Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen. Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität. Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die Beurteilung von Altersbedingten Veränderungen durch eine geriatrische Untersuchung ist vor Behandlungsbeginn einer
Chemotherapie sehr wichtig. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit Hilfe von Geriatric Assessment-Variablen, ältere Erwachsene identifiziert werden können, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität durch die Chemotherapie am höchsten ist.
Orale onkologische Therapien stellen mehrere Vorteile dar. Sie enthalten aber auch Nachteile, vor allem beim älteren Patienten, die zu einer schlechteren Effizienz oder früherem Therapieabbruch führen können.
Trotz der physiologischen Phänomene der Immunoseneszenz und des Inflammaging, die Daten, die aus Subgruppenanlaysen von Metaanalysen hauptsächlich kommen, zeigen tendenziell, dass eine Immuntherapie auch bei älteren Patienten wirksam und gut verträglich ist.

Einleitung

Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen.(1) Obwohl die meisten Krebserkrankungen bei älteren Menschen auftreten, werden neue Krebsmedikamente hauptsächlich zugelassen auf der Grundlage von Daten die bei jüngeren Menschen oder einer Auswahl gesunder älterer Menschen ohne Komorbiditäten oder geriatrische Beeinträchtigungen untersucht werden.
Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität.(2) Darüber hinaus wird älteren Erwachsenen seltener eine Chemotherapie angeboten, da sie Bedenken hinsichtlich ihrer Fähigkeit haben, die Behandlung zu überstehen.(3)
Wichtig ist, dass sich die Pharmakologie von Krebsmedikamenten bei jüngeren und älteren Menschen aufgrund von Veränderungen in der Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten, dem Leberstoffwechsel, der renalen und hepatischen Ausscheidung und der Pharmakodynamik unterscheiden kann. (4)

Pharmakokinetik bei älteren Leuten

Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die folgenden gelisteten Parametern können einen Einfluss in der onkologischen Behandlung haben:

– Orale Absorption
– Verteilungsvolumen
– Körperzusammensetzung
– Serum Albumin
– Hemoglobin
– Lebermetabolismus
– Renale Ausscheidung
– Biliäre Ausscheidung
– Medikamentöse Interaktionen
– Pharmakodynamik auf die zelluläre Ebene

(5) Das Verteilungsvolumen (Vv) ist Funktion der Körperzusammensetzung, des Serumproteinprofils und der Blutzellen (z. B. Erythrozyten). Bis zum Alter von 85 Jahren kommt es in der Regel zu einem fortschreitenden Anstieg des Körperfetts und einem Rückgang des Körperwassers. Es wird geschätzt, dass der Fettgehalt im Alter zwischen 25 und 75 Jahren von 15 % auf 30 % des Körpergewichts ansteigt und der intrazelluläre Wassergehalt von 42 % auf 33 % abnimmt.[4] Diese Veränderungen neigen dazu, das Verteilungsvolumen von wasserlöslichen Arzneimitteln wie Anthrazyklinen zu verringern und dem Verteilungsvolumen von fettlöslichen Verbindungen wie Carmustin (BCNU) zu erhöhen. Auch die Leberfunktion wird durch das Alter verändert: Es wurde über eine Abnahme der Lebergrösse (um 18–44 %), des Blutflusses, der Albuminproduktion und der CYP-Funktion berichtet. Die abnehmende renale Ausscheidung von Arzneimitteln ist wegen der glomerulären Veränderung die am besten vorhersehbare pharmakokinetische Veränderung. Die Filtrationsrate (GFR) nimmt ab einem Alter von 40 Jahren kontinuierlich mit dem Alter um etwa 1 ml/min pro Jahr ab.

Geriatrische Evaluation

Chemotherapie-Toxizität Prädiktoren

Uebersicht verschiedener Chemotherapien bei betagen Karzinompatienten (9)

Alkylanzien

Intravenöse Fluoropyrimidine

Platine

Anthrazykline

Antimikrotubuli

Seit der Entwicklung des ersten Immuncheckpoint-Inhibitors, ist in der Tumor-Immuntherapie eine neue Ära eingeleitet worden, und die Ansprech- und Überlebensraten vieler Tumorentitäten haben sich verbessert. Trotz dieser ermutigenden Fortschritte, ist die Zahl der Patienten, die ein dauerhaftes Ansprechen erreichen durch Resistenzmechanismen limitiert und immun-vermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE) erschweren die Behandlung. Der Mechanismus der irAE ist nicht in allen Details verstanden. Wir fassen in dieser Übersichtsarbeit die Wirkmechanismen von Immuncheckpoint-Inhibitoren, die verschiedenen Formen von irAE und deren mögliche Entstehungsmechanismen zusammen und beschreiben mögliche Strategien zur Prävention sowie Behandlungsmöglichkeiten.

Einführung

In den letzten Jahren wurden grosse Fortschritte in der Tumor-Immuntherapie erzielt, wodurch die Überlebensrate von Tumorpatienten für einige Tumorentitäten deutlich verbessert werden konnte. Es gibt verschiedene Arten von Immuntherapeutika, darunter Tumorimpfstoffe, zelluläre Immuntherapien, immunmodulatorische Medikamente und Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). Eine Vielzahl neuer immuntherapeutischer Therapien ist in Entwicklung. Trotz dieser grossen Fortschritte bleiben im klinischen Alltag die konventionelle Chemotherapie sowie die Radiotherapie wichtige Säulen der onkologischen Therapie. Die ICI haben sich in den letzten Jahren jedoch bei verschiedenen Tumorentitäten zu einer wichtigen Behandlungsoption entwickelt, wobei diese Substanzen als Monotherapie, in Kombination oder zusammen mit einer Chemotherapie eingesetzt werden. Mit dem zunehmenden Einsatz der ICI nimmt die Zahl der immun-vermittelten Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE) zu und es ist wichtig, dass alle an der Behandlung beteiligten Spezialisten über diese Nebenwirkungen Bescheid wissen und sie frühzeitig erkennen können. Die typischen irAE unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht von Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie. Sie können in unterschiedlichen Organsystemen und zu jeglicher Zeit unter der Therapie oder selten auch erst nach einer abgeschlossenen Therapie auftreten. Es ist wichtig zu beachten, dass irAE oft einen verzögerten Beginn und einen protrahierten Verlauf haben. IrAE können jedes Organ betreffen, sie sind in der Regel gut behandelbar und reversibel, aber einige irAE können schwerwiegend sein und zu dauerhaften gesundheitlichen Folgen und zum Tod führen. Mit dieser Übersicht möchten wir die wichtigsten irAE darstellen und aufzeigen, dass eine frühe Erkennung und ein interdisziplinäres und multiprofessionelles Vorgehen von grosser Bedeutung ist.

Wirkmechanismus der Tumor-Immuntherapie

In den meisten Fällen eliminiert das Immunsystem neu entstehende Tumorzellen in einer frühen Phase, so dass kein Tumor manifest wird. Tumorzellen können aber verschiedene Strategien entwickeln, um das Immunsystem zu umgehen. Diese immunsuppressiven Mechanismen von Tumorzellen können bei verschiedenen Tumoren unterschiedlich ausgeprägt sein. Das Wissen um die komplexe Interaktion zwischen dem Immunsystem und Tumorzellen hat zur Entwicklung der Tumor-Immuntherapie geführt. Die sogenannten Immuncheckpoints sind einer der Mechanismen, mit denen sich Tumorzellen im Körper tarnen. Über die Expression von inhibitorischen Immuncheckpoints können sich Tumorzellen der Erkennung durch das Immunsystem entziehen (Immunevasion). Daneben können Tumoren immunsuppressive Zytokine sezernieren und die Rekrutierung von immunsuppressiven Immunzellen fördern. Die T-Lymphozyten (auch T-Zellen genannt) stehen im Zentrum der zellvermittelten Immunität. Aktivierte T-Zellen können eine grosse Anzahl von Zytokinen sezernieren, um Immuncheckpoints zu aktivieren. Tumorzellen hemmen die Aktivierung von T-Zellen durch die Expression bestimmter Checkpoint-Proteine. Zu den bisher identifizierten inhibitorischen Immuncheckpoints gehören vor allem PD-1 (programmed cell death 1), der zugehörige Ligand PD-L1, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) und LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3). Weitere Immuncheckpoints sind TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), CD47, TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) und VISTA (V-domain Ig suppressor of T-cell activation). Die Immun-Checkpoint-Blockade zielt darauf ab, in die hemmenden Signalwege, die die T-Zell-Reaktivität auf natürliche Weise einschränken, einzugreifen. Dadurch wird die Aktivierung und Aufrechterhaltung der Effektorfunktion von T-Zellen ermöglicht [1]. Die am häufigsten eingesetzten ICI sind die monoklonalen anti-PD-1/PD-L1 Antikörper Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Dortarlimab und Cemiplimab, die monoklonalen anti-CTLA-4 Antikörper Ipilimumab und Tremelimumab, die in Kombination mit Nivolumab bzw. Durvalumab eingesetzt werden, sowie der anti-Lag-3 Antikörper Relatlimab, der in Kombination mit Nivolumab eingesetzt wird.

