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The Future of Cardiology

An den Grand Rounds des Royal Brompton Hospital in London sprach Prof. Thomas Lüscher, London/Zürich, über die Errungenschaften der Kardiologie in den letzten Jahrzehnten und über ihre Zukunft.

Der Referent begann mit der Kardiologie in den fünfziger Jahren des letzten Jahrhunderts und dem Tod von Präsident Dwight D. Eisenhower, dem 34. Präsidenten der Vereinigten Staaten. Am 24. September 1955 erlitt er während eines Urlaubs in Colorado einen schweren Herzinfarkt. Zu der Zeit konnte man nur zwei Dinge tun: Papaverin und Morphin geben. Dr. Howard Snyder, sein persönlicher Arzt, diagnostizierte die Symptome fälschlicherweise als gastrointestinales Problem und versäumte es, die dringend benötigte Hilfe zu holen. Später fälschte Snyder seine eigenen Aufzeichnungen, um seinen Fehler zu ver­tuschen und um Eisenhowers Bedürfnis zu schützen, durch die Darstellung, dass er gesund genug war, um seine Arbeit weiterhin zu erledigen. Der Herzinfarkt erforderte einen sechswöchigen Krankenhausaufenthalt, und Eisenhower konnte erst Anfang 1956 wieder seinen normalen Arbeitsrhythmus aufnehmen. Eisenhower stirbt aber im Alter von 78 Jahren am 28. März 1969 im Walter Reed Army Hospital in Washington, D.C., an Herzversagen.

Kardiologie – eine einzigartige Erfolgsgeschichte

Seit dieser Zeit vor etwa 70 Jahren hat die Kardiologie eine beispiellose Erfolgsgeschichte erlebt. Mit einer Mortalität vor 70 Jahren von 50% bei denjenigen, die überhaupt das Spital erreichten über die Defibrillation, gefolgt von Reanimation, Betablocker, koronarer Angioplastie, Fibrinolyse bis zu Stents und Ballonkatheter gelang es die kardiale Mortalität bedeutend zu senken. Es verbleibt aber eine Mortalität im Spital von 10 %, wie in der Sweetheart Studie gezeigt wurde. Einige Probleme sind immer noch ungelöst, wie der Referent erläuterte. Ein Problem ist, dass Männer und Frauen nicht gleichermassen behandelt werden. Frauen erhalten weniger angiographische, invasive Massnahmen, weniger PCI als Männer. Sogar Statine werden bei weiblichen Patienten weniger verschrieben, wenn sie das Spital verlassen.

Kardiogener Schock ist ein weiteres ungelöstes Problem mit ungefähr 50 % Mortalität, wie der Referent erklärte. Bei Reanimation beträgt die Mortalität etwa 40 %. Was kann dagegen unternommen werden? Man könnte Reanimation vor Ort machen, wofür das Publikum ausgebildet werden müsste. Vor 35 Jahren wurde das totale Kunstherz entwickelt ohne grossen Erfolg. Das Gleiche gilt für die Stammzelltherapie.

Neben dem klassischen Herzinfarkt gibt es weitere Situationen, wie die Tako-Tsubo-Kardiomyopathie mit ACS-ähnlichen Symptomen, was mit emotionalem physischem Stress zu tun hat. Ursprünglich wurde es als harmlos betrachtet, da es reversibel ist. In etwa 10 % kommt es aber zu Komplikationen wie kardiogenem Schock, ventrikulärer Tachykardie, Thrombenbildung und Tod.

Der kardiogene Schock

Gibt es eine medizinische Behandlung des kardiogenen Schocks?
Hoffnung wird in die Behandlung mit anti-DPP3 Antikörpern gesetzt. Die DPP3 Konzentration im Plasma ist eng mit der Mortalität von Krankheiten wie dem kardiogenen Schock verbunden. DPP3 ist ein unabhängiger Prädiktor für frühzeitigen Tod. Eine Verdoppelung von DPP3 bedeutet eine 84 % Zunahme in der 30-Tagesmortalität. Die Behandlung mit anti-DPP3 Antikörpern könnte eine Hoffnung für die Behandlung des kardiogenen Schocks bedeuten. Derzeit liegt die Hoffnung aber mehr in den mechanischen Unterstützungssystemen. In einer Propensity-matched-Analyse von Patienten, die sich einer PCI bei AMI mit kardiogenem Schock unterzogen, war der Einsatz eines linksventrikulären Unterstützungssystems im Vergleich zur intraaortalen Ballonpumpe mit einem erhöhten Kurzzeit- und 1-Jahres-Risiko für Mortalität, Blutungen, kardialer Resynchonisationstherapie und Kosten verbunden. Es besteht ein dringender Bedarf an zusätzlichen Erkenntnissen über die optimale Behandlung von Patienten mit AMI, der durch kardiogenen Schock kompliziert ist.

Die frühzeitige mit extrakorporaler Membran-Oxigenierung-unterstützte Reanimation von Patienten mit Herzstillstand ausserhalb des Spitals und refraktärem Kammerflimmern verbesserte das Überleben im Vergleich zur Standard-erweiterten Herz-Lungen-Unterstützung (ACLS) erheblich. Der extrakorporale Life Support (ECLS) ermöglicht einem Viertel der Patienten mit einer ansonsten tödlichen Prognose ein Überleben von einem Jahr. Die verfahrensbedingte Sterblichkeit ist gering und die Morbidität an der Implantationsstelle moderat.

Die Aortenstenose- ein weiteres ungelöstes Problem

Das nächste Problem ist die Aortenstenose. Über die PCI hinaus existieren strukturelle Interventionen. Balloon (koronares Stenting, renales arterielles Stenting, Karotis-Stenting), Occluder (Vorhofohrverschluss), LAA (linksatrialer Appendix-Okkluder) bei kardialer
Thromboembolie und Klappen (TAVI, Mitraclip). Aber diese Behandlungen werden übermässig angewandt zu einem zu späten Zeitpunkt, wo bereits eine Remodelling stattgefunden hat und die Patienten eine Arrhythmie haben. Sogar nach Klappenersatz ist die koronare Ereignisrate höher als bei einer altersentsprechenden Population. Die Aortenstenose sollte also mit medizinischer Behandlung vermieden werden. In einer exploratorischen Studie (Fourier-Studie) wurde mit dem PCSK9 Hemmer Evolocumab das Risiko für Aortenstenosen nach einem Jahr um 52 % gesenkt.

Atherosklerose eine Krankheit des Menschen

Der Referent erinnerte daran, dass Atherosklerose eine der häufigsten Krankheiten ist und dass sie nur beim Menschen vorkommt. Der Mensch ist gleichzeitig das einzige Lebewesen mit sehr hohen Plasma LDL-Cholesterinwerten. Werte, die diejenigen von Tieren um das Mehrfache übersteigen. Gleichzeitig ist der Mensch das einzige Lebewesen, das Herzinfarkte und Hirninfarkte, Folgen einer atherosklerotischen Erkrankung, erleidet. Wahrscheinlich ist LDL-Cholesterin im Plasma gar nicht notwendig und von einem Normalwert bei LDL-Cholesterin zu sprechen ist sicher falsch, so der Referent. Dabei ist nicht nur die Grösse der LDL-Erhöhung, sondern auch die Dauer der Exposition ursächlich, wie Mendel’sche Randomisierungsstudien, prospektive Kohortenstudien und randomisierte klinische Studien gezeigt haben. Aufgrund dieser Ergebnisse sind in den Europäischen Guidelines Zielwerte für LDL-Cholesterin empfohlen worden, die sich nach dem globalen kardiovaskulären Risiko richten. Prof. Lüscher erinnerte an die Studien mit Statinen und mit PCSK9 Inhibitoren, die in der Primär- und der Sekundärprävention eindrückliche Senkungen des kardiovaskulären Risikos gezeigt haben und insbesondere an die PACMAN-AMI Studie mit Alirocumab bei Patienten nach Herzinfarkt, einer Schweizer Studie (L. Räber et al. JAMA 2022;327:1771-1781). Sie hat zum ersten Mal gezeigt, dass mit sehr tiefen Werten eine Regression der Plaques eingeleitet werden kann.

Evolution der Pharmakotherapie

Der Referent beschrieb die historischen Entwicklungen in der Pharmakologie mit der ursprünglichen Herstellung aus Kräutern, worauf Extrakte aus Pilzen (z.B. Statine) folgten, darauf die synthetischen Moleküle, die Biologika und schliesslich Medikamente, die auf der RNA-Interferenz beruhen. Die Revolution in der Pharmakotherapie sind die Antisense Technologie und die RNA-Interferenz. Als Beispiel wurde dazu Inclisiran, ein PCSK9 RNA Silencer genannt. Die Behandlung mit Inclisiran ergibt LDL-Cholesterinsenkungen in der Grössenordnung von bis zu 60 % über ein halbes Jahr. Die Therapie, die halbjährlich erfolgt, erlaubt eine wesentlich höhere Therapieadhärenz des Patienten.

Trotz dieser grossen Fortschritte bleibt ein wesentlicher unerfüllter medizinischer Bedarf. Es bleibt ein residuelles Risiko in Bezug auf Cholesterin, Inflammation, Thrombose., Triglyceride, Lp(a) und HbA1c. Die Cantos-Studie mit Canakinumab, einem monoklonalen Antikörper gegen Interleukin 1-Beta zeigte eine moderate Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Zeichen einer Inflammation. Eine Senkung des Inflammationsmarkers CRP konnte auch mit Ziltivekimab, einem IL-6-Inhibitor gezeigt werden. IL1-Beta und IL-6 sind Driver der Atherogenese. Colchicin wirkt anti-inflammatorisch und reduziert die Myokardinfarktinzidenz in geringem Masse, aber nicht die Mortalität.

Dagegen hat sich Lipoprotein (a) als ein wesentlicher und unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor erwiesen. Die Entwicklung eines Antisense Medikaments gegen Lp(a) hat eine Senkung von Lp(a) bis 80 % gezeigt. Entsprechende klinische Studien sind noch ausstehend.

Neben den erwähnten Risikomarkern wurden aber auch genetische Marker untersucht. In einer gut charakterisierten Kohorte wurde die höchste Anzahl bekannter Kardiomyopathie-Mutationen bei Plakophilin-2, Myosin-bindendem Protein C-3 und Desmoplakin gefunden. Wenn noch unbekannte, aber vorhergesagte Krankheitsvarianten einbezogen wurden, fanden sich unter den am häufigsten mutierten Genen Titin, Plakophilin-2, Myosin-bindendes Protein-C 3, Desmoplakin, Ryanodin-Rezeptor 2, Desmocollin-2, Desmoglein-2 und SCN5A-Varianten. Ferner verursachen die Lamin A/C Mutationen eine dilatierte Kardiomyopathie, eine Krankheit, die in jungen Jahren beginnt, eine hohe Penetranz hat und häufig eine Herztransplantation notwendig macht.

Das vorhandene Wissen über genetische Varianten, die das Risiko für koronare Herzkrankheiten beeinflussen, basiert größtenteils auf genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zur Analyse menschlicher SNPs. Unter Nutzung der Haplotypen des 1000 Genom- Projekts berichtete eine Studie (Nikpay et al Nature Gen 2015) über eine GWAS-Analyse von ca. 185 000 Fällen und Kontrollen, bei der 6,7 Mio. «common minor allele frequency» und 2,7 Mio.» low frequency variants» abgefragt wurden. Zusätzlich zur Bestätigung der meisten CAD-assoziierten Loci wurden in der Studie zehn neue Loci (acht additive und zwei rezessive), die kausale Genkandidaten enthalten identifiziert, die neue biologische Prozesse in den Gefäßwänden implizieren. Diese Analyse zeigt, dass die genetische Anfälligkeit für diese weit verbreitete Krankheit grösstenteils durch häufige SNPs mit geringem Wirkungsgrad bestimmt wird. Unabhängig vom genetischen Risiko spielt die Adhärenz zu einem gesunden Lebensstil eine entscheidende Rolle, wie der Referent darlegte. Die Komplexität von Genen, epigenetischen Veränderungen und Umweltfaktoren ist eine Herausforderung für die personalisierte Medizin.

Künstliche Intelligenz

Vorhofflimmern ist häufig asymptomatisch und wird daher nicht erkannt, obwohl es mit Schlaganfall, Herzversagen und Tod in Verbindung gebracht wird. Bestehende Screening-Methoden erfordern eine lange Überwachung und sind durch Kosten und geringe Ausbeute begrenzt. In einer retrospektiven Analyse wurde mit Hilfe von maschinellem Lernen ein schnelles, kostengünstiges Point-of-Care-Verfahren zur Identifizierung von Patienten mit Vorhofflimmern zu entwickeln. Ein durch künstliche Intelligenz gestütztes EKG, das im normalen Sinusrhythmus aufgenommen wurde, ermöglicht die Identifizierung von Personen mit Vorhofflimmern am Behandlungsort.

CRISPR Cas9: die Genschere

CRISPR/Cas hat sich in den letzten Jahren zum führenden Verfahren für das «Genom-Editing» entwickelt. Die Methode kombiniert ein RNA-Molekül, das an einem bestimmten Abschnitt der DNA bindet, mit einem Enzym, das an dieser Stelle den DNA-Doppelstrang zerschneidet. Der Defekt wird dann von zelleigenen Enzymen repariert, was (etwa durch den Einbau kleiner DNA-Abschnitte) in der Regel zu einer Veränderung der DNA-Sequenz führt.

US-Forscher haben den Gendefekt einer hypertrophen Kardiomyopathie, einer relativ häufigen angeborenen Störung, die zum plötzlichen Herztod und zur Herzinsuffizienz führen kann, mit der CRISPR/Cas-Methode korrigiert – und die Embryonen dann im Stadium der Blastozyste zerstört. Für die Anwendung in der Reproduktionsmedizin scheint das Verfahren derzeit jedoch nicht ausgereift genug, auch wenn Forscher Sicherheitsbedenken ausräumen können.

Ein weiteres Beispiel, das der Referent zitierte, ist die Transthyretin Amyloidose. Transthyretin-Amyloidose, auch ATTR-Amyloidose genannt, ist eine lebensbedrohliche Krankheit, die durch eine fortschreitende Anhäufung von fehlgefaltetem Transthyretin (TTR)-Protein in Geweben, vor allem in Nerven und Herz, gekennzeichnet ist. NTLA-2001 ist ein In-vivo-Gene-Editing-Therapeutikum, das zur Behandlung der ATTR-Amyloidose durch Verringerung der TTR-Konzentration im Serum entwickelt wurde. Es basiert auf dem System der «clustered regularly interspaced short palindromic repeats» und der damit verbundenen Cas9-Endonuklease (CRISPR-Cas9) und besteht aus einem Lipid-Nanopartikel, der die Boten-RNA für das Cas9-Protein und eine einzelne, auf TTR zielende Leit-RNA enthält. Bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie war die Verabreichung von NTLA-2001 nur mit leichten Nebenwirkungen verbunden und führte durch gezielten Knockout von TTR zu einer Verringerung der TTR-Proteinkonzentration im Serum.

In vivo CRISPR Base Editing von PCSK9 senkt Cholesterinspiegel bei Primaten dauerhaft, wie in einer Arbeit von Musunaru K et al. (Nature 2021;593:429–434) gezeigt wurde. Die Ausschaltung von PCSK9 in der Leber war nahezu vollständig und ging mit einer gleichzeitigen Senkung der Blutspiegel von PCSK9 und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin um etwa 90 % bzw. etwa 60 %; einher. Diese Veränderungen blieben nach einer einmaligen Behandlung mindestens acht Monate lang stabil.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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18. Cardio Update 2023

Auch dieses Jahr berichten wir über einige Highlights des alljährlichen, zweitägigen, ausgezeichneten Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Berlin respektive Mainz. In diversen Vorträgen wurden am 24. und 25. Februar beziehungsweise am 17. und 18. März die neuesten relevanten Fachpublikationen aus dem Jahre 2022 von Experten besprochen und gewertet.

