autoantikörpern häufig nicht in klinische Studien eingeschlossen wurden. Auch bestimmte genetische Polymorphismen wie HLA-QQB1 03:01 zeigten ein gehäuftes Auftreten der Kolitis, während eine diverse Darmflora sowie hohes Vorkommen von Faecalibacterium, Ruminococcaceae, Bifidobakterium und Bacteroides fragilis mit einem verbesserten Ansprechen auf ICI beim Melanom assoziiert sind. Bei endokrinen irAEs zeigte sich eine erhöhte Rate von Schilddrüsendysfunktionen bei Patienten mit vorbestehenden Autoantikörpern, eine Myositis gehäuft bei positivem Nachweis von mAchR-Antikörpern [7, 35].

Auf der Suche nach geeigneten Prädiktoren für irAEs, korrelierten folgende Laborveränderung mit irAEs: CRP-Erhöhung, Abnahme der Lymphozyten, Anstieg der Leukozyten, eine erhöhte Il17-Baseline, eine geringere Baseline von Il6, die Zytokine CXCL9 – 11 mit steilem Anstieg 3 und 6 Wochen nach Therapiebeginn. Beispielsweise zeigte sich ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kolitis bei Il-17-Erhöhung unter Ipilimumab-Therapie. [7, 36, 37]

Fazit

Insbesondere chronifizierende Nebenwirkungen stehen in klinischen Studien selten im Fokus, gehen jedoch mit einem erheblichen Verlust der Lebensqualität einher. Nebenwirkungen der ICI sollten zur Optimierung der Therapie von Betroffenen im Rahmen interdisziplinärer Boards besprochen werden, in denen über Therapie (-pausen), begleitende immunsuppressive Medikation und den Wiedereinsatz der Therapie gemeinsam entschieden wird. Bisher mangelt es an Biomarkern zur Prädiktion von ICI-induzierten Nebenwirkungen, sodass der engmaschigen Betreuung der Patientinnen und Patienten eine wichtige Bedeutung zukommt. Vor dem Hintergrund des wachsenden Einsatzes der ICI sollte das Bewusstsein für ICI-induzierte Nebenwirkungen gestärkt werden, da das Erkennen sowohl in der ambulanten PatientInnenbetreuung, als auch in Notaufnahmen und spezialisierten Fachbereichen für die Therapie essentiell ist.

Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen. Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität. Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die Beurteilung von Altersbedingten Veränderungen durch eine geriatrische Untersuchung ist vor Behandlungsbeginn einer
Chemotherapie sehr wichtig. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit Hilfe von Geriatric Assessment-Variablen, ältere Erwachsene identifiziert werden können, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität durch die Chemotherapie am höchsten ist.
Orale onkologische Therapien stellen mehrere Vorteile dar. Sie enthalten aber auch Nachteile, vor allem beim älteren Patienten, die zu einer schlechteren Effizienz oder früherem Therapieabbruch führen können.
Trotz der physiologischen Phänomene der Immunoseneszenz und des Inflammaging, die Daten, die aus Subgruppenanlaysen von Metaanalysen hauptsächlich kommen, zeigen tendenziell, dass eine Immuntherapie auch bei älteren Patienten wirksam und gut verträglich ist.

Einleitung

Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen.(1) Obwohl die meisten Krebserkrankungen bei älteren Menschen auftreten, werden neue Krebsmedikamente hauptsächlich zugelassen auf der Grundlage von Daten die bei jüngeren Menschen oder einer Auswahl gesunder älterer Menschen ohne Komorbiditäten oder geriatrische Beeinträchtigungen untersucht werden.
Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität.(2) Darüber hinaus wird älteren Erwachsenen seltener eine Chemotherapie angeboten, da sie Bedenken hinsichtlich ihrer Fähigkeit haben, die Behandlung zu überstehen.(3)
Wichtig ist, dass sich die Pharmakologie von Krebsmedikamenten bei jüngeren und älteren Menschen aufgrund von Veränderungen in der Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten, dem Leberstoffwechsel, der renalen und hepatischen Ausscheidung und der Pharmakodynamik unterscheiden kann. (4)