Epidemiologie der immun-vermittelten Nebenwirkungen

IrAEs sind häufig und treten bei 90 % der Patienten, die mit einem anti-CTLA-4 Antikörper behandelt werden und bei 70 % der Patienten, die mit anti-PD-1/PD-L1 Antikörpern behandelt werden auf. Die Inzidenz von irAE bei einer Monotherapie liegt zwischen 15-90%, wobei höhergradige Nebenwirkungen (Grad 3/4 nach CTCAE-Kriterien) mit einer Inzidenz von 0-66% vorkommen. Im Vergleich zu den Antikörpern gegen PD-1/PD-L1 gehen anti-CTLA-4-Antikörper mit einer höheren Inzidenz von irAE einher. Bei Kombinationstherapien ist die Inzidenz höher als bei einer Monotherapie. Bei einer Monotherapie mit anti-PD-1/PD-L1 Inhibitoren liegt die Gesamtrate von irAE bei rund 70%, höhergradige irAE kommen mit einer Inzidenz von 14% vor. Die Therapie-assoziierte Mortalität liegt bei weniger als 1%. Die meisten irAE treten in den ersten 3-4 Monaten nach Behandlungsbeginn auf, aber auch eine verzögerte Toxizität ist möglich [2]. ICI-bedingte irAE sind organspezifisch, wobei kutane irAE (insbesondere leichter Juckreiz oder Hautausschlag) am häufigsten vorkommen, gefolgt von gastrointestinaler Toxizität, die sich häufig als Durchfall in Folge einer Kolitis manifestiert [3]. Am dritthäufigsten sind endokrine irAE, einschliesslich Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hypothyreose und Hyperthyreose), Hypophysitis und Nebenniereninsuffizienz. Muskuloskelettale Toxizität (wie leichte Gelenk- oder Muskelschmerzen) und okuläre Toxizität (trockene Augen und Uveitis) werden ebenfalls häufig berichtet. Lungenentzündung, Myokarditis, Neurotoxizität, Myositis, Nephritis und hämatologische Toxizität sind nicht sehr häufig, aber der potentielle Schweregrad ist erwähnenswert. Die Mortalitätsrate bei Auftreten einer Myokarditis ist mit 39,7 % sehr hoch. Die Neurotoxizität ist insgesamt selten, kann aber schwerwiegend verlaufen, wobei Enzephalitis und schwere Myasthenia gravis die häufigsten schwergradigen Ereignisse sind. Die Rate der irAE ist bei unterschiedlichen Tumorentitäten ähnlich, unterscheidet sich jedoch zwischen den verschiedenen Substanzklassen der ICI, abhängig vom entsprechenden Zielmolekül der Wirkung. CTLA-4 Inhibitoren verursachen häufig Kolitis, Hypophysitis und Hautausschlag, während PD-1/PD-L1 Inhibitoren häufiger Schilddrüsenfunktionsstörungen und auch pulmonale Toxizität verursachen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von CTLA-4 Inhibitoren in Kombination mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren sind kutane und endokrine Nebenwirkungen. Gastrointestinale Beschwerden in Form von Durchfall durch eine immun-vermittelte Kolitis sind ebenfalls häufig.

Mechanismen der immun-vermittelten Nebenwirkungen

Es ist offensichtlich, dass irAE Ähnlichkeiten mit Autoimmunerkrankungen aufweisen. Der genaue pathophysiologische Mechanismus von irAE ist nach wie vor unklar. Gegenwärtig geht man davon aus, dass irAE mit den Veränderungen in der Funktion des körpereigenen Immunsystems zusammenhängen. Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, die das Auftreten von irAE erklären, so zum Beispiel die Produktion von Autoantikörpern, die Infiltration von aktivierten T-Zellen in unterschiedliche Organe, wobei hier die Bedeutung von übereinstimmenden Antigenen diskutiert wird und die Ausschüttung von entzündlichen Zytokinen wie Interleukinen [4].

Häufige immun-vermittelte Nebenwirkungen

IrAEs betreffen verschiedene Organsysteme des gesamten Körpers. Es können alle Organe betroffen sein. Am häufigsten manifestieren sich irAE an der Haut, im Verdauungstrakt, im endokrinen System und in den Atemwegen. Selten, aber von Relevanz und potentiell bedrohlich sind neurologische und kardiale Nebenwirkungen.

Kutane immun-vermittelte Nebenwirkungen

Kutane irAE sind am häufigsten und treten in der Regel zuerst auf. Die häufigsten kutanen Veränderungen sind ekzematöse, morbilliforme und lichenoide Dermatosen sowie Vitiligo und Pruritus. Zu den weniger häufigen unerwünschten Ereignissen gehören psoriatiforme Hautveränderungen, bullöse Läsionen sowie schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und konstitutionellen Symptomen. Aufgrund des Wirkmechanismus von ICIs gibt es eine Vielzahl von rheumatischen Nebenwirkungen, die zusammen mit den kutanen Veränderungen auftreten können, wie eine Sklerodermie, eine Der­matomyositis, ein kutaner Lupus erythematodes und verschiedene Formen von Vaskulitiden. Die Inzidenz kutaner Ne­benwirkungen ist bei der Monotherapie mit CTLA-4 Anti­körpern höher als bei PD-1 Antikörpern, ist jedoch am häufigsten bei einer Kombinationstherapie. Ein makulopapulöser Hautausschlag tritt bei bis zu 60 % der mit CTLA-4 Inhibitoren behandelten Patienten und bei 24% unter einer anti-PD1 Therapie auf und kann ein Vorläufer anderer unerwünschter immun-vermittelter Reaktionen sein. Der Ausschlag tritt in der Regel am Rumpf und/oder an den Extre­mi­täten auf, meist an den Streckseiten. Die Beugeseiten, die
Kopfhaut, die Handflächen und das Gesicht sind seltener
betroffen.

Gastrointestinale immun-vermittelte Nebenwirkungen

Die Manifestationen von gastrointestinalen und hepatobiliären Nebenwirkungen, die durch die ICI-Behandlung verursacht werden, sind umfangreich. Die wichtigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen sind Enteritis und Kolitis, die sich mit Durchfall manifestieren. Gastrointestinale Nebenwirkungen können jederzeit unter der Therapie auftreten. Sie können aber auch erst Wochen oder Monate nach der ICI-Therapie auftreten. Begleitende Symptome wie Bauchschmerzen, Fieber, Blut- oder Schleimabgang ab ano, Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. Die häufigsten Erscheinungsformen von irAE, die den oberen Magen-Darm-Trakt betreffen, sind Appetitlosigkeit und Übelkeit. Stomatitis, Ösophagitis, Dysphagie, Gastritis, Erbrechen und gastroösophageale Refluxkrankheit können in einigen Fällen ebenfalls auftreten. Bei Patienten, die PD-1/PD-L1 Inhibitoren erhalten, liegt die Häufigkeit von Durchfall bei 12,1-13,7 % und die Häufigkeit einer Kolitis bei 0,7-1,6 %. Gastrointestinale irAE sind bei Patienten, die CTLA-4 Inhibitoren erhalten häufiger und schwerer als bei Patienten, die PD-1 Inhibitoren erhalten, wobei die Raten für Durchfall bei 27-54 % und für Kolitis bei 8-22 % liegen. Wenn die beiden Inhibitoren zusammen eingesetzt werden, sind die Häufigkeit und der Schweregrad von irAE im Gastrointestinaltrakt deutlich erhöht. Darüber hinaus wird die zeitgleiche Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika mit einem erhöhten Risiko einer Kolitis in Verbindung gebracht.