Hot Topic Kardioonkologie

Eine der drei Hot Topic Sessions war die Kardioonkologie. In einem sehr schönen Referat hat Prof. Dr. T. Rassaf aus Essen die erste ESC Leitlinie Kardioonkologie 2022 dargestellt (1, 2, 3). Die Bedeutung dieser Disziplin hat deutlich zugenommen, sind doch Herzkreislauferkrankungen und Krebsleiden die häufigsten Todesursachen in Europa, und hat die Überlebensrate nach Krebserkrankung in den letzten Jahren stark zugenommen. Ziel der neuen Guideline ist es, Therapieansätze zu personalisieren, um die Tumortherapie-bedingte kardiovaskuläre (cv) Toxizität zu minimieren und sowohl die Krebs- als auch die cv-Ergebnisse zu verbessern. Die Leitlinie bietet Hilfe für die Definition, Diagnose, Behandlung und Prävention von onkologisch bedingter cv-Toxizität und das Management von cv-Erkrankungen, die direkt oder indirekt durch Krebs verursacht werden. Durch die deutlich bessere Langzeitprognose moderner onkologischer Therapien ist es entscheidend, potentielle kardiotoxische Nebenwirkungen früh zu identifizieren und korrekt zu behandeln.
Neben den toxischen Kardiomyopathien mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz müssen Arrhythmien und QT-Verlängerungen, arterielle und venöse Thromboembolien, Klappenvitien, Perikard-erkrankungen, koronare und arterielle Gefässerkrankungen und die Hypertonie als Folge onkologischer Therapien früh erkannt und behandelt werden.
Es gibt drei resp. vier Phasen der Mitbetreuung in der Kardioonkologie (Abb. 1). In der ersten Phase vor der onkologischen Therapie bedarf es einer Standortbestimmung des individuellen Risikos. Dieses ist Patienten und Therapie assoziiert. Zur Risikoevaluation hat man den HFA-IC-OS Risc Score eingeführt (Abb. 2). Patienten können mittels guter Anamnese (inkl. kardiovaskulär und onkologisch), einer gründlichen klinischen Untersuchung, einem 12-Abl. EKG, einer Echokardiographie (2D-EF, 3D-EF, LV Vol., GLS) und Biomarkern (hs-Tn, NT-pro BNP) identifiziert und in Risikokategorien klassifiziert werden. Bei hohem resp. sehr hohem Risiko muss der Patient vor einer kardiotoxischen Krebstherapie kardiologisch beurteilt werden (Klasse I).
Während einer onkologischen Therapie bedarf es erneuter kardiologischer Kontrollen, um kardiotoxische Komplikationen rasch zu erkennen und zu behandeln. Je nach onkologischer Therapie (Anthrazykline, HER-2, ICI u.a.) gibt es sehr hilfreiche Kontroll-Tabellen. Eine Chemotherapie kann zur Freisetzung kardialer Biomarker führen. Eine Erhöhung des hs-Troponins ist mit einer LV-Dysfunktion assoziiert.

Erste Daten zum GLS (global longitudinal strain) in der Echokardiographie zeigen, dass ein isoliert reduzierter GLS vor Therapiebeginn und ein Abfall unter onkologischer Therapie von 15% mit einem erhöhten Risiko für eine spätere Kardiotoxiziät assoziiert ist. So ist eine frühzeitige Erfassung einer subklinischen LV-Dysfunktion möglich und mittels einer Therapie mit ACE-H./BB/SGLT2-H. kann ein späterer EF-Abfall verhindert werden. Diese Medikamente wirken kardioprotektiv (IIa). Es kommt auch zu einer verringerten Troponinfreisetzung.
Die modernen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), welche die Immunabwehr aktivieren und u.a. bei Lungenkrebs und Melanom eingesetzt werden, verursachen bei 9,7% der Patienten kardiale Events im 1. Jahr. 1-2% der Patienten erleiden eine autoimmun bedingte Myokarditis mit sehr unterschiedlicher Symptomatik und deutlich erhöhter Mortalität innerhalb der ersten 6 Wochen. Weitere kardiale Schädigungen sind: Perikarditis, Arrhythmien, ACS, Takotsubo, LV-Dysfunktion und eine beschleunigte Atherosklerose. Daher sind kontinuierliche, langfristige kardiologische Kontrollen notwendig. Auch andere Organsysteme sind betroffen – Haut, Colitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis, Myositis u.a.
Deshalb wird ein spezielles Monitoring (Biomarker, EKG, TTE) unter ICI-Therapie empfohlen.
Auch nach einer onkologischen Therapie muss nach einem Jahr und im Langzeitverlauf der Patient resp. die Patientin auch kardiologisch regelmässig kontrolliert werden, um potentielle kardiovaskuläre Schädigungen zu erkennen und zu behandeln. Die Häufigkeit der kardialen Kontrollen richtet sich auch hier nach dem basalen kardiovaskulären Risiko und der spezifischen onkologischen Therapie und deren Nebenwirkungen – HFA-IC-OS Risc Score. Auch bei jungen Erwachsenen, welche als Kind erfolgreich onkologisch therapiert wurden, sind regelmässige kardiologische Verlaufskontrollen sehr wichtig. Bei einer Anthrazyklin-Behandlung und einer thorakalen Bestrahlung als Kind besteht ein besonders hohes Risiko von fast 50%. Auch Jahre nach einer Bestrahlung der linken Brust bei einem Mamma-Ca oder einem thorakalen Morbus Hodgkin besteht ein erhöhtes koronares Risiko.
Eine gute, enge und andauernde Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Kardiologen und weiteren involvierten Ärzten ist bei diesen Risiko-Patienten essentiell.

Fazit für Klinik und Praxis:

  • Die onkologische Kardiologie ist ein integraler Bestandteil der Behandlung von Krebspatienten.
  • Die neue ESC-Leitlinie bietet dezidierte Empfehlungen für die Diagnose und Behandlung von betroffenen Patienten.
  • Komplikationen durch Krebsimmuntherapien werden die Kardioonkologie in Zukunft massgeblich beeinflussen.
  • Die Stratifizierung des Toxizitätsrisikos vor Therapiebeginn ist wichtig; engmaschige Überwachung bei hohem Risiko und multidisziplinäre Diskussionen bezüglich des weiteren Managements sind entscheidend.

Literatur:
1. Lyon AR et al., 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology entwickelt in Zusammenarbeit mit der European Hematology Association (EHA), der European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) und der International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur H J. 2022 doi/10.1093/eurheartj/ehac244
2. L. Michel et al., ESC -Leitlinien 2022; Onkologische Kardiologie; Herz 2023; 48:15-22
3. L. Michel, T. Rassaf, Kardiologische Langzeitfolgen nach Malignombehandlung; Cardiovasc 2022; 22(4): 50-54

Hot Topic Das perioperative Konsil

In einem weiteren Hot Topic Vortrag wurde die neue ESC-Guideline (1) über die nicht kardiale Chirurgie (NKC) von Prof. Dr. Dr. S. Schirmer aus Kaiserslauten sehr schön und umfassend dargestellt. Die neue Leitlinie hat das Ziel peri- und postoperative Komplikationen zu reduzieren und eine Verbesserung der Versorgungsqualität zu bewirken. Es wird eine schrittweise Bewertung des Patienten, die klinischen Risikofaktoren und Untersuchungsergebnisse mit der geschätzten Belastung des geplanten chirurgischen Eingriffs und den mit dem Absetzen von Medikamenten verbundenen Risiken empfohlen. Die kardiologischen Abklärungsmöglichkeiten werden klar bewertet. Ebenso die verschiedenen Risikoreduktionsstrategien und das Management der perioperativen kardiovaskulären Komplikationen. 50% der Patienten älter als 45 Jahre haben mindestens zwei kardiovaskuläre Risikofaktoren.
Ein neues und sehr wichtiges Kapitel ist der richtige Einsatz von Biomarkern (hs-CTnT/I und NT-pro-BNP) vor, während und nach einer Operation bei einer cv Erkrankung oder cv Risikopatienten. Ein perioperativer Infarkt muss rasch erkannt und richtig behandelt werden. Bei CHK- resp. PAVK-Patienten kommt es in bis zu 15% zu einem Infarkt. In solchen Situationen hs-Troponin präoperativ, nach 24 und 48 Stunden. Die Biomarker werden neben den peri- und post-operativen Komplikationen auch bei einem mittleren bis hohem Risiko und bei jüngeren Patienten mit cv Risiko bestimmt. Bei einer bekannten cv Erkrankung werden serielle Troponin Bestimmungen bei einem Intermediär- oder Hochrisikoeingriff empfohlen. Ein erhöhtes postoperatives Troponin ist mit der 30 Tage Sterblichkeit assoziiert. Dabei muss eine Anämie und ein Infarkt ausgeschlossen und eine spezifische Therapie eingeleitet werden.
Bei Risikopatienten welche nicht belastbar sind (<2 Stockwerke), wird bei einem Intermedärem- resp. Hochrisiko-Eingriff prä­operativ ein Echo (TTE) gefordert, ebenso bei pos. Biomarkern oder bei einem Herz-Geräusch bei Symptomen oder einer cv Erkrankung (1,2,3).
Das präoperative Risiko bezüglich cv Morbidität und Mortalität besteht aus dem individuellen Patientenrisiko (Alter, cv Risikofaktoren, cv Erkrankungen, Komorbiditäten), dem Eingriffsrisiko (drei Gruppen) und der Dringlichkeit. Es bedarf keiner kardialen Massnahmen bei einem Niedrigrisikoeingriff (Zähne, Augen, Brust, Meniskus, TUR-Prostata u.a.) (Abb. 3). Auch nicht bei einem jüngeren gesunden Patienten (<65J.) ohne cv Risiko und einem mittleren Risikoeingriff wie z.B. einer Hüft-TP. Es bedarf nicht routinemässig einem EKG oder Biomarker bei Niedrigrisiko- Patienten oder Niedrigrisikoeingriffen. Auch keine routinemässigen TTE oder Belastungsuntersuchungen.

Ein weiterer wichtiger Abschnitt ist das richtige Vorgehen bei einer antithrombotischen Therapie. Hier gibt es sehr schöne und sehr praktische graphische Abbildungen. Da ein chirurgischer Eingriff häufig nach einer PCI, nach einem Infarkt oder einem hohen ischämischen Risiko durchgeführt werden muss, ist der Umgang mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung wichtig. Auch das Blutungsrisiko des Eingriffs ist dabei zu berücksichtigen. Es gibt auch ein sehr schönes Schema zur NOAK-Pausierung gemäss EHRA. Kein bridging in niedrigem/moderatem Thromboembolierisiko.
Der neue Einsatz eines Betablockers zur Prävention eines VHFLi wird nicht empfohlen. Bei einem SGLT2-H. sollte dieser 3 Tage vor einer Operation pausiert werden. Der ACE-H./ARB sollte am Tag der Operation bei einer Hypertonie weggelassen werden, ebenso das Diuretikum. Betablocker und Statine werden belassen.
Spezifische kardiovaskuläre Erkrankungen bei einem NKC werden in der Leitlinie beleuchtet. So die Hypertonie, die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz, die verschiedenen Vitien, Arrhythmien wie VHFLi, Devices, Gefässerkrankungen, onkologische- und VAD-Patienten. Empfehlungen zu peri- und post-operativen Komplikationen finden sich in der umfassenden Leitlinie. CHK: Bei schlecht belastbarem Patienten und Verdacht auf eine CHK resp. ausgeprägtem Risikoprofil wird vor einem Hochrisikoeingriff ein Stressimaging empfohlen (I). In Abhängigkeit von der ischämischen Myokardmasse, refraktärer Symptomatik und Koronarbefund, Myokardrevaskularisation vor NKC erwägen (IIbB).
Diese Guideline ist entscheidend; sind doch ca. 50 % aller perioperativen Todesfälle (4,2 Mio/Jahr weltweit) kardiovaskulär. Ziel ist es, diese signifikant zu vermindern und Komplikationen rasch und richtig zu behandeln. Es bedarf einer sehr guten Zusammenarbeit verschiedener involvierter Fachrichtungen.

Fazit für Klinik und Praxis:

  • Präoperative Risikobeurteilung (Alter, Symptome, Anamnese, Belastbarkeit). Es bedarf dann je nach Risikopatient ein EKG, Biomarker und evt. eine TTE vor einem Eingriff mit inter-mediärem oder hohem Risiko.
  • Das Risiko muss reduziert werden: Modifizierung der Risikofaktoren, Ausschluss einer Anämie, Therapie von speziellen cv Erkrankungen nach Guidelines. Einsatz oder Pause kardialer Medikamente je nach Risiko; Durchführung einer notwendigen Thromboseprophylaxe.
  • Perioperative Komplikationen müssen erkannt und rasch behandelt werden – hs Troponin Anstieg, ACS, Anämie, Herzinsuffizienz und Apoplexie (3).

Literatur:
1. Halvorsen S et al, 2022 ESC Guidelines on cardiovascular assessment and management of patients undergoing non-cardiac surgery. Eur Heart J 2022;43:3826-3924.
2. Mehilli J. Winhard M., ESC Leitlinie 2022 zum kardiovaskulären Assessment und Managment von Patienten, die sich einer nicht kardiologischen Operation unterziehen; Herz 2023; 48:31-38
3. Mehilli et al., The ten commandments, EHJ 2023;44:336-337

Prävention und stabile CHK; Hypertonie und Niereninsuffizienz

Hier einige wichtige Aussagen zu den beiden Vorträgen von Prof. Dres U. Lauf aus Leipzig und F. Mahfoud aus Homburg/Saar: Kardiovaskuläre Risikofaktoren im Kindesalter erhöhen die Sterblichkeit im mittleren Lebensalter. Nach einem schwedischen Zwillingsregister korrelieren kardiometabolische Erkrankungen mit einer Demenz.
Die DANCAVAS-Studie aus Dänemark prüfte das Konzept eines kardio-vaskulären Screenings mit klinischer Untersuchung, EKG, ABI, Echo, Koronar-/Gefäss-CT ohne Kontrast bei bei 46’611 älteren Männern zwischen 65-74 Jahren. Der verstärkte Einsatz einer Statin- und Aspirin-Therapie bei Patienten mit subklinischen Herzkreislauferkrankungen
erklärt wahrscheinlich die Vorteile in der Untergruppe im Alter von 65-69 Jahren (HR 0,89). Leider fehlen Screening-Daten in der weiblichen Population und bei etwas jüngeren Personen. Insgesamt konnte aber die Sterblichkeit in der Gesamtpopulation nicht signifikant gesenkt werden. In der POST-PCI Studie aus Südkorea ergab ein routinemässiger Stresstest bei 1708 Patienten ohne Symptome (30% Ergo, Scinti, Stressecho) 1 Jahr nach der Intervention keine Verbesserung der klinischen Endpunkte nach zwei Jahren. Es kam aber zu mehr Reangiographien und mehr Revaskularisationen. Es gibt somit bisher keine überzeugenden Beweise für Screening-
Programme.
Rauchen bleibt leider immer noch der Gesundheitsrisikofaktor Nummer 1 in DL (35,5%). Das Rauchen hat leider nicht abgenommen; bei den 14-17 Jährigen hat sich der Anteil im letzten Jahr sogar auf 16% verdoppelt. Verbote funktionieren in Neuseeland. Dieser Risikofaktor sollte immer wieder angesprochen werden. E-Zigaretten sollten nicht zur Entwöhnung gebraucht werden.
Ein regelmässiges Nachsalzen ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.
Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl, Zimt, Knoblauch, gelber Ingwer (Kukuma), pflanzliche Sterole und roter Reis sind ungeeignet für eine LDL-Senkung dies im Gegensatz zur Gabe von 5 mg Rosuvastatin. Dies konnte in der SPORT-Studie gezeigt werden.
Der Goldstandard bei der schweren Adipositas bleibt die bariatrische Chirurgie mit anhaltend positiven Effekten. Es gibt keinen Wirksamkeitsbeleg für ein Intervallfasten und für eine Ernährungs-beratung. Semaglutid ist in hoher Dosis ähnlich wirksam wie eine Magenplastik. Eine Schlafrestriktion erhöht die Enegiezufuhr und die abdominelle Fettablagerung ohne Auswirkung auf den Energieverbrauch.
Beim Diabetes mellitus gibt es immer bessere Daten für die SGLT2-Hemmer und für die GLP1-RA betreffend Nephro- und Kardio-Protektion. Auch die Kombinationstherapie ergibt ein vermindertes kardiovaskuläres Risiko. Für Metformin gibt es keine Endpunktdaten.
20% der Bevölkerung haben ein erhöhtes Lpa (>125nmol/l). Dieses wirkt proinflammatorisch und möglicherweise prothrombotisch und ist ein wichtiger Risikomarker für atherosklerotische Ereignisse und für die Aortenklappenstenose. Die Wirkung ist linear ab 75nmol/l. 90% dieses Wertes ist genetisch festgelegt. Es gibt aber Faktoren, welche den Wert etwas variieren: eine Erhöhung gibt es bei einer SS, Entzündung, Hypothyreose, chron. Niereninsuffizienz und beim nephrot. Syndrom. Eine Senkung findet man bei einer Hyperthyreose, bei Östrogengabe und bei einer Lebererkrankung u.a.. Bei einer Aortenklappenstenose im frühen Alter sollte man immer das Lpa bestimmen, wie auch bei einer vorzeitigen und rasch progredienten Atherosklerose. In Zukunft wird es spezifische RNA basierte Therapien geben. Die ESC empfiehlt Lpa einmal im Leben zu bestimmen – dabei sollten die erwähnten Variationsfaktoren beachtet werden. «Lipoprotein(a) erklärt häufig ein residuales lipidbezogenes Risiko bei Personen mit niedrigem oder nur moderat erhöhtem LDL-Cholesterin. Die aktuelle Therapie besteht in der Behandlung aller kardiovaskulären Risikofaktoren und einer Senkung des lipid-bezogenen Risikos durch eine optimale LDL-Senkung».
Lipidtherapie: Drei Studien mit IVUS und OCT haben mit einem Statin und PCSK9 -H. gezeigt, dass ein LDL <1,0mmol/l zu einer Plaque-Stabilisierung führt. Für Fibrate gibt es erneut keinen Wirksamkeitsbeleg. Bei der Bempedoinsäure ist die Endpunktstudie CLEAR-Outcomes positiv. Die Bempedoinsäure verursacht als Prodrug, welches in der Leber in die aktive Form überführt wird, keine Muskelbeschwerden. Bei fast 14’000 Statin intoleranten Patientinnen und Patienten mit einem LDL >2,6mmol/l und einer cv Vorerkrankung oder einem hohen cv Risiko war die Behandlung mit einem geringeren Risiko von -13% im Vergleich zu Placebo für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Tod durch cv Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) verbunden. Das LDL wurde nach 6 Monaten um 21%, das hs-CRP um 22% gesenkt. Als NW ist ein Anstieg der Harnsäure mit Gichtanfällen, ein Anstieg von Kreatinin, Leberenzymen und mehr Gallensteine zu beobachten. Wir haben somit bei einer wirklichen Statinintoleranz, cave Nocebo-Effekt, einen alternativen Behandlungsansatz. Eine Kombination mit Ezetrol wird von Experten empfohlen mit einer LDL-Senkung von 45%.
Die Bedeutung der Grippeimpfung wurde in der IAMI- Studie nochmals klar dargelegt. Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Grippesaison wurde innert 72 Stunden geimpften Patienten die Sterblichkeit, der Reinfarkt und die Stentthrombose um 41% deutlich gesenkt.
Zum Thema Hypertonie: Die Fixkombinationen sollten heute Standard sein – bessere Adhärenz, stärkere BD-Senkung durch frühe Kombination und weniger Nebenwirkungen. Leider wurden diese 2020 in DL nur in 11 % der Fälle eingesetzt. Zu beachten ist, dass Paracetamol den BD um ca. 5mmHg systolisch erhöht und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Vor allem in verschiedenen Brausetabletten und OC-Medikamenten, welche frei erhältlich sind, hat es viel Natrium, welches diese negativen Effekte hat. In einer aktuellen Studie konnte kein Unterschied von HCT und Chlorthalidon auf kardiovaskuläre Endpunkte nachgewiesen werden. Somit sind die beiden Diuretika vergleichbar und gut für Fixkombinationen. Die Fototoxizität sollte bei HCT nur bei massiver Sonnenexposition und Gabe von Amiodaron beachtet werden. Die nächtliche Gabe von Antihypertensiva war der morgendlichen Gabe nicht überlegen aber auch nicht schädlich (TIME Studie). Cave Adhärenz bei abendlicher Einnahme.
In der Schwangerschaft sollte auch eine milde Hypertonie (140-159/90-109mmHg) behandelt werden. Als Medikamente kommen in Frage: Metoprolol, Labetalol, Nifedipin und Alpha-Methyl-Dopa. Cave ACEH/ARB – diese sollten schon vor der SS abgesetzt werden.
Zum Thema Niereninsuffizienz: Empagliflozin reduziert bei CKD das Risiko für einen Erkrankungsprogress und kardiovaskuläre Todesfälle in der EMPA-Kidney Studie um 28% über 2,5 Jahre. In einer grossen Metaanalyse von 13 Studien bei 90’409 Patienten konnte die Progression der Niereninsuffizienz um 37%, der cv Tod und die HI Hospitalisation um 23% gesenkt werden. Der cv Tod um 14%., das akute Nierenversagen um 23%. Dies mit oder ohne Diabetes mellitus. Die Genese der NI hat keinen Einfluss auf den protektiven Effekt. Eine Etablierung einer Therapie mit einem ACE-H./ARB und einem SGLT2-H. bei CKD führt zu einer Lebenszeitverlängerung von 7,4 Jahren. ACE-H./ARB können auch bei einer chron. Niereninsuffizienz im Stadium IV/V weitergegeben werden. Die nephroprotektiven Effekte von Dapagliflozin und Eplerenon sind additiv.