Pharmakokinetik bei älteren Leuten

Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die folgenden gelisteten Parametern können einen Einfluss in der onkologischen Behandlung haben:

– Orale Absorption
– Verteilungsvolumen
– Körperzusammensetzung
– Serum Albumin
– Hemoglobin
– Lebermetabolismus
– Renale Ausscheidung
– Biliäre Ausscheidung
– Medikamentöse Interaktionen
– Pharmakodynamik auf die zelluläre Ebene

(5) Das Verteilungsvolumen (Vv) ist Funktion der Körperzusammensetzung, des Serumproteinprofils und der Blutzellen (z. B. Erythrozyten). Bis zum Alter von 85 Jahren kommt es in der Regel zu einem fortschreitenden Anstieg des Körperfetts und einem Rückgang des Körperwassers. Es wird geschätzt, dass der Fettgehalt im Alter zwischen 25 und 75 Jahren von 15 % auf 30 % des Körpergewichts ansteigt und der intrazelluläre Wassergehalt von 42 % auf 33 % abnimmt.[4] Diese Veränderungen neigen dazu, das Verteilungsvolumen von wasserlöslichen Arzneimitteln wie Anthrazyklinen zu verringern und dem Verteilungsvolumen von fettlöslichen Verbindungen wie Carmustin (BCNU) zu erhöhen. Auch die Leberfunktion wird durch das Alter verändert: Es wurde über eine Abnahme der Lebergrösse (um 18–44 %), des Blutflusses, der Albuminproduktion und der CYP-Funktion berichtet. Die abnehmende renale Ausscheidung von Arzneimitteln ist wegen der glomerulären Veränderung die am besten vorhersehbare pharmakokinetische Veränderung. Die Filtrationsrate (GFR) nimmt ab einem Alter von 40 Jahren kontinuierlich mit dem Alter um etwa 1 ml/min pro Jahr ab.

Geriatrische Evaluation

Chemotherapie-Toxizität Prädiktoren

Uebersicht verschiedener Chemotherapien bei betagen Karzinompatienten (9)

Alkylanzien

Intravenöse Fluoropyrimidine

Platine

Anthrazykline

Antimikrotubuli

Seit der Entwicklung des ersten Immuncheckpoint-Inhibitors, ist in der Tumor-Immuntherapie eine neue Ära eingeleitet worden, und die Ansprech- und Überlebensraten vieler Tumorentitäten haben sich verbessert. Trotz dieser ermutigenden Fortschritte, ist die Zahl der Patienten, die ein dauerhaftes Ansprechen erreichen durch Resistenzmechanismen limitiert und immun-vermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE) erschweren die Behandlung. Der Mechanismus der irAE ist nicht in allen Details verstanden. Wir fassen in dieser Übersichtsarbeit die Wirkmechanismen von Immuncheckpoint-Inhibitoren, die verschiedenen Formen von irAE und deren mögliche Entstehungsmechanismen zusammen und beschreiben mögliche Strategien zur Prävention sowie Behandlungsmöglichkeiten.

