Die klinische Einführung der Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) hat in den letzten 18 Jahren einen regelrechten Paradigmen-Wechsel in der Behandlung der degenerativen Aortenklappenstenose herbeigebracht. Seit der weltweit ersten TAVI in 2002 haben signifikante Verbesserungen in Material und Technik sowie die zunehmende Erfahrung der Operateure zu einer dramatischen Reduktion der Komplikationen geführt. Dank der sehr guten Resultate einer Reihe von publizierten randomisierten Studien hat sich die TAVI als wertvolle Alternative zum chirurgischen Aortenklappen-Ersatz bei Patienten mit hohem und intermediärem chirurgischem Risiko etabliert. Das wachsende Portfolio randomisierter Studien deutet im Moment zudem auf eine Ausweitung der Indikationen auf Patienten mit tiefem chirurgischem Risiko, sowie jüngere und asymptomatische Populationen. Der folgende Übersichtsartikel orientiert über zukünftige Indikationsbereiche der TAVI sowie bestehende Limitationen und offene Fragen.

Seit den Anfängen der Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) im Jahre 2002 hat diese Technologie zu einem Umdenken in der Behandlung der degenerativen Aortenklappenstenose geführt. Die fortwährende Verbesserung der Prothesen und des Implantations-Materials, die zunehmende Erfahrung der Operateure und die Simplifizierung der technischen Schritte haben zu dramatischen Reduktionen der Komplikationsraten und guten und reproduzierbaren Resultaten geführt. Eine Reihe von prospektiv randomisierten Studien bei Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose und prohibitivem, hohem oder intermediären chirurgischen Risiko haben die Überlegenheit der TAVI gegenüber konservativen Therapieformen, sowie die Ebenbürtigkeit (in gewissen Studien sogar Überlegenheit) gegenüber dem chirurgischen Aortenklappenersatz (cAKE) belegt (Abb. 1). Einhergehend mit der Ausweitung der TAVI-Indikationen auf Tief-Risiko-Populationen zeigt sich auch eine Reduktion der 30-Tage-Mortalität von 5 – 8% (bei Hochrisiko-Patienten) auf < 1% (Abb. 2). Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse der bisher publizierten randomisierten TAVI-Studien zeigte eine signifikante 12%ige relative Reduktion der Gesamt-Mortalität, sowie eine 19%ige relative Reduktion des Hirnschlag-Risikos im Vergleich zum cAKE (1). Dieser Effekt war konsistent über das gesamte Risikospektrum und unabhängig vom verwendeten Prothesentyp. Als Folge dessen empfehlen die Europäischen Richtlinien die TAVI bei Patienten mit mehr als moderatem chirurgischen Risiko (> 4% STS Risiko) sofern gute femorale Zugangswege vorhanden sind (2). In der Schweiz zeigt sich innerhalb der letzten Dekade eine deutliche Zunahme der TAVI-Prozeduren (> 1’ 500/ Jahr aktuell), bei abnehmendem kalkulierten Risiko der Patienten (3). Folgende Indikationserweiterungen werden aktuell untersucht:

Patienten mit tiefem chirurgischem Risiko

Die erste randomisierte Studie bei Tief-Risiko-Patienten (< 4% STS Risiko) war NOTION, eine kleine investigator-gesponserte all-comer Studie mit 280 Patienten, welche trotz tiefem chirurgischen Risiko (mittl. STS score 3.0%) bis zu 5 Jahre nach Randomisierung keine Unterschiede im primären Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Stroke) zwischen dem TAVI (CoreValve)- und dem cAKE-Arm zeigte (4). Die beiden grösseren industrie-gesponserten Studien waren PARTNER-3 und Evolut Low-Risk (LR). In PARTNER-3 wurden 1’ 000 Tief-Risiko-Patienten (mittl. STS score 1.9%) zu TAVI (Edwards SAPIEN-3) versus cAKE randomisiert (5): Nach einem Jahr war der primäre Endpunkt (Tod, Stroke, Rehospitalisation) signifikant tiefer in der TAVI-Gruppe (8.5% versus 15.1%). Nach 30 Tagen kam es in der TAVI-Gruppe zu weniger Todesfällen und Hirnschlägen (1.0% versus 3.3%) und die Dauer der Gesamthospitalisation war kürzer. Ähnliche Resultate zeigten sich in der Evolut LR Studie mit der selbstexpandierbaren CoreValve Evolut R oder Evolut PRO (6): Eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts Tod/Hirnschlag nach 30 Tagen (0.8% versus 2.6%) in der TAVI-Gruppe. Diese hervorragenden Resultate konnten auch unter «Real-World»-Bedingungen in prospektiven Beobachtungsstudien reproduziert werden (7). Ausserdem wurden deshalb die beiden Prothesen offiziell für diese Indikation in den USA zugelassen (FDA approved for low risk patients). Inwieweit die TAVI-Indikation auch auf jüngere Patienten (< 75 Jahren) erweitert werden kann, muss in künftigen Studien (z.B. NOTION-2, NCT02825134) geklärt werden. Offene Fragen sind unter anderem die Dauerhaftigkeit der TAVI Klappenprothesen sowie die optimale antithrombotische Therapie nach einer TAVI Prozedur.