Literatur: auf Anfrage

Dr. med. Urs N. Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

u.n.duerst@ggaweb.ch

Veröffentlicht am

POST-San Antonio Breast Cancer Symposium

Am 12.01.23 fand das mittlerweile traditionelle POST-SABCS-Meeting in St. Gallen statt. Es stand unter der Leitung von Prof. Dr. med. Thomas Ruhstaller und Prof. Dr. med. Michael Knauer vom Tumor- und Brustzentrum Ostschweiz (TBZ-Ost, eine Fusion aus Brustzentrum Ostschweiz, Tumor- und Brustzentrum ZeTuP und Praxis Vadiana) mit Unterstützung durch die Firma Novartis Pharma AG, Rotkreuz (Frau Weyermann). Dabei wurden die für den klinischen Alltag relevantesten Daten, die am SABCS 2022 präsentiert wurden, von verschiedenen Schweizer Experten zusammengefasst und in den Kontext gebracht. Das Meeting wurde sowohl nach Zürich, Basel, Bern und neuerdings auch nach Lugano (Ospedale Civico) ausgestrahlt. POST-SABCS St. Gallen entwickelt sich immer mehr zu einem nationalen Meeting. Die Teilnehmerzahl belief sich dieses Jahr auf 166.

Teil 1
ER+ Mammakarzinome (Frau Dr. Salomé Riniker)

SWOG S1207

Resultate einer Phase III randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Evaluation einer adjuvanten endokrinen Therapie +/-1 Jahr Everolimus bei Patientinnen mit HR+/HER2- Hochrisiko-Brustkrebs. Die Studie wurde am SABCS von Marianne Chavez, Houston, präsentiert. Die Rationale für diese Studie waren: Endokrine Resistenzen kommen durch Dysregulation in der PI3kinase/AKT/mTOR-Signalkaskade zustande. Everolimus, ein mTOR-Inhibitor, ist dabei wirksam. Everolimus in Kombination mit endokriner Therapie (ET) verlängert bei mBC HR+/HER2- das PFS im Vergleich zur alleinigen ET (Daten aus Bolero2). Nun wurde die Wirkung durch Zugabe von Everolimus zur ET während eines Jahres in der adjuvanten endokrinen Therapie bei Patientinnen mit high-risk HR+HER2-BC untersucht.

Fazit

Die Zugabe von Everolimus während eines Jahres zur endokrinen Standardtherapie bei high- risk HR+/HER2- BC ergab keine Verbesserung von IDFS und OS. Everolimus 10mg während eines Jahres ist relativ toxisch und führte zu hoher Therapieabbruchrate.
Der positive Effekt bei prämenopausalen Patientinnen (30%) auf IDFS und OS ist mit Vorsicht zu behandeln (rein exploratorische Analyse, keine genauen Angaben zur Art der endokrinen Therapie).
Everolimus hat keinen Stellenwert in der adjuvanten endokrinen Therapie. Es gibt besser wirksame und besser verträgliche Alternativen.

CDK4/6 Inhibitoren

Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib. Sie binden an den CD4/6-CyclinD Komplex, hemmen die Cyclin D Aktivität und verhindern direkt die Stimulierung der Mitose.

Im palliativen Setting sind diese Substanzen sehr erfolgreich in Kombination mit endokriner Therapie. Im adjuvanten Setting gibt es mehrere Studien mit CDK4/6 Inhibitoren plus ET bei HR+/HER2- BC mit unterschiedlichen Resultaten. So gab Palbociclib 2 Jahre in der PALLAS-Studie und in der Penelope-B-Studie während eines Jahres keinen Unterschied im IDFS. Die Resultate von NATALEE mit Ribociclib während 3 Jahren sind noch ausstehend, während MonarchE mit Abemaciclib für 2 Jahre einen signifikanten Unterschied im IDFS ergab.

Die MonarchE-Studie untersuchte Ademaciclib plus ET bei HR+, HER2-, nodal positivem, frühem BC. Die Resultate einer vorausgeplanten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens inklusive eines 4-Jahres Wirksamkeitsendpunkts wurde am SABCS 2022 von Stephen Johnston, London, präsentiert. Sie umfasste 2 Kohorten. Kohorte 1: high-risk Population, die 90% umfasste ≥4 ALN oder 1- 3 ALN mind. 1 der folgenden: Grad 3 Erkrankung, Tumorgrösse ≥5cm. Kohorte 2 high- risk basierend auf Ki-67≥20% und Tumorgrösse <5cm.

Fazit

Die Zugabe von Abemacliclib zur endokrinen Therapie verbessert IDFS und DRFS signifikant bei high-risk HR+/HER2- BC.
Der positive Effekt ist anhaltend auch nach Abschluss von Abemaciclib und zunehmend über die Zeit (4 Jahre).
Der positive Effekt erstreckt sich über alle Subgruppen, unabhängig von KI-67. Die OS-Daten sind noch unreif, es gab weniger Fernmetastasen im Abemaciclib-Arm.

Das Nebenwirkungsprofil ist beherrschbar. Dosisreduktion, Start mit reduzierter Dosis?
Diese Daten bestärken den Einsatz von Ademaciclib während 2 Jahren bei high-risk HR+/HER2- BC. 

Warum Abemaciclib?

Vergleich verschiedener Studien mit CDK4/6 Inhibitoren adjuvant

Einschlusskriterien: MonarchE Stadium III. N2/N1 +RF (G3, T3)
PALLAS Stadium II und III (59% erfüllen MonarchE Kriterien)
Penelope-B CPS-EGIII/II +yPN+ | Unterschiedliche Risikogruppen

Sind die CDK4/6 Inhibitoren alle gleich?

Diskussion

Everolimus: Was ist der Stellenwert von Everolimus beim Mamma-CA? Thomas Ruhstaller: Aktive Substanz, toxisch und wird überholt durch eine Reihe von anderen Substanzen, eher eine Reservedroge.

Abemaciclib: Sehr schöne Daten. Neuer Standard, relativ teuer. Die Studie umfasste 2 Kohorten, wobei Kohorte 1 mit 90% vorherrschend war. Thomas Ruhstaller stellt fest, dass die Kohorte 2 eher dem Kollektiv, das wir behandeln, entspricht. Alle Zentren befürworten, man alles abwägen sollte, nicht nur Ki67 alleine. Wie sollte man beginnen? Manuela Rabaglio startet primär mit der Dosis 150 und reduziert je nachdem. Soll man nach 2 Jahren stoppen? Urs Breitenstein: 2 Jahre ist der Studiendesign, länger wäre off label. Natalee hat zwar gezeigt, dass 3 Jahre besser sind.

Right Choice trial

Prämenopausale Patientinnen mit aggressivem HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs wurden mit Ribociclib plus endokrine Therapie vs. Kombinationschemotherapie nach Wahl des Arztes behandelt. Die Studie wurde am SABCS von Yen-Shen Lu, Taipeh, präsentiert.

Bei mBC mit rascher Progression, starker Symptomatik oder vital bedrohlicher viszeraler Krise ist Chemotherapie gemäss ABC Kriterien Therapie der Wahl. Kombinationstherapien ergeben höhere ORR und längeres PFS und werden daher in diesen kritischen Situationen bevorzugt. Ribociclib + ET ergibt signifikant besseres PFS und OS gegenüber der alleinigen ET (Monaleesa 3), auch bei viszeralen Metastasen und hohem Tumorload.

Right Choice ist ein head-to-head Vergleich von CDK4/6 Inhibitor plus ET vs. Kombinations-Chemotherapie bei aggressivem metastasiertem HR+/HE2-BC. Right Choice ist eine Phase II Studie, deren primäre Resultate wie PFS und div. sekundäre Endpunkte wurden am SABCS präsentiert wurden. Die Patientinnen waren meist jung, 66% hatten viszerale Metastasen.

Nach 24 Monaten noch 46% in Therapie. Grund für Abrechen war meistens Disease Progression. PFS-Unterschied 1 Jahr zugunsten Ribociclib plus endokrine Therapie.

Fazit

Die RIGHT Choice Studie macht erstmalig den prospektiven Vergleich von CDK4/6 Inhibitoren plus ET mit Kombinations-Chemotherapie bei rasch progredientem¬ mBc mit hohem Therapiedruck (viszerale Krise, starke Symptomatik).

First-line Therapie mit Riboclcib +ET bei diesen Patientinnen zeigt

  • signifikante Verbesserung des PFS (ca. 1 Jahr verlängert)
  • Zeitpunkt des Ansprechens und ORR ist vergleichbar mit Kombinations-Chemotherapie
  • weniger toxisch

In der Kombinations-Chemotherapie war keine Anthrazyklin-haltigen Regime. Ribociclib plus ET stellt eine wirkungsvolle
Therapie dar

Diskussion

Die Studie wird of mit einer geplanten SAKK-Studie verglichen. Thomas Ruhstaller betont, dass sie nicht der geplanten SAKK-Studie entspricht.

Urs Breitenstein findet es eine «lusche» Studie. Es wurde nicht festgelegt, welche Chemotherapie und wie lange. Die wichtigste Kurve ist die Ansprechgeschwindigkeit. Das Langzeitansprechen ist aber ungefähr gleich in beiden Armen. Thomas Ruhstaller bemerkt, dass die Therapie eher einer Chemotherapie gleicht. Der Unterschied zu einer reinen Chemotherapie ist, dass sie viel schneller anspricht. Bei einer viszeralen Krise ist die Chemotherapie überlegen.

Phase III CAPItello-291 trial

In CAPitello wurde Capivasertib und Fulvestrant bei Patientinnen mit Aromatase-Inhibitor-resistentem HR+/HER2-fortgeschrittenem mBC untersucht. Die Resultate der CAPitello-Studie wurden am SABCS von Nicholas Turner, London, präsentiert.

Der AKT Signalweg ist bei HR+/HER2- ABC aktiviert. Er ist in die Resistenzentwicklung auf die endokrine Therapie involviert. Capivasertib ist ein oral verfügbarer PAN-AKT-Inhibitor, der selektiv alle 3 AKT-Isoformen selektiv hemmt. Der FAKTION Trial, eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase II Studie, untersuchte die Zugabe von Capivasertib zu Fulvestrant nach Rezidiv oder Progression unter einem Aromatasehemmer bei metastatischem, Estrogenrezeptor-positivem Brustkrebs. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung von PFS und OS, insbesondere bei AKT Signalweg Mutationen. Diese Studie wurde letztes Jahr publiziert.
In CAPitello wurde Capivasertib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen, nach Rezidiv unter oder nach <12 Monaten adjuvantem AI oder Progression unter AI wegen ABC untersucht.

Duale primäre Endpunkte waren PFS nach Beurteilung durch Untersucher

  • insgesamt
  • bei AKT-Signalweg geänderten Tumoren (≥3 qualifizierende PIK3CA, AKT1 oder PTEN- Änderung
  • Sekundäre Hauptendpunkte: OS insgesamt, OS bei AKT-Signalweg geänderten Tumoren, objektive Ansprechrate insgesamt und bei AKT-Signalweg geänderten Tumoren.

Das mediane PFS war 7.2 Monate unter Capivasertib + Fulvestrant vs. 3.8 Monate unter Placebo + Fulvestrant, HR 0.60. Das PFS bei AKT-Alteration 7.2 vs. 3.1 Monate, HR 0.50, ohne AKT-Alteration 7.2 vs. 3.7 Monate, HR 0.70. Das PFS war über alle Subgruppen besser mit Capivasertib + Fulvestrant. OS-Ereignisse waren mit Capovasertib seltener als mit Placebo + Fulvestrant 77 vs. 106 in der Gesamtpopulation und 41 vs. 46 in der Population mit AKT-Alteration. Cavivasertib bringt zusätzliche Toxizitäten. Diese waren vor allem Diarrhoe, Nausea, Rash und Hyperglykämie.

Fazit

Capivasertib plus Fulvestrant ergab eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS insgesamt und bei AKT Signalweg-Alterationen.

Der Nutzen von Capivasertib zeigte sich bei allen Subtypen

  • Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitor!!
  • Lebermetastasen

Der Follow Up des OS ist noch laufend
Keine neuen Toxizitäten, gutes Dosis- und Nebenwirkungsmanagement.
Capivasertib plus Fulvestrant stellt eine künftige Behandlungsoption für Patienten mit HR+ ABC mit Progression unter endokriner Therapie, auch nach CDK4/6 Inhibitoren dar.

EMERALD, Phase 3 Trial

Elacestrant ist ein oraler selektiver Estrogen Rezeptor Degrader (SERD). Elacestrant vs. Standard of Care endokrine Therapie wurde bei Patientinnen mit ER+/HER2- metastatischem Brustkrebs untersucht. Am SABCS wurden aktualisierte Ergebnisse nach Dauer der vorherigen CDK4/6 Inhibition bei metastatischem Setting von Aditya Bardia, Boston, präsentiert. Elacestrant blockierte das Fortschreiten des Brustkrebses für 12 Monate bei etwa 22 % der Patientinnen, die das Medikament erhielten, während andere Hormontherapien dies bei etwa 9 % der Patientinnen bewirkten. Elacestrant half vor allem Patientinnen, deren Krebs mutiert war. Bei fast 27 % der mit Elacestrant behandelten Patientinnen mit diesen Mutationen wurde das Fortschreiten des Krebses 12 Monate lang aufgehalten, verglichen mit etwa 8 % der Patientinnen, die eine Standard-Hormontherapie erhielten.

Die häufigste Nebenwirkung von Elacestrant war Übelkeit, von der 25 % der Patienten betroffen waren. Die Studienautoren sagten jedoch, dass niemandem so übel wurde, dass er die klinische Studie abbrechen musste.

Fazit

Emerald ist die einzige Studie mit endokriner 2./3. Linien-Therapie bei mBC. 100% waren mit CDK4/6i vorbehandelt.
Elacestrant verlängert das PFS signifikant im Vergleich zu endokriner Monotherapie.

