Das Foramen ovale apertum (PFO) ist eine anatomische Kommunikation zwischen dem linken Vorhof und rechten Vorhof bei fehlendem Verschluss der Fossa ovalis nach der Geburt. Dem PFO kommt per se keine pathologische Bedeutung zu. Die Verbindung zwischen den beiden Vorhöfen ergibt aber die Möglichkeit eines Übertritts von thrombotischem Material oder anderen Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf. Die paradoxe Embolie von Thrombusmaterial spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des kryptogenen Schlaganfalls. Der perkutane PFO-Verschluss in Ergänzung zur medikamentösen Therapie ist eine ausgezeichnete Option, um weitere Schlaganfälle zu verhindern. Dieser Artikel beschreibt die Pathophysiologie der paradoxen Embolie, die Abklärungen, die nötig sind, um das PFO als Ursache zu identifizieren, und die Technik des PFO-Verschlusses, sowie die Langzeitbehandlung bei kryptogenem Schlaganfall und PFO.

Paradoxe Embolie durch das Foramen ovale apertum als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls

Ein PFO findet sich bei etwa 25 % der Bevölkerung. Obwohl bereits vor 150 Jahren das gleichzeitige Vorkommen von Lungenembolien und peripheren Embolien bei Patienten mit weit offenem PFO beschrieben wurde, wurde erst 1988 die erhöhte Prävalenz eines PFO bei jungen Patienten mit kryptogenem Schlaganfall aufgezeigt (1). Durch das PFO können neben thrombotischem Material auch Gase, entsättigtes Blut oder vasoaktive Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf gelangen und zu den entsprechenden Krankheitsbildern führen (Tab. 1). Klinisch am bedeutungsvollsten ist allerdings die paradoxe Embolie als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Nach einem kryptogenen Schlaganfall gilt es, das PFO zu suchen und nachher zwischen einem inzidentellen PFO und einem ursächlichen PFO zu unterscheiden. In einer Metaanalyse von 23 Studien wurde gezeigt, dass ca. ein Drittel der PFOs inzidentell sind und 67 % ursächlich (Abb. 1) (2). Je jünger der Patient ist, umso wahrscheinlicher ist das PFO und eine dadurch mögliche paradoxe Embolie ursächlich für den kryptogenen Schlaganfall. Bei unter 55-jährigen Patienten ist nach kryptogenem Schlaganfall und Vorliegen eines PFOs dasselbe in 80 % ursächlich für den Schlaganfall. Wird bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ein PFO gefunden, kann die Wahrscheinlichkeit, dass das PFO ursächlich ist, nicht nur aufgrund des Alters, sondern auch aufgrund des Embolisationsmusters im Hirn, der Anatomie des PFOs und aufgrund klinischer Hinweise abgeschätzt werden (Tab. 2). Gleichzeitig bestehende venöse Thrombosen oder Lungenembolien sprechen für eine paradoxe Embolie durch das PFO. Da eine paradoxe Embolie, d. h. ein Rechts-Links-Shunt, durch eine Druckerhöhung im rechten Vorhof begünstigt wird, wird das Auftreten eines Schlaganfalls nach einem Pressmanöver, wie z.B. nach dem morgendlichen Toilettengang, beim Trompete oder anderen Blasinstrument spielen, beim Aufheben schwerer Last etc., die Wahrscheinlichkeit eines ursächlichen PFOs erhöhen. Die Wahrscheinlichkeit, dass der kryptogene Schlaganfall dem PFO geschuldet ist, wird häufig auch anhand des RoPE-Scores abgeschätzt. Der RoPE-Score verwendet das Alter des Patienten, die kardiovaskulären Risikofaktoren und das Embolisationsmuster im Hirn sowie vorausgegangene Schlaganfälle, um die Wahrscheinlichkeit vorauszusagen (3). Obwohl der RoPE-Score häufig verwendet wird, ist er schlecht validiert und für sich alleine als Entscheidungsgrundlage nicht geeignet (4).