Einführung

In den letzten Jahren wurden grosse Fortschritte in der Tumor-Immuntherapie erzielt, wodurch die Überlebensrate von Tumorpatienten für einige Tumorentitäten deutlich verbessert werden konnte. Es gibt verschiedene Arten von Immuntherapeutika, darunter Tumorimpfstoffe, zelluläre Immuntherapien, immunmodulatorische Medikamente und Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). Eine Vielzahl neuer immuntherapeutischer Therapien ist in Entwicklung. Trotz dieser grossen Fortschritte bleiben im klinischen Alltag die konventionelle Chemotherapie sowie die Radiotherapie wichtige Säulen der onkologischen Therapie. Die ICI haben sich in den letzten Jahren jedoch bei verschiedenen Tumorentitäten zu einer wichtigen Behandlungsoption entwickelt, wobei diese Substanzen als Monotherapie, in Kombination oder zusammen mit einer Chemotherapie eingesetzt werden. Mit dem zunehmenden Einsatz der ICI nimmt die Zahl der immun-vermittelten Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE) zu und es ist wichtig, dass alle an der Behandlung beteiligten Spezialisten über diese Nebenwirkungen Bescheid wissen und sie frühzeitig erkennen können. Die typischen irAE unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht von Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie. Sie können in unterschiedlichen Organsystemen und zu jeglicher Zeit unter der Therapie oder selten auch erst nach einer abgeschlossenen Therapie auftreten. Es ist wichtig zu beachten, dass irAE oft einen verzögerten Beginn und einen protrahierten Verlauf haben. IrAE können jedes Organ betreffen, sie sind in der Regel gut behandelbar und reversibel, aber einige irAE können schwerwiegend sein und zu dauerhaften gesundheitlichen Folgen und zum Tod führen. Mit dieser Übersicht möchten wir die wichtigsten irAE darstellen und aufzeigen, dass eine frühe Erkennung und ein interdisziplinäres und multiprofessionelles Vorgehen von grosser Bedeutung ist.

Wirkmechanismus der Tumor-Immuntherapie

In den meisten Fällen eliminiert das Immunsystem neu entstehende Tumorzellen in einer frühen Phase, so dass kein Tumor manifest wird. Tumorzellen können aber verschiedene Strategien entwickeln, um das Immunsystem zu umgehen. Diese immunsuppressiven Mechanismen von Tumorzellen können bei verschiedenen Tumoren unterschiedlich ausgeprägt sein. Das Wissen um die komplexe Interaktion zwischen dem Immunsystem und Tumorzellen hat zur Entwicklung der Tumor-Immuntherapie geführt. Die sogenannten Immuncheckpoints sind einer der Mechanismen, mit denen sich Tumorzellen im Körper tarnen. Über die Expression von inhibitorischen Immuncheckpoints können sich Tumorzellen der Erkennung durch das Immunsystem entziehen (Immunevasion). Daneben können Tumoren immunsuppressive Zytokine sezernieren und die Rekrutierung von immunsuppressiven Immunzellen fördern. Die T-Lymphozyten (auch T-Zellen genannt) stehen im Zentrum der zellvermittelten Immunität. Aktivierte T-Zellen können eine grosse Anzahl von Zytokinen sezernieren, um Immuncheckpoints zu aktivieren. Tumorzellen hemmen die Aktivierung von T-Zellen durch die Expression bestimmter Checkpoint-Proteine. Zu den bisher identifizierten inhibitorischen Immuncheckpoints gehören vor allem PD-1 (programmed cell death 1), der zugehörige Ligand PD-L1, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) und LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3). Weitere Immuncheckpoints sind TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), CD47, TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) und VISTA (V-domain Ig suppressor of T-cell activation). Die Immun-Checkpoint-Blockade zielt darauf ab, in die hemmenden Signalwege, die die T-Zell-Reaktivität auf natürliche Weise einschränken, einzugreifen. Dadurch wird die Aktivierung und Aufrechterhaltung der Effektorfunktion von T-Zellen ermöglicht [1]. Die am häufigsten eingesetzten ICI sind die monoklonalen anti-PD-1/PD-L1 Antikörper Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Dortarlimab und Cemiplimab, die monoklonalen anti-CTLA-4 Antikörper Ipilimumab und Tremelimumab, die in Kombination mit Nivolumab bzw. Durvalumab eingesetzt werden, sowie der anti-Lag-3 Antikörper Relatlimab, der in Kombination mit Nivolumab eingesetzt wird.