Asymptomatische Patienten, mittelschwere Stenosen

Asymptomatische Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose wurden bisher konservativ behandelt, da die Progression der Erkrankung sehr variabel sein kann und bisher keine Daten für einen cAKE bei asymptomatischen Patienten mit normaler systolischer LV-Funktion vorliegen. Mit der Einführung der TAVI als Tief-Risiko-Prozedur wird dieses Paradigma in Frage gestellt. Eine kürzlich publizierte kleinere randomisierte Studie bei 145 asymptomatischen Patienten mit sehr schwerer Aortenklappenstenose (mittl. Druckgradient ≥ 50 mmHg) zeigte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität durch cAKE im Vergleich zu einem konservativ-expektativen Prozedere (8). Es ist zu erwarten, dass diese Resultate mit TAVI ähnlich ausfallen werden. Diese Hypothese soll in der EARLY-TAVR Studie (NCT03042104) getestet werden. Dazu werden 1’109 asymptomatische Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose zu TAVI vs. konservativ-expektativem Vorgehen randomisiert werden. Eine eingeschränkte linksventrikuläre (LV) Auswurffraktion findet sich häufig in Kombination mit einer schweren Aortenklappenstenose und stellt eine Klasse I-Indikation für einen cAKE dar (2). Bei einer mittelschweren Aortenklappenstenose mit eingeschränkter LV Funktion gibt es jedoch keine Empfehlungen. Die TAVR UNLOAD Studie (NCT02661451) möchte diese Frage klären: 300 symptomatische Patienten mit reduzierter LV Funktion und mittelschwerer Aortenstenose werden zu TAVR versus medikamentöser Therapie randomisiert werden. Die ersten Resultate werden 2022 erwartet.

Bikuspide Aortenklappen

Bikuspide Aortenklappen sind mit einer Reihe ungünstiger anatomischer Eigenschaften für die perkutane Behandlung assoziiert: exzentrischer ovaler Anulus, asymmetrische schwere Verkalkungen, Dilatation von Sinus und Aorta ascendens, und eine horizontale Aortenlage. Daher wurden bikuspide Aortenklappen systematisch von randomisierten Studien ausgeschlossen und galten als Domäne der Chirurgie. Die ersten TAVI Prozeduren bei Hochrisikopatienten mit bikuspider Anatomie zeigten mehr paravalvuläre Insuffizienzen sowie insgesamt eine höhere Komplikationsrate als bei trikupiden Aortenklappen (9, 10). Eine kürzlich publizierte propensity-score-adaptierte Analyse aus dem STS/ACC TVT Register mit einer modernen ballon-expandierbaren Prothese fand für bikuspide Aortenklappen jedoch keine signifikant höhere 30-Tage und 1-Jahres-Mortalität als bei trikuspiden Klappen, jedoch leicht höhere postoperative Hirnschlag-Raten sowie eine höhere Konversion zur offenen Herzchirurgie (11). Eine detaillierte Analyse der Aortenklappen-Anatomie in der CT Angiographie vor dem Eingriff ist besonders bei den bikuspiden Klappen für die Planung des Eingriffs entscheidend. Es ist davon auszugehen, dass spezifische Charakteristika wie z.B. der Raphe-Typ oder die Kommissuralität Auswirkungen auf die prozeduralen Resultate haben und dies im Detail noch untersucht werden muss (Abb. 3).

Aortenklappeninsuffizienz

Eine reine Insuffizienz der nativen Aortenklappe gilt in der Regel als Kontraindikation für TAVI. Meist sind die Aorten-Anuli sehr gross und Verkalkungen zur sicheren Fixierung der Prothese fehlen. Das hohe Pendelvolumen zwischen Aorta und LV stellt ebenfalls eine grosse Herausforderung für eine kontrollierte Implantation dar. Die meisten kommerziell erhältlichen TAVI-Prothesen sind nicht für die Behandlung der reinen nativen Aortenklappeninsuffizienz konzipiert. Die Erfahrungen mit TAVI beschränken sich daher auf einige Fallserien und Registerdaten. Mit Zweit-Generation Prothesen (meist selbstexpandierbare Prothesen) zeigten sich jedoch bei ausgewählten Fällen gute Resultate (87– 96% device success) mit sehr geringen Komplikationsraten und günstigem Outcome (<2% intraoperative Mortalität, 30-d Mortalität 9.6 – 13.3%, 30-d Hirnschlagrisiko 1.5 – 3.7%) (12). Die J-ValveTM (JC Medical) und die JenaValveTM Transkatheter Klappe (JenaValve Technology) verfügen über spezifische Metallbügel, welche eine anatomische Verankerung der Klappe im Aorten-Sinus ermöglichen. Letztere ist als einzige Prothese in Europa für die Behandlung der reinen nativen Aorteninsuffizienz zugelassen (CE Mark approval 2013), seit 2016 ist jedoch das transapikale System nicht mehr verfügbar, und das transfemorale System befindet sich noch in den Zulassungsstudien. Die native Aortenklappeninsuffizienz ist also nach wie vor eine chirurgische Domäne. Die TAVI stellt jedoch bei ausgewählten Patienten mit hohem chirurgischen Risiko nach interdisziplinärer Diskussion im HeartTeam eine mögliche Alternative dar (Abb. 4).