Abklärungen bei Verdacht auf kryptogenen Schlaganfall

Die Ursache für einen ischämischen zerebrovaskulären Insult ist in 25% eine Arteriosklerose der hirnzuführenden Arterien, in 25 % eine Erkrankung der kleinen Hirnarterien, in 20 % eine Embolie aus dem Herzen und in 5 % andere Ursachen, wie eine Dissektion der Hirnarterien oder eine Arteriitis (5). In 25 % findet sich keine Ursache und man spricht von einem kryptogenen Schlaganfall. Bei nichtlakunären Schlaganfällen ohne erkennbare Ursache, aber mit Hinweisen auf ein embolisches Geschehen, wie z. B. dem Vorliegen eines PFOs, spontanem Echokontrast im linken Vorhofohr, Non-Compaction des linken Ventrikels etc., spricht man auch von einem Embolic Stroke of Unknown Source (ESUS) (5). Die Diagnose eines kryptogenen Schlaganfalls kann daher nur gestellt werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Dafür sind mehrere Untersuchungen nötig (Tab. 3). Im Vordergrund steht dabei die Bildgebung des Hirns und der hirnzuführenden Arterien mittels CT oder MRI und Duplexsonographie. Bei jungen Patienten ohne Arteriosklerose ist eine Dissektion der Karotis oder der Vertebralis unbedingt auszuschliessen.
Das Elektrokardiogramm oder ein Langzeit-EKG von 24 bis 72 Stunden, ev. auch eine Langzeitaufzeichnung, sind nötig, um ein Vorhofflimmern auszuschliessen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein okkultes Vorhofflimmern vorliegt, ist altersabhängig. Bei jungen Patienten mit normaler Herzfunktion ist das Vorhofflimmern eine Rarität. Bei Patienten über 60 Jahren oder bei vergrösserten Vorhöfen wird die Wahrscheinlichkeit, dass ein Vorhofflimmern vorliegt, höher und die entsprechende Suche nach Vorhofflimmern wichtiger. Die transthorakale Echokardiographie dient zum Ausschluss einer kardio-embolischen Quelle. Liegt keine Pathologie am Myokard oder den Klappen vor oder besteht der Verdacht auf eine paradoxe Embolie durch das PFO wird eine transoesophageale Echokardio­grafie (TEE) angeschlossen. Meist wird bereits bei der transthorakalen Echokardiografie, sicher aber bei der TEE ein Bubble-Test durchgeführt (Abb. 2) um festzustellen, ob ein Rechts-Links-Shunt in Ruhe vorliegt oder mittels eines Valsalva Manövers provoziert werden kann. Die TEE ermöglicht zum einen den Ort des Rechts-Links-Shunts zu eruieren, zum anderen Shuntvitien wie ein Vorhofseptumdefekt, falsch mündende Lungenvenen oder eine pulmonale A-V Malformation auszuschliessen. Mittels TEE wird die Morphologie und Anatomie des PFO und des Vorhofs visualisiert, was wichtig ist für einen eventuellen PFO Verschluss. Die Evaluation der Grösse des PFOs in der TEE ist jedoch problematisch, da das Septum primum deckelförmig mehr oder weniger aufgeht und der Bubble-Übertritt damit von der Qualität des Valsalva-Manövers abhängt (Abb. 2). In der TEE kommt in der 2-D Darstellung die schlitzförmige Öffnung des PFO meist als kleine Lücke von 1-4 mm zur Darstellung. In Wirklichkeit variiert die anatomische Grösse des PFO von 4 bis 16 mm, im Mittel beträgt sie 8 ± 3 mm (6, 7).

Keine routinemässige Thrombophilieabklärung

Verschiedene Richtlinien empfehlen bei kryptogenem Schlaganfall und offenem PFO die routinemässige Thrombophilieabklärung (8). Evidenz für diese Empfehlung gibt es nicht. Die angeborenen Thrombophilien d.h. Prothrombin-Mutation, Protein-C, Protein-S, Antithrombin-III sind alle nicht und die Faktor-V-Leiden-Mutation ebenfalls nicht oder höchstens schwach mit einem Schlaganfall bei PFO assoziiert (9, 10). Die erworbene Thrombophilie also das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom kann in seltenen Fällen verbunden sein mit ischämischen Schlaganfällen bei jüngeren Patienten. Die Diagnose ergibt sich aus klinischen Kriterien und stark erhöhten Antikörper über mehrere Monate. Einmalig und nur leicht erhöhte Antikörper sind ungenügend für die Diagnosestellung (9) und rechtfertigen nicht eine orale Antikoagulation. Von einer routinemässigen Thrombophilieabklärung bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ohne weitere klinische Hinweise auf eine Hyperkoagulabilität wird deshalb abgeraten (4, 9, 10). Eine routinemässige Thrombophilieabklärung verbietet sich auch wegen der daraus entstehenden Kosten. Zudem besteht die Gefahr, dass der Patient unnötigerweise oral antikoaguliert wird (10).