Immun-vermittelte Hepatotoxizität

Der detaillierte Mechanismus der Hepatotoxizität ist nicht bekannt. Es wurde festgestellt, dass die sekundäre Aktivierung von CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten, verschiedenen CD4+ T-Zell-Populationen sowie Zytokinen zu einer Leberschädigung führt. Anhand der Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte kann die Leberschädigung gradiert werden. Histologisch gesehen können ICI verschiedene Formen der Leberschädigung verursachen, darunter eine panlobuläre Hepatitis, eine perivaskuläre infiltrierende Endotheliitis oder ein acholestatisches Muster mit einer proliferativen Destruktion der Gallengänge sowie eine gemischte Pfortader-Entzündung mit einer leichten lobulären nekrotisierenden Entzündung. Eine Lebertoxizität manifestiert sich typischerweise innerhalb der ersten 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Im Rahmen der ICI-Therapie verläuft die Hepatitis in der Regel asymptomatisch und äussert sich in einem Anstieg der ALT- und/oder AST-Werte. Ein akutes Leberversagen ist selten (0.1-0.2%). Die Raten einer immun-vermittelten Hepatotoxizität jeden Grades waren am niedrigsten bei einer anti-PD-1/PD-L1 Monotherapie (0,7 %-2,1 %) und am höchsten bei einer Kombinationstherapie mit anti-CTLA-4/PD1 Antikörpern (13 %). Die Gesamtinzidenz einer höhergradigen Lebertoxizität lag zwischen 0,6 % und 11 %.

Endokrine immun-vermittelte Nebenwirkungen

Zu den endokrinen Organen, die am häufigsten von einer ICI-bedingten irAE betroffen sind, gehören die Schilddrüse, die sich typischerweise als Hypothyreose manifestiert, die oft sekundär zu einer Thyreoiditis auftritt, die Hypophyse (Hypophysitis oder Hypopituitarismus) und die Beta-Zellen des Pankreas (ähnliches Erscheinungsbild wie bei Diabetes Typ I). Die Gesamtinzidenz klinisch signifikanter endokriner Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, liegt bei etwa 10 %.

Schilddrüse

Die meisten Schilddrüsenfunktionsstörungen treten 1-2 Monate nach Beginn der ICI-Therapie auf. irAE der Schilddrüse können in Thyreotoxikose und Hypothyreose unterteilt werden. Schilddrüsenentzündungen können während der Behandlung mit jeder Art von ICI auftreten. Eine Hypothyreose tritt bei 6-9 % der mit anti-PD-1/PD-L1 Inhibitoren behandelten Patienten, bei 4-9 % der mit anti-CTLA-4 behandelten Patienten und bei etwa 16 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten auf. Damit sind Schilddrüsenfunktionsstörungen die häufigsten endokrinen irAE.

Hypophyse

Die Hypophysitis ist eine seltene, aber wichtige irAE, die häufig mit Symptomen wie Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Schwäche, Kopfschmerzen und Gonadotropin­mangel, einschließlich Libidoverlust oder erektiler Dysfunktion, einhergeht. Im Labor zeigt sich eine Hyponatriämie sowie eine Erniedrigung von ACTH und TSH. Die Rate der Hypophysitis liegt unter Ipilimumab bei 3,2 % und ist bei anti-PD-1/PD-L1 Antikörpern deutlich seltener (0,1-0,4 %). Die Hypophysitis tritt in der Regel innerhalb der ersten 2-3 Monate nach Beginn der Behandlung auf, kann sich aber auch erst später manifestieren.

Diabetes

Der relativ seltene ICI-assoziierte Diabetes mellitus hat eine geschätzte Inzidenz von 3,5 %. Er kann einen schwerwiegenden Verlauf haben. Die Symptome bei Patienten mit ICI-bedingtem Diabetes sind vielfältig und reichen von asymptomatischer Hyperglykämie, Polyurie und Polydipsie bis hin zur gefährlichen diabetischen Ketoazidose. Ein Diabetes mellitus manifestiert sich in der Regel in den ersten Monaten der ICI-Therapie. Bei Patienten, die eine anti-CTLA-4 Therapie erhalten, ist die Wahrscheinlichkeit, an Diabetes zu erkranken, deutlich geringer als bei Patienten, die mit einem anti-PD-1/PD-L1 Antikörper behandelt werden.

Immun-vermittelte Neurotoxizität

Die Inzidenz neurologischer irAE wird mit ca. 1 % angegeben . Obwohl sie selten sind, können sie die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen und lebensbedrohliche Verläufe aufweisen. Sie verdienen daher besondere Aufmerksamkeit. Die Kombinationstherapie mit anti-PD-1/ PD-L1 und anti-CTLA-4 Antikörpern führt zu der höchsten Inzidenz von neurologischen Nebenwirkungen, gefolgt von der anti-PD-1/ PD-L1 Monotherapie, und der Therapie mit anti-CTLA-4 Antikörpern, mit Inzidenzraten von 12 %, 6,1 % bzw. 3,8 %. Die Neurotoxizität kann sich als myasthenisches Syndromen, Meningitis, isolierte oder generalisierte Neuropathie und selten als Enzephalitis manifestieren.

Kardiotoxizität

Wie die herkömmliche Chemotherapie können auch die Immuntherapeutika kardiovaskuläre Nebenwirkungen haben, einschliesslich Myokarditis, Rhythmusstörungen, Myokardfibrose und Kardiomyopathie. Das Auftreten einer Myokarditis ist selten, wobei aber letale Fälle beschrieben sind. Studien haben gezeigt, dass PD-1 und PD-L1 in Kardiomyozyten von Ratten und Menschen exprimiert werden. Die Mutation des PD-1-kodierenden Gens in Mäusen führt zu dilatativer Kardiomyopathie. Die Deletion von CTLA-4 und PD-1 führt zu einer autoimmunen Myokarditis. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist, dass aktivierte T-Zellen übermäßig viel Interferon-alpha, Granzyme B und TNF-alpha produzieren, was zu Herzschäden führen kann. Daher könnte die Blockade von TNF-alpha ein Ansatz sein, um die Manifestation einer ICI-bedingten Kardiotoxizität zu verhindern. Die ICI-assoziierte Kardiotoxizität tritt typischerweise in den ersten Monaten unter der ICI-Therapie auf. Eine verzögerte, chronische Kardiotoxizität, wie wir sie von der Chemotherapie kennen, ist bei mit ICI behandelten Patienten nicht beschrieben.

Immun-vermittelte Nephrotoxizität

Eine Nephrotoxizität unter ICI tritt eher selten auf, wird aber aufgrund diagnostischer Schwierigkeiten häufig unterschätzt. Unter einer ICI-Therapie kann es zu einer akuten Niereninsuffizienz im Rahmen einer interstitiellen Nephritis kommen, wobei mehrere Kompartimente der Niere (Glomeruli, proximale/distale Tubuli und interstitielles Gewebe) betroffen sein können. Wie bei den meisten anderen irAE ist auch das Risiko einer immun-vermittelten Nephritis bei einer Kombinationstherapie mit anti-PD-1/PD-L1 und anti-CTLA-4 Antikörpern höher als bei einer Monotherapie. Besonders zu beachten ist das Risiko einer Nierenfunktionsstörung bei der Kombination einer ICI-Therapie mit einer Chemotherapie. Andere Arten von Nierenschäden, wie eine IgA-Nephropathie sowie eine renale tubuläre Azidose können ebenfalls mit ICI in Verbindung gebracht werden. Veränderungen im Elektrolythaushalt, einschliesslich Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie und Fanconi-Syndrom, erfordern eine sorgfältige Überwachung, um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden.

Pulmonale Nebenwirkungen

Über eine Atemwegstoxizität aufgrund von ICIs wird häufig berichtet. Die Häufigkeit respiratorischer irAE korreliert mit bestimmten Tumorarten, einschließlich einer erhöhten Inzidenz bei Patienten mit Bronchialkarzinom, wobei 17 % der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom über mindestens eine respiratorische irAE berichten. Pulmonale irAE treten typischerweise in den ersten drei Monaten der Therapie auf, wobei die Inzidenz bei Männern höher ist als bei Frauen. Dies möglicherweise, weil die Inzidenz von Lungenkrebs bei Männern höher ist als bei Frauen. Anti-PD-1- und anti-PD-L1 Therapien waren signifikant mit respiratorischer Toxizität assoziiert, während der kausale Zusammenhang zwischen anti-CTLA-4 Antikörpern und respiratorischer Toxizität nicht signifikant war. Pulmonale irAE manifestieren sich typischerweise als interstitielle Lungenerkrankungen.