Valve-In-Valve

Die Valve-In-Valve (ViV)-TAVI hat in den letzten Jahren als therapeutische Option bei degenerierten Bioprothesen zunehmend an Bedeutung gewonnen. Resultate des ViV International Registry (VIVID), der PARTNER 2 nested and continued access registries und der CoreValve US Expanded Use Study belegen eine hohe prozedurale Erfolgsrate mit geringen Komplikationsraten mit sowohl ballon- wie auch selbstexpandierbaren Prothesen (13-15). Das Langzeitüberleben in den ViV-Kohorten ist vergleichbar zur TAVI-Behandlung bei nativen Aortenklappenstenosen in Risiko-gematchten Kollektiven (1-Jahresmortalität 12 – 16.8%, 3-Jahresmortalität 28.6 – 32.7%). Im PARTNER 2 Register zeigte sich auch ein deutliche Verbesserung der Symptomatik nach ViV (von 90.4% in NYHA-Klasse III/IV auf 7.9% nach 3 Jahren). Wiederum spielt bei ViV-TAVI die präoperative Planung des Eingriffs eine entscheidende Rolle. Koronar-Verschlüsse aufgrund von Verdrängung der Klappentaschen in Richtung der Koronarostien durch den Frame der TAVI-Prothese sind eine gefürchtete Komplikation. Das Risiko steigt bei engem Sinus, tiefgelegenen Koronarostien, «stentless» oder supra-anulär implantierten Bioprothesen. Sehr kleine Bioprothesen (<21mm) oder ein signifikanter Patient-Prosthesis-Mismatch (PPM) stellen eine besondere Herausforderung dar und sind idR. auch mit schlechterem Outcome nach ViV-TAVI verbunden. In gewissen Fällen kann der Ring der Bioprothese mit einem Hochdruckballon gesprengt werden, um dann eine grösssere TAVI-Prothese implantieren bzw. einen niedrigeren Gradient erreichen zu können.
Neuere chirurgische Bioprothesen haben spezifische Expansions-Zonen, welche eine spätere ViV-TAVI vereinfachen sollen.

Prof. Dr. med. Oliver Gaemperli, FESC
PD Dr. med. Patric Biaggi
Dr. med. Thierry Aymard
Prof. Dr. med Jürg Grünenfelder
Prof Dr. med. Roberto Corti
Prof. Dr. med. Peter M. Wenaweser, FESC
HerzKlinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40, 8032 Zürich

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Plättchenhemmer stellen einen zentralen Baustein in der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Während sie aus der Primärprävention in den letzten Jahren praktisch verschwunden sind, hat ihre Anwendung und die Vielfalt an unterschiedlichen Schemata in der Sekundärprävention deutlich zugenommen. Dies liegt nicht zuletzt an der Einführung neuerer P2Y12-Antagonisten und neuen Daten zu Patienten unter Antikoagulation. Dieser Artikel bietet einen Überblick über die aktuellen Leitlinien und Studienlage.

Thrombozytenaggregationshemmer (kurz Plättchenhemmer) sind seit fast 40 Jahren in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen im Einsatz. Wichtigste Vertreter sind Acetylsalicylsäure (Aspirin) sowie die P2Y12-Antagonisten Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor. Hierzulande kaum eingesetzt werden Thrombinrezeptor-Antagonisten, Dipyridamol oder Cilostazol. Im letzten Jahr haben sich dank neuer Evidenz einige geänderte Leitlinienempfehlungen ergeben, welche in diesem Artikel kurz zusammengefasst werden (Tab. 1 und 2).

Primärprävention

Der Stellenwert von Plättchenhemmern in der Primärprävention ist in den letzten Jahren stetig gesunken. Grund hierfür waren enttäuschende Ergebnisse mehrerer Primärpräventionsstudien mit Aspirin (zuletzt ASCEND, ARRRIVE und ASPREE (1-3)). Wichtigstes Hemmnis ist das erhöhte Risiko gastrointestinaler Blutungen bei nur marginalem Benefit für ischämische Endpunkte (4). Aus diesem Grund rät die europäische Gesellschaft für Kardiologie in Ihrer Präventionsleitlinie von einer Plättchenhemmung bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung ab (Klasse III, Evidenzniveau B) (5). Eine eventuelle Ausnahme sind Patienten mit Diabetes mellitus mit hohem bis sehr hohem kardiovaskulären Risiko, bei denen eine primärprophylaktische Gabe gemäss der aktuellen europäischen Diabetesleitlinie erwogen werden kann (Details siehe Tab. 1) (6). In Zukunft bleibt allenfalls zu klären, ob eine gewichtsadaptierte Dosis von Aspirin (7), eine gemeinsame Gabe mit Protonenpumpenhemmern (PPI) oder eine noch selektivere Indikationsstellung ein besseres Nutzenrisikoprofil aufweisen könnte. Die Serie der oben erwähnten negativen Studien macht dies jedoch eher unwahrscheinlich.