Technik des perkutanen PFO-Verschlusses

Der perkutane PFO-Verschluss wird in vielen Zentren unter Überwachung mittels Angiografie und TEE durchgeführt, was meist eine Vollnarkose nötig macht. Der PFO Verschluss ist auch mittels angiografischer Überwachung allein und bei Bedarf dem Einsatz einer intrakardialen Echokardiografiesonde, möglich. Allerdings ist eine vorgängige, qualitativ genügende TEE nötig, um den Eingriff zu planen. In der Tabelle 4 sind die Technik und das praktische Vorgehen wie es am Stadtspital Triemli praktiziert wird aufgeführt. Das Verschlusssystem wird über den Führungskatheter, welcher nach dem Sondieren des PFOs in der linken oberen Lungenvene oder im linken Vorhof liegt, eingeführt. Der linksatriale Anteil des Verschlusssystems wird im linken Vorhof eröffnet (Abb. 3A). Er entfaltet sich wie ein Schirm. Daher der Name Schirmverschluss. Der «Schirm» wird nun gegen das interatriale Septum gezogen und fasst das Septum primum und Septum secundum (Abb. 3B). Mittels Kontrastinjektion in den rechten Vorhof über den Führungskatheter wird die Position überprüft. Dann wird der rechtsatriale «Schirm» entfaltet und eine erneute Kontrolle der Position des PFO-Occluders durchgeführt (Abb. 3C). Bei guter Position wird der Occluder freigesetzt (Abb. 3D). Die Kontrolle am nächsten Tag umfasst eine transthorakale Echokardiographie zur Überprüfung der Lage des Occluders, eine Laborkontrolle zur Sicherstellung, dass keine kardiale Schädigung aufgetreten ist (CK, Troponin) und das Aufzeichnen eines EKGs zum Dokumentieren, dass der Patient nicht im Vorhofflimmern ist. Nach sechs Monaten wird eine Kontrollechokardiographie durchgeführt zur Überprüfung des vollständigen Einwachsens des Occluders (Abb. 3F). Die häufigste Komplikation bei der Implantation ist das Auftreten eines Hämatoms an der Einstichstelle. Selten kommt es zu anderen unerwünschten Komplikationen, wie z.B. eine Kontrastmittelallergie, vago-vasale Reaktion, oder kleinen Luftembolien. Noch seltener kommt es zu vaskulären Komplikationen an der Einstichstelle, einer Embolisation des Verschlusssystems oder einem Perikarderguss.

Wirksamkeit und Sicherheit des perkutanen PFO Verschlusses

Aufgrund der Pathophysiologie der paradoxen Embolie bietet sich der Verschluss des PFOs für eine optimale Sekundärprävention an. Leider haben die ersten randomisierten Studien (CLOSURE I (11), PC-Trial (12), RESPECT (13), welche eine medikamentöse Therapie (Aspirin oder OAK) gegen den perkutanen PFO-Verschluss verglichen haben, keinen signifikanten Vorteil für den PFO-Verschluss gebracht. Die Ursachen für dieses neutrale Ergebnis waren neben einer suboptimalen Patientenselektion, eine niedrigere als erwartete Ereignisrate, eine zu kurze Nachbeobachtungszeit, viele «Crossovers» (12, 13) und Komplikationen durch ein schlechtes Verschlusssystem (11). Eine Verlängerung der Nachbeobachtungszeit hat denn auch im RESPECT-Trial den Vorteil des PFO-Verschlusses gegenüber der medikamentösen Therapie gezeigt (14). In der Folge wurden von Neurologen Studien durchgeführt, nämlich die REDUCE-Studien (15) und die CLOSE-Studie (16) und von Kardiologen die DEFENSE-PFO-Studie (17), welche den Vorteil des PFO-Verschlusses zur Verhinderung eines erneuten Schlaganfalls eindeutig belegten (Tab. 5).
Bezüglich Sicherheit sind neben den oben angeführten periprozeduralen Ereignissen vor allem das Auftreten eines Vorhofflimmerns zu erwähnen. Im Mittel kam es in 4.2% der Patienten zu einem Vorhofflimmern. Bei den Disc-Occludern (Amplatzer, Figulla) war die Rate tiefer. Das Vorhofflimmern trat periprozedural auf, war meist selbstlimitierend und 30 Tage nach der Implantation eine Seltenheit. Die Wertigkeit dieser kurzdauernden Vorhofllimmerepisoden ist nicht klar. Sie haben in den sechs Studien im Langzeitverlauf nicht zu Schlaganfällen geführt (18). Aufgrund des Abwägens von Nutzen und Risiko in den vorliegenden Studien empfiehlt deshalb die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Tab. 5), dass bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) mit einem kryptogenen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-Links-Shunt ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden soll (19). Die Amerikanische Akademie für Neurologie hat die Evidenz der sechs Studien ebenfalls sorgfältig reevaluiert und kommt zum gleichen Schluss (18).