Epidemiologie der immun-vermittelten Nebenwirkungen

IrAEs sind häufig und treten bei 90 % der Patienten, die mit einem anti-CTLA-4 Antikörper behandelt werden und bei 70 % der Patienten, die mit anti-PD-1/PD-L1 Antikörpern behandelt werden auf. Die Inzidenz von irAE bei einer Monotherapie liegt zwischen 15-90%, wobei höhergradige Nebenwirkungen (Grad 3/4 nach CTCAE-Kriterien) mit einer Inzidenz von 0-66% vorkommen. Im Vergleich zu den Antikörpern gegen PD-1/PD-L1 gehen anti-CTLA-4-Antikörper mit einer höheren Inzidenz von irAE einher. Bei Kombinationstherapien ist die Inzidenz höher als bei einer Monotherapie. Bei einer Monotherapie mit anti-PD-1/PD-L1 Inhibitoren liegt die Gesamtrate von irAE bei rund 70%, höhergradige irAE kommen mit einer Inzidenz von 14% vor. Die Therapie-assoziierte Mortalität liegt bei weniger als 1%. Die meisten irAE treten in den ersten 3-4 Monaten nach Behandlungsbeginn auf, aber auch eine verzögerte Toxizität ist möglich [2]. ICI-bedingte irAE sind organspezifisch, wobei kutane irAE (insbesondere leichter Juckreiz oder Hautausschlag) am häufigsten vorkommen, gefolgt von gastrointestinaler Toxizität, die sich häufig als Durchfall in Folge einer Kolitis manifestiert [3]. Am dritthäufigsten sind endokrine irAE, einschliesslich Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hypothyreose und Hyperthyreose), Hypophysitis und Nebenniereninsuffizienz. Muskuloskelettale Toxizität (wie leichte Gelenk- oder Muskelschmerzen) und okuläre Toxizität (trockene Augen und Uveitis) werden ebenfalls häufig berichtet. Lungenentzündung, Myokarditis, Neurotoxizität, Myositis, Nephritis und hämatologische Toxizität sind nicht sehr häufig, aber der potentielle Schweregrad ist erwähnenswert. Die Mortalitätsrate bei Auftreten einer Myokarditis ist mit 39,7 % sehr hoch. Die Neurotoxizität ist insgesamt selten, kann aber schwerwiegend verlaufen, wobei Enzephalitis und schwere Myasthenia gravis die häufigsten schwergradigen Ereignisse sind. Die Rate der irAE ist bei unterschiedlichen Tumorentitäten ähnlich, unterscheidet sich jedoch zwischen den verschiedenen Substanzklassen der ICI, abhängig vom entsprechenden Zielmolekül der Wirkung. CTLA-4 Inhibitoren verursachen häufig Kolitis, Hypophysitis und Hautausschlag, während PD-1/PD-L1 Inhibitoren häufiger Schilddrüsenfunktionsstörungen und auch pulmonale Toxizität verursachen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von CTLA-4 Inhibitoren in Kombination mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren sind kutane und endokrine Nebenwirkungen. Gastrointestinale Beschwerden in Form von Durchfall durch eine immun-vermittelte Kolitis sind ebenfalls häufig.

Mechanismen der immun-vermittelten Nebenwirkungen

Es ist offensichtlich, dass irAE Ähnlichkeiten mit Autoimmunerkrankungen aufweisen. Der genaue pathophysiologische Mechanismus von irAE ist nach wie vor unklar. Gegenwärtig geht man davon aus, dass irAE mit den Veränderungen in der Funktion des körpereigenen Immunsystems zusammenhängen. Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, die das Auftreten von irAE erklären, so zum Beispiel die Produktion von Autoantikörpern, die Infiltration von aktivierten T-Zellen in unterschiedliche Organe, wobei hier die Bedeutung von übereinstimmenden Antigenen diskutiert wird und die Ausschüttung von entzündlichen Zytokinen wie Interleukinen [4].

Häufige immun-vermittelte Nebenwirkungen

IrAEs betreffen verschiedene Organsysteme des gesamten Körpers. Es können alle Organe betroffen sein. Am häufigsten manifestieren sich irAE an der Haut, im Verdauungstrakt, im endokrinen System und in den Atemwegen. Selten, aber von Relevanz und potentiell bedrohlich sind neurologische und kardiale Nebenwirkungen.

Kutane immun-vermittelte Nebenwirkungen

Kutane irAE sind am häufigsten und treten in der Regel zuerst auf. Die häufigsten kutanen Veränderungen sind ekzematöse, morbilliforme und lichenoide Dermatosen sowie Vitiligo und Pruritus. Zu den weniger häufigen unerwünschten Ereignissen gehören psoriatiforme Hautveränderungen, bullöse Läsionen sowie schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und konstitutionellen Symptomen. Aufgrund des Wirkmechanismus von ICIs gibt es eine Vielzahl von rheumatischen Nebenwirkungen, die zusammen mit den kutanen Veränderungen auftreten können, wie eine Sklerodermie, eine Der­matomyositis, ein kutaner Lupus erythematodes und verschiedene Formen von Vaskulitiden. Die Inzidenz kutaner Ne­benwirkungen ist bei der Monotherapie mit CTLA-4 Anti­körpern höher als bei PD-1 Antikörpern, ist jedoch am häufigsten bei einer Kombinationstherapie. Ein makulopapulöser Hautausschlag tritt bei bis zu 60 % der mit CTLA-4 Inhibitoren behandelten Patienten und bei 24% unter einer anti-PD1 Therapie auf und kann ein Vorläufer anderer unerwünschter immun-vermittelter Reaktionen sein. Der Ausschlag tritt in der Regel am Rumpf und/oder an den Extre­mi­täten auf, meist an den Streckseiten. Die Beugeseiten, die
Kopfhaut, die Handflächen und das Gesicht sind seltener
betroffen.

Gastrointestinale immun-vermittelte Nebenwirkungen

Die Manifestationen von gastrointestinalen und hepatobiliären Nebenwirkungen, die durch die ICI-Behandlung verursacht werden, sind umfangreich. Die wichtigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen sind Enteritis und Kolitis, die sich mit Durchfall manifestieren. Gastrointestinale Nebenwirkungen können jederzeit unter der Therapie auftreten. Sie können aber auch erst Wochen oder Monate nach der ICI-Therapie auftreten. Begleitende Symptome wie Bauchschmerzen, Fieber, Blut- oder Schleimabgang ab ano, Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. Die häufigsten Erscheinungsformen von irAE, die den oberen Magen-Darm-Trakt betreffen, sind Appetitlosigkeit und Übelkeit. Stomatitis, Ösophagitis, Dysphagie, Gastritis, Erbrechen und gastroösophageale Refluxkrankheit können in einigen Fällen ebenfalls auftreten. Bei Patienten, die PD-1/PD-L1 Inhibitoren erhalten, liegt die Häufigkeit von Durchfall bei 12,1-13,7 % und die Häufigkeit einer Kolitis bei 0,7-1,6 %. Gastrointestinale irAE sind bei Patienten, die CTLA-4 Inhibitoren erhalten häufiger und schwerer als bei Patienten, die PD-1 Inhibitoren erhalten, wobei die Raten für Durchfall bei 27-54 % und für Kolitis bei 8-22 % liegen. Wenn die beiden Inhibitoren zusammen eingesetzt werden, sind die Häufigkeit und der Schweregrad von irAE im Gastrointestinaltrakt deutlich erhöht. Darüber hinaus wird die zeitgleiche Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika mit einem erhöhten Risiko einer Kolitis in Verbindung gebracht.

Immun-vermittelte Hepatotoxizität

Der detaillierte Mechanismus der Hepatotoxizität ist nicht bekannt. Es wurde festgestellt, dass die sekundäre Aktivierung von CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten, verschiedenen CD4+ T-Zell-Populationen sowie Zytokinen zu einer Leberschädigung führt. Anhand der Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte kann die Leberschädigung gradiert werden. Histologisch gesehen können ICI verschiedene Formen der Leberschädigung verursachen, darunter eine panlobuläre Hepatitis, eine perivaskuläre infiltrierende Endotheliitis oder ein acholestatisches Muster mit einer proliferativen Destruktion der Gallengänge sowie eine gemischte Pfortader-Entzündung mit einer leichten lobulären nekrotisierenden Entzündung. Eine Lebertoxizität manifestiert sich typischerweise innerhalb der ersten 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Im Rahmen der ICI-Therapie verläuft die Hepatitis in der Regel asymptomatisch und äussert sich in einem Anstieg der ALT- und/oder AST-Werte. Ein akutes Leberversagen ist selten (0.1-0.2%). Die Raten einer immun-vermittelten Hepatotoxizität jeden Grades waren am niedrigsten bei einer anti-PD-1/PD-L1 Monotherapie (0,7 %-2,1 %) und am höchsten bei einer Kombinationstherapie mit anti-CTLA-4/PD1 Antikörpern (13 %). Die Gesamtinzidenz einer höhergradigen Lebertoxizität lag zwischen 0,6 % und 11 %.