Management von immun-vermittelten Nebenwirkungen

Der breite Einsatz der Immuntherapien erfordert Kenntnisse über die häufigen und typischen Nebenwirkungen von allen Fachpersonen, die in die Betreuung von Tumorpatienten involviert sind. Die meisten irAE sind reversibel, wenn sie rechtzeitig diagnostiziert werden. Daher ist es wichtig, bei Patienten, die unter einer Immuntherapie stehen bei neu auftretenden Symptomen oder Befunden immer an eine mögliche immun-vermittelte Reaktion zu denken.
Die Behandlung von irAE folgt einem Ansatz, der dem von Autoimmunerkrankungen ähn elt. Kortikosteroide sowie andere Immunmodulatoren spielen eine zentrale Rolle. Zudem sollte die Immuntherapie immer pausiert werden. Eine Dosisanpassung ist nicht empfohlen, da die Nebenwirkungen weitgehend dosisunabhängig sind. Ein definitiver Abbruch der Therapie sollte in Abhängigkeit der Art und des Schweregrades der Nebenwirkung evaluiert werden. Für diese Entscheidung und die generelle Handhabung der immun-vermittelten Nebenwirkungen ist eine enge Abstimmung zwischen dem behandelnden Onkologen/Hämatologen und anderen Fachspezialisten notwendig. An vielen Kliniken haben sich Immuntherapie-Boards etabliert, bei denen komplexe Fälle interdisziplinär besprochen werden.
Leichtgradige Nebenwirkungen bedürfen mit wenigen Ausnahmen keine immunsuppressive Therapie und können durch eine alleinige Pausierung des ICI kontrolliert werden. Die meisten irAE Grad 2 können durch die Gabe von Kortikosteroiden (Anfangsdosis 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) behandelt werden. Bei irAE des Grades 3 empfiehlt sich der Einsatz hochdosierter Kortikosteroide (Prednison 1-2 mg/kg/Tag oder äquivalente Kortikosteroide). Die Steroide sollten unter sorgfältiger Überwachung der Symptome über 4-6 Wochen ausgeschlichen werden.
Ein Wiederbeginn der Immuntherapie ist möglich, wenn die Symptome und/oder Laborwerte wieder ≤Grad 1 sind. Bei Auftreten von Grad 4 irAE sollte die Therapie mit ICI dauerhaft abgesetzt werden. Eine Ausnahme davon stellen endokrinologische Nebenwirkungen dar, die einer Hormonsubstitution bedürfen.
Verschiedene immunmodulierende Wirkstoffe, wie zum Beispiel Infliximab, Rituximab oder der anti-Interleukin-6-Rezeptor Inhibitor Tocilizumab stehen für spezifische und schwere irAE zur Verfügung. Auch werden bei schweren Verläufen andere immunsuppressive Substanzen eingesetzt. Hierbei ist stets eine interdisziplinäre Besprechung der Situation notwendig und die problematischen Folgen hinsichtlich der Suppression der Immunantwort auch auf den Tumor sind vorsichtig abzuwägen. Der genaue Ansatz und die Dosierung hängen vom Schweregrad und der Form der vorliegenden irAE ab.
Nach den derzeitigen Behandlungsrichtlinien können die meisten immunbedingten unerwünschten Ereignisse (irAE) kontrolliert und rückgängig gemacht werden, und die Behandlungsdauer beträgt normalerweise 4-8 Wochen. Bei einigen endokrinen Erkrankungen handelt es sich jedoch um besondere Situationen, die eine langfristige Anwendung der Hormonersatztherapie erfordern.
Um möglichen irAE vorzubeugen oder sie früh zu erkennen ist eine gute Beurteilung der Patienten vor Beginn einer Immuntherapie von grosser Bedeutung. Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen oder anderen entzündlichen Erkrankungen haben ein höheres Risiko und der Einsatz der Immuntherapien sollte vorsichtig abgewogen werden. Zudem sollte bei allen Patienten vor Beginn der Therapie eine ausführliche Anamnese erhoben werden und auch sollten einige Laborparameter vor Beginn der Therapie und regelmässig unter laufender Therapie bestimmt werden (u.a. Blutbild, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, Glucose, TSH, Cortisol, Troponin) (5). Eine gute Aufklärung der Patienten ist ebenso wichtig wie die Information des Hausarztes und anderer beteiligter Fachspezialisten, damit bei Auftreten von möglichen irAE rasch und richtig reagiert wird.

Das Mammakarzinom hat heute eine deutlich bessere Prognose als noch vor zwei bis drei Dekaden. Die Behandlungsoptionen wurden deutlich verbessert. Durch neue Systemtherapie sind aber auch Nebenwirkungen hinzugekommen, die der Kliniker erst kennen lernen muss, um sie optimal behandeln zu können. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über die wichtigsten Neuerungen der letzten 10 Jahre im Bereich der Systemtherapie und zeigt auch die wichtigsten Nebenwirkungen und deren Management auf.

Einführung

In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6.000 Frauen und 30-50 Männer an Brustkrebs. Die Sterberate an Brustkrebs liegt dabei bei 1300 Frauen pro Jahr. (1) In den letzten Jahrzehnten hat sich die Prognose deutlich gebessert durch verschiedene Faktoren wie beispielweise: Screening Mammographien, optimale Radiotherapie und auch Verbesserungen in der molekularen Diagnostik und in der Systemtherapie. Weltweit geht man heute von einer Heilungsrate in den westlichen Ländern von rund 85% aus. (2) Durch schonendere und strikter indizierte lokale und systemische Behandlungen wurden die Morbidität reduziert und die Lebensqualität verbessert.
Sollte es zu einem Rezidiv mit Metastasen kommen, gibt es heute bessere Behandlungsmöglichkeiten einschliesslich molekular basierter Therapien und zielgerichteter Therapien. Die Behandlung des frühen wie auch metastasierten Mammakarzinoms basiert weiterhin auf den intrinsischen Subtypen: (3)
a) Luminal A
b) Luminal B
c) Triple negativer Brustkrebs
d) HER2 positiver Brustkrebs
Die wichtigsten Behandlungen umfassen die anti-estrogene Therapie, Chemotherapie und zielgerichtete Therapie sowie Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die wichtigsten Behandlungsoptionen beim frühen Mammakarzinom. (4, 5)
Bei den metastasierten Tumorerkrankungen sind weitere molekulare Marker hinzugekommen: BRCA-Status, PDL-1 Status, ESR – Status und PIK3CA Status und HER2-low Status. Anhand dieser Marker kann häufig eine zielgerichtete Therapie empfohlen werden mittels PARP-Inhibitoren, Immuncheck-Point-Inhibitoren, selektiven Estrogenrezeptor-Downregulators (SERDS), PIK3CA-Inhibitoren und Antikörper-Drug-Konjugaten. (6, 7)
In den letzten 10 Jahren haben sich in der Systemtherapie des frühen wie auch fortgeschrittenen Mammakarzinoms zahlreiche Neuerungen ergeben.(8) Durch die neuen Substanzen musste allerdings auch neue Toxizität in Kauf genommen werden. Bei der Medikamentenentwicklung im Bereich Brustkrebs sind heute in vielen Studien auch Erhebung der Lebensqualität mittels «Patient reported outcomes» anhand von standardisierten Fragebögen selbstverständlich geworden.(9) Beim Management der verschiedenen Nebenwirkungen und Lebensqualitätsassessments werden heute auch elektronische Patientenprogramme, sogenannte eHealth Apps eingesetzt. Diese können frühzeitig zu einer Verbesserung der Arzt-Patientenkommunikation führen und sogar die Prognose verbessern. (10-12) (Abbildung 1)

Die am amerikanischen Krebskongress vorgestellte multizentrische, randomisierte Phase-IV «PreCycle» Studie untersuchte bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Behandlung mit Palbociclib plus Aromatasehemmer oder Palbociclib plus Fulvestrant erhielten, die Rolle einer solchen Patienten-App.(13,14) In den Jahren 2017 und 2021 wurden 499 Patientinnen 2:1 in den aktiven (CANKADO PRO-React; Arm A) oder inaktiven (CANKADO Inform; Arm B) Arm randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (TTD QoL). Bei allen Patientinnen wurde ein signifikant verringertes Risiko für den aktiven CANKADO-Arm A hinsichtlich der TTD QoL gezeigt (p = 0,03). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 21,4 Monate im Arm A und 18,7 Monate im Arm B. Das mediane Gesamtüberleben wurde im Arm A nicht erreicht und war bei 42,6 Monaten im Arm B.
Zusätzlich können eHealth Anwendungen die Therapiekontrollen erleichtern und auch der Patientin mit Mammakarzinom eine verbesserte Kommunikation mit dem Spital und eine bessere Informationsquelle ermöglichen.