Die Dauer der Vortherapie mit CDK4/6 Inhibitoren beeinflusst das Ansprechen. Der Effekt ist insbesondere bei ESR1 mutierten Tumoren vorhanden.

Der perorale SERD ist sehr gut verträglich.

Elacestrant ist eine gut verträgliche orale endokrine Mono­therapie-Option in der 2./3. Linie nach Ansprechen auf Vor­therapie mit CDK4/6 Inhibitoren von mehr als 12 Monaten
Therapieoptionen in Zukunft sind: Elacestrant, Capivasertib + Fulvestrant

Diskussion

Thomas Ruhstaller: Je länger jemand auf eine endokrine Therapie anspricht, desto eher spricht er auf eine weitere endokrine Therapie an. Markus Vetter: Ein sehr interessantes Medikament. In Zukunft wird man mehr Kombinationstherapien sehen, ähnlich wie bei den anderen Karzinomen, z.B. Melanom.

TNBC Tumore (Frau Dr. Ursina Zürrer)

Da auf dem Gebiet der TNBC im Gegensatz zu den ER+ Mammakarzinome nur wenige Resultate präsentiert wurden, übernahm Dr. med. Ursina Zürrer auch Resultate der ER+ Tumore.

Baby Tam bei nicht invasivem Brustkrebs

Zehn Jahresresultate der TAM 1 Studie, einer Phase 3 Studie mit Low Dose Tamoxifen bei nicht invasivem Brustkrebs. Die Studie wurde am SABCS von Andrea de Censi, Genova, präsentiert.

Hintergrund: Nach brusterhaltender Operation bei duktalem Karzinom in situ (DCIS) kommt es zu Rezidiven.

Frauen unter 75 Jahre alt mit intraepithelialer Neoplasie ADH/LCIS/DCIS (ER+ oder ERunbekannt) wurden mit Tamoxifen 5mg/Tag während 3 Jahren (Follow up mind. 7 Jahre) vs. Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Inzidenz eines invasiven Mammakarzinoms und /oder DIN2-3 (DCIS intermediate/high grade). Sekundäre Endpunkte waren Inzidenz nicht-invasiver Ereignisse
(z.B. LCIS, ADH), Verträglichkeit von Tamoxifen, Inzidenz AE, mammographische Brustdichtem Gewebeuntersuchung ER/PR/HER2/Ki67, FISH. Translational RS: Level von Tam/Metaboliten, SNP, CYP-Gene.

Primärer Endpunkt: Invasiv Tamoxifen vs. Placebo 21 vs. 30, DCIS 4 vs. 11, Rezidivort ipsilateral 18 vs. 23, kontralateral 6 vs. 16, fern 3 vs. 2, Tumorgrad T1 15 vs. 23, Lymphknoten nodal negativ 21 vs.33, HR für alle Brustkrebsereignisse (Brustkrebs oder DCIS) HR 0.58 (log-rank P=0.028). Für die DCIS-Kohorte allein war die HR für alle Brustereignisse 0.50.

Nebenwirkungen: Endometrium-Ca 1 vs. 0, TVT oder Lungenembolie 1 vs. 1.
Wallungen.

Fazit

Subgruppe behandelt nach DCIS HR 0.5 für alle Brustereignisse
5mg Tamoxifen ist biologisch aktiv
Prävention von DCIS und kleiner invasiver Karzinome
Kein belegter Effekt auf OS (nicht wahrscheinlich)
Nebenwirkungen insbesondere Wallungen (3 Jahre) sind für die Lebensqualität relevant

Daher weiterhin kein Standard.
CAVE: Diese Studie erlaubt nicht die Startdosis von Tamoxifen beim invasiven Karzinom zu reduzieren. Falls 20mg Tamoxifen nicht toleriert werden, zeigt diese Studie, dass es biologisch sinnvoll/gerechtfertigt ist mit einer reduzierten Dosis weiterzufahren (anstelle eines kompletten Stopps).

Diskussion

Christoph Tausch: DCIS ist kein invasives Karzinom. Es ist eine Handvoll, die wir mit BabyTam behandeln. Es gibt keinen Effekt auf das OS. Es ist immerhin eine 3-jährige Therapie. Zürich bietet es aber Patientinnen mit DCIS an. Das Echo ist gering. Christian Kurzeder: in Basel sind weder die 20mg noch die 5mg Standard. Es wird nicht jeder Patientin automatisch angeboten.

Cognitive Impairment RxPONDER

Von Patientinnen berichtete kognitive Beeinträchtigung bei Frauen, die in der RxPONDER Studie (SWOG S1007) teilgenommen haben, nach menopausalem Status.

Die Studie wurde am SABCS von Irene Kang, Duarte CA, präsentiert. Das Studienschema von RxPONDER und PRO Substudie war ARM1: Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie. Arm 2: Endokrine Therapie allein. In der PRO Studie wurde die QoL mit einem Questionnaire bei Baseline, nach 6, 12 und 36 Monaten abgefragt. Primärer Endpunkt: Mittlerer Cognitive Function Score nach Behandlungsarm und menopausalem Status.

Die Limitationen der Studie waren 50% Drop-ot über 3 Jahre, keine Daten zur Adherence zur endokrinen Therapie. Welches ist der richtige Fragebogen? Neurokognitive Testung (objektiv)?

«Chemo brain» und «endocrine brain» sind reell und messbar.

  • Kombination aus Chemo- und endokriner Therapieverschlechtert kognitive Funktion stärker als endokrine Therapie alleine, Effekt von Menopause/OFS?
  • Kognitive Einschränkungen durch Chemotherapie sind häufig lange anhaltend (in TAILORx anderer Fragebogen FACT-cog. Einschränkung nach 12 Monaten wieder erholt<; 10ö15% OFS)
  • Eine weitere Toxizität, die bei der Indikationsstellung der Therapie berücksichtigt werden muss,
  • Die Patientinnen können versichert werden, dass es sich um ein reelles Problem handelt → Anerkennung IV-Rente?

Diskussion

Wird diese Nebenwirkung mit der Patientin diskutiert?
Manuela Rabaglio: Es kommt vor, dass die Patientinnen selbst über eine kognitive Dysfunktion im Verlauf berichten. In Bern wird dies jedenfalls im Voraus nicht wirklich mit der Patientin aktiv diskutiert.

Urs Breitenstein: Praktisch alle Patientinnen, die adäquat endokrin behandelt werden (was in der Studie nicht durchaus der Fall war), erleiden eine cognitive dysfunction. Das Thema ist jedenfalls sehr wichtig. Die Studie ist problematisch, weil die Patientinnen endokrin nicht adäquat behandelt wurden. Wenn man keine Ovarialfunktionsuppression macht, wird man auch weniger cognitives impairment haben. Die TAILORx hat das Gleiche gemacht, aber mit prämenopausalen Daten, in der endokrinen Therapie deutlich schlechter als in der RxEXPONDER.

Die Art des Fragebogens ist ebenfalls Gegenstand der Diskussion. In TAILORx wurde ein anderer Fragebogen benützt als in RxPONDER. Die Art des Fragebogens ist nicht standardisiert.

IDEAL Studie: MammaPrint verlängerte ET

Nutzen des 70-Gen-MammaPrint-Tests zur Vorhersage eines erweiterten endokrinen Therapienutzens bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium anhand der IDEAL-Studie. Die Studie wurde am SABCS von Gerrit-Jan Liefers, Irvine, präsentiert.

Die Datenlage bezüglich erweiterter endokriner Therapie ist unübersichtlich.

Mammaprint: wir haben eine high risk Population, wo wir eher die Chemotherapie kombiniert mit endokriner Therapie einsetzen und die low risk Population, wo wir eher die endokrine Therapie allein einsetzen. Die low risk Population kann man weiter unterteilen in die ultra low und die low ohne ultra low. Die Hypothese der Autoren war: die ultra low risk machen kaum Rezidive, die brauchen wahrscheinlich keine erweiterte endokrine Therapie, die low risk ohne ultra low sind diejenigen, die wahrscheinlich später ein Rezidiv machen. Die high risk machen Frührezidive und profitieren ebenfalls nicht von der erweiterten endokrinen Therapie, weil sie die Rezidive schon durchgemacht haben. Die Frage stellt sich, ob ein genomischer Test den Profit von einer erweiterten endokrinen Therapie vorhersagen kann.

Fazit

Interessante Beobachtung, aber retrospektiv
Für klinische Anwendung – prospektive Studie unabdingbar
Kontraintuitiv: Warum profitieren high-risk Patientinnen nicht? Biologisch andere Gruppe?
Aufgrund dieser Studie soll eine erweiterte endokrine Therapie high-risk Patientinnen nicht vorenthalten werden.
Offene Fragen sind Vergleich/Korrelation mit CTS5? Vergleich/Korrelation mit klinischen Risikofaktoren, Prädiktiver Wert in allen Patientengruppen (welche Art von Therapie Tam/Tam & AI/AI? mit/

Diskussion

Markus Vetter: Spannende Studie Der IDEAL Trial ist vielleicht nicht die ideale Studie, da negativ. Es braucht immer die Korrelation mit der Klinik. Die Signatur allein genügt nicht. Thomas Ruhstaller: Was hier vergessen wird, ist der Verlauf des Tumors. Man kann nicht zu Beginn über die Biologie eines Tumors entscheiden. Er verändert sich mit der Zeit und der Therapie.

Zugabe von Platin zu sequentieller Taxan-Anthracyclin neoadjuvanter Chemotherapie bei Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs: eine Phase III randomisierte kontrollierte Studie.

Die Resultate wurden am SABCS von Sudeep Gupta Mumbai, präsentiert.
Platine bei neoadjuvantem TNBC: Unterschiedliche Chemotherapie-Kombinationen

Hintergrund:

  • GeparSixto: Paclitaxel, Doxorubicin,Bevacizumab (TNBC), Trastuzumab + Lapatinib (HER2+) ± Carboplatin
  • Brightness: Paclitaxel ± Veliparib ± Carboplatin→Doxorubicin/Cyclophosphamid
  • GALGB 40603: Paclitaxel ± Bevacizumab±Carboplatin →Doxorubicin/Cyclophosphamid
  • Höhere pCR
  • Survival-Endpunkte nicht gepowert

Studiendesign: TNBC (<1% ER/PR), cMO, fit für Anthracycline, T1-4 No-3
Die Patientinnen erhielten randomisiert Paclitaxel + Carboplatin AUC2 wöchentlich 8 Wochen, AC oder EC Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid alle 2 oder 3 Wochen 4 Zyklen vs. Paclitaxel wöchentlich 8 Wochen, AC oder EC Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid alle 2 oder 3 Wochen 4 Zyklen. Resultate: Für den primären Endpunkt ereignisfreies Überleben gab es einen Nutzen von ca. 6%. Einer der wichtigsten sekundären Endpunkte war das Gesamtüberleben welches einen signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg um 7.6% durch die Zugabe von Carboplatin zeigte. Zwischen Frauen über 50 Jahren und solchen unter 5oJahren gab es einen Unterschied im ereignisfreien Überleben: Bei Frauen unter 50 Jahren wurde eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um12.5% und eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens von 11.6% beobachtet.

Fazit

  • Primärer Endpunkt (EFS) nicht signifikant – kein klarer Beweis
  • Der pCR- Nutzen ist bekannt
  • Bezüglich Survival (EFS und OS): Gesamtsumme der der Daten zu prämenopausalen Patientinnen legen einen Nutzen nahe
  • Mit Anwendung der Keynote 522 Daten ist Carboplatin im Standard-Regime für junge/fitte Patientinnen enthalten

Diskussion

Thomas Ruhstaller: Die Platinfrage beschäftigt uns schon länger. Der Effekt von Platin ist nicht sehr gross. Es ist aber entscheidend, ob die Patientinnen Germline Mutationen haben oder nicht. Urs Breitenstein: man muss sich fragen, ob Carboplatin tatsächlich Standard ist.
Andreas Müller, Winterthur: Ausser Zweifel erhöht Carboplatin die Response Rate. Es gibt Situationen wo die Response wichtig ist, nämlich bei nodal positiven Karzinomen, wo wir weniger Axilla-Operation machen können. Wenn der Tumor so gross ist, dass wir ihn kosmetisch nicht sinnvoll operieren können, ist die Response Rate ebenfalls bedeutsam. Bei diesen Patientinnen hat Carboplatin sicher seinen Platz mit oder ohne Immuntherapie.

GEPAR-OLA

Neoadjuvantes Paclitaxel/Olaparib im Vergleich zu Paclitaxel/Carboplatin bei Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium und homologen Rekombinationen.

Mangel – langfristiges Überleben in der GeparOLA-Studie
STUDIENDESIGN: 12 x Paclitaxel wöchentlich 80mg/m² + Olaparib 100mg zweimal täglich (PO) 12x vs. Paclitaxel wöchentlich 80mg/m² + Carboplatin AUC 2 (PCb) wöchentlich
Nach PO/PCb: Epirubicin/Cyclophosphamid 90/600 mg/m² q2w oder q3w Epirubicin/ Cyclophosphamid 90/600 mg/m² q2w oder q3w.
Die Studie wurde am SABCS von Peter A. Fasching präsentiert. Die Resultate zeigen, dass neoadjuvantes Olaparib keine bessere Wirksamkeit als Carboplatin und Paclitaxel bei Patientinnen mit homologer Rekombinationsdefizienz ergibt.

Fazit

Die Wirkung von Olaparib beim Mammakarzinom ist nicht vergleichbar mit der Wirkung beim Ovarialkarzinom. Die Daten erlauben einen Ersatz von Carboplatin durch Olaparib bei HER2+ BC nicht. Die Studie OlympiA dagegen zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS nach median 3.5 Jahren Follow up mit Olaparib vs. Placebo bei gBRCA mutiertem frühzeitigem Brustkarzinom.

Teil 2
Lokoregionäre Therapie (Frau Dr. Rahel Hiltebrand)

Management der Axilla nach neoadjuvanter Therapie bei nodal positiven Patientinnen

ca. 40% der Patientinnen zeigen ein axilläres Downstaging zu ypNO nach neoadjuvanter Chemotherapie (NAC). Aus prospektiven Studien wissen wir, dass die Falsch-Negativ-Rate (FNR) bei Sentinelbiopsie alleine >10% ist. Eine kürzliche Metaanalyse ergab: FNR 17% (Simons et al. Ann Surg 2019).

Bisherige Versuche die FNR zu senken

  • Dual tracer mapping (Technetium und z. B. Blau)
  • Entfernung von mind. 3 Sentinels
  • Methode «targeted axillary dissection» TAD zeigt die tiefsten FNR-Raten von 2 bis 4.3%.

Was geschieht, wenn wir den Tumor in der Axilla zurücklassen? Ist eine FNR <10% überhaupt wichtig? Vielleicht weniger relevant vor adjuvanter Therapie:
NSDAP-B32: FNR 9.8% nur 0.7% axilläre Rezidive
Z0011: in 27% Verbleib pos. LK, nur 9.8% axilläre Rezidive. Adjuvante Therapien tragen wahrscheinlich viel dazu bei.
Zurücklassen des Tumors in der Axilla vielleicht umso wichtiger nach neoadjuvanter Chemotherapie: erfordert die Resistenz der verbleibenden Tumorzellen gegen systemische Therapie mehr lokale Therapie?

Kleinere Studien zeigten wenig axilläre Rezidive.

Prospektive Langzeit-Daten zur onkologischen Sicherheit fehlen
Residueller Tumor als wichtiger prognostischer Faktor und Indikation für weitere adjuvante Therapien?
Kein Konsensus über axilläres Staging nach NAC.

Dazu gab es eine Studie am SABCS, bei der auch viele Schweizer Forscher beteiligt waren: die OPC-04/EUBREASR-06/OMA Studie.

OPBC-04/EUBREAST-06/OMA Studie

Onkologische Ergebnisse nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) oder gezielte axilläre Dissektion (TAD) bei Brustkrebspatientinnen, die mit neoadjuvanter Chemotherapie von Knoten-positiv auf Knoten-negativ herabgestuft wurden.

Die Studie wurde am SABCS von Giacomo Montagna, New York, präsentiert. Es handelte sich um eine retrospektive Studie mit Daten aus 25 Zentren in 11 Ländern. Einschlusskriterien waren Patientinnen mit T1-4, N1-3 biopsierte Lymphknoten, die sich einer NAC unterzogen, gefolgt von einem axillären Staging mit entweder SLNB mit Dualtracer-Mapping oder TAD, die pathologisch Knoten-negativ (ypN0) waren, wurden eingeschlossen. ypN0 war definiert als Abwesenheit von irgendeinem Tumor oder isolierten Tumorzellen
Es gab zwei chirurgische Gruppen: SLNB, n=666 und TAD n=478
SLNB: Duales Tracer Mapping in 100%. Clip-Platzierung 152/666 (23%), geklippter Knoten entfernt (ohne Lokalisierung) 129/154 (86%), medianer Follow up: 4.2 Jahre.

TAD (targeted axilla mdissection): Duales Tracer Monitoring nicht verlangt. Geklippter Knoten entfernt 466/478 (99%), radioactive seed localisation 343/478 (72%), Draht 115/478 (24%), Ultraschall 11/478 (2.3%), weitere 1.9%.