Sekundärprävention

Koronare Herzkrankheit

Im Gegensatz zur Primärprävention ist der Benefit einer langfristigen Plättchenhemmung nach Herzinfarkt oder koronarer Intervention klar und unbestritten. Allgemein wird eine dauerhafte Therapie mit Aspirin empfohlen, ergänzt mit einer zeitlich begrenzten Therapie mit einem P2Y12-Antagonisten nach akutem Koronarsyndrom und/oder Koronarinterventionen (auch bekannt als duale Plättchenhemmung, DAPT). Nach elektivem Stenting wird Aspirin als Dauertherapie und Clopidogrel für 6 Monate empfohlen (8). Nach Stenting im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms besteht der Standard aus Aspirin als Dauertherapie und Ticagrelor oder Prasugrel für 12 Monate. Clopidogrel wird im Akutsetting nur noch empfohlen bei Kontraindikationen oder fehlender Verfügbarkeit von Ticagrelor und Prasugrel oder wenn eine Antikoagulation nötig ist (siehe unten). Eine längerfristige DAPT über 12 Monate hinaus kann gemäss aktueller Leitlinien bei höherem ischämischem Risiko erwogen werden. Hier sollte jedoch das erhöhte Blutungsrisiko gut gegenüber dem recht geringen Benefit auf die Mortalität abgewogen werden (9).
In den letzten Jahren zeichnet sich ein klarer Trend zu einer kürzeren DAPT-Dauer ab, u.a. bedingt durch bessere Stentdesigns, welche ein geringeres Risiko für Stentthrombosen aufweisen. Gemäss Leitlinien kann die DAPT bei hohem Blutungsrisiko nach individueller Abwägung im elektiven Setting gar bis auf 1 Monat und im Akutsetting bis auf 6 Monate verkürzt werden (10). Individuelle Faktoren wie die Koronar- und Stentanatomie sollten jedoch in die Entscheidungsfindung einbezogen werden.
Neuere Studien wie GLOBAL LEADERS, TWILIGHT und TICO untersuchten eine kürzere DAPT mit Aspirin und Ticagrelor mit Fortführung einer Ticagrelor-Monotherapie bei Hochrisikopatienten. Während in GLOBAL LEADERS kein Vorteil dieser Strategie erkennbar war (11), zeigte sich in TWILIGHT und TICO eine dreimonatige DAPT mit Ticagrelor mit anschliessender Ticagrelor-Monotherapie der üblichen 12-monatigen DAPT überlegen (deutlich niedrigeres Blutungsrisiko bei vergleichbarer Protektion gegenüber ischämischen Ereignissen) (12, 13). Interessant ist, dass sowohl elektive Fälle als auch Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom oder einer komplexen Koronarintervention von der kürzeren DAPT-Dauer profitierten (kein Unterschied hinsichtlich ischämischen Ereignissen in Subgruppenanalysen) (12, 14). In den Leitlinienempfehlungen haben sich diese alternativen Schemata noch nicht wiedergefunden, eine Aufnahme ist jedoch in Kürze zu erwarten.
Neuigkeiten gibt es auch bei der Plättchenhemmung von Patienten unter oraler Antikoagulation, welche eine Koronarintervention erhalten haben (z.B. bei Vorhofflimmern). Studien zeigen, dass eine Tripletherapie (Aspirin und Clopidogrel kombiniert mit einem Antikoagulanz) zu einer deutlich höheren Rate an Blutungsereignissen führt bei gleichzeitig unklarem Benefit hinsichtlich ischämischer Endpunkte im Vergleich zur Dualtherapie (ein Plättchenhemmer mit einem Antikoagulanz) (15). Die AUGUSTUS-Studie zeigte, das eine einwöchige Tripletherapie (Aspirin, Clopidogrel und Antikoagulanz; Zeit bis zur Randomisierung in der Studie) gefolgt von einer 12-monatigen Dualtherapie mit Clopidogrel und Apixaban einer 6-monatigen Tripletherapie überlegen ist (16). In einer kürzlich publizierten Subanalyse zeigte sich der Vorteil der Tripletherapie mit Aspirin hinsichtlich ischämischen Endpunkten nur in den ersten 30 Tagen nach Koronarintervention (17). Analog hierzu kann gemäss Leitlinien eine kürzere Triple-Therapie-Dauer erwogen werden, welche abhängig vom Blutungs- und ischämischen Risiko individualisiert werden sollte (Tab. 2) (8). Die Leitlinien empfehlen zudem, wo immer möglich, ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) einem Vitamin K-Antagonisten vorzuziehen und (insbesondere bei erhöhtem Blutungsrisiko) niederschwellig einen nicht-CYP2C19-abhängigen PPI zu verordnen (8). 12 Monate nach einer Koronarintervention oder einem akuten Koronarereignis wird die Umstellung auf eine alleinige Antikoagulation empfohlen. Nur in ausgewählten Risikofällen kann zusätzlich ein Plättchenhemmer zum Antikoagulanz in der Dauertherapie eingesetzt werden.