Neue Systemtherapieoptionen beim frühen Mammakarzinom und das Management der Nebenwirkungen

Sowohl beim TNBC als auch beim HER2-positiven Mammakarzinom wird häufig eine neo-adjuvante Chemotherapie appliziert, die bei letzterem mit Antikörpern kombiniert wird.(15) Der Vorteil des neo-adjuvanten Konzepts beinhaltet: Prognostische Information, Verkleinerung des Tumors, Zeitgewinn für die genetische Testung und Verbesserung der Therapieentscheide nach Remissionsstatus. In der Regel werden 6-8 Zyklen Chemotherapie appliziert vor der Operation und die Antikörper werden auch nach der Operation weiter verabreicht.
Beim frühen HER2+ Mammakarzinom empfehlen heute viele Onkolog*Innen eine anthracyline-freie Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab. Dabei können pathologisch komplette Remissionen bis zu 60% erreicht werden. (16, 17) Besseres Ansprechen erreichen Tumore, bei denen hohe Tumor-infiltrierende Lymphozyten nachzuweisen sind.(18) Durch die anthracyline-freien Regime ist das Risiko für Chemotherapie-assoziierte Leukämien deutlich geringer und auch das Risiko für eine anthracyline-induzierte Kardiopathie fehlt. Allerdings müssen Patientinnen bei HER2-gerichteter Therapie weiterhin kardiologisch monitorisiert werden. Nach den aktuellen ESC Guidelines soll zu Beginn der Therapie eine Risikostratifizierung erfolgen. (19) Alle Patientinnen sollten als Baseline ein transthorakales Echokardiogramm (TTE), EKG und Labor mit Troponin und NT-proBNP erhalten. Während der Trastuzumab-basierten Therapie sollten TTE und Labor alle 3 Monate wiederholt werden. Nach der Therapie sollte für die «High-risk» Patientinnen nach 3 Monaten und 12 Monaten ein TTE und Labor erfolgen, für die «Low-risk» Patientinnen sollte 12 Monate post-Therapie noch ein TTE und Labor erfolgen.

Bei kompletter pathologischer Remission sollte nur die Antikörpertherapie weiter verabreicht werden. Dabei sollte das kardiologische Monitoring wie oben beschrieben weitergemacht werden. Sollte es nicht zu einer kompletten pathologischen Remission kommen, sollte eine Therapie mit Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) durchgeführt werden. In der KATHERINE Studie war die Therapie mit T-DM1 einer alleinigen Trastuzumab-Erhaltungstherapie bei non-pCR deutlich überlegen. Somit ist T-DM1 heute der Standard bei Patientinnen mit HER2+ Mammakarzinom, die keine komplette Remission erreichen. Die Verträglichkeit von T-DM1 ist in der Regel gut, die häufigsten Nebenwirkungen in der KATHERINE Studie waren Blutbildveränderungen mit Thrombozytopenie.(20)
Beim frühen TNBC die neo-adjuvante Chemotherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab kombiniert. Die Hinzunahme des Pembrolizumab hatte die komplette Remissionsrate um rund 15% Punkte verbessert und auch die Rate an Rezidiven deutlich verringert. Der Effekt war unabhängig vom PDL-1 Status. Bei hoher Anzahl an TILs war der Effekt für eine pCR höher und auch unabhängig von der PDL-1 Blockade.(21, 22)
In der Phase II Studie GeparNueovo wurde eine neo-adjuvante Chemotherapie mit Durvalumab -einem PDL-1 Checkpoint-Inhibitor- ebenfalls in neo-adjuvanter Absicht untersucht. In dieser Phase II Studie fand sich ein signifikanter Effekt auf das Gesamtüberleben bei noch kurzem Follow-up. (23)

Die Immuntherapie wurde mittlerweile zum Standard beim TNBC mit mindestens 2 cm Durchmesser und/oder Lymphknotenbefall, weil es dort entscheidend zur Prognoseverbesserung beiträgt. Offen bleibt, ob auch für kleinere Tumoren von einer Chemo-Immuntherapie ein Nutzen erbracht werden kann.(22)

Nebenwirkungen der Immuntherapie sind im Vergleich zur Chemotherapie verschieden. Dabei ist die Interaktion zwischen T-Zellen und Tumor, sowie auch eigenem «Körpergewebe» wichtig. Bei der Blockade der Immuncheckpoint-Pathways kommt es zu einer generalisierten Aktivierung von T-Zellen. Die Checkpoints der T-Zellen helfen Autoimmunität und Toleranz zu vermeiden und das Immunsystem sozusagen zu kontrollieren. (24) Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist mittlerweile eine der wichtigsten Therapien im Bereich der soliden Onkologie und Standardtherapie für das maligne Melanom, Bronchuskarzinom, Mikrosatelliten-defiziente Tumore (z.B. Endometriumkarzinom, Kolorektalkarzinom) und anderer.
Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen sind gelegentlich zu finden (10-15%), können dosisabhängig sein und führen häufig zu Abbruch der Therapie. Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren zählen Hautreaktionen wie Rash, Vitiligo und andere Hautveränderungen. Zudem kommt es häufiger zu Diarrhoe durch immunvermittelte Colitiden. Eine weitere häufige Manifestation von immunvermittelten Nebenwirkungen ist eine Hyperthyreose, die im Verlauf zu einer Hypothyreose führt. Selten kann es zu schwerwiegenderen Fällen und Entzündungen in Organen wie der Lunge oder der Leber kommen, die lebensbedrohlich sein können.(24) Es ist wichtig, dass dann schnell eine Behandlung mit Immunsuppressiva wie Kortikosteroiden eingeleitet wird. Tabelle 2 gibt einen Überblick der wichtigsten immunvermittelten Nebenwirkungen bei verschiedenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die beim Mammakarzinom eingesetzt werden.

Bei der Behandlung der immunvermittelten Nebenwirkungen gibt es mittlerweile zahlreiche Empfehlungen und lokale Richtlinien, die den Klinikern helfen. (25, 26) In der Regel wird das Absetzen oder Pausieren empfohlen, bis die Nebenwirkung sich verbessert oder aufgelöst hat. Je nach Schweregrad wird auch ein dauerhaftes Sistieren der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor empfohlen. Therapeutisch werden Steroide lokal oder systemisch sowie verschiedene Immunsuppressive empfohlen (z.B. Infliximab oder Mycophenolat-Mofetil).

Neue Systemtherapieoptionen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom und das Management der Nebenwirkungen

Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom hat sich in den letzten 10 Jahren eine erhebliche Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten und Prognose ergeben. Molekulare Therapien und antikörperbasierte Therapien sind mittlerweile in den klinischen Alltag eingezogen.

Beim HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom sind bereits seit einigen Jahren die CDK4/6 Inhibitoren zugelassen. Die Medikamente blockieren die «Cycline-dependent Kinase -4 und -6» und verhindern so eine Komplexbildung mit Cycline D und dies führt zu einer Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins und zum Stoppen des Zellzyklus in der G1/S- Phase. Es gibt mittlerweile drei zugelassene CDK4/6 Inhibitoren (Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib), welche in Kombination mit endokriner Therapie in der 1st Line und 2nd Line beim HR+/HER2- Mammakarzinom zugelassen sind.(27-29) In den Zulassungsstudien haben die Medikamente das progressionsfreie Überleben mit allen drei Substanzen verdoppelt gegenüber der alleinigen endokrinen 1st Line Therapie. In der kürzlich veröffentlichten OS-Analyse der MONALEESA-2 Studie, welche Ribociclib plus Letrozol untersuchte, konnte gegenüber Letrozol alleine ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden. (63,9 gegenüber 51,4 Monate, p=0,008) (30)
In der Regel sind CDK4/6 Inhibitoren sehr gut verträgliche Medikamente, jedoch bestehen einige spezifische Nebenwirkungen, die jedoch durch Dosisanpassungen optimiert werden können. Tabelle 4 gibt die wichtigsten Eigenschaften des Medikamentes und die Toxizität wieder. (31)
Am Amerikanischen Krebskongress in Chicago wurden dieses Jahr erstmalig die Daten der SONIA Studie vorgestellt. Dies ist eine Phase III Studie mit 1050 Patientinnen, welche untersuchte, ob die Verschiebung des CDK4/6 Inhibitors in die 2nd Line die Prognose verschlechtert. Letztendlich hatte die 2nd line Therapie mit dem CDK4/6 Inhibitor Palbociclib keinerlei Auswirkung auf die Gesamtprognose der Patientinnen. Es erscheint wichtig, solche Sequenzierungsstudien durchzuführen, die Daten der CDk4/6 Inhibitoren besonders des Ribociclib in der 1st line sind so stark, dass aus unserer Sicht sich draus noch kein «Practice Change» ergibt.(32)