Medianer Follow up 2.7 Jahre. In der Sentinel-Gruppe wurden etwas mehr Lymphknoten entfernt als in der TAD-Gruppe.
Die Rezidive waren selten: Es gab insgesamt 4 axilläre Rezidive, je 2 pro Gruppe. Es wurde eine Extrem tiefe Rezidivrate und kein Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet.

Fazit

  • Erste Studie, die TAD und SLND vergleicht
  • Axilläre Rezidive bei Patientinnen mit ypN0 sind extrem selten
  • Kein Unterschied zwischen SLND und TAD
  • Ergebnisse unterstützen Verzicht auf Axilladissektion bei ypN0
  • Obwohl TAD nachweislich die FNR reduziert, führt dies nicht zu einer Zunahme der axillären Rezidive oder einer Verschlechterung des krankheitsfreien Überlebens (DFS).

To clip or not to clip war die Debatte in San Antonio. Viviana Galimberti ist eine starke Verfechterin der Sentinel alone Biopsie. Sie hat eine eigene Studie vorgestellt, eine Single Center-Studie mit einem langen Follow up von über 9 Jahren. Hier hat man nur eine alleinige Sentinelbiopsie durchgeführt und nur mit einem single Tracer. Sie folgert aus dieser Studie, dass eine Sentinelbiopsie allein ausreichend sei.

Langzeit-Standard-Sentinel-Lymphknotenbiopsie nach neoadjuvanter Behandlung bei Brustkrebs. Ein Zehnjahres-Follow-up in einer einzigen Institution.

Die Studie wurde am SABCS von Sabrina Kahler-Ribeiro-Fontana präsentiert.

Es handelte sich um eine Einzelzentrumsstudie mit längerem Follow up von 9.2 Jahren cN0: 446 Patientinnen, cN1/2 223 Patientinnen, nur SLNB nach NAC (single Tracer), kein Unterschied bezüglich axillären Rezidiven, OS und DDFS.

Laufende Studien zu TAD und onkologischen Outcomes

  • EUROBREAST
    AXILLary Surgery After Neoadjuvant (AXSANA) ycN0
  • ONCOPLASTIC BREAST CONSORTIUM                  SAKK
    Tailored AXIllary Surgery with or without axillary lymph node dissection followed by radiotherapy in patients with clincally node-positive breast cancer (TAXIS), pN1/ypN1, ALND versus axilläre RT.

Primärer Endpunkt: Disease Free Survival. Sekundärer Endpunkt bzw. Subprojekt: Vergleich verschiedener operativer Strategien: ALND, TAD, SNB (Machbarkeit, Performance, QoL).

Diskussion

Übertreiben wir mit der Clipperei? Christoph Tausch ist der Unterschied zwischen den beiden Studien nicht klar. In beiden Studien ist Clip dabei und In beiden Gruppen ist Sentinel dabei. Insgesamt ist herausgekommen, dass es selten Rezidive gibt. Möglicherweise ist es gar nicht so wichtig, was wir machen. Ein Problem ist der zweite Tracer. Blau braucht viel Geduld, ausserdem ist die Brust danach bleu. Das Clippen ist die einfachere Methode.

Einfluss der Brusterhaltungstherapie auf das lokale Rezidiv bei Patientinnen mit multiplem ipsilateralem Brustkrebs – Ergebnisse aus ACOSOG Z11102 (Alliance)

Die Studie wurde am SABCS von Judy C. Boughey, Rochester, präsentiert.

Hintergrund: Früher war eine multifokale oder multizentrische Erkrankung eine Indikation für eine Mastektomie. Neuere retrospektive Studien zeigten bessere Resultate mit akzeptablen Lokalrezidiv-Raten. Dies wurde ermöglicht durch grosse Fortschritte in der Bildgebung, Diagnostik, Radiotherapie und Systemtherapie. Patientinnen haben nach brusterhaltender Operation eine bessere Lebensqualität im Vergleich zur Mastektomie.

Die Z11102 war eine prospektive Einzel- Arm-Studie. Die Patientinnen mussten T1 oder T2 66 von 204 Patientinnen entwickelten ein Lokalrezidiv, vier ipsilaterale Brust, ein Brust-Rezidiv und ein Brustwand-Rezidiv. Die geschätzte kumulative Inzidenz eines lokalen Wiederauftretens nach 5 Jahren beträgt 3.1%. Die Lokalrezidiv-Raten waren unabhängig von Alter, Anzahl der Brustläsionen, Tumorgrösse, Tumorbiologie und Resektionsgrad.

Fazit

Bei MIBC hat die brusterhaltende Operation mit adjuvanter Bestrahlung mit Lumpektomie-Site-Boosts eine niedrige LR-Rate – 3,1% nach 5 Jahren.

Untersuchte Population: überwiegend post-menopausale Patientinnen, ER+/HER2-, 2foci, Knoten negativ.
Faktoren, die das lokale Rezidiv beeinflussen sind:
Präoperatives MRI (zur Bewertung des Ausmaßes der Erkrankung).
Adjuvante endokrine Therapie (bei ER+ Brustkrebs)

Prospektive Single Arm Phase II Studie. Brusterhaltende Operation bei Patientinnen mit 2 oder 3 Tumorläsionen.
Relevante Studienkriterien waren: Frauen ≥40 Jahre, cT1-2 N0-1, 2 oder 3 Herde von Brustkrebs, wenigstens 1 Herd einer invasiven Erkrankung. Minimum 2cm normales Gewebe zwischen den Läsionen, 1-2 Quadranten involviert, <5cm Krankheit in der Bildgebung. Negative Ränder, Gesamtbrustbestrahlung, systemische Behandlung und Knotenbestrahlung nach Wahl des behandelnden Arztes, keine bekannte BRCA-Mutation, bilateraler Brustkrebs, früherer ipsilateraler Brustkrebs, frühere Bestrahlung
Die Resultate wurden am SABCS von Judy C. Boughey, Rochester, präsentiert.

Die 5-Jahres-Rate des lokalen Rezidivs war bei den 180 Patientinnen, die sich einer präoperativen Brust-MRT unterzogen, niedriger als bei den 14 Patientinnen, die sich dieser Bildgebung nicht unterzogen hatten (1,7% vs. 22,6%; P = .002). Das Risiko eines lokalen Rezidivs war nicht signifikant mit dem Alter, der Anzahl der Brustläsionen, dem HER2-Status oder der pathologischen Staging-Kategorie verbunden.

Fazit

Eine brusterhaltende Operation ist eine sichere Therapie bei multifokaler Erkrankung.
5 Jahre Follow up ist kurz bei hauptsächlich hormonsensitiven Tumoren
Die Studie lässt keinen Rückschluss auf Patientinnen mit neoadjuvanten Therapien zu

Ein präoperatives MRI bei multifokalen Erkrankungen kann zusätzliche Läsionen entdecken und kann hilfreich sein für eine optimale Operationsplanung.

Validierung des Profils für den Verzicht auf lokale adjuvante Strahlentherapie (POLAR) in einer Metaanalyse von 3 randomisierten, kontrollierten Studie zur brusterhaltenden Operation +/- Strahlentherapie

Die Studie wurde am SABCS von Per Karlsson, Göteborg, präsentiert.
Der Hintergrund zu der Studie war die Kenntnis, dass eine adjuvante Radiotherapie (RT) nach brusterhaltender Operation Lokalrezidive reduziert. Die Frage stellt sich, ob es Subgruppen gibt, welche nicht von einer Radiotherapie profitieren und wie sie identifiziert werden können. Prädiktive Biomarker für den Nutzen einer Radiotherapie wurden gesucht.
Nach 3 Jahren zeigte sich kein Unterschied in der kumulativen Inzidenz

Entwicklung der POLAR Signatur

Die POLAR Signatur wurde während SweBCG91RT Studie (RT vs.no RT nach BET) entwickelt. Sie soll jetzt klinisch validiert werden. Tumorblocks von 1004 Patientinnen, Gene Set Enrichement Analysis (GSEA). POLAR: 16 -gen mRNA basierte Signatur. Gene assoziiert mit Lokalrezidiven (T1-2, N0, ER+/HER2-, keine Radiotherapie).
Effekt der RT in POLAR Low vs. POLAR High: Kumulative Inzidenz von LRR bei POLAR Low vs. High, stratifiziert nach Behandlungsarm.
POLAR Low
Keine RT vs. RT: 1o Jahresrate keine RT 0.05 vs. RT 0.07. Kein signifikanter Unterschied, HR 0.92
POLAR High:
Keine RT vs. RT 10 Jahresrate 0.2 vs. 0.07, signifikanter Unterschied, HR 0.37 p<0.001

Schlussfolgerung der Autoren

POLAR Score ist der erste genomische Test, welcher nicht nur prognostisch, sondern auch prädiktiv im Hinblick auf den Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie bei invasivem Mammakarzinom nach BET ist.

Patientinnen mit POLAR Low Score profitieren nicht von einer Radiotherapie. Dies sind retrospektive Daten, prospektive Studien sind notwendig.

Vor 4-5 Jahren wurde am SABCS der DCISionRT® Score von der Firma PRELUDEDXTMvorgestellt
Der DCISion RT ist ein bereits bekannter Score, der vor einigen Jahren eingeführt wurde. Auch er wird zur Vorhersage des Nutzens einer Radiotherapie verwendet. Am SABCS wurde eine Studie in einer Spotlight Poster Präsentation mit dem Titel «7-gene Predictive Biosignature Improves Risk Stratification for Breast Ductal Carcinoma in Situ Patients Compared to Clinicopathologic Criteria, Identifying a Low-Risk Group Not Clinically Benefiting from Adjuvant Radiotherapy» von Rachel Rabinovitch, Colorado, präsentiert
7 Biomarker und 4 klinische Faktoren waren prädiktiv besser als nur klinische/pathologische Faktoren. 50% der klinisch niedrigen Risikogruppen waren allerdings doch DCISionRT High Risk und profitierten von einer Radiotherapie.

Diskussion

Michael Knauer: Heutzutage erhalten bei uns 90% bis 95% eine Radiotherapie. 1/3 der Patientinnen hat einen POLAR low score. Es lohnt sich also darüber zu diskutieren. Ist es ready für prime time für einen derartigen Score?

Manuela Rabaglio: Dies wäre sicher erwünscht. Bei uns wird relativ grosszügig bestrahlt. Chemotherapie machen wir weniger. Wir machen Deeskalation bei der Chemotherapie und bei der Chirurgie, aber Radiotherapie wird eher mehr.

Christoph Tausch: Er macht bei der EXPERT-Studie mit. Sie haben Rekrutierungsprobleme wegen der endokrinen Therapie und ihrer Nebenwirkungen, die mit den Patientinnen besprochen werden. Wenn wir deeskalieren, ohne Radiotherapie und ohne endokrine Therapie, deeskalieren wir vielleicht zu viel.

Vorläufige Ergebnisse und Sicherheit eines Therapieunterbruchs bei Frauen mit endokrin ansprechendem Brustkrebs.

Schwangerschafts-Outcome nach Brustkrebs. Die Ergebnisse der POSITIVE Studie wurde am SABCS erstmalig von Ann Partridge, Boston, präsentiert.

Hintergrund: 4% aller BC-Patientinnen sind unter 40 Jahre alt. Das Alter der Frauen bei erster Schwangerschaft steigt, viele Patientinnen haben die Familienplanung noch nichtbegonnen oder noch nicht abgeschlossen. Junge Patientinnen werden meist mit intensiveren Systemtherapien behandelt. Die Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft nach einer Brustkrebserkrankung ist verglichen mit der Normalbevölkerung um 60% niedriger. Aus retrospektiven Studien weiss man, dass eine Schwangerschaft nach Brustkrebserkrankung sicher ist. Das Outcome von Schwangerschaften nach Brustkrebs und Unterbrechung der endokrinen Therapie um eine Schwangerschaft zu versuchen, wurde bisher nicht prospektiv untersucht.

Die Patientinnen mussten nach ihrer Brustkrebserkrankung ihre endokrine Therapie während 18-30 Monate einnehmen, dann konnte die Therapie gestoppt werden und die Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen. Dann wurde 3 Monate wie eine Wash-Out-Periode abgewartet, dann durften sie versuchen schwanger zu werden. Wenn sie nach einem Jahr nicht schwanger waren, wurde Fertilitätsmedizin empfohlen. Nach zwei Jahren sollten sie die endokrine Therapie wieder aufnehmen.

Es war eine Single Arm Studie von 116 Zentren in 20 Ländern. Die Patientinnen waren nullipara.

Die mediane Dauer von Brustkrebsdiagnose bis zum Einschluss betrug 20 Monate. Die Kontrollkohorte war aus der SOFT/TEXT-Studie
Nach 3 Jahren gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen in der kumulativen Inzidenz, weder im breast cancer free survival noch im recurrence free survival. Es waren 44 Brustkrebsrezidive, von diesen waren 22 Fernmetastasen. Ein starker Risikofaktor waren die lokal fortgeschrittenen Tumore. Die sekundären Outcomes waren Schwangerschaft-Outcomes und Geburten-Outcomes.
74% der Patientinnen wurden schwanger, 70% innerhalb von 2 Jahren. 64% hatten eine Lebendgeburt. Die Rate von neonatalen Todesfällen war mit 0.2% sehr gering. Schwangerschaftskomplikationen traten 11% auf. Ein niedriges Geburtsgewicht wurde in 8% registriert, Fehlbildungen in 2%. 62% haben danach gestillt. 76 % nahmen die Therapie wieder auf.

Fazit

Der Unterbruch einer endokrinen Therapie bei Schwangerschaftswunsch verschlechtert das onkologische Outcome nicht.
Hohe Schwangerschaftsraten, wenig Schwangerschaft-/neonatale Komplikationen
Follow up bis 2029 geplant zur Beobachtung der Rate der Wiederaufnahme der endokrinen Therapie und Langzeit-onkologischer Outcomes.
→ Kinderwunsch in die Behandlung und Beratung junger Patientinnen einbeziehen!
Das Risiko bleibt unabhängig vom Tumorstadium (in Studie nur wenig Patientinnen mit Stadium III).

Diskussion

Ruhstaller: Diese Studien war eine Weltstudie mit grossem Aufwand aus der Schweiz. Die Resultate sind sehr beruhigend. Gibt es Caveats?
Manuela Rabaglio: Wahrscheinlich sind vor allem diejenigen, die gesund sind, schwanger geworden. Das Rest-Risiko bleibt und dieses ist gross. Dies muss mit den Patientinnen diskutiert werden.

Populationsbasierte Abschätzung des kontralateralen Brustkrebsrisikos bei Trägerinnen pathogener Keimbahnvarianten in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2.

Die Studie wurde am SABCS von Siddhartha Yadav, Minnesota. Präsentiert.
Hintergrund: Das Risiko für kontralaterale Brustkrebserkrankung bei den niedrig penetranten Genen TM, CHEK2, PALB2 ist wenig untersucht. Auch weitere Risikofaktoren bei Mutationsträgen, wie Alter, Menopausenstatus bei Erstdiagnose, Ethnizität, Effekt der adjuvanten endokrinen Therapie nach Erstdiagnose sind wenig untersucht. Eine möglichst individuelle Risikoabschätzung für kontralaterale Erkrankungen ist wichtig: risikoadaptierte Nachsorge, risikoreduzierende Therapien (z.B. kontralaterale Mastektomie CPM).

CARRIERS Study
Populationsbasierte Kontrollstudie. Kohorte mit 15104 Patientinnen mit ipsilateralem Mammakarzinom. Mutationsanalyse (5 Gene) → in 4.5% Keimbahn-Mutationen gefunden

Mittlerer Follow-up 11 Jahre. Erfassung von kontralateralen Erkrankungen → insgesamt 801 Events.
Kumulative Inzidenz für kontralaterale Brustkrebserkrankung CBC in 10 Jahren: BRCA1 – Trägerinnen 23%, bei Nichtträgerinnen 4.3 %, bei BRCA2 17% vs. 4.3%, unabhängig davon ob die Erkrankung Hormon-sensitiv oder triple negativ war. Bei niedrig penetranten Genen:
ATM: auch nach 10 Jahren nicht erhöht, Chek2: 2-fach erhöht, PALB2: Risiko für CTC erhöht nur bei «ER negativer» Erstdiagnose. In Bezug auf den Menopausenstatus zeigte sich, dass zwischen post- und prämenopausalem Status ein deutlicher Unterschied vorhanden war, ausser bei ATM.

Das CBC-Risiko bei Erstdiagnose nach 65 Jahren ist sehr tief (unter 153 Patientinnen kam es nur bei 3 Fällen zu kontralateralen Brustkrebserkrankungen).

Fazit

Alter und Menopause bei Ersterkrankung beeinflusst das Risiko einer kontralateralen Brustkrebserkrankung → wichtig für Beratung und Entscheid für risikoreduzierende Mastektomie und risikoadaptierte Nachsorge (ergänzend zu MRI).
Effekt der endokrinen Therapie nach Erstdiagnose bleibt offen (46% der Patientinnen wurden endokrin behandelt, Zahlen zu klein für Aussagen).

Die NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines empfehlen bei BRCA1 und 2, PALB2, T53, PTEN wird die Diskussion einer Risikoreduzierenden Mastektomie empfohlen, bei CHEK2, ATM, BARD1 wird sie nicht empfohlen. In der Schweiz ist die beidseitige Mastektomie nur bei BRCA 1 oder 2-Patientinnen anerkannt.