Schlaganfall/Transitorische ischämische Attacke (TIA)

Nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall/TIA besteht eine Indikation für eine langfristige einfache Plättchenhemmung mit Aspirin oder (nach individueller Abwägung) Clopidogrel (18). Aspirin sollte innerhalb von 24-48 Stunden nach ischämischem Schlaganfall begonnen werden, mit Ausnahme von Patienten mit intravenöser Lyse, bei welchen empfohlen wird, 24 Stunden sowie eine zerebrale Kontrollbildgebung zum Blutungsausschluss abzuwarten (18). Ein Wechsel des Plättchenhemmers (z.B. von Aspirin auf Clopidogrel) kann nach einem zerebrovaskulären Ereignis unter bereits eingenommenen Plättchenhemmern erwogen werden, es ist jedoch unklar ob dies die Endpunkte verbessert (18).
Analog zur koronaren Herzkrankheit haben Studien den Nutzen einer DAPT in der Frühphase nach zerebrovaskulären Ereignissen untersucht, in welcher das Rezidivrisiko am höchsten ist. In der CHANCE und POINT-Studie reduzierte eine 3-monatige DAPT mit Clopidogrel signifikant erneute ischämische Ereignisse bei Patienten mit Minor-Stroke (NIHSS ≤ 3 Punkte) oder Hochrisiko-TIA. Es zeigte sich jedoch ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko. Der ischämische Benefit bestand vor allem in den ersten Wochen, weshalb die aktuellen amerikanischen Leitlinien bei dieser Patientenpopulation nun neu eine zeitlich limitierte DAPT mit Clopidogrel für 3 Wochen empfehlen (18).
Die Empfehlungen bei signifikanten Carotisstenosen sind weitgehend unverändert. Bei asymptomatischer Carotisstenose >50% oder nach Carotis-Endarteriektomie sollte eine einfache Plättchenhemmung mit Aspirin oder Clopidogrel verordnet werden, während nach Carotisstenting eine DAPT für mindestens 1 Monat empfohlen wird (19). Je nach Zentrum existieren aber auch Empfehlungen zur längeren DAPT-Dauer bei symptomatischen Carotisstenosen.
Die neueren P2Y12-Antagonisten Ticagrelor und Prasugrel spielen noch keine relevante Rolle nach ischämischem Schlaganfall. In der SOCRATES-Studie zeigte sich kein Vorteil einer Monotherapie mit Ticagrelor gegenüber Aspirin in den ersten 3 Monaten nach Schlaganfall (20). Analog dazu verpasste eine Studie mit einer reduzierten Dosis Prasugrel vs. Clopidogrel bei Schlaganfallpatienten <75 Jahren ihren primären Endpunkt (21). Die THALES-Studie (30-tägige DAPT mit Aspirin und Ticagrelor vs. Aspirin-Monotherapie) hat gemäss einer kürzlichen Pressemitteilung ihren primären Endpunkt erreicht, die Ergebnisse sind jedoch noch nicht publiziert (22).

Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)

Bei symptomatischer PAVK, nach Revaskularisationen oder nach infra-inguinalem Bypass wird eine einfache Plättchenhemmung mit Clopidogrel (vorzugsweise) oder Aspirin als Dauertherapie empfohlen (19. Bei asymptomatischer PAVK der unteren Extremitäten ohne weiteres betroffenes Gefässbett wird von dieser abgeraten. Eine DAPT wird in der Regel nach infra-inguinalem Stenting für 1 Monat verordnet. Nach prothetischem Bypass unterhalb des Knies kann aufgrund des erhöhten thrombotischen Risikos eine längerfristige DAPT erwogen werden. Unter Antikoagulation wird allgemein analog zum Schlaganfall und der stabilen koronaren Herzkrankheit von einer zusätzlichen Plättchenhemmung abgeraten (19). Eine ergänzende Plättchenhemmung kann bei ausgewählten Hochrisikopatienten erwogen werden. Nach endovaskulären Interventionen wird eine einfache Plättchenhemmung mit Clopidogrel oder Aspirin für 1 Monat zusätzlich zur Antikoagulation empfohlen, sofern das Blutungsrisiko niedrig ist.

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Die akute Lungenembolie gehört zu den häufigsten kardiovaskulären Erkrankungen. Je nach Ausprägung und Ausmass der embolisierten Partikel ist vor allem die frühe klinische Phase von einer akuten Rechtsherzbelastung dominiert, welche bis zum Rechtsherzversagen und kardiogenem Schock führen kann. Aktuelle Behandlungsstrategien umfassen daher neben medikamentösen Ansätzen auch interventionelle oder operative Massnahmen, um vor allem die Nachlasterhöhung für den rechten Ventrikel zu minimieren.