Eine weitere wichtige noch relativ neue Substanzklasse sind die sogenannten Antikörper-Medikamenten-Konjugate (ADCs). Die Idee hinter ADCs besteht darin, dass ein Anti­körper an ein speziell ausgewähltes «Target» der Tumorzelle bindet und anschließend die an den Antikörper gebundene Chemotherapie (Payload) freisetzt, um die Tumorzelle zu zerstören.(33) Der Antikörper wird so konstruiert, dass er spezifisch an die Tumorzellen bindet. Dadurch soll verhindert werden, dass gesunde Zellen geschädigt werden. Die Verbindung zwischen dem Chemotherapie-Molekül und dem Antikörper, der sogenannte Linke, sorgt dafür, dass die Chemotherapie zielgenau an den Tumorzellen «abgeladen» wird. ADCs können bei vielen Arten von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom sind zurzeit drei Substanzen in der Schweiz zugelassen: Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) und Sacituzumab-Govitecan(SG).(34-36) Das Trastuzumab-Emtansine wird sowohl beim frühen wie auch beim metastasierten HER2+ Mammakarzinom eingesetzt. Beim metastasierten HER2+ Mammakarzinom wurde sowohl das PFS als auch das OS in der 2nd Line nach Taxan- und Trastuzumab-haltiger Chemotherapie verlängert (EMILIA Studie).(37)
Das Medikament Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) hat allerdings im direkten «Head-to-Head» Vergleich ein höheres Ansprechen, längeres PFS und OS gezeigt gegenüber dem Trastuzumab-Emtansin und ist seither der neue Standard in der 2nd Line Behandlung des HER2+ metastasierten Mammakarzinoms. Mittlerweile wurde in einer Phase III Destiny-Breast004 gezeigt, dass T-DXd beim HER2-low fortgeschrittenen Mammakarzinom besser war als eine Standardchemotherapie. (38) HER2-low wurde dabei als eine Immunhistochemie 1+ oder 2+ definiert. Insgesamt wurden in die Studie 557 Patientinnen randomisiert, insgesamt waren 494 (88,7%) HR+/HER2-low. In der IIT war das PFS 10,1 versus 5,4 Monate für T-DXd bzw. Chemotherapie nach Investigator-Entscheid (TPC) (HR 0,51, p<0,001). Auch das OS war in der T-DXd Gruppe besser als in der TPC Gruppe (23,4 versus 16,8 Monate HR 0,64 p=0,001).
Die Gesamtrate an Grad 3 oder höher Toxizität lag bei T-DXd bei 52,6 Monaten. Die Gesamtrate an interstitieller Lungenerkrankung (ILD) lag bei 12,9%. Grad 5 Events traten in 0,8% der Population auf. Die Lungentoxizität ist problematisch und zwischenzeitlich gibt es spezielle Algorithmen für das Management.(39)
Tabelle 5 zeigt das Management der ILD unter T-DXd auf.
Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen: Nausea, Vomitus, Neutropenie, Infusion-vermittelte Reaktionen, Alopezie, Fatigue und reduzierte kardiale EF. Die Nebenwirkungen sollten mit den bekannten supportiven Therapien, wie für die Chemotherapie behandelt werden:
Nausea, Vomitus: 5HT3, Dexamethason, Aprepitant allenfalls Olanzapin
Neutropenie: G-CSF Support
Infusionsreaktionen: Ranitidin, Dexamethason, Hydrocortison i.v.
Fatigue: Ursachensuche
EF-Reduktion: Pause der Therapie, allenfalls ACE-Hemmer, nur bei Erholung wieder starten.

Zusammenfassung und Schlussbemerkung

Die Behandlung des Mammakarzinoms hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert, auch im Bereich der Systemtherapie. Neue Medikamente ergänzen die bisherigen Therapien wie endokrine Therapie oder Chemotherapie. Insbesondere im Bereich der modernen Immuntherapie bestehen andere Nebenwirkungen als mit der klassischen Chemotherapie. Der Kliniker muss lernen, diese Nebenwirkungen zu erkennen und zu managen. Behandlungsoptimierung und Behandlungsdeeskalation ist derzeit ein wichtiges Forschungsthema. Medizinische eHealth Anwendungen können die QoL/PROMs von Patienten besser monitorisieren und durch intelligente AI-basierte Algorithmen allenfalls auch die Prognose verbessern – durch frühzeitige Entdeckung von medizinischen Problemen oder Toxizität. Verschiedene neue Substanzklassen wie CDK4/6 Inhibitoren oder ADCs benötigen zudem ein gutes Monitoring, die Apps können allenfalls helfen auch die Visiten im Spital zu vermindern und dadurch der Patientin mehr Autonomie zuzugestehen.

In Zukunft wird wahrscheinlich eine nochmals besser zugeschnittene Therapie auf die Patientin aber auch auf das Mammakarzinom eine gesteigerte Effektivität und Verträglichkeit aufweisen.

Die Immuntherapie von Krebs hat die Behandlung von onkologischen Patienten revolutioniert. Leider profitieren aber nicht alle Patienten von den aktuell zugänglichen Immuntherapien. Zelluläre Immuntherapien können hier eine neue Option bieten. Vor allem die Behandlung mit ex vivo aktivierten und expandierten Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) hat sich bei Patienten mit immunogenen Krebsarten wie zum Beispiel dem Melanom etabliert. Zudem haben genetische Manipulationsmöglichkeiten dazu geführt, dass T Zellen mit synthetischen chimären Antigenrezeptoren (CAR) bestückt werden können, die zum Beispiel CD19-positive Krebsarten wie B-Zell-Leukämien oder auch Lymphome erkennen können. Diese zellulären Immuntherapien haben bereits Einzug in die klinische Routine gefunden und verursachen zum Teil schwere, neuartige Nebenwirkungen. In dieser Übersichtsarbeit werden die Therapien erläutert und die Nebenwirkungen, sowie deren Management beschrieben.

Einleitung

Die Krebsimmuntherapie bietet im Vergleich zu herkömmlichen Krebsbehandlungen Vorteile und hat sich in den vergangenen Jahren in vielen Bereichen der Onkologie etabliert [1, 2]. Die Immuntherapie macht sich das körpereigene Immunsystem zunutze, um Krebszellen gezielt zu erkennen und anzugreifen, während gesunde Zellen geschont werden sollen. Die Immuntherapie kann eine anhaltende Reaktion gegen Krebszellen hervorrufen und so langfristige Remissionen induzieren [3]. Sobald das Immunsystem die Krebszellen als fremd erkannt hat, kann es Gedächtniszellen entwickeln, die sich an die Antigene der Krebszellen erinnern. Diese Gedächtnisreaktion kann dazu beitragen, das Wiederauftreten von Krebs in der Zukunft zu verhindern. Die Immuntherapie hat sich als vielversprechend bei der Behandlung verschiedener Krebsarten erwiesen, darunter Melanom, Lungenkrebs, Blasenkrebs und auch bei bestimmten gastro-intestinalen Tumoren. Sie kann als alleinige Behandlung oder in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt werden, was die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten erweitert [1, 2]. Im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen wie der Chemotherapie verursacht die Immuntherapie oft weniger schwere Nebenwirkungen. Zwar können auch schwere immunbedingte Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAEs) auftreten, doch sind diese bei genauer Überwachung und frühzeitigem Eingreifen in der Regel gut beherrschbar [4, 5]. Neue Immuntherapien können auf die spezifische Krebsart und das Immunprofil einer Person zugeschnitten werden. Vor allem zelluläre Therapien sind hoch individualisiert. Zum Beispiel chimäre Antigenrezeptor (CAR) T Zelltherapie und die Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) können individuell angepasst werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu optimieren [6, 7].