Diskussion

Christian Kurzeder: Warum PALB2 bei hormonnegativen so hoch ist kann er auch nicht erklären. Was er mitnimmt ist, dass bei niedrig penetranten Genen die Familienanamnese bei der Beratung mitbetrachtet werden muss. Michael Knauer teilt mit, dass die Schweiz. Gesellschaft für Senologie mit dem BAG in Kontakt steht, mit dem Ziel noch mehr Gene einzuschliessen, damit sich die Kassen nicht immer komplett querlegen dürfen.

HER2 Mammakarzinome (Dr. Patrik Weder)

Neu ist Trastuzumab Deruxtecan, ein Trastuzumab an welches 8 Chemotherapien gekoppelt sind. T-DXd setzt sich auf den HER2-Rezeptor, wird internalisiert, in der Zelle werden die Chemotherapien abgekippt, worauf es zur toxischen Wirkung in dieser Zelle kommt. Die Chemotherapie diffundiert auch noch in die Nachbarzelle, die vielleicht gar keinen HER2-Rzeptor oder nur sehr wenig aufweist und hat dort auch einen zytopathischen Effekt.
T-DXd mischt das Feld neu auf mit zwei Studien DestinyBreast02 und Destiny Breast 03.
Behandlungsstandard beim HER2 positiven metastasierten Brustkrebs ist aktuell
1.L+: Trastuzumab + Pertuzumab + Taxan, CLEOPATRA: mPFS 18.7 Monate
2.L+ T-DM1, EMILIA: mPFS 9.6 Monate vs .TXd: Destiny Breast03 (OS update)
3.L+ T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan, DESTINY Breast02 vs. Physician’s Choice)

Trastuzumab Deruxtecan nach T-DM1 vs. Wahl des
behandelnden Arztes bei Patientinnen mit HER2+ nicht resezierbarem metastatischem Brustkrebs

Primäre Resultate der randomisierten Phase 3 Studie DESTINY-BREAST02
Einschlusskriterien waren zentral bestätigter HER2 pos. (IHC3+ oder IHC2+ISH+) nicht resezierbarer oder metastatischer Brustkrebs, dokumentiert durch radiographische Progression nach der neuesten Behandlung, vorgängig mit T-DM1 behandelt. Stratifiziert wurde nach Hormonstatus, vorheriger Behandlung mit Pertuzumab und Anamnese für viszerale Krankheit.
Die Patientinnen wurden randomisiert zu T-DXd Q3W oder Trastuzumab/Capecitabine oder Lapatinib/Capecitabine (TPC). Primärer Endpunkt: PFS (BICR)
Sekundärer Haupt-Endpunkt OS, weitere sekundäre Endpunkte ORR (BICR), DoR (BICR), FFS (Investigator), Sicherheit. Exploratorische Endpunkte CBR (BICR, PFS2 (Investigator).
Die Studie wurde am SABCS von Ian Krop, Boston, präsentiert.
Von den mit T-DXd behandelten Patienten sprachen 69,7 % objektiv auf die Behandlung an, verglichen mit 29,2 % der mit TPC behandelten Patienten. Bei den mit T-DXd behandelten Patienten war auch die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Krankheit um 64 % geringer als bei den mit TPC behandelten Patienten, wobei das mediane progressionsfreie Überleben in der T-DXd-Gruppe 17,8 Monate und in der TPC-Gruppe 6,9 Monate betrug. Auch das Gesamtüberleben war bei den mit T-DXd behandelten Patienten deutlich länger (39,2 Monate mit T-DXd gegenüber 26,5 Monaten mit TPC). Alle Subgruppen haben von der Therapie mit T-DXd profitiert.

Fazit

T-DXd nach T-DM1 (Destiny Breast02)
Wirksamkeit: mPFS +11Mo, 17.8 vs 6.9 Mo, HR 0.3589; p<0.000001 mOS + 13 Mo, 39.2 vs. 26.5 Mo HR 0.6573; p=0.0021.
Toxizität: Nebenwirkungen in allen Studien mit T-DXd fast gleich. Nausea (72%), Vomitus (37%), antiemetische Prophylaxe, Alopezie, ILD in T-DXd 10.4% (9.2% Grad 1/2 Events). Weniger ILD-Tote (Grad 5) in DESTINY Breast02 (0.5% vs. DestinyBreast01 2.7%: Verbesserung des ILD-Managements).
Dies sind klinisch sehr bedeutende und statistisch signifikante Resultate. T-DXd ist eine potente 3.L-Option nach T-DM1. Ein besonderer Aspekt ist die Pneumotoxizität. Zusammengefasst fast 10% (9% Grad 1). Es gab 2 Todesfälle in dieser Studie. Mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumotoxizität war etwas länger als ein halbes Jahr. Auch die linksventrikuläre Funktion hat etwas mehr gelitten (4.5% vs. 1.5%). Bei der Therapie nach Physician’s Choice war das Hand-Fuss-Syndrom die häufigste Nebenwirkung.

DESTINY-Breast03

Sara Hurvitz präsentierte am SABCS die aktualisierten Überlebens- und Sicherheitsergebnisse der DESTINY-Breast03-Studie, in welcher Trastuzumab Deruxtecan mit Trastuzumab-Emtasine (T-DM1) bei Patientinnen mit HER2+ MBC, die zuvor mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt wurden. Alle Patientinnen hatten Trastuzumab + Pertuzumab als Erstlinie. Median hatten sie 2 Linien.

Das Sterberisiko wurde mit T-DXd um 36% reduziert, wobei die Zahlen noch nicht matur sind. OS mit T-DXd signifikant höher als mit T-DM1 (69.3 vs. 55.4% nach 36 Mo), signifikant längeres PFS für T-DXd im Vergleich zu T-DM1 (28.8 vs. 6.8 Mo). Bestätigte ORR für T-DXd signifikant höher als T-DM1 (78.5 vs. 35.0). Grad ≥3 TEAE bei 56.4% der T-DXd gegenüber 51.7% der mit T-DM1 behandelten Patientinnen.
T-DXd schnitt in sämtlichen Subgruppen besser ab als T-DM1.
Toxizität: Im T-DXd-Arm sind keine Ereignisse von Grad 5 aufgetreten. ILD mit 15.2% im T-DXd-Arm gegenüber 3.1% im T-DM1-Arm. Keine Grad 5 Toxizität meh.r

Fazit

Verlängerung des mPFS um 22 Monate (fast 2 Jahre), 28.8 vs. 6.8 Monate unter T-DXd sehr eindrücklich. Auch das OS etwas mehr als 1 Jahr sehr eindrücklich (36% Reduktion), wobei die Zahlen noch nicht ganz matur sind.
In Anbetracht der signifikanten Wirksamkeitsvorteile von T-DXd gegenüber T-DM1 gilt T-DXd als bevorzugte Zweitlinientherapie bei HER2+ mBC, welches zuvor mit einer AntHER2-Therapie behandelt wurde.
Somit haben wir einen neuen Standard of Care bei HER2+ mBC: In der 2. Linie (DestinyBreat03, mPFS28.8 Monate) und in der 3. Linie (DestinyBreast02, mPFS 17.8 Monate) kann T-DXd eingesetzt werden. Im Vergleich 1.Linie Trastuzumab + Pertuzumab + Taxan, Cleopatra mPFS = 18.7 Monate (was man nicht machen darf). T-DXd kann noch um Stufen nach oben steigen.
Hits in Vorbereitung: 1.Linie DestinyBreat 09: T-DXd +/- Pertuzumab vs. Trastuzumab/Pertuzumab/Taxan(1. L, CLEOPATRA Stil) + postNAC: DestinyBreast05: T-DXd vs T-DM1 (nach NAC bei nonPCR, KATHERINE Stil).

Diskussion

Ruhstaller: Hochaktive Substanz. Das Problem, das sich stellt, ist die Lungen-Toxizität. Wird alle 6 Wochen ein CT gemacht? Urs Breitenstein: Nicht alle 6 Wochen ein CT, Primärevaluation nach 3 Zyklen oder nach klinischen Symptomen. Christian Kurzeder erwähnt die DesinyBreast12-Studie, die in der Schweiz durchgeführt wird, und in der alle 6 Wochen ein CT gemacht wird. Er schliesst sich aber Zürich an und macht nicht alle 6 Wochen ein CT, aber grosszügig je nach Situation. Nicht die Frequenz des CT, sondern die klinische Situation ist ausschlaggebend. Noch wichtiger ist das Gebot in der unklaren Situation (fragliche Influenzapneumonie oder Bronchopneumonie), die Kortikosteroid-Therapie frühzeitig zu beginnen bis die Situation klar ist. Mit diesen beiden Massnahmen niedrige Schwelle für das CT und frühzeitige Kortikoid-Therapie sollte das Problem der Pneumo-Toxizität bewältigt werden können. Thomas Ruhstaller: Da das Auftreten relativ spät ist, könnte es auch ein Dosisproblem sein, ev. Akkumulation der Dosis. Vielleicht müsste man auch mit der Dosis etwas zurückgehen.

HER2 Low. Special Session

Ist HER2 low eine neue Entität oder nicht? Am SABCS befürworteten 7 Abstracts HER2 low als eine separate Entität bezüglich molekularer Marker, während 4 Abstracts HER2 low als keine spezielle Entität betrachteten. Was bis jetzt nicht HER2 positiv war, war einfach negativ. Neu ist nun HER2 low.

HER2 Null ist definiert als Immunhistochemie (ICH) 0 ohne jegliche Färbung. IHC 1 ist ein Hauch von Färbung über 10%, IHC 2 ist Färbung deutlich über 10% und ICH 3 ist eine deutliche Färbung. HER2 low setzt sich zusammen aus IHC1 oder IHC 2 und FISH negativ. Wie gut sind die Pathologen in der Unterscheidung zwischen HER2 0 und 1? Eine Untersuchung bei 18 Experten ergab nur eine Konkordanz von nur 26%. In der DestinyBreast04 Studie waren es 80%, in der TALENT Studie war es etwa einer aus 2. Es gibt nicht nur HER2 negativ und HER2 low, es gibt auch noch ein HER2 ultra low, das nicht ganz negativ ist.

Man hat versucht, ob eine HER2 gerichtete Antikörper-Therapie auch bei HER2 low wirkt, was nicht der Fall war. Nur Antikörper hat keine Wirkung bei HER2 low. Das Konjugat Antikörper + Chemotherapie dagegen zeigt eine Wirkung. Der Antikörper, der mit Chemotherapie versetzt ist, braucht nur wenig Rezeptoren. Er wirkt nicht nur auf diese Zelle, sondern auch noch auf die benachbarte Zelle, die vielleicht sogar HER2 ultra low hat. Somit ist die Wirksamkeit eines Antibody-Drug-Konjugats sehr hoch im Gegensatz zum Antiköper allein.
In der DestinyBreast04 Studie hat man geschaut, ob es einen Unterschied gibt zwischen IHC1 und IHC2 Patientinnen. Es ist genau gleich und auch kein Unterschied im PFS. Wie weit können wir gehen? In der DESTINY Breast06 Phase 3 Studie, die unterwegs ist, wurde IHC 0 und ultra low Expression eingeschlossen. Die Population von Patientinnen, die einen Nutzen von T-DXd haben, könnte durch diese Studie erweitert werden.

Der HER2 low Status kann zum gleichen Zeitpunkt in verschiedenen Metastasen innerhalb einer Patientin sehr differieren. Es können sogar Unterschiede innerhalb eines Organs in derselben Patientin auftreten. HER2 low ist zudem instabil. Der HER2 Status kann im low Bereich auch zu Null wechseln. Das kann auch unter Therapie der Fall sein. In Penelope geschah dies fast in 40% der Fälle, in TALENT fast die Hälfte.

T-DXd bei HER2 low (Destiny-B04):

T-DXd Q3W vs. TPC (Capecitabine, Eribulin, Gemcitabine, Paclitaxel, nab-Paclitaxel.
Primärer Endpunkt: PFS nach BICR (HR+)
Sekundäre Endpunkte PFS nach BICR (alle Patientinnen, OS (HR+ und alle Patientinnen)
HR+ mPFS T-DXd: 10.1 Monate, TPC 5.4 Monate HR 0.51. Alle Patientinnen: T-DXd mPFS 9.9 Monate, TPC mPFS 5.1 Monate, HR0.50. HR+: T-DXd mOS 23.9 Monate, TPC 17.5 Monate, HR0.64. Alle Patientinnen mOS T-DXd 23.4 Monate, TPC 16.8 Monate, HR0.64.

Fazit

T-DXd bei HER2 low (Destiny-B04)
T-DXd zeigt eine eindrückliche Wirksamkeit bei HR+, HR- (=TNBC), bei mit CDK4/6 vorbehandelten Patientinnen und in allen HER2 low Status Patientinnen (ICH 1+, 2+)
T-DXd ein neuer Standard für alle HER2 low Brustkarzinome (?)

Diskussion

Thomas Ruhstaller: Die Zahlen der Patientinnen, denen T-DXd gegeben wird, steigt sehr stark an. Behandeln wir alle Patientinnen mit T-DXd in Zukunft? Manuela Rabaglio: Wir geben das relativ grosszügig. Mit der Zeit wird es weitere Untersuchungen geben und dann werden wir gezielter behandeln.

Wie wenig HER2 braucht es damit T-DXd wirkt? Thomas Ruhstaller hat eine Patientin, die HER2 0 ist, und anspricht. T-DXd geht auch bestens in das Gehirn. Manuela Rabaglio: Die zerebrale Metastase ist extrem schwierig, damit hatten wir bis jetzt ein Problem.
Wann sollen wir behandeln? Wolfram Jochum, Pathologie St. Gallen: wenn es um die Indikation geht, sollten wir Evidenz-basiert vorgehen. Man sollte dann auch die Kriterien einsetzen, die durch Studien abgesichert ist. HER2 low wird auf Proteineben getestet. Auf der Proteinebene ist es eine regulierte Grösse. Das ist anders als bei der Genamplifikation. Diese wird nicht wieder verschwinden. Diese Protein- Assays sind alle mit einer Detektionsgrösse nach unten abgesichert. Eventuell würde eine Tumorzelle für die Wirkung des Medikaments genügen und diese können wir nicht detektieren.

Talent

Der Einfluss einer präoperativen Therapie auf HER2 low wurde in den Studien PenelopeB und TALENT untersucht.
In TALENT wurde T-DXd (Arm A) mit T-DX + Anastrozol (+GnRH Analog bei prämenopausalen Frauen (Arm B)) verglichen, gefolgt von Chirurgie (nach Chirurgie adjuvante Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes). In Arm A betrug das ORR 68% in Arm B 58%. In TALENT gab es einen Wechsel bei der ICH nach der T-DXd-Behandlung in 49%, wobei die Mehrheit eine Abnahme der 2 ICH Expression aufwies. Auch in der HER2 low -Situation hat T-DXd eine sehr eindrückliche Wirkung.

Fazit

(T-DXd bei frühem HR+, HER2 low BC)
Neoadjuvantes T-DXd zeigte preliminäre Evidenz für klinische Aktivität bei HER2 low, HR+eBC. ORR 68% (T-DXd allein, Arm A); 58% (T-DXd mit Anastrozol, Arm B).
RCB 0/1 Rate: 15% beide Arme, chirurgische Outcomes noch laufend (24% in Arm A, 31% in Arm B)
Die Toxizität war vergleichbar mit früheren Berichten. Nausea war die häufigste AE: 1 Fall mit Grad 2 Pneumonitis, Dosisreduktion wegen AEs 5%.
Zugabe von endokriner Therapie zu T-DXd scheint die Wirksamkeit nicht zu verstärken. Vorsicht: kleine Anzahl
Dynamische Änderungen im HER2 Gewebe werden nach der Therapie mit T-DXd beobachtet. Fast die Hälfte hatte einen Wechsel im HER2 Status und meistens gegen Null.

Ganz zum Schluss erwähnte Dr. Weber noch das Medikament Datopotamab-deruxtecan, das ihm wegen seines Namens gefällt, welches aber beim TNBC zum Einsatz kommt und somit nicht in die Diskussion dieses Teils gehört.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Neue Lipidsenker – ob und wann?

Erhöhte Blutfette sind ein wichtiger, modifizierbarer Risikofaktor für Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD). Unter neun modifizierbaren Risikofaktoren, die für mehr als 90% aller Erst-Myokardinfarkte verant­wortlich sind, stehen die Blutfette mit 50% der an der Bevölkerung zurechenbaren Risiken an erster Stelle, stellte Dr. Konstantinos Koskinas, Bern, eingangs fest. LDL-Cholesterin spielt eine kausale Rolle in der Atherosklerose, wie mit klinischen pharmakologischen Studien, Beobachtungsstudien und Mendel’schen Randomisierungsstudien gezeigt werden konnte. Diese Studien haben auch eindrücklich gezeigt, dass je tiefer das LDL-Cholesterin ist, desto niedriger das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis ist, und dass es kein unteres Limit für die Sicherheit gibt.