Die akute Lungenembolie (LE) gehört mit einer jährlichen Inzidenz von 39-115/100 000 Personen und einer Sterblichkeit von bis zu 30% zu den relevantesten Notfällen in der kardiovaskulären Medizin (1, 2). Die hohe Mortalität ist dabei vor allem auf eine akute Belastung des rechten Ventrikels (RV) und einer damit verbundenen Verminderung der RV Funktion zurückzuführen (3). Das umfangreiche Verständnis der Pathophysiologie der akuten Lungenembolie und der sekundären rechtsventrikulären Herzinsuffizienz ist daher unumgänglich, um ein rasches und zielgerichtetes Patientenmanagement gewährleisten zu können.

Akute kardiale Folgen der Lungenembolie

Der Lungenkreislauf ist im Gegensatz zum systemischen Kreislauf ein Niederdrucksystem welcher auch auf grosse Veränderungen des Herzminutenvolumens mit nur minimalen Druckveränderungen reagiert. Der gravierende Unterschied zwischen den beiden Kreisläufen wird vor allem unter körperlicher Belastung deutlich – während der linke Ventrikel auf starke körperliche Belastungen mit einem Anstieg des systemischen Blutdrucks reagiert, kompensiert der rechte Ventrikel den Anstieg des Herzminutenvolumens durch ein Rekrutieren der unterfüllten Mikrozirkulation der Lunge und der alveolären Kapillaren. Anders als im systemischen Kreislauf jedoch ist in der pulmonalen Zirkulation der vaskuläre Widerstand gering und benötigt somit keinen relevanten kompensatorischen Anstieg des Blutdrucks. Entsprechend den daraus resultierenden Anforderungen ist es nicht verwunderlich, dass relevante anatomische Unterschiede zwischen RV und LV bestehen. Der RV ist dünnwandig (enddiastolisch 3-5 mm), muskelschwach und als Halbmondsichel an den muskelstarken (enddiastolisch 6-10mm), als Hohlorgan konstruierten LV aufgelagert (4). Durch die Konfiguration des RV ist die Funktion von der Vorlast und einer entsprechenden Dehnbarkeit des Myokards abhängig. Es können so zwar grosse Blutvolumina verarbeitet werden, das Schlagvolumen gegen einen erhöhten Widerstand ist jedoch stark eingeschränkt. In der Akutphase einer Lungenembolie resultiert die embolische Verlegung der Lungenstrombahn in einem abrupten Anstieg des pulmonalen Widerstandes. Durch diese plötzliche Erhöhung der Nachlast kommt es zu einer Dilatation des RV und einer Abnahme der Kontraktilität. Der dilatierte RV führt durch eine Druckverschiebung des interventrikulären Septums zu einer verminderten Füllung des LV («D-Shape» des LV Cavums). Zudem kommt es zu einer Erweiterung des Trikuspidalklappen-Annulus mit einer daraus resultierenden Trikuspidalklappeninsuffizienz, welche den Vorwärtsfluss zusätzlich negativ beeinflusst und das Herzminutenvolumens weiter reduziert (4). Durch die vermehrte Wandspannung des dilatierten RV und die Reduktion des Herzminutenvolumens resultiert eine verminderte Koronarperfusion und kardiale Ischämie (5), die diese Abwärtsspirale weitergehend unterhält (Abb. 1). Die durch die Embolie ausgelöste Hypoxie im Lungengewebe führt durch die Freisetzung von Serotonin und Thromboxan A2 zu einer Vasokonstriktion der Kapazitätsgefässe der Lunge mit einer weiteren Erhöhung des Gefässwiderstandes (6). Eine Okklusion von 25-30% des pulmonalen Gefässbettes resultiert bereits in einer Erhöhung des pulmonal-arteriellen Druckes (7). Ungefähr die Hälfte aller LE Patienten haben Zeichen einer Rechtsherzbelastung, die man meist bei einer Gefässobstruktion von 50-70% vorfindet (8). Eine beginnende Rechtsherzinsuffizienz stellt einen entscheidenden Faktor in der Risikostratifizierung, Therapiestrategie und Prognose der akuten LE dar (9).