Medikamentöse Therapie bei kryptogenem Schlaganfall und PFO

Die Richtlinien empfehlen bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall eine lebenslange anti-thrombotische Therapie (20). Wenn beim kryptogenen Schlaganfall bei PFO eine paradoxe Embolie als Ursache angenommen wird, müsste konsequenterweise eine orale Antikoagulation empfohlen werden. Es gibt aber bis jetzt keine genügend grossen randomisierten Studien, welche den Vorteil einer OAK gegenüber der Plättchenhemmung belegt hätten. Die Meta-analysen waren abhängig von den berücksichtigten Studien leider auch uneinheitlich. Dementsprechend sind die Empfehlungen uneinheitlich. Die deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt bei allen Patienten die anti-thrombotische Therapie (19), die europäischen und die amerikanischen Richtlinien empfehlen je nach embolischem und/oder Blutungsrisiko die anti-thrombotische Therapie oder die Antikoagulation einzusetzen (4, 18). Nach einem PFO Verschluss macht eine Antikoagulation keinen Sinn mehr. Zur Nachbehandlung braucht es eine anti-thrombotische Therapie. In den ersten Studien wurde die anti-thrombotische Therapie meist nach sechs Monaten gestoppt. In den neueren Studien wurde sie für zwei Jahre oder die Dauer der Studie beibehalten – mit entsprechend besseren Resultaten (Tab. 5). Es gilt daher der Konsensus, dass die anti-thrombotische Therapie je nach Schlaganfallgefährdung als Ergänzung zum PFO Verschluss individuell angepasst weiter gegeben werden soll (4). Bei jungen Patienten kann sie nach sechs Monaten gestoppt werden, bei älteren Patienten soll sie 2-5 Jahre weitergeführt werden. Bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren oder einer Arteriosklerose soll sie lebenslang gegeben werden.

PFO Verschluss bei Patienten >60 Jahre und bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren

Auch bei Patienten über 60 Jahren ist das PFO assoziiert mit kryptogenen Schlaganfällen (21). 61 % der kryptogenen Schlaganfälle treten bei über 60-jährigen Patienten auf. Da höheres Alter verbunden ist mit mehr Risikofaktoren für eine venöse Thrombose, ist auch in dieser Altersgruppe die paradoxe Embolie eine wichtige Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Die Rezidivrate des kryptogenen Schlaganfalls bei älteren Patienten ist zudem höher als bei jüngeren Patienten. Leider ist die Studienlage noch nicht klar, ob auch bei diesen Patienten ein PFO-Verschluss sinnvoll ist (21, 22). In den bestehenden Studien fand sich kein Gradient bezüglich Nutzen des PFO Verschlusses zwischen Patienten <45 Jahren und >45-60 Jahren (18). Vorausgesetzt es erfolgte vorgängig eine sorgfältige Abklärung, spricht die Evidenz für den Nutzen des PFO-Verschluss auch bei Patienten über 60 Jahren (18, 21, 22). Ebenfalls ungeklärt ist die Frage, ob Patienten mit Arteriosklerose vom PFO Verschluss profitieren. Auch nach sorgfältiger neurologischer und kardiologischer Evaluation haben aus eigener Erfahrung etwa 10% der Patienten über 40 Jahre und der Patientinnen über 50 Jahre klinisch nicht manifeste arteriosklerotische Veränderungen. Der PFO Verschluss wird weitere paradoxe Embolien verhindern. Zur Verhinderung von arteriosklerotisch bedingten ischämischen Schlaganfällen muss aber eine lebenslange anti-thrombotische Therapie und strikte Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren zusätzlich eingesetzt werden.

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Deux grandes études récentes, COMPASS et VOYAGER PAD ont montré un potentiel d’ améliorer le pronostic de l’ artériopathie, une des causes principales de mortalité et morbidité des pays industrialisés. La combinaison d’ une faible posologie de Rivaroxaban avec aspirine, nommée « double pathway inhibition » (DPI) permet de diminuer les événements cardiovasculaires. L’  augmentation du risque hémorragique est compensée par le bénéfice chez des patients sélectionnés en respectant les contre-indications.

Vignette clinique:

Un homme de 64 ans, avec artériopathie périphérique chronique des membres inférieurs et cardiopathie ischémique stable, vient au contrôle 3 mois après thrombendartériectomie fémorale. L’ intervention a amélioré sa distance de marche (actuellement stade IIB selon Fontaine) et les lésions artérielles sont stables (occlusion chronique des deux artères fémorales superficielles collatéralisées) toutefois, l’ index de pression cheville/bras (Ankle brachial index) a baissé depuis le dernier contrôle. Vous proposez un sevrage du tabac, d’ adapter le traitement hypolipémiant en raison d’ un LDL-cholestérol à 3.6 mmol/L, un exercice physique régulier et vous vous questionnez sur l’ indication d’ un traitement par Rivaroxaban 2 x 2.5 mg en plus de 100 mg d’ acide acétylsalicylique (AAS).