Diese Evidenz stammt vor allem aus Studien mit Statinen, der Referent zeigte aber, dass sie auch für Nicht-Statin-Medikationen gilt, z.B. für Ezetimibe. Gemäss den Lipid-Guidelines von 2019 richtet sich der Zielwert für LDL-Cholesterin nach dem kardiovaskulären Risiko des Patienten: für tiefes Risiko wird ein LDL-Zielwert von 3.0mmol<7l empfohlen, für moderates Risiko ein Zielwert von 2.6mmol<7l, für hohes Risiko ein solcher von 1.8mmol/l und für sehr hohes Risiko einen Wert von 1.4mmol<7l und jeweils ein mindestens fünfzigprozentige Senkung des LDL-Cholesterins. Die Evidenz dazu stammt aus der CTT-Meta-Analyse, hochintensive Therapie vs. Standardtherapie (LDL-C 1.71vs. 1.32, HR 0.71), der IMPROVE-IT Studie, Ezetimibe + Statin vs. Statin (LDL-C 1.8 vs. 1.4mmol<7l, HR 0.94), der FOURIER- Studie, Evolocumab+ Statin vs. Statin (LDL-C 2.37 vs. 0.78, HR 0.85) und ODYSSEY OUTCOMES, Alirocumab + Statin vs. Statin (LDL-C 2.37 vs. 1.37, HR 0.85).

Es gibt aber noch unerfüllte Bedürfnisse in Bezug auf die LDL-Senkung: im EURASPIRE-IV Survey wiesen 80.7% der Patienten nach einem Herzinfarkt einen LDL-C-Wert >1.8mmol/l auf, im EUROASPIRE V Survey waren es immer noch 71% und in der SWISS SPUM Kohorte 62.5%. Gründe dafür sind neben der fehlenden Adhärenz der Patienten, die therapeutische Trägheit der Ärzte. Der Referent konnte in einer Studie zeigen, dass nur 50% der Patienten eine hochintensive Statintherapie bei Spitalentlassung und nach einem Jahr erhalten.

Risikomanagement: Welcher Score für welche Patienten?

Bei einer nationalen Umfrage in den USA wurde festgestellt, dass die Ärzte den Risikoalgorithmus kennen, aber nur eine Minderheit ihn in der Praxis nutzt, stellte Prof. Dr. David Nanchen, Lausanne, eingangs fest. Ärzte verwenden Risikoalgorithmen auch selten zur Verschreibung von Statinen, wie eine Untersuchung in England zeigte: ein QRISK2-Score wurde bei 80% aller Konsultationen aufgenommen, Statintherapie wurde bei 25% aller Konsultationen verschreiben und 7.5% aller Konsultationen hatten sowohl einen QRISK2-Score und ein folgender Statinbeginn.

Prof. Nanchen präsentierte die Fallvignette einer 59jährigen Frau. Sie hatte keine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit, einen BMI von 27kg/m2, Bewegungsmangel, der systolische Blutdruck war 130mmHg in 2021 und 134mmHg Ende 2022. Sie ist Raucherin und hat keine beitragende Familienanamnese. LDL-Cholesterin war 4.8mmol/l in 2021 und 4.7mmol/l Ende 2022, HDL-c 1.4 bzw. 1.5mmol/l, Triglyceride 1.5 bzw. 1.7mmol/l, die eGFR betrug 75ml/min. Der Referent stellte die Frage nach dem koronaren Risiko in den nächsten 10 Jahren. 44% der Teilnehmer sprachen sich für 11% aus, 33% für 6% und 11% für 17% und ebenfalls 11% für ein Risiko von 22%. Das richtige Resultat war ein 6% Risiko. Die nächste Frage galt der Statintherapie. 50% antworteten mit eher ja, nach Teilung der Entscheidung mit der Patientin, 33% eher nein, nicht unmittelbar, aber nach Überprüfung und 17% antworteten mit nein, nicht vor der nächsten Kontrolle in einem Jahr.

Der Nutzen der Behandlung hängt vom kardiovaskulären Risiko ab

Der Referent zeigte das Beispiel einer Intervention, die das relative Risiko um 25% senkt. Das absolute Risiko beträgt 40% vor der Behandlung und 30% danach. Die Differenz des absoluten Risikos beträgt 10% = 0.1. Die Number Needed to Treat = 1/absolute Risikodifferenz, d.h. 10. Bei 5% absolutem Risiko und gleicher Senkung von 25% kommt man auf ein absolutes Risiko von 4%. die absolute Risikodifferenz beträgt in diesem Fall 1% = 0.01 und die NNT entsprechend 1/absolute Risikodifferenz = 100. 60% der kardiovaskulären Todesfälle sind über 75jährig.
Das kardiovaskuläre Risiko nimmt mit dem Alter zu. Das Risiko nimmt aber auch entsprechend der präexistierenden Krankheiten zu. Sehr hohes Risiko: Vorgeschichte für Herz-Kreislaufkrank­heiten → Sekundärprävention (Atherosklerose mit Blutgerinnsel), Diabetes mit Organschäden oder chronische Niereninsuffizienz (CCl <30ml/min) →Kardiovaskuläre Risiko-Äquivalente. (Atherosklerose?) Hohes Risiko: Familiäre Hypercholesterinämie Diabetes (ohne Organschaden), Niereninsuffizienz (CCl <60ml/min) → Primärprävention (Atherosklerose? normale Koronararterien?).

Kardiovaskuläre Risiko-Scores

Mittel zur Abschätzung des Risikos für kardiovaskuläre Krankheit über 10 Jahre.

Traditionelle Risikofaktoren, historisches: 1998 Framingham Score, 2002 PROCAM Score, 2003 SCORE Algorithmus, 2007 QRISK in UK, 2013 Pooled Cohort Equation (PCE): AHA/ACC Guidelines, 2019 Life CVD, ESC Guidelines, 2021 SCORE2, SCORE OP.

Nach dem AGLA Risikorechner (www.agla.ch), der auf dem PROCAM Score beruht, weist die Patientin in der Fallvignette ein Risiko von 6.8% auf (niedriges Risiko). In der Abschätzung nach ESC SCORE2-OP wären es 6.2%.

Der Referent trat anschliessend auf die Begriffe Sensitivität, Spezifität und Diskriminierung ein (Wahrscheinlichkeit, dass die Scores Personen mit höherem Risiko unterscheiden). Ein Vergleich verschiedener Scores in einer Sensitivitäts-Spezifitätsanalyse zeigte für den FRS-CHD 0.69, den FRS CVD 0.71, ATPII-FRS-CHD 0.71, RRS 0.70 und AHA/ACC 0.71 an, also alle Socres mit ungefähr der gleichen Diskriminationspower. Niedrige Sensitivität bedeutet, dass ein Patient, der einen Herzinfarkt erleiden wird, nicht erkannt wird. Hohe falsch negative Rate. Eine niedrige Spezifität bedeutet, dass derjenige, der identifiziert wird, kein kardiovaskuläres Ereignis in den nächsten 10 Jahren erleiden wird. Die hohe falsch positive Rate führt zu Überbehandlung, Nebenwirkungen und finanzieller Last. Ein Vergleich der Scores von AGLA/PROCAM, ESC/SCORE und AHA/ASCVD ergab 35%, 20% und 28%. Ungefähr 30% der Patienten mit akutem Koronarsyndrom hätten für eine niedrige Präventionskategorie qualifiziert (niedrige Sensitivität). Eine Untersuchung aus dem Jahre 2015 (DeFilippis et al. Ann Intern Med 2015; 164:266-275) verglich die Guidelines der AHA/ACC und drei ältere Framingham-basierte Risikowerte. Es zeigte sich, dass diese Richtlinien kardiovaskuläre Ereignisse um 37% bis 154% bei Männern und 8% bis 67% bei Frauen überschätzten.

Ein Vergleich von SCORE1 und SCORE2 in der CoLaus-Studie zeigte, dass die vorhergesagten 10 Jahres-Risiken mit SCORE 1 bei Frauen und Männern mit hohem Risiko doppelt so hoch wie die beobachteten waren. Mit SCORE2 berechnete, vorhergesagte Risiken waren bei Frauen etwas höher als die beobachteten, bei Männern gab es mit SCORE2 eine recht gute Übereinstimmung.

Zurückkommend auf die Patientenvignette ergibt sich nach den AGLA Guidelines ein niedriges Risiko und ein LDL-C <2.6mmol/l kann in Betracht gezogen werden. Die Risikostratifizierung gemäss dem Alter würde bei unter 50jährigen ein Risiko von 2.5 bis <7.5%, bei 50-69jährigen (unser Fall , LDL-c 4.7mmol/l) 6% (5-10%) ergeben. Bei ≥70jährigen würde das Risiko 7.5% bis <15% betragen. Dies bedeutet hohes Risiko und eine Behandlung des Risikofaktors sollte unter Berücksichtigung der Risiko Modifier, des lebenslangen Risikos, des Behandlungsnutzens und der Präferenzen der Patientin in Betracht gezogen werden (Klasse IIa).

Der Referent präsentierte anschliessend Entscheidungshilfen für die Statintherapie in der Primärprävention (Nanchen D et al Revue Médicale Suisse 2016): Unter der Annahme, dass die Patienten keine Medikamente einnehmen, hätten sie beispielsweise ein Risiko von 8%, d.h. 8 Personen von 100 würden einen Herzinfarkt erleiden. Bei Behandlung mit einem Statin mittlerer Dosierung würden 6 Personen einen Herzinfarkt erleiden, 92 Personen hätten keinen Herzinfarkt und 2 Personen würden einen Herzinfarkt dank des Medikaments vermeiden, so der Referent.

Schlussfolgerungen

Primärprävention der kardiovaskulären Krankheit in der Schweiz:

  • SCORE2 und SCORE2-OP scheinen gut kalibriert zu sein.
  • Im Vergleich zu AGLA, erhöhen die ESC-Guidelines von 2021 die Wählbarkeit vo Patienten für Statine nicht.
  • Die 2021 ESC-Guidelines erhöhen jedoch die Intensität der in der Primärprävention eingesetzten lipidsenkenden
    Medikamente.

Quelle: AGLA Update Meeting, online, 1. November, 2022

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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4 Disziplinen – 1 Ziel

Worauf muss die entsprechende Fachärztin/Facharzt achten bei der Abklärung, der Behandlung und der Nachbetreuung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Krankheiten des Darms, der Haut und des Bewegungsapparates mit häufig überlappender Manifestation? Welche Rezepte und Checklisten gibt es oder braucht es in Zukunft, um bei einem bestimmten Krankheitsbild eine Überweisung an eine Spezialistin/einen Spezialisten in Erwägung zu ziehen (resp. eine Überweisung von einem Spezialisten /einer Spezialistin an einen Hausarzt/eine Hausärztin)?

Diese Frage und weitere Fragen waren Gegenstand einer Fortbildung des Stadtspitals Zürich und der Ärztegesellschaft des Kantons Zürich, die am 2. Februar im Hotel Marriott, Zürich, unter der Leitung von Prof. Dr. med. Christoph Gubler, Chefarzt Gastroenterologie, Stadtspital Zürich und Dr. med. Josef Widler, ehemaliger Präsident der Ärztegesellschaft des Kantons Zürich, stattfand. Der durch die Medworld AG, Steinhausen, professionell und exzellent durchgeführte Anlass wurde durch die Firmen Amgen und Galderma unterstützt. Die 4 Disziplinen waren Hausarztmedizin, Dermatologie, Rheumatologie und Gastroenterologie. Die Fortbildung fand interaktiv mit einer online Befragung und Auswertung statt.

1. Von den Schnittstellen der Hausarztmedizin zur Nahtstelle der Spezialisten – Wie betreuen wir Patienten professionell?

«Das Ziel meines Vortrags ist, die Bedürfnisse der Hausärzte zu erfassen und was die Hausärzte von den Spezialisten erwarten», erklärte Dr. Widler zu Beginn seiner Ausführungen. Nach Wikipedia ist der Hausarzt ein Arzt, eine Ärztin, der/die sich mit der Vorbeugung (Prävention), Erkennung (Diagnose), Behandlung (Therapie) und Nachsorge von Krankheiten und Verletzungen (Patientenversorgung) beschäftigt, insgesamt eine umfassende Tätigkeit. Die FMH beschreibt die Hausarztmedizin etwas dürftig wie folgt: Hausarztmedizin stellt normalerweise den ersten medizinischen Kontakt im Gesundheitssystem dar und gewährleistet einen offenen und unbegrenzten Zugang für alle Nutzer und für alle Gesundheitsprobleme, unabhängig von Alter und Geschlecht. Solches bieten auch die Apotheker an, wie der Referent feststellte. Dr. Widler sieht die Tätigkeit des Hausarztes in der umfassenden Beurteilung der Patientinnen und Patienten, in einer abschliessenden Diagnose und Therapie. Der Hausarzt sollte 80% der Patienten abklären und behandeln und mit gutem Gewissen nach Hause schicken können. Daneben gibt es jene Patienten, die einen Spezialisten benötigen. Dabei spielt die Wahl der Spezialistin eine grosse Rolle: Wenn sie gut ist, ist der Hausarzt auch gut, im andern Fall ist auch der Hausarzt betroffen. Dann gibt es noch den Notfall, der eine Spitalüberweisung benötigt.

Verdacht Autoimmunerkrankung

Das Thema der Fortbildung war den Autoimmunerkrankungen gewidmet. Wenn der Hausarzt einen Patienten mit einer Autoimmunerkrankung überweisen will, sollte er wissen, worauf zu schauen ist. Die Fragen an die Teilnehmer betrafen denn auch das Gebiet der Autoimmunerkrankungen.

Wie viele Ihrer Patientinnen stehen zurzeit unter einer immunsuppressiven Therapie?
1. weiss nicht, 2. keine, 3. 1-5, 4. 6-10, 5. mehr als 10
Von 24 Teilnehmern antwortete die Mehrheit (10) mit Antwort 5 (mehr als 10).

Was ist der häufigste Grund einer Immunsuppression Ihrer Patienten?
1. eine rheumatologische Krankheit? 2. eine gastroenterologische Krankheit? 3. eine dermatologische Krankheit? 4. eine neurologische Krankheit? 5. ein Karzinom? 6. eine stattgehabte Transplantation?
Die überwiegende Mehrheit votierte für eine rheumatologische Krankheit.

Tätigkeit bei immunsupprimierten Patienten.
1. BSR bestimmen, 2. CRP bestimmen, 3. Impfstatus überprüfen,
4. Keine Lebendimpfstoffe verimpfen, 5. Nierenfunktion prüfen
Alle diese Tätigkeiten wurden als wesentlich angesehen.

Wie schätzen Sie Ihr Wissen über den Einsatz von immunsupprimierenden Medikamenten ein?
– Ich kenne die meisten Indikationen
– Ich kenne die häufigsten Nebenwirkungen
– Ich kenne die Medikamente, die interagieren
– Ich kenne die Krankheiten, die eine Gefahr für Immunsupprimierte darstellen

1. Keine der Aussagen trifft zu, 2. Eine Aussage trifft zu, 3. Zwei Aussagen treffen zu, 4. Drei Aussagen treffen zu, 5. Alle Aussagen treffen zu
Das Wissen war über alle Antworten gestreut.

Verdacht einer Autoimmunerkrankung, die zur Überweisung an einen Spezialisten führen sollte:
Akne inversa/Hidradenitis suppurativa

Welche der folgenden Aussagen ist bezüglich Aetiologie und Pathophysiologie der Akne inversa richtig?
1. Primär beginnt die Erkrankung mit einem Follikelverschluss und
mit einer Entzündung des Haarfollikels, 2. Bis 40% der Patienten haben eine positive Familienanamnese für Akne inversa, was auf eine mögliche genetische Veranlagung hinweist, 3. Der Beginn ist meist eine bakterielle Infektion der apokrinen Drüsen, 4. Primär besteht eine Entzündung der Talgdrüsen, 5. Nikotinabusus zeigt keine Auswirkung auf die Akne inversa
Die Teilnehmer sprachen sich für 1, 2 und 4 aus.

Was sind die typischen und häufigsten Lokalisationen für Akne inversa/Hidradenitis suppurativa?
1. Kopf, Hals und Rücken, 2. Achselhöhlen, Leistengegend, Anogenitalbereich, 3. Stirn, Kinn, Nase, 4. Wangen, Brust, Oberschenkel
Die grosse Mehrheit votierte für Achselhöhlen, Leistengegend und Anogenitalbereich

Zusammenarbeit Spezialist/Hausarzt

Die Befragung der Teilnehmer umfasste die folgenden Punkte:
1. Die Spezialistin soll die Therapie vollständig übernehmen und mich nach jeder Konsultation orientieren, 2. Die Spezialistin soll die Therapie durchführen. Ich möchte den Patienten aber in gemeinsam definierten Intervallen in meiner Sprechstunde sehen, 3. Ich möchte die klinischen Kontrollen übernehmen, 4 ,Die Spezialistin soll die Therapie vorgeben, aber ich möchte die Laborkontrollen durchführen, 5. Die Spezialistin soll die Therapie vorgeben, aber ich möchte bei der Durchführung (z.B. Infusionen) mitwirken
Die Quintessenz war, dass der Spezialist wissen sollte, was der Hausarzt gerne möchte.