Endokrine immun-vermittelte Nebenwirkungen

Zu den endokrinen Organen, die am häufigsten von einer ICI-bedingten irAE betroffen sind, gehören die Schilddrüse, die sich typischerweise als Hypothyreose manifestiert, die oft sekundär zu einer Thyreoiditis auftritt, die Hypophyse (Hypophysitis oder Hypopituitarismus) und die Beta-Zellen des Pankreas (ähnliches Erscheinungsbild wie bei Diabetes Typ I). Die Gesamtinzidenz klinisch signifikanter endokriner Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, liegt bei etwa 10 %.

Schilddrüse

Die meisten Schilddrüsenfunktionsstörungen treten 1-2 Monate nach Beginn der ICI-Therapie auf. irAE der Schilddrüse können in Thyreotoxikose und Hypothyreose unterteilt werden. Schilddrüsenentzündungen können während der Behandlung mit jeder Art von ICI auftreten. Eine Hypothyreose tritt bei 6-9 % der mit anti-PD-1/PD-L1 Inhibitoren behandelten Patienten, bei 4-9 % der mit anti-CTLA-4 behandelten Patienten und bei etwa 16 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten auf. Damit sind Schilddrüsenfunktionsstörungen die häufigsten endokrinen irAE.

Hypophyse

Die Hypophysitis ist eine seltene, aber wichtige irAE, die häufig mit Symptomen wie Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Schwäche, Kopfschmerzen und Gonadotropin­mangel, einschließlich Libidoverlust oder erektiler Dysfunktion, einhergeht. Im Labor zeigt sich eine Hyponatriämie sowie eine Erniedrigung von ACTH und TSH. Die Rate der Hypophysitis liegt unter Ipilimumab bei 3,2 % und ist bei anti-PD-1/PD-L1 Antikörpern deutlich seltener (0,1-0,4 %). Die Hypophysitis tritt in der Regel innerhalb der ersten 2-3 Monate nach Beginn der Behandlung auf, kann sich aber auch erst später manifestieren.

Diabetes

Der relativ seltene ICI-assoziierte Diabetes mellitus hat eine geschätzte Inzidenz von 3,5 %. Er kann einen schwerwiegenden Verlauf haben. Die Symptome bei Patienten mit ICI-bedingtem Diabetes sind vielfältig und reichen von asymptomatischer Hyperglykämie, Polyurie und Polydipsie bis hin zur gefährlichen diabetischen Ketoazidose. Ein Diabetes mellitus manifestiert sich in der Regel in den ersten Monaten der ICI-Therapie. Bei Patienten, die eine anti-CTLA-4 Therapie erhalten, ist die Wahrscheinlichkeit, an Diabetes zu erkranken, deutlich geringer als bei Patienten, die mit einem anti-PD-1/PD-L1 Antikörper behandelt werden.

Immun-vermittelte Neurotoxizität

Die Inzidenz neurologischer irAE wird mit ca. 1 % angegeben . Obwohl sie selten sind, können sie die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen und lebensbedrohliche Verläufe aufweisen. Sie verdienen daher besondere Aufmerksamkeit. Die Kombinationstherapie mit anti-PD-1/ PD-L1 und anti-CTLA-4 Antikörpern führt zu der höchsten Inzidenz von neurologischen Nebenwirkungen, gefolgt von der anti-PD-1/ PD-L1 Monotherapie, und der Therapie mit anti-CTLA-4 Antikörpern, mit Inzidenzraten von 12 %, 6,1 % bzw. 3,8 %. Die Neurotoxizität kann sich als myasthenisches Syndromen, Meningitis, isolierte oder generalisierte Neuropathie und selten als Enzephalitis manifestieren.