L’ artériopathie des lits vasculaires coronariens, cérébraux et périphériques demeure une des causes principales de mortalité et de morbidité des pays industrialisés. L’ étiologie principale de la maladie cardiovasculaire (CV) est l’ athéromatose. Une occlusion artérielle est souvent déclenchée par une rupture de plaque avec formation de thrombus (1). L’ antiagrégation, bien établie dans la prévention secondaire, n’ est que partiellement efficace. Selon le registre REACH, 12 % des patients sous traitement optimal subissent un événement CV majeur (MACE : major adverse cardiac event) sur 3 ans (2). Une atteinte polyvasculaire augmente la mortalité de 4.7 à 8.8 % et les MACE de 10.5 à 17.9 %. En recherche de meilleurs traitements pour ces patients à haut risque, la combinaison d’ une anticoagulation et antiagrégation a été investiguée. La combinaison d’ antagonistes de la vitamine K avec AAS diminue les occlusions artérielles après infarctus du myocarde ou syndrome coronarien aigu (3) et lors d’ artériopathie périphérique (4), mais le haut risque hémorragique la rend obsolète. L’ arrivée des nouveaux anticoagulants directs avec un profil de sécurité favorable a relancé la question du traitement combiné. Un traitement combiné innovant par rivaroxaban en posologie réduite à 2 x 2.5 mg/jour plus AAS, nommé « double pathway inhibition » (DPI) a montré une efficacité et sécurité favorables dans une étude pilote (5), et a ensuite été comparé à l’ AAS dans deux grandes études prospectives (COMPASS, VOYAGER PAD).

Etude COMPASS

Cette grande étude multicentrique (n = 27395) a évalué le traitement DPI comparé à l’ AAS seul dans l’ artériopathie coronarienne, périphérique ou précérébrale stable. Elle a été terminée précocement en raison d’ une supériorité claire de la DPI (6). La réduction relative du risque était de 18 % pour la mortalité et de 24 % (ARR 1.3 %, NNT 77) pour les événements cardiovasculaires majeurs. Le bénéfice était encore plus marqué en cas d’ artériopathie périphérique (ARR 2 % et NNT 50) et d’ atteinte polyvasculaire (tableau 1). Le traitement combiné augmente légèrement les hémorragies majeures (3.1 % vs 1.9 pour AAS), mais pas les hémorragies fatales et intracrâniennes.
Même si ces résultats montrent un potentiel très important, cette étude a quelques limitations. Les patients sous double antiagrégation ou avec risque hémorragique élevé ont été exclus. La population sélectionnée d’ une étude ne correspond que partiellement à la réalité, raison pour laquelle il faut encore attendre l’ expérience en conditions réelles. L’ interruption précoce d’ une étude a pour risque une surestimation des bénéfices du traitement, et il faut mentionner que > 50 % des patients de l’ étude COMPASS ont été sous IPP. De plus, les femmes étaient faiblement représentées (22%) dans cette étude.
Cependant, malgré ces limitations, l’ étude COMPASS représente un progrès important, surtout pour les patients polyvasculaires. Les sous-groupes avec cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique ont été analysés séparément, les résultats sont exposés ci-dessous :

Cardiopathie ischémique

Chez les 90 % des patients de COMPASS avec cardiopathie ischémique, le risque combiné d’ AVC, infarctus myocardique et de mort cardiovasculaire a diminué de 6 à 4 % sous DPI (RRR 26 %, ARR 2 %). La mortalité a diminué de 4 à 3 % (RRR 25 %, ARR 1 %, significatif). Cependant, le taux d’ hémorragies majeures, majoritairement digestives, a augmenté de 2 à 3 %, la probabilité d’ hémorragie intracrânienne étant restée inchangée (7). Le bénéfice clinique net, résumant bénéfices et risques, montre une amélioration relative de 17 % et absolue de 1 % sous DPI, suggérant que le problème d’ hémorragies est bien compensé par les bénéfices. Il faut traiter 72 patients pour éviter un MACE, et 105 pour éviter une mort (number needed to treat : NNT). On attend une hémorragie fatale ou dans un organe essentiel pour 471 patients traités (Number needed to harm : NNH). Le bénéfice est indépendant du temps écoulé depuis l’ infarctus myocardique, et le risque hémorragique est plus important durant la première année de traitement. Les patients > 75 ans ou après pontage aortocoronarien (8) profitent moins de la DPI. Comme l’ étude COMPASS a exclu des patients avec insuffisance cardiaque avec fraction d’ éjection < 30 %, les résultats ne sont pas valables pour ce groupe.