Diagnostik und Risikostratifizierung

Das klinische Erscheinungsbild einer LE ist sehr variabel und betroffene Patienten werden mit unterschiedlicher Ausprägung von Dyspnoe, Thoraxschmerzen, synkopalen Zuständen, Husten oder Hämoptysen im Notfallzentrum vorstellig. Aufgrund der Vielfalt der Symptome eignet sich zur klinischen Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie der Wells-Score (9) (Tab. 1), welcher in Verbindung mit einer D-Dimer Bestimmung im Blut eine hohe Vortestwahrscheinlichkeit für die LE ermöglicht. Weitere klinische Hinweise ergeben sich oft aus bestehender Hypoxie, Hypokapnie, abnormem Thoraxröntgen, sowie typischen EKG-Veränderungen mit Zeichen der Rechtsherzbelastung (inkompletter oder kompletter Rechtsschenkelblock, SI-QIII Typ, T-Negativierung über den Brustwandableitungen) (9).
Der Goldstandard zur Diagnosesicherung einer LE ist die CT-Pulmonalisangiographie, welche neben der Diagnosesicherung auch noch eine Risikostratifizierung durch indirekte Zeichen der Rechtsherzbelastung (RV Dilatation mit einer RV/LV ratio > 0.9) zulässt (10). (Abb. 2) Die transthorakale Echokardiographie (TTE) hat ihren Stellenwert vor allem bei hämodynamisch instabilen Patienten, und ermöglicht neben einem raschen Ausschluss der wichtigsten kardialen Differentialdiagnosen, wie LV Dysfunktion, relevanten Klappenvitien, einem Perikarderguss auch die Beurteilung einer möglichen RV-Druckbelastung, RV Dilatation oder Dysfunktion als Folge der LE (11).
Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hat erst im letzten Jahr die Richtlinien zur Diagnostik und Therapie der akuten Lungenembolie revidiert (9). Unverändert zur Vorversion wird auch im 2019 Update die akute LE entsprechend dem prognostizierten frühen Mortalitätsrisiko anhand eines Ampelsystems stratifiziert. Je nach hämodynamischer Relevanz, klinischem Schweregrad, bildgebendem Befund einer Rechtsherzbelastung oder kardialer Ischämie wird die klinische Akutsituation der LE in ein niederes, intermediäres oder hohes Risiko unterteilt. Der klinische Schweregrad wird dabei anhand eines validierten Risiko-Scores («Pulmonary Embolism Severity Score» (PESI), bzw. dessen vereinfachte Version (sPESI)) klassifiziert (12, 13) (Tab. 2). Die schematische Darstellung der ESC Empfehlung für die Stratifizierung von LE Patienten nach ihrem Risiko ist in Abb. 3 dargestellt.

Therapie der akuten Lungenembolie

Das Akutmanagement der Lungenembolie beinhaltet neben unterstützenden Massnahmen wie Sauerstoffgabe, milder Volumengabe und Flüssigkeitsmanagement, dem Einsatz von kreislaufunterstützenden Medikamenten und vereinzelt Bronchodilatatoren oder Antibiotika, auch therapeutische Schritte zur Reperfusion der Lungenstrombahn. Die supportive Gabe von O2 bei einer peripheren O2-Sättigung <90% verringert bereits früh eine durch Hypoxie verursachte pulmonale Vasokonstriktion und somit eine weitere Nachlasterhöhung. Eine assistierte oder mechanische Beatmung sollte so lange wie möglich hinausgezögert und nur bei respiratorischer Erschöpfung des Patienten in Erwägung gezogen werden (14, 15). In der Tat kann die Verringerung der Vorlast während der medikamentösen Narkoseeinleitung (16), oder die Erhöhung der Nachlast durch hypoxische Phasen während der orotrachealen Intubation oder durch hohe Tidalvolumina und positivem end-exspiratorischen Druck während der maschinellen Ventilation zu einer Verschlechterung der Hämodynamik führen.
Ein hämodynamischer Einbruch bei akuter LE ist zumeist durch eine abrupte Rechtsherzbelastung mit RV Dilatation und -insuffizienz bedingt. In dieser Situation kann ein langsames Anheben der Vorlast durch vorsichtige Volumen-Bolusgaben zu einer stimulierenden Dehnung des RV führen mit kompensatorischem Anstieg der Kontraktilität und des Herzminutenvolumens. Grosse und rasche Infusionsmengen jedoch können zu einer weiteren Dekompensation des RV in das klinische Bild des manifesten kardiogenen Schocks führen. In dieser Situation ist die kontinuierliche Infusion vasoaktiver Substanzen (Dobutamin, Noradrenalin) notwendig, um einen entsprechenden Kreislauf und Perfusion aufrecht zu erhalten.
Das Ausmass der Akuttherapie der LE richtet sich nach dem Schweregrad und der klinischen Präsentation der Patienten und ist bereits während der diagnostischen Phase indiziert. Eine Antikoagulation wird dabei bereits bei klinischem Verdacht auf eine LE und nach sorgfältiger Berücksichtigung des individuellen Blutungsrisikos initiiert bis weitere Testresultate zur Verfügung stehen. Unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin in gewichtsadaptierter Dosierung wird speziell dann eingesetzt, wenn aufgrund der klinischen Risikokonstellation eine Reperfusionstherapie noch nicht ausgeschlossen ist. Bei LE Patienten mit niedrigem Risiko kann direkt mit einer oralen Therapie begonnen werden. In dieser Situation, wie auch in der weiterführenden Anti­koagulation nach stattgehabter LE sind die neuen oder direkten oralen Antikoagulantien (NOAKs) (Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran und Edoxaban) die Therapie der Wahl (9).
Bei Patienten mit massiver bzw. fulminanter Lungenembolie und hämodynamischer Instabilität oder therapierefraktärem kardiogenen Schock sollte eine systemische thrombolytische Therapie, zur raschen Auflösung des embolischen Materials und zügiger Entlastung des RV, in Betracht gezogen werden. Obwohl die Thrombolyse in dieser gut selektionierten Patientenpopulation mit einem Überlebensvorteil verbunden ist, werden hohe Raten an schweren Blutungskomplikationen und auch ein fehlendes Therapieansprechen mit dieser Therapie in Verbindung gebracht. Zudem ist die Langzeit-Überlegenheit der systemischen Thrombolyse im Hinblick auf funktionales Outcome und Entwicklung einer CTEPH aktuell nicht gesichert. Alternative Methoden der LE Behandlung umfassen minimal-invasive, katheter-gestützte Lyse- oder Embolusextraktionstherapien wie auch die chirurgische Embol­ektomie (9), welche lediglich in erfahrenen Lungenemboliezentren durchgeführt werden.