Kardiotoxizität

Wie die herkömmliche Chemotherapie können auch die Immuntherapeutika kardiovaskuläre Nebenwirkungen haben, einschliesslich Myokarditis, Rhythmusstörungen, Myokardfibrose und Kardiomyopathie. Das Auftreten einer Myokarditis ist selten, wobei aber letale Fälle beschrieben sind. Studien haben gezeigt, dass PD-1 und PD-L1 in Kardiomyozyten von Ratten und Menschen exprimiert werden. Die Mutation des PD-1-kodierenden Gens in Mäusen führt zu dilatativer Kardiomyopathie. Die Deletion von CTLA-4 und PD-1 führt zu einer autoimmunen Myokarditis. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist, dass aktivierte T-Zellen übermäßig viel Interferon-alpha, Granzyme B und TNF-alpha produzieren, was zu Herzschäden führen kann. Daher könnte die Blockade von TNF-alpha ein Ansatz sein, um die Manifestation einer ICI-bedingten Kardiotoxizität zu verhindern. Die ICI-assoziierte Kardiotoxizität tritt typischerweise in den ersten Monaten unter der ICI-Therapie auf. Eine verzögerte, chronische Kardiotoxizität, wie wir sie von der Chemotherapie kennen, ist bei mit ICI behandelten Patienten nicht beschrieben.

Immun-vermittelte Nephrotoxizität

Eine Nephrotoxizität unter ICI tritt eher selten auf, wird aber aufgrund diagnostischer Schwierigkeiten häufig unterschätzt. Unter einer ICI-Therapie kann es zu einer akuten Niereninsuffizienz im Rahmen einer interstitiellen Nephritis kommen, wobei mehrere Kompartimente der Niere (Glomeruli, proximale/distale Tubuli und interstitielles Gewebe) betroffen sein können. Wie bei den meisten anderen irAE ist auch das Risiko einer immun-vermittelten Nephritis bei einer Kombinationstherapie mit anti-PD-1/PD-L1 und anti-CTLA-4 Antikörpern höher als bei einer Monotherapie. Besonders zu beachten ist das Risiko einer Nierenfunktionsstörung bei der Kombination einer ICI-Therapie mit einer Chemotherapie. Andere Arten von Nierenschäden, wie eine IgA-Nephropathie sowie eine renale tubuläre Azidose können ebenfalls mit ICI in Verbindung gebracht werden. Veränderungen im Elektrolythaushalt, einschliesslich Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie und Fanconi-Syndrom, erfordern eine sorgfältige Überwachung, um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

Pulmonale Nebenwirkungen

Über eine Atemwegstoxizität aufgrund von ICIs wird häufig berichtet. Die Häufigkeit respiratorischer irAE korreliert mit bestimmten Tumorarten, einschließlich einer erhöhten Inzidenz bei Patienten mit Bronchialkarzinom, wobei 17 % der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom über mindestens eine respiratorische irAE berichten. Pulmonale irAE treten typischerweise in den ersten drei Monaten der Therapie auf, wobei die Inzidenz bei Männern höher ist als bei Frauen. Dies möglicherweise, weil die Inzidenz von Lungenkrebs bei Männern höher ist als bei Frauen. Anti-PD-1- und anti-PD-L1 Therapien waren signifikant mit respiratorischer Toxizität assoziiert, während der kausale Zusammenhang zwischen anti-CTLA-4 Antikörpern und respiratorischer Toxizität nicht signifikant war. Pulmonale irAE manifestieren sich typischerweise als interstitielle Lungenerkrankungen.