Zelluläre Immuntherapien

Zelluläre Immuntherapien haben sich in den vergangenen Jahren stark weiterentwickelt. Neue zelluläre Therapien wurden zugelassenen, vor allem genetisch veränderte Zellen wie CAR T Zellen [6]. Die Weiterentwicklung der zellulären Immuntherapien ist aufgrund der neuen Gentechnik noch weitreichender. Die CRISPR-Cas9 und verwandte Technologien führen dazu, dass Zellen regelrecht ‘engineered’ werden können [8]. Diese Entwicklung ist sehr vielversprechend, da zum Bespiel auch Patienten mit genetischen Störungen davon profitieren können.

Genetisch unmodifizierte Zellprodukte

Zellprodukte, die nicht genetisch verändert sind, umfassen vorwiegend ex vivo aktivierte und expandierte Zellen. Hier sind vor allem TIL (tumor-infiltrierende Lymphozyten) zu nennen. Bei diesem Behandlungsansatz werden T-Zellen, die sich im Tumorgewebe befinden, kultiviert, außerhalb des Körpers vermehrt und anschließend nach einer lymphozyten-depletierenden Vorbereitungsbehandlung in denselben Patienten reinfundiert [7, 9, 10]. In zahlreichen Untersuchungen wurden die Patienten zusätzlich mit Interleukin-2 (HD IL-2) behandelt, um die erfolgreiche Integration der T-Zellen zu verbessern [7]. Diese Behandlung wurde von Steve Rosenberg am amerikanischen ‘National Institute of Health’ (NIH) entwickelt und neuste randomisierte Studien haben die Wirksamkeit von TIL-Präparaten bei Melanompatienten bewiesen [11]. Zudem wurde die Wirksamkeit auch in anderen immunogenen Tumorentitäten in nicht-randomsierten Studien nachgewiesen wie zum Beispiel beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom oder Zervixkarzinom [12, 13].

Zur Herstellung von TIL-Produkten werden aus chirurgisch entfernten Tumorstücken im Reinraum (GMP-Raum) kleine Gewebsfragmente hergestellt und die T-Zellen mit hohen Dosen mit IL-2 vermehrt. So sterben die Tumorzellen und andere Zellen (ausser die T Zellen) ab. Häufig werden die Tumorzellen auch von reaktiven T Zellen abgetötet in der Zellkultur. Die T Zellen werden dann im GMP-Raum weiter über zwei bis drei Wochen bis zu einer Anzahl von 50-100 Milliarden Zellen vermehrt mit IL-2, CD3-Stimulation und allogenen Feeder-Zellen. Wenn die Zellen im Zentrum produziert werden, in dem sie verabreicht werden, können sie frisch geerntet und frisch dem Patienten verabreicht werden. Normalerweise tritt der Patient eine Woche zuvor auf die Zelltherapie-Unit ein, damit die lympho-depletierende Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin eingeleitet werden kann. Mit der Verabreichung des TIL-Produktes wird zusätzlich IL-2 verabreicht [14]. Bei der Expansion und Therapie mit natürlich vorkommenden T Zellklonen geht man davon aus, dass sich tumorspezifische T-Zellen, die den Tumor mit ihrem T Zell-Rezeptor (TCR) erkennen können, sich in der Mikroumgebung der Tumorzellen befinden, diese aber aus verschiedenen Gründen nicht attackieren können (lokale Immunsuppression, Ermüdung/Exhaustion der T Zellen etc.). Durch die Kultivierung, Aktivierung und Vermehrung der T Zellen kann es aber zu einer Reaktivierung der Zellen kommen. Eine kürzlich erschienene Arbeit konnte zeigen, dass vor allem CD39 negative T Zellen, die im Körper auch länger überleben können, im TIL-Produkt helfen, längerfristig die Tumorerkrankung zu kontrollieren [15]. Zudem könnte mit der Selektion von Neoantigen-spezifischen T Zellen, die mit ihrem TCR sogenannte Neoepitope (neuentstanden, durch Mutationen bedingte Epitope) erkennen können, eine verbesserte TIL-Therapie generiert werden [10, 16]. In einer Arbeit wurde bei einem Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom eine TIL-Therapie produziert, die spezifisch auf ein identifiziertes Neoepitop war [17]. Dies hat erfreulicherweise zu einem langfristigen Ansprechen trotz metastasierter Erkrankung geführt. Eine ähnliche erfolgreiche Anwendung von Neoantigen-selektionierten T Zellen erfolgte bei einer Patientin mit einem metastasierten, Hormonrezeptor positiven Mammakarzinom [18]. Eine Phase II Studie zeigte Ansprechen mit selektionierten T Zellen bei Patientinnen mit Brustkrebs [19]. In einer anderen Studie wurden T Zellen generiert, die p53-mutierte Neoantigen erkennen [20]. Weiter könnte die TIL-Therapie auch verbessert werden, indem die Zellen genetisch modifiziert werden [14]. Zum Beispiel können Chemokin-Rezeptoren durch virale Transduktion in die tumorspezifischen T Zellen eingebaut werden [21].

Zusammenfassend kann man sagen, dass die Phase III Studien zur Effizienz von TIL Therapien dazu führen werden, dass wir diese Therapie einer breiteren Patientenpopulation zugänglich machen müssen. Die FDA hat vor kurzem das von einer Firma hergestellte TIL-Produkt Lifileucel in den USA provisorisch zugelassen (Iovance Biotherapeutics). Auch haben die holländischen und dänischen Behörden die TIL-Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom nach Versagen von Immuncheckpoint-Inhibitoren als Standardtherapie mit Kostenübernahme akzeptiert.

Genetisch modifizierte Zellen

Therapien mit genetisch modifizierten Zellprodukten haben in den vergangenen Jahren Einzug in die Routinebehandlung von Patienten mit hämatologischen Neoplasien gehalten. Vor allem die mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) bestückten T Zellen wurden erfolgreich bei Patienten mit B Zell-Neoplasien, zum Beispiel akute B Zell-Leukämien oder auch B Zell-Lymphome wie diffuse, grosszellige B-Zell-Lympome (DLBCL) angewandt (Figur 1). Die Behandlung von bösartigen B-Zell-Malignomen ist bei mehreren Indikationen zum Standard geworden, wenn die Erstbehandlung versagt hat [22-24]. Insbesondere CD19+ B-Zell-Malignome wurden erfolgreich mit CD19-spezifischen CAR T Zellen behandelt [22]. Interessanterweise konnten bei Patienten mit vielen vorangegangenen Therapielinien und refraktärer Erkrankung mit der CAR-T Zelltherapie dauerhafte Remissionen erzielt werden. In jüngster Zeit haben mehrere Studien gezeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie auch bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) eine Rolle spielt, da sie in diesem Fall die autologe Stammzelltransplantation ersetzen könnte [25]. Alle drei kommerziell erhältlichen CD19-gerichteten CAR-T Zellen wurden in randomisierten Phase-III-Studien getestet. In der ZUMA-7-Studie wurde axicabtagene ciloleucel (axi-cel) im Vergleich zur Standardtherapie bei 359 Patienten getestet [26]. Die ereignisfreie 2-Jahres-Überlebensrate bei den mit axi-cel behandelten Patienten betrug 41 % gegenüber 16 % in der Gruppe mit Standardtherapie. Die Belinda-Studie umfasste 322 Patienten und verglich den Einsatz von Tisagenlecleucel (tisa-cel) mit der Standardbehandlung [27]. In dieser Studie war das ereignisfreie Überleben in beiden Gruppen ähnlich. Die Transform-Studie untersuchte den Einsatz von Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) bei 184 r/r DLBCL-Patienten [28]. Das ereignisfreie Überleben war in der liso-cel-Gruppe mit 10,2 Monaten gegenüber 2,3 Monaten deutlich besser. Darüber hinaus werden CD19-gerichtete CAR-T-Zellen erfolgreich bei anderen B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Leukämien eingesetzt [22, 23]. So haben CD19-gerichtete CAR-T Zellen bei Patienten mit hochrefraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie erfolgreich dauerhafte Remissionen bewirkt [29, 30]. Darüber hinaus wurden follikuläre Lymphome und Mantelzell-Lymphome erfolgreich mit CD19-gerichteten CAR T Zellen behandelt [31, 32].