Chronische kardiale Folgen − Chronisch Thrombo-Embolische Pulmonale Hypertonie (CTEPH)

In 3-4% aller LE Patienten führen unzureichend aufgelöste und verbleibende Lungenembolien zu einer chronischen Belastung des RV (17). Durch entzündliche Prozesse vernarben die verbleibenden Emboliepartikel und verursachen durch den obstruktiven Charakter eine dauerhafte RV-Nachlasterhöhung (18). Daneben kommt es durch die chronische Drucksteigerung im Lungenkreislauf zu mikrovaskulären Läsionen und einem Gefässremodelling in den verbleibenden nicht-okkludierten Anteilen der Lunge mit einem weiteren Anstieg des pulmonal-vaskulären Widerstands. Der RV reagiert auf die chronisch erhöhte Nachlast mit einer adaptiven Hypertrophie, um den erhöhten Widerstand durch eine verbesserte Pumpleistung und einen erhöhten Blutdruck kompensieren zu können. Die Zunahme der RV Muskeldicke führt dabei zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf, der jedoch nur unzureichend gedeckt werden kann – eine chronische Ischämie, zunehmende Fibrosierung und Nekrose des RV Myokards sind die Folge (19, 20). Der RV verliert damit seine Elastizität und Relaxationsfähigkeit (21), und es entwickelt sich im späteren Krankheitsverlauf eine klinisch relevante Rechtsherzinsuffizienz, die unbehandelt mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden ist. (Abb.  4)

Als Kardinalsymptome der CTEPH wird von betroffenen Patienten eine progrediente Belastungsdyspnoe beschrieben, welche zudem von anhaltender Abgeschlagenheit, Müdigkeit oder auch von Synkopen begleitet werden kann. Bereits frühzeitig und vor Absetzen der oralen Antikoagulation sollte bei verbleibend symptomatischen Patienten die Verdachtsdiagnose einer CTEPH ausgeschlossen werden. Eine transthorakale Echokardiographie und eine Ventilations-/ Perfusions-Szintigraphie liefern die dafür benötigte Information (3). Bei echokardiographischen Zeichen einer RV-Hypertrophie, Trikuspidalinsuffizienz mit hohen Flussgeschwindigkeiten (>3.8 m/s) bzw. hohem systolischen Gradienten (>60mmHg), sollte eine Rechtsherzkatheteruntersuchung mit Pulmonalisangiographie durchgeführt werden. [9] Nach Bestätigung einer CTEPH ist neben einer dauerhaften oralen Antikoagulation auch eine gezielte medikamentöse Behandlung einzuleiten. Riociguat, als Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, ist in dieser Situation das Mittel der Wahl. Riociguat wirkt über eine gezielte Stimulation der glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien, und führt über eine Ausschüttung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) zu einer pulmonal-vasodilatorischen Wirkung und einer Entlastung des RV. Die operative pulmonale Endarterektomie ist die einzig potentiell kurative Therapie der CTEPH. Dabei wird in einer aufwändigen Operation unter Einsatz der Herz-Lungenmaschine das Narbengewebe innerhalb der Pulmonalarterien manuell herausgeschält. Aufgrund der Komplexität dieser Operationstechnik wird diese nur in sehr selektionierten und erfahrenen Zentren angeboten, kann jedoch dann mit niedrigem Operationsrisiko durchgeführt werden. Patienten mit zentralen Gefässokklusionen und langstreckigen Verschlüssen sollten zur operativen Sanierung vorgestellt werden; periphere Läsionen jedoch sind dieser Operationstechnik nicht zugängig. In dieser Situation und vor allem bei Patienten mit segmentaler und subsegmentaler Pathologie hat sich in den letzten Jahren eine perkutane Behandlungsoption durchgesetzt. Mittels Kathetereingriff werden dabei intraluminale fibrotische Strikturen mittels Ballon aufgedehnt und die Lungensegmente somit der Perfusion wieder freigegeben. Auch für diese Behandlungsoption ist eine langjährige Erfahrung und Spezialisierung notwendig, ist dann jedoch mit reproduzierbar guten Ergebnissen und einer niedrigen Komplikationsrate verbunden (3).

Abkürzungen: CTEPH Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie, LE Lungenembolie, LV Linker Ventrikel, NOAKs Neue, direkte orale Antikoagulantien, RV Rechter Ventrikel (s)PESI (simplified) Pulmonary Embolism Severity Score, TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion

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