Management von immun-vermittelten Nebenwirkungen

Der breite Einsatz der Immuntherapien erfordert Kenntnisse über die häufigen und typischen Nebenwirkungen von allen Fachpersonen, die in die Betreuung von Tumorpatienten involviert sind. Die meisten irAE sind reversibel, wenn sie rechtzeitig diagnostiziert werden. Daher ist es wichtig, bei Patienten, die unter einer Immuntherapie stehen bei neu auftretenden Symptomen oder Befunden immer an eine mögliche immun-vermittelte Reaktion zu denken.
Die Behandlung von irAE folgt einem Ansatz, der dem von Autoimmunerkrankungen ähn elt. Kortikosteroide sowie andere Immunmodulatoren spielen eine zentrale Rolle. Zudem sollte die Immuntherapie immer pausiert werden. Eine Dosisanpassung ist nicht empfohlen, da die Nebenwirkungen weitgehend dosisunabhängig sind. Ein definitiver Abbruch der Therapie sollte in Abhängigkeit der Art und des Schweregrades der Nebenwirkung evaluiert werden. Für diese Entscheidung und die generelle Handhabung der immun-vermittelten Nebenwirkungen ist eine enge Abstimmung zwischen dem behandelnden Onkologen/Hämatologen und anderen Fachspezialisten notwendig. An vielen Kliniken haben sich Immuntherapie-Boards etabliert, bei denen komplexe Fälle interdisziplinär besprochen werden.
Leichtgradige Nebenwirkungen bedürfen mit wenigen Ausnahmen keine immunsuppressive Therapie und können durch eine alleinige Pausierung des ICI kontrolliert werden. Die meisten irAE Grad 2 können durch die Gabe von Kortikosteroiden (Anfangsdosis 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) behandelt werden. Bei irAE des Grades 3 empfiehlt sich der Einsatz hochdosierter Kortikosteroide (Prednison 1-2 mg/kg/Tag oder äquivalente Kortikosteroide). Die Steroide sollten unter sorgfältiger Überwachung der Symptome über 4-6 Wochen ausgeschlichen werden.
Ein Wiederbeginn der Immuntherapie ist möglich, wenn die Symptome und/oder Laborwerte wieder ≤Grad 1 sind. Bei Auftreten von Grad 4 irAE sollte die Therapie mit ICI dauerhaft abgesetzt werden. Eine Ausnahme davon stellen endokrinologische Nebenwirkungen dar, die einer Hormonsubstitution bedürfen.
Verschiedene immunmodulierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Infliximab, Rituximab oder der anti-Interleukin-6-Rezeptor Inhibitor Tocilizumab stehen für spezifische und schwere irAE zur Verfügung. Auch werden bei schweren Verläufen andere immunsuppressive Substanzen eingesetzt. Hierbei ist stets eine interdisziplinäre Besprechung der Situation notwendig und die problematischen Folgen hinsichtlich der Suppression der Immunantwort auch auf den Tumor sind vorsichtig abzuwägen. Der genaue Ansatz und die Dosierung hängen vom Schweregrad und der Form der vorliegenden irAE ab.
Nach den derzeitigen Behandlungsrichtlinien können die meisten immunbedingten unerwünschten Ereignisse (irAE) kontrolliert und rückgängig gemacht werden, und die Behandlungsdauer beträgt normalerweise 4-8 Wochen. Bei einigen endokrinen Erkrankungen handelt es sich jedoch um besondere Situationen, die eine langfristige Anwendung der Hormonersatztherapie erfordern.
Um möglichen irAE vorzubeugen oder sie früh zu erkennen ist eine gute Beurteilung der Patienten vor Beginn einer Immuntherapie von grosser Bedeutung. Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen oder anderen entzündlichen Erkrankungen haben ein höheres Risiko und der Einsatz der Immuntherapien sollte vorsichtig abgewogen werden. Zudem sollte bei allen Patienten vor Beginn der Therapie eine ausführliche Anamnese erhoben werden und auch sollten einige Laborparameter vor Beginn der Therapie und regelmässig unter laufender Therapie bestimmt werden (u.a. Blutbild, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, Glucose, TSH, Cortisol, Troponin) (5). Eine gute Aufklärung der Patienten ist ebenso wichtig wie die Information des Hausarztes und anderer beteiligter Fachspezialisten, damit bei Auftreten von möglichen irAE rasch und richtig reagiert wird.