Artériopathie périphérique

Le sous-groupe de COMPASS avec artériopathie périphérique (n = 7470) montre une diminution de MACE de 7 à 5 % (RRR 28 %, ARR 2 %) sous DPI (9). La mortalité reste inchangée. Mais le résultat le plus intéressant est une diminution de presque 50 % du taux d’ événements majeurs de membre et des amputations (major adverse limb events : MALE). L’ ischémie critique d’ un membre est liée à une charge thrombotique importante (10), ce qui pourrait expliquer le bénéfice majeur dans ce sous-groupe de patients.

Etude VOYAGER PAD

Cette deuxième grande étude (n = 6564) a évalué sur 3 ans le bénéfice de la DPI comparé à l’ AAS seul dans l’ artériopathie périphérique après intervention vasculaire avec administration possible de Clopidogrel (51 % de patients) jusqu’ à 6 mois (11).  L’ objectif primaire était la diminution d’ ischémie critique d’ un membre, amputation majeure pour indication vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébrale (AVC) ischémique et mortalité cardiovasculaire. Sous AAS en monothérapie, un de ces événements est survenu chez presque 20 % des patients. La DPI a diminué le risque de MACE/MALE de 15 % (ARR 2.6 %), et de 32 % (ARR 2.2 %) pour les ischémies aigues. Les courbes des deux groupes se séparent progressivement à partir de 3 mois après intervention.  La DPI n’ augmente pas les hémorragies majeures selon les critères TIMI, mais les augmente selon ceux, plus strictes, de l’ ISTH (de 3.08 à 4.3 %), sans effet toutefois sur les hémorragies fatales et intracrâniennes. Sur 12 mois et 10000 patients, la DPI prévient un MALE/MACE chez 181 patients, et provoque 29 hémorragies majeures, montrant un rapport bénéfice-risque favorable.
Une limitation de cette étude est l’ interruption précoce du traitement de 14 % des patients du groupe DPI, ce qui pourrait avoir atténué l’ effet de ce traitement en raison de l’ analyse « intention to treat ».

Conclusions

Pour conclure, les deux études COMPASS et VOYAGER PAD montrent que la DPI est un progrès important dans le suivi de patients polyvasculaires et avec artériopathie périphérique avec faible risque hémorragique. Pour l’ instant, le Rivaroxaban est le seul des anticoagulants oraux directs avec ce bénéfice pronostique démontré.
Ces deux études pourraient modifier les recommandations. La décision de prescrire la DPI à un patient doit être individualisée et dépendre du risque ischémique et hémorragique, de la fonction rénale et du potentiel d’ interactions médicamenteuses (Fig. 2).

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Das noch junge und sehr dynamische Gebiet der Onko-Kardiologie hat sich in den letzten Jahren als Subspezialität der Kardiologie etabliert. Während der Fokus zu Beginn vorwiegend auf der Kardiotoxizität klassischer Chemotherapien wie der Anthrazykline lag, hat sich das Gebiet stark weiterentwickelt und auf sämtliche Schnittstellen der Onkologie und der kardiovaskulären Medizin ausgeweitet.

Dies widerspiegelt sich in der sogenannten «Multiple Hit» Hypothese (1), gemäss derer die Tumor-assoziierte kardiale (und vaskuläre) Schädigung aus sequentiellen kumulativen Belastungen resultiert, die schon vor der Tumordiagnose ihren Ursprung nehmen (Abb. 1). Dabei ist die «kardiovaskuläre Reserve» vor Beginn der Tumortherapie eine wichtige Determinante. Diese kann durch genetische Faktoren sowie vorbestehende Risikofaktoren und Vorerkrankungen limitiert sein. Hinzu kommen die zusätzlichen Risiken, wie die Tumorerkrankung selber, deren Therapie («major hit») sowie die Progredienz vorbestehender und erworbener Schädigungen.

Gemeinsame Risikofaktoren und pathophysiologische Überlappungen

Nicht nur Nebenwirkungen von Tumortherapien, sondern auch gemeinsame Risikofaktoren für onkologische und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie pathophysiologische Mechanismen tragen dazu bei, dass Tumorpatienten gehäuft an kardiovaskulären Erkrankungen leiden (2). Dabei fallen sowohl modifizierbare als auch nicht-modifizierbare Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, genetische Prädisposition) ins Gewicht. Unter den modifizierbaren Risikofaktoren finden sich die klassischen Life-Style Faktoren wie Nikotinabusus, Adipositas und Bewegungsmangel, sowie Dyslipidämie, Diabetes und Hypertonie. Hinzukommen «neue» Risikofaktoren, wie z.B. die klonale Hämatopoiese. Ihnen gemeinsam ist ein systemischer inflammatorischer Zustand, der sowohl Entstehung und Wachstum von Tumoren als auch die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Atherosklerose und Herzinsuffizienz fördert und der von beiden Erkrankungen weiter propagiert wird. Dieses Bewusstsein hilft in der interdisziplinären Risikostratifizierung und Behandlung von Tumorpatienten und hat zur Idee von strukturierten gemeinsamen Screen-ing- und Präventions-Programmen geführt. So könnte zum Beispiel anlässlich einer CT-Untersuchung des Thorax im Rahmen eines Lungenkarzinom-Screenings in einer Risikopopulation zugleich der koronare Calcium-Score bestimmt werden (2).

Kardiovaskuläre Toxizität «klassischer» Chemotherapien

Von den klassischen, kardiotoxischen Chemotherapien nach wie vor regelmässig eingesetzt werden Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Mitoxantron) sowie alkylierende Substanzen (Cyclophosphamid und Ifosfamid). Anthrazykline kommen vorwiegend in der Behandlung von Lymphomen, akuten Leukämien, Sarkomen und dem Mammakarzinom zur Anwendung. Die Anthrazyklin-assoziierte kardiale Dysfunktion zeigt eine Abhängigkeit von der kumulativen Dosis und steigt bei > 400 mg/m2 Doxorubicin exponentiell von ca. 5% auf > 26% an (3). Allerdings können bereits niedrigere Dosen kardiotoxisch sein, insbesondere wenn im juvenilen oder jungen Adoleszenzalter verabreicht (> 250 mg / m2). Als diagnostisch für eine Kardiotoxizität gilt eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um mehr als 10 Prozentpunkte unter den Normwert (53% gemäss Definition der Echokardiographie-Gesellschaften) (4). Heutzutage können mit Hilfe eines engmaschigen Monitorings mittels hoch-sensitiver Troponine sowie Speckle-Tracking Echokardiographie mit Strain-Messung (globaler longitudinaler Strain, GLS) bereits subklinische Formen der Toxizität erkannt werden, die eine frühzeitige Prophylaxe bzw. Behandlung ermöglichen. Dabei werden ACE-Hemmer (oder Angiotensin Rezeptor Blocker (ARB)) und Beta-Blocker eingesetzt (5). Ein möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wiedergegeben (aktueller Algorithmus des Universitätsspitals Basel). Nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie sollten die Patienten lebenslang, bei normalen Befunden und wenn asymptomatisch z.B. alle 5 Jahre, nachkontrolliert werden, um auch die spät auftretenden Kardiomyopathien nicht zu verpassen. Kardiale Dysfunktion und Kardiomyopathien werden auch in Zusammenhang mit Cyclophosphamid und Ifosfamid beobachtet, welche oft in Kombination mit Anthrazyklinen und in hohen Dosen (z.B. vor Stammzell-Transplantation) verabreicht werden (6). Im Gegensatz zu den Anthrazyklinen tritt diese Toxizität in aller Regel jedoch zeitnah zur Verabreichung auf. Auch diese Patienten bedürfen einem entsprechenden kardialen Monitoring.
Ebenfalls zu den klassischen Chemotherapien gehören die Fluoropyrimidine (5-FU) und die Platinderivate. Beide Substanzklassen können ein akutes Koronarsyndrom auslösen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. 5-FU führt vorwiegend zu Vasospasmen, welche mit Nitraten und Calcium-Antagonisten therapeutisch angegangen werden können (7). Allerdings können auch Endothel-Schädigungen auftreten. Eine genetische Testung auf Mutationen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase erlaubt die Identifikation von Patienten, die aufgrund eines verminderten Metabolismus von 5-FU ein hohes Risiko für eine Toxizität aufweisen. Platine führen vorwiegend zu Endothelschäden und können über prothrombotische Mechanismen zu einer Gefässokklusion führen (8).

Kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien

Anders als die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist die kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien (Trastuzumab, Pertuzumab), die vorwiegend beim Mamma-Karzinom zum Einsatz kommen, mehrheitlich funktionell und nicht strukturell bedingt. Diese Toxizität zeigt eine hohe Reversibilität (bis zu 80%) nach Absetzen der Therapie, allerdings werden auch irreversible Formen beobachtet (9). Während eine Abnahme der LVEF früher oft zu einem Therapieabbruch geführt hat, haben neuere Studien gezeigt, dass kardiale Ereignisse bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF von 40-49% lediglich bei ca. 10% vorkommen (10). Voraussetzung für eine Fortführung der Therapie bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF ist allerdings eine engmaschige kardiologische Betreuung und eine adäquate Herzinsuffi-zienztherapie mit ACE-Hemmer/ARB und Betablocker.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Nennenswert sind auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Erwähnenswert dabei ist insbesondere die arterielle Hypertonie unter Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (Rezeptor) VEGF(R) Signalwegs (11). Diese Hypertonien können schwerwiegend sein, und zu Komplikationen oder einem Behandlungsabbruch führen. Therapeutisch sollte aus nephroprotektiven Überlegungen auf jeden Fall ein ACE-Hemmer oder ARB verabreicht werden. Die Hypertonie lässt sich vorwiegend durch Calcium-Antagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ sowie vasodilatierende Betablocker behandeln (12). Vorsicht ist geboten bei Dosisreduktionen des VEGF(R)-Inhibitors oder Therapie-freien Intervallen, da dies zu schweren Rebound-Hypotonien führen kann. In diesem Fall muss die antihypertensive Therapie rasch deeskaliert oder abgesetzt werden. VEGF(R)-Inhibitoren erhöhen zudem das thrombo-embolische Risiko (13) und können ebenfalls zu kardialer Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen (14). Auch andere Tyrosinkinase-Inhibitoren können mit signifikanten kardialen und vaskulären Nebenwirkungen einhergehen. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören ferner zu denjenigen Substanzen, die eine Verlängerung der korrigierten QT-Zeit hervorrufen können. Auch wenn diese nur sehr selten zu fatalen Arrhythmien führt, sollten regelmässige EKG Kontrollen durchgeführt und die onkologische oder Begleitmedikation bei Bedarf angepasst werden (15). Eine Liste der QT-Zeit verlängernden Medikamente, die regelmässig aktualisiert wird, kann unter www.crediblemeds.org gefunden werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren und neue Herausforderungen

Neue Herausforderungen haben sich durch den erfolgreichen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ergeben. ICI sind Antikörper, die gegen sogenannte Checkpoints gerichtet sind, welche die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten hemmen. Dies führt zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten, die sich auch gegen körpereigene Antigene richten und eine Vielzahl von immunvermittelten Nebenwirkungen verursachen können. Im Falle von Kardiomyozyten kann dies zu teils schwerwiegenden Myokarditiden führen, die einen fatalen Ausgang haben können (16). Auch hier ist das Monitoring von hoch-sensitiven Troponinen wichtig. Vor ICI-Therapie sollte ein EKG, eine Echokardiographie sowie eine Bestimmung der kardialen Biomarker durchgeführt werden, um einen verlässlichen Ausgangsbefund zu haben. Bei Verdacht auf eine ICI-induzierte Myokarditis sollte diese mittels Bildgebung (Herz-MRI), besser aber bioptisch gesichert und eine immunsuppressive Therapie mit hochdosierten Steroiden sowie bei eingeschränkter LVEF eine Herzinsuffizienztherapie eingeleitet werden (17). Bei Non-Respondern kommen zusätzliche Immunsuppressiva zum Zuge. Gefährlich sind in diesem Zusammenhang die Rhythmusstörungen bzw. teils irreversiblen Blockbilder, die durch lymphozytäre Infiltration und Ödem des Reizleitungssystems verursacht werden. Nebst der Myokarditis können ICI zu Vaskulitiden u.a. der Koronararterien führen und ein akutes Koronarsyndrom hervorrufen. Auch Takotsubo-Kardiomyopathien wurden beschrieben (18).
Zahlreiche andere neuere Therapien wie z.B. Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib) oder Immunomodulatoren (Lenalidomid), beide eingesetzt beim Multiplen Myelom bzw. letzteres auch beim myelodysplastischen Syndrom, können ebenfalls kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie kardiale Dysfunktion (19-21) sowie thromboembolische Ereignisse inklusive akutes Koronarsyndrom zur Folge haben (22). Rasche Entwicklungen auf dem Gebiet der Onkologika führen zu einer kontinuierlich grossen Zahl an Neuzulassungen bzw. im Rahmen von Studien verabreichten neuen Substanzen und Substanzklassen. Dadurch werden kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei onkologischen Patienten auch in Zukunft von Relevanz sein. Entsprechend sollen auch Patienten, die mit neuen Substanzen behandelt werden, engmaschig auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Um das Überleben von Tumorpatienten sowohl in Bezug auf die Tumorerkrankung als auch auf kardiovaskuläre Erkrankungen nachhaltig zu verbessern, ist eine enge interdisziplinäre und multiprofessionelle Zusammenarbeit unverzichtbar.

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