Weitere CAR T Zellbehandlungen, sind Therapien, die gegen das multiple Myelom wirken, zum Beispiel gegen das Antigen BCMA und auch gegen GPRC5D [33, 34]. Resistenz gegen die CAR-T-Zelltherapie ist weit verbreitet. So beträgt das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren bei Patienten mit DLBCL nur etwa 30 % und bei Patienten mit follikulärem Lymphom etwa 40 % [35]. Es wurden mehrere Mechanismen der Resistenz gegen CAR-T Zell-Therapien identifiziert (Figur 2). Ein Verständnis für diese Resistenzmechanismen kann helfen, neue CAR T Zelltherapien zu generieren. Insbesondere können so hoffentlich in Zukunft auch CAR T Zelltherapien entwickelt werden, die bei soliden Tumoren (>90% aller erwachsenen Krebspatienten) wirken. Erste CAR T Zelltherapien für Patienten mit gastro-intestinalen Tumoren zeigen bereits Erfolg [36]. Bei dieser Studie, welche bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und Pankreaskarzinom durchgeführt wurde, wurden T Zellen mit einem CAR bestückt, der Claudin 18.2 erkennt.

Neue Genmodifikationsmethoden werden in Zukunft dabei helfen, ‘engineered’ Zellen herzustellen. Zum Beispiel, können Immunzellen hergestellt werden, die zwei Tumorantigene binden müssen, damit die Zelle aktiviert wird [37, 38]. So kann die Spezifität und die on-target off-tumor Toxizität deutlich erhöht werden.

Nicht-maligne Indikationen

Zelluläre Therapien können auch bei Patienten eingesetzt werden, die nicht an einer Krebserkrankung leiden [24]. Zum Beispiel können Patienten mit resistenten Infektionserkrankungen wie Virusinfekte, zum Beispiel mit dem Eb-stein-Barr Virus erfolgreich mit Virus-spezifischen T Zellen behandelt werden [39, 40]. Auch Immunerkrankungen wie zum Beispiel ein systemischer Lupus erythematodes können mit CAR Zellen behandelt werden [41]. Zudem bestehen Bestrebungen, regulatorische T Zellen genetisch zu manipulieren, um periphere Immuntoleranz zu ermöglichen, zum Beispiel bei Patienten nach Organtransplantation [6].

Nebenwirkungen

Immuntherapien haben ganz andere Nebenwirkungen als klassische onkologische Therapien wie Chemotherapien oder auch zielgerichtete Therapien. Viele der Nebenwirkungen kommen durch eine akute oder chronische Überaktivierung des Immunsystems zustande [4].

Nebenwirkungen von TIL-Therapien

Die Nebenwirkungen wurden sehr gut im Rahmen der Phase III Studie mit TIL-Therapie bei Melanompatienten dokumentiert [11]. Man muss vor allem Nebenwirkungen von der lympho-depletierenden Chemotherapie, von der TIL-Infusion sowie der IL-2 Therapie voneinander unterscheiden. Die Hauptnebenwirkungen der Cyclophosphamid und Fludarabin-Behandlung ist die Knochenmarkstoxizität und die davon herrührende Infektionsgefahr. Zudem treten auch Thrombozytopenien auf. In der Studie von Rohaan et al hatten alle Patienten, die Chemotherapie erhalten haben, eine Neutropenie Grad 3 und höher und 90% eine Thrombozytopenie [11]. Aufgrund der Knochenmarkstoxizität, welche mit dem Nadir genau in den Zeitraum der TIL-Transfusion und der IL-2 Behandlung fällt, muss häufig mit Breitbandantibiotika behandelt werden. Zudem werden eine Pneumocystis jirovecii-, sowie eine Herpesvirusprophylaxe durchgeführt. Weitere Nebenwirkungen der lympho-depletierenden Chemotherapie sind eine mögliche Zystitis durch die hohen Dosen Cyclophosphamid, sowie auch eine Hyophosphatämie.
Durch die TIL und IL-2 Therapie haben über 90% der behandelten Patienten in der Phase III Studie Fieber entwickelt [11]. Zudem kommt bei einigen Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (‘Cytokine Release Syndrome’, CRS) mit assoziierter Hypotonie und Kreislaufinstabilität vor. IL-2 kann typischerweise auch ein ‘Capillary Leak Syndrome’, das heisst eine Extravasation von Flüssigkeit bewirken. Unsere jüngste klinische Studie am Universitätsspital Basel hat Ende 2022 die Rekrutierung abgeschlossen und die geplanten 9 Patienten standen für die Sicherheitsanalyse zur Verfügung. Elf Patienten wurden eingeschlossen, 9 Patienten haben ein TIL-Produkt erhalten. Insgesamt haben wir bei allen Patienten Nebenwirkungen beobachtet, viele davon aufgrund der Chemotherapie. Bei einem Patienten, der kurz nach der Verabreichung des TIL-Produkts ein akutes Atemnotsyndrom und ein Zytokinfreisetzungssyndrom entwickelte, musste eine Verlegung auf die Intensivstation zur Vasopressoren-Therapie und zur Beatmung erfolgen.

Während der Verabreichung von TILs sollte wenn möglich auf Corticosteroide verzichtet werden, da diese die T Zellaktivität hemmen können. Sollten jedoch schwere, durch Entzündung bedingte Nebenwirkungen auftreten, sollen Corticosteroide eingesetzt werden. Da IL-6R bei CRS häufig eine Rolle spielt, sollen blockierende Antikörper wie das Tocilizumab bei höherem Schweregrad verabreicht werden. Bei Kreislaufinstabilität ist auch eine Verlegung auf eine Überwachungsstation nötig und gegebenenfalls müssen kreislaufstützende Medikamente eingesetzt werden.

Nebenwirkungen der CAR T Zelltherapie

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine vielversprechende Behandlung für Krebs, kann aber auch verschiedene, zum Teil sehr schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das CRS, das Fieber, niedrigen Blutdruck und Organdysfunktion verursachen kann [42, 43]. Eine weitere mögliche Nebenwirkung bei CD19-gerichteten CAR T Zelltherapien ist das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das Verwirrung, Krampfanfälle und andere neurologische Symptome hervorrufen kann [42, 44]. Als häufige Folge der lympho-depletierenden Chemotherapie, die auch bei der CAR T Zelltherapie eine Behandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin beinhaltet, können auch Infektionen auftreten, die zu schweren und potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen führen [45]. In den grösseren, Phase III Studien in der Zweitlinientherapie von Patienten mit DLBCL haben Zweitgenerationen-CAR T Zellen bis 90% ein CRS und 60% neurologische Nebenwirkungen hervorgerufen, wobei die Nebenwirkungen zum grössten Teil nicht gravierend und reversibel waren [26].

Niedriggradige CRS werden mit supportiven Massnahmen behandelt inklusive Antipyretika und Flüssigkeitssupport [43]. Schwerere CRS werden mit IL-6R blockierenden Antikörpern und Immunsuppression mit Corticosteroiden behandelt. Gegebenenfalls müssen Patienten auch auf die Intensivstation zu Kreislaufüberwachung, Vasopressoren-
therapie und möglicherweise auch zur Sauerstofftherapie bis hin zur Beatmung. Während IL-6 Blockade beim CRS häufig eine gute Wirkung hat, nützt diese Massnahme bei Patienten mit ICANS nicht [43]. Häufig werden beim ICANS Cortikosteroide zur Behandlung neben supportiven Massnahmen angewandt.
Natürlich können mit neuem CAR-Design gegebenenfalls diese Nebenwirkungen, die teilweise lebensbedrohlich sind, reduziert werden. Es ist schon bekannt, dass CARs mit einer CD28 intrazellulären co-stimulatorischen Domäne (z.B. axi-cel) rascher proliferieren und rascher eine höhere Konzentration an Zytokinen freisetzen, sodass daraus imVergleich zu 4-1BB-haltigen CARs (z.B. tisa-cel) frühere und häufiger schwerere CRS und ICANS resultieren [46]. Direkte Vergleichsstudien in Patienten existieren aber nicht und es kann keine definitive Aussage getroffen werden, welcher CAR mehr Toxizität verursacht. Es konnte auch in ersten Studien gezeigt werden, dass Änderungen in der Signaling-Domäne der CD3 Kette eine Verbesserung des Nebenwirkungsprofils bringen könnte [47].

Fazit

Zelluläre Immuntherapien haben neue Möglichkeiten für unsere Patienten hervorgebracht. Insbesondere wird das Zell-Engineering in Zukunft eine wichtige Rolle spielen und noch deutlich verbesserte Produkte auf den Markt bringen. Die Nebenwirkungen dieser Therapien sind zum Teil neuartig, aber oft gut behandelbar und reversibel. Durch die teilweise langanhaltende Wirkung der zellulären Immuntherapien können einzelne Patienten zum Teil trotz fortgeschrittener und stark vorbehandelter Erkrankungen langfristig in Remission gebracht werden.