Zusammenarbeit

Hausarzt
Verdachtsdiagnose
Unklarer Befund
Behandlung und Komorbiditäten
Impfstatus
Klinische Kontrolle
Labor
Röntgen
EKG

→

Spezialist
Abklärungen
Diagnose, – Therapie
Spezialuntersuchungen
Diagnose
Beurteilung
Therapie
Planung
Risiken, – Interaktionen
Therapie-Überwachung
Zuzug weiterer Spezialisten

Falls der Spezialist einen weiteren Spezialisten in einem anderen Fach zuzieht, möchte der Referent dies wissen. Der Austausch sollte gegenseitig sein.

Morbus Crohn

Aktiv? Oder andere Ursache eines Durchfalls?
Welcher Test korreliert am besten mit einer signifikanten Crohn-Aktivität (verglichen mit dem Goldstandard Endoskopie)?
1. CRP >5mg/L, 2. Leukozyten >8G/L, 3. Klinik in Form einer standardisierten Beurteilung, 4. Calprotectin >100µg/g
Die überwiegende Mehrheit sprach sich für Calprotectin >100µg/g aus.

Der Bericht

Der Referent zeigte exemplarisch einen Bericht einer Patientin, wie er nicht verfasst werden sollte: 14 Diagnosen, 24 Medikationen und weitere Bemerkungen, die nicht unbedingt zielführend waren. Die Gefahr, dass das Wesentliche überlesen wird, ist dabei sehr gross.
Der Bericht sollte idealerweise den Verlauf, neue Erkenntnisse, Konsequenzen, Therapieanpassungen, wann, welche Kontrolle und durch wen, sowie die Caveats umfassen.

Wie soll die Berichterstattung erfolgen?
1. Telefon, 2. Mail, 3. Post
Eine beliebte Variante ist die Anfrage für ein Telefonat per Mail. Ein grosser Teil wünscht die Zustellung per Mail. Die postalische Zustellung oder das «zeitlich unpassende» Telefon sind eher unpopulär.

Mit welcher Frequenz soll der Bericht erfolgen?
1. Bei Therapiebeginn oder Therapieänderung, 2. Nach jeder Kontrolle, 3. Nach Gutdünken der Spezialistin
Mehrheitlich wurde für Antwort 1 votiert.

2. Expertise Dermatologie – Rezidivierende Abszesse


Zehn Jahre bis zur Diagnose. Es wurden mehr als 3000 Hauterkrankungen beschrieben, stellte Dr. med. Robert Artur Dahmen, Oberarzt Dermatologie, Stadtspital Zürich, fest. Auch die Dermatologen kennen nicht alle. Grundsätzlich gilt: Alles was rot ist kann man mit Elocom® Salbe/Pommade, Fucidin und Imazol® Crèmepaste behandeln. Wenn etwas nicht verheilt, sollte es von einem Dermatologen angeschaut werden. Wie steht es aber mit Abszessen? UBI PUS, IBI EVACUA. Wo Eiter ist, dort räume aus. Sollen wir alle Abszesse den Chirurgen überweisen? Was machen, wenn die Abszesse rezidivierend sind? Immer an die Chirurgen überweisen? Es gibt eine Erkrankung, die durch stets wiederkehrende Rezidive gekennzeichnet ist, die Acne inversa. Sie wurde vom Referenten für diese Fortbildung ausgewählt.

Acne inversa, Hidradenitis suppurativa

Acne inversa ist eine chronisch rezidivierende Hauterkrankung, die entzündlich und nicht infektiös ist. Sie tritt üblicherweise nach der Pubertät auf und kann vernarbend verlaufen. Sie manifestiert sich mit schmerzhaften, tief lokalisierten, entzündlichen Hautläsionen, die in Terminalfollikel- und apokrinen Drüsen-reichen Hautregionen auftreten, am häufigsten in den Axillen, sowie der Inguinal- und Anogenitalregion (Dessauer Definition), überall, wo es Reibung gibt. Die Prävalenz beträgt 0.7-1.2%. Ungefähr 1% (ca. 80’000 der Schweizer Bevölkerung) leidet an Acne inversa. Acne inversa wird oft mit anderen Abszessen verwechselt, was dazu führt, dass die Dauer bis zur Diagnosefindung oft 7-10 Jahre dauert. Die ersten Symptome kommen meistens im Alter von durchschnittlich 23 Jahren, Frauen sind häufiger betroffen als Männer, 50% sind adipös und 90% oder noch mehr sind Raucher. Acne inversa unterscheidet sich von Acne vulgaris dadurch, dass bei Acne inversa die Entzündung deutlich tiefer ist. Genetik, mechanische Belastung, Hormone und Rauchen spielen in der Pathogenese eine wichtige Rolle. Interleukine spielen eine Schlüsselrolle insbesondere in der Therapie.
Am Anfang kommen die Patientinnen mit schmerzhaften kleinen Papeln und Knoten, und es gibt 3 Möglichkeiten für den Verlauf: Die Knoten bilden sich zurück, sie persistieren oder sie wandeln sich in einen Abszess um. Das nennt man Hurley I. Weiter können die Abszesse verschmelzen. Dann entstehen Narben und Fistelgänge. Dieses Stadium nennt man Hurley II. Das schlimmste Stadium wird Hurley III genannt. Typisch ist ein flächiger Befall mit Abszessen und Fistelgängen.

Die Diagnose ist rein klinisch. Cave: Häufig tritt ein Plattenepithelkarzinom auf. Komorbiditäten sind metabolisches Syndrom, polycystisches Ovarialsyndrom, Diabetes Typ 2, psychische Störungen, M. Crohn usw. Die Patientinnen mit Acne inversa haben von allen dermatologischen Erkrankungen die schlechteste Lebensqualität.

Seit 2015 gibt es eine wirksame Therapie mit Adalimumab und kurz danach folgten die ersten Leitlinien (2017). Bei Patientinnen, die nur kleine Knoten und Papeln haben, reicht eine Antibiotika-Therapie mit topischem Clindamycin. Bei schwereren Verläufen braucht es eine systemische Therapie, z.B. mit Doxycyclin oder Rifampicin (beide haben anti-entzündliche Aktivität). Allerdings wurde das Auftreten von Clostridium difficile bei Patientinnen unter Clindamycin und Rifampicin beobachtet.

Adalimumab (Humira®) funktioniert «magic», so der Referent. Auch Secukinumab (Cosentyx®) zeigte klinisch bedeutende Symptomverbesserungen bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa in Phase III Studien und wird bald entsprechend eingesetzt werden. Was bleibt sind die Narben, die chirurgisch behandelt werden müssen.

Die Häufigkeit von Rezidiven nach einer Operation beträgt nach radikaler Exzision 13%, nach einfacher Drainage 78-100%, nach einfacher Exzision 22-43% und nach Deroofing 17%.

Take Home Message

Patienten, die chronische Abszesse haben, bitte zum Dermatologen schicken.

3. Expertise Rheumatologie – Ganzheitliche Betreuung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter Basistherapien: eine Teamleistung.


PD Dr. med. Christof Iking-Konert, Chefarzt Rheumatologie, Stadtspital Zürich, stellte zunächst eine 24jährige Medizinstudentin mit Schmerzen der Achillessehne, der LWS und des 4. Fingers links mit Schwellung vor. Familie nicht bekannt. Keine Vorerkrankungen bekannt. Keine Infekte bemerkt.

Labor: hat sie schon mal abnehmen lassen…. Die Laborbefunde (CRP, BSG, RF und ACPA) waren normal.

Die Hände sind die Visitenkarte des Rheumatikers, so der Referent. Die Patientin hatte eine Daktylitis, ein typisches Symptom einer Psoriasis-Arthritis.

Mythos 1: Ohne Rheuma im Blut, kein Rheuma…

Eine entzündliche Erkrankung soll als Diagnose nicht verworfen werden, nur weil die Laborwerte (Entzündungsmarker, Serologie) normal sind. Andererseits bedeuten positive ANA bei einer 80jährigen nicht unbedingt eine rheumatische Erkrankung.

Welches DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) wäre nach Ihrer Meinung geeignet?
1. MTX 15mg /Woche, 2. TNF-Blocker (z.B. Adalimumab 40mg s.c./2 Wochen), 3. IL-17 Blocker (z.B. Secukinumab), 4. IL-23 Blocker (z.B. Guselkumab)
Die Schlüsselbereiche der Psoriasisarthritis sind axiale Erkrankung, Nagelerkrankung, Enthesitis, Hauterkrankung, periphere Arthritis, Daktylitis. In allen Fällen sind NSAR die erste Wahl. Bei ungenügender Wirkung stehen heute viele moderne Medikamente zur Verfügung.

Die Patientin will wissen, ob sie denn nun nicht ständig Infekte bekommen würde? Stimmt das?
1. Ja, 2. Nein, 3. Kommt darauf an
Infektionen steigen mit dem Alter, der Anzahl der Risikofaktoren und der Höhe der Glukokortikoidtherapie. Herpes Zoster und DMARD: Bei 12470 RA-Patienten war die Inzidenzrate von Herpes Zoster-Ereignissen pro 1000 Patientenjahre mit den meisten Antirheumatika in der Grössenordnung von 10/1000 Patientenjahre. Eine Ausnahme bildeten die JAK-Inhibitoren, bei denen sie 24.9/1000 Patientenjahre betrug. Die Empfehlungen zur Immunisierung gegen Herpes Zoster hängen von Alter und Therapie ab. Mit oder ohne Immunsuppression sollte jedermann ab 65jährig gegen Herpes Zoster geimpft werden; Immunsupprimierte bereits ab 50jährig.

Mythos 2: Gegen Rheuma kann man doch eh nichts machen.

Die neuen Medikamente heissen Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD). Es gibt die konventionellen synthetischen DMARDs, z. B. Methotrexat, die gezielten synthetischen DMARDs, z. B. Tofacitinib (Xeljanz®) und die biologischen DMARDs (monoklonale Antikörper) z. B. Adalimumab (Humira®).
Welches Medikament für welches Stadium sollte der Spezialist entscheiden. Heute ist es eine rein klinische Entscheidung, welches Medikament am besten wirkt.

Mythos 3: Mit Rheuma kann man nicht schwanger werden

Die junge Patientin fragt Sie, wie es denn mit einer Schwangerschaft sei? Sie habe gelesen, dass das mit «Rheuma» unmöglich sei… Stimmt das?
1. Ja, 2. Nein, 3. Kommt darauf an

Schwangerschaft

Immer proaktiv nach Schwangerschaftswunsch fragen. MTX ist streng verboten. Es muss 3 Monate vorher abgesetzt werden. Das Gleiche gilt für Leflunomid (Spiegelmessung). Abatacept, Rituximab und Tocilizumab sollten 1 Monat vor Schwangerschaftsbeginn abgesetzt werden. Es gibt aber auch Medikamente, die in der Schwangerschaft und während der Stillzeit eingesetzt werden können, z.B. Prednisolon, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin.

Krebs

Die junge Patientin berichtet besorgt, dass sie gelesen habe, dass man von den Rheuma-Medikamenten Krebs bekomme und man ausserdem an Rheuma früher sterbe.
Stimmt das? 1. Ja, 2. Nein, 3. Kommt darauf an
Nach 20 Jahren Anwendung haben die Patienten in der Regel kein erhöhtes Krebsrisiko, aber sie sollten sich einer regelmässigen Untersuchung unterziehen. Diese sollte durch den Hausarzt erfolgen. Unter Biologika wurden keine Tumorkomplikationen beobachtet.

Kardiovaskuläres Risiko

Das kardiovaskuläre Risiko ist ein Problem durch die langjährige Entzündung im Rahmen einer rheumatischen Erkrankung.

Mortalität bei RA

RA-Patienten lebten gemäss einer Studie aus dem Jahre 2009 im Schnitt kürzer, dies insbesondere bei unzureichender Therapie der RA. Bei den heutigen Therapiemöglichkeiten und gutem Ansprechen auf die Therapie dürfte die Lebenserwartung kaum vermindert sein.

Fazit: Zusammenarbeit Hausarzt – Spezialist

Die Initialtherapie liegt meistens beim Hausarzt. Die Hausärzte müssen die Erstsymptome erkennen. Der Spezialist ist dabei gerne behilflich.
Die Initialtherapien (NSAR, ggf. Glukokortikoide) werden ebenfalls vom Hausarzt eingesetzt. Die Einleitung der spezifischen Therapie und die Wahl des Medikaments sollte der Spezialist vornehmen. Dies gilt auch für die Überwachung, bis der Patient das Ziel erreicht hat. Danach sollte der Hausarzt das Weiterführen der Therapie übernehmen.
Auch das Absetzen muss überdacht und sollte zusammen mit dem Spezialisten abgeklärt werden.
Die Schwangerschafts-Planung auch gerne über den Spezialisten.
Kardiovaskuläre Vorsorge und Krebsvorsorge durch den Hausarzt.
Das Impfen primär durch den Hausarzt. Der Spezialist weist daraufhin.

4. Expertise Gastroenterologie – Der Crohn Patient in Remission: Beispiel für wertvolle Zusammenarbeit zwischen Grundversorger und Spezialist.


Morbus Crohn wird immer häufiger. Wenn man hochrechnet, sind es mehrere Tausend Patienten im Kanton Zürich, die einen Morbus Crohn haben. Der Crohn-Patient in Remission ist ein Beispiel für eine rezidivierende-remittierende Erkrankung, so PD Dr. med. Bernhard Morell, Leitender Arzt Gastroenterologie, Stadtspital Zürich. Der Verlauf ist nicht absehbar und es besteht die Gefahr der Über- oder Unterbehandlung. Häufig ist zu Beginn die Aktivität höher und nimmt mit der Zeit ab. Es gibt aber auch den umgekehrten Fall. Der Progress ist oft subklinisch und entwickelt sich mit der Zeit so, dass eine Operation unumgänglich wird. Man kann sich verschiedene Stadien des M. Crohn vorstellen. Es gibt zunächst die Empfindlichkeit für die Entwicklung eines M. Crohn. Sie hängt von der Genetik, der Umgebung, dem Darmmikrobiom und der Immunantwort ab. Hier könnte man erstmals eingreifen, was indessen schwierig ist. Darauf kommt das Fenster der mukosalen Inflammation, die mit Ulzera beginnt. Zuletzt folgt das Stadium der irreversiblen Fibrose mit Fisteln und Abszessen, bei denen die Medikamente nicht mehr helfen.

Diagnostische Mittel sind in der frühen Phase Calprotectin, die Endoskopie (Goldstandard) und der intestinale Ultraschall. CRP und Symptom-basierte Scores sowie hämatologische Indizes kommen erst später. Das Calprotectin ist besser als die Klinik, die nicht sehr zuverlässig ist. Die Gastroenterologen halten sich an die Europäischen Guidelines. Die Endoskopie wird bei neu auftretenden Symptomen oder bei Therapiewechsel gemacht. Die Betreuung während der Remission ist alle 3-6 Monate empfohlen. Die Messung des fäkalen Calprotectins wird empfohlen, da es einen Relapse voraussagt. Der Schub ist einfacher zu behandeln, wenn er früh erkannt wird. Die Klinik ist aber immer noch entscheidend. Man würde keine Therapieeskalation durchführen ohne entsprechende Klinik.
Das Calprotectin ist sehr wahrscheinlich ein Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Es scheidet Eisen aus und wirkt dadurch antibakteriell. Das Calprotectin kann deshalb hoch sein, wenn Blut im Stuhl ist. Eine Ulcuskrankheit oder eine virale Gastroenteritis kann deshalb auch zu erhöhten Calprotectin-Werten führen. Das Calprotectin ist also nicht sehr spezifisch. Das Calprotectin hilft sogar quantitativ, gewisse klinische Entscheidungen zu treffen, vorausgesetzt, dass es ist nicht falsch positiv ist. Bei Calprotectin unter 100 ist keine relevante mukosale Inflammation vorhanden. Calprotectin-Werte zwischen 100 und 250 sind im Graubereich. Hier ist es möglich, dass eine residuelle Inflammation besteht: diese Patienten müssen gut überwacht werden. Werte über 250 zeigen, dass eine bedeutende Entzündung besteht. Diese Patienten eignen sich für eine Dünndarmsonographie. Die Dünndarmsonographie ist sehr genau, sie ist kosteneffizient und eignet sich sehr gut zum Überwachen des Ansprechens auf eine Therapie. Es gibt verschiedene Schnittstellen zwischen Hausärzten und Spezialisten beim Umgang mit M. Crohn: das Therapiemonitoring (Lymphozyten (Azathioprin, Ozanimod), Talspiegel (TDM), Medikamentenantikörper (ADA), Transaminasen, Impfungen (Herpes Zoster, Pneumokokken, Influenza…), Kontrolle Integument unter Immunsuppression, Diagnose und Substitution von Fe-, Vitamin D- und Vitamin B12-Mangel.
Beratung beim Nikotinstopp ist sehr wichtig.

Fazit

– Der Crohn Patient in Remission ist ein ideales Beispiel für
eine gute Zusammenarbeit zwischen Allgemeinmedizin und Spezialgebiet
– Chance für optimale/ganzheitliche Betreuung
– Diverse Schnittstellen und diverse Herausforderungen
– Koordination
– Konstanz
– Voraussetzung
– Effiziente Kommunikation

Quelle: Fortbildung «4 Diagnosen – 1 Ziel» des Stadtspitals Zürich und der Ärztegesellschaft des Kantons Zürich am 2. Februar 2023, organisiert durch Medworld AG

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch