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4711 – Ein Rezept für innere Ruhe

Den Älteren unter Ihnen wird dieser Schriftzug noch bekannt sein: Das bekannte Kölnisch Wasser, welches sich Grossmamma jeweils dezent an Hals und Nacken tupfte, um zum Ausgehen frisch und wohlgerochen aus dem Hause zu gehen; sei es, um wichtige Besorgungen zu tätigen oder sich mit Freundinnen zum Café zu treffen.

Nein, hier handelt es sich nicht um frühere Geruchserinnerungen, sondern ganz einfach um die Zahlenfolge 4711.

Ein mir befreundeter Psychiater hat mir das Geheimnis der Zahlen 4, 7 und 11 gelüftet. Diese Zahlen stehen für eine kleine Beruhigungsübung, quasi ein Beruhigungsmittel, welches nicht eingenommen werden muss und überall verfügbar, wiederholbar, ohne Nebenwirkungen, kostenlos und sicher wirksam ist. So geht es: 4: vier Sekunden tief einatmen, 7: sieben Sekunden langsam ausatmen, 11: und dies elfmal. Was bringt’s? Man klinkt sich ganz kurz aus, entspannt sich und die Pulsfrequenz reduziert sich. Stressabbau in kurzer Zeit, Beruhigung auf ganz einfache Weise. Notfallequipen sollen jeweils diese Übung vor dem Abfahren mit der Ambulanz durchführen, nicht 11-mal, zweimal genügt auch.

Probieren Sie dies in der Sprechstunde aus; dann, wenn eine Stresssituation Sie aus der Fassung zu bringen droht. Oder einfach dort, wo es Ihnen guttut. In der vorweihnachtlichen Zeit nehmen Hektik und Stress zu, die Nerven liegen oft blank. Vielleicht kann diese einfache, harmlose Technik etwas helfen, die eigene Stresssituation zu entschärfen. Ihr Gegenüber wird es Ihnen danken!

Dr. med. Christian Häuptle
Gossau, SG

Dr. med. Christian Häuptle

Gossau

haeuptle@hin.ch

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Medikamente oder PCI bei der stabilen KHK: was ist Ihre Meinung?

Ausgangslage

«Mehrere grosse Studien haben gezeigt, dass eine intensive medikamentöse Therapie gleich gute Resultate erzielt wie die Revaskularisation (PCI). Deshalb kann ein Grossteil der stabilen KHK mittels medikamentöser Therapie behandelt werden». An einer Fortbildung für Chefärzte der Inneren Medizin hat eine überwältigende Mehrheit der Zuhörer diese Aussagen als richtig taxiert. Viele Leser werden der gleichen Meinung sein. Ich bin der Meinung, dass die beiden Aussagen nicht richtig sind, und berufe mich auf Fakten und Evidenz aus den Studien.

Fakten und deren Bewertung

Die Vergleichsstudien haben nicht den Grossteil der Patienten mit stabiler KHK untersucht. Denn Patienten mit prognostisch bedeutendem Schweregrad der KHK (Hauptstammstenose, Dreigefässerkrankung mit proximaler RIVA-stenose oder reduzierter Auswurffraktion) wurden nicht eingeschlossen, sondern entsprechend geltenden Richtlinien revaskularisiert (1). Daher wurden in die meisten Studien nur Patienten mit Ein- und Zweigefässerkrankung untersucht. Es gibt keine wissenschaftliche Evidenz, dass ein «Grossteil» der KHK-Patienten nur mit medikamentöser Therapie behandelt werden kann. In den Vergleichsstudien wurde zudem nicht untersucht, ob die PCI besser ist als die medikamentöse Therapie. Vielmehr waren alle Vergleichsstudien von Revaskularisation vs. medikamentöser Therapie sogenannte Strategiestudien. Es wurde eine initial invasive Strategie und Revaskularisationen wenn nötig plus medikamentöse Therapie verglichen mit einer initial medikamentösen Strategie plus Einsatz einer Revaskularisation (ca. 30 %) beim Versagen der Medikamente. Unter dieser Studienanlage war über 3–5 Jahre für die primär invasive Strategie kein eindeutiger prognostischer Vorteil gefunden worden. Jedoch traten im Verlauf über sieben Jahre in der ISCHEMIA Studie in der medikamentösen Gruppe mehr spontane Myokardinfarkte auf und diese erhöhten die kardiovaskuläre Mortalität um 22 % (2). Ganz aktuell haben die PREVENT Studie (3) und die NOTION-3 Studie (4) ebenfalls einen prognostischen Vorteil der PCI gegenüber der medikamentösen Therapie gezeigt. Der Wert einer Revaskularisation betrifft aber nicht nur die Prognose, sondern auch die Symptome und die Lebensqualität. In allen Vergleichsstudien hat diesbezüglich die Revaskularisation einen klaren Vorteil gebracht (5). Von «gleich guten Resultaten» kann man also nicht sprechen.

Problem der Meinungsbildung

Ich mache mir keine Illusionen. Aufgrund dieser Fakten werden die wenigsten ihre Meinung ändern. Die Frage ist: Können wir überhaupt unsere Meinung ändern? Darüber gibt es eine umfangreiche Literatur. Es hat sich gezeigt, dass für unwichtige Dinge eine Meinungsänderung sehr wohl möglich ist, aber bei den unsere Existenz (scheinbar) bedrohenden Fragen dies fast unmöglich ist. Ich als interventioneller Kardiologe bin in meiner Existenz in Frage gestellt, wenn ich keine PCI mehr durchführen darf. Andererseits ist ein Mediziner ebenfalls bedroht, wenn er «sogar» den Patienten mit stabiler KHK dem Spezialisten schicken muss. Neben dieser Bedrohung wurde auch der Druck durch eine soziale Gruppe (Innere Medizin, Interventionelle Kardiologie) als wichtiger Faktor für das Festhalten an einer Meinung erkannt (6). Wie leicht zu erkennen ist, habe ich in meiner obigen Argumentation gleich drei bekannte Mechanismen gebraucht, um die Richtigkeit meiner Meinung darzulegen. 1. Die Confirmation Bias: Ich habe gezielt nach Informationen Ausschau gehalten, die meine Meinung bestätigen. 2. Motivated Reasoning: Widersprechende Fakten habe ich besonders kritisch gewürdigt. 3. Desirability Bias: Ich halte eher für wahr, was ich mir wünsche. All diese Faktoren beeinflussen unsere Meinungsbildung. Wir sollten also unsere Objektivität in der Interpretation von Evidenz nicht überbewerten und schon gar nicht den Fehler machen «bei jedem Andersmeinenden entweder an seinem Verstand oder an seinem guten Willen zu zweifeln» (Otto von Bismarck). Was bleibt zu tun? Zum einen sollten wir uns dieser Fallstricke in der Meinungsbildung bewusst sein. Zum zweiten: Es ist unmöglich, selbst eine zweite Meinung zu haben. Der Patient kann aber eine Zweitmeinung einholen, und sie kann über diese Schwierigkeit hinweghelfen. Wenn der Patient sie einfordert, sollte das Ansinnen nicht als Vertrauensverlust gewertet werden.

Prof. Dr. med. Franz Eberli

Prof. Dr. med. Franz R. Eberli

Stadtspital Zürich Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

franz.eberli@triemli.zuerich.ch

1. New Engl J Med 2020; 382:1395-407
2. Circulation 2023;147:8-19
3. Lancet 2024;403:1753
4. New Engl J Med 2024 DOI: 10.1056/NEJMoa2401513
5. N Engl J Med 2020;382:1408-1419
6. http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.2973067

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Komplette versus inkomplette Revaskularisation beim akuten Koronarsyndrom

Bei der Hälfte der Patienten, welche einen akuten ST-Hebungsinfarkt (STEMI) erleiden, zeigen sich weitere Läsionen in Nicht-Infarktgefässen. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse. Der vorliegende Artikel diskutiert die aktuelle Studienlage und die Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung.

In half of the patients who suffer an acute ST elevation myocardial infarction (STEMI), there are further lesions in non-infarct vessels. These patients have an increased risk of future cardiovascular events. This article discusses the current study situation and the recommendations for the treatment of patients with STEMI and coronary multi-vessel disease.
Key words: ACS, STEMI, non-infarct vessels, coronary multi-vessel disease revascularisaton

Die Hälfte der Patienten mit einem akuten ST-Hebungsinfarkt (STEMI) weisen eine koronare Mehrgefässerkrankung auf. Bei diesen Patienten bestehen neben der Infarkt-Läsion weitere Stenosen in Nicht-Infarktgefässen, welche oft zuvor klinisch inapparent waren (1). Im Vergleich zu Patienten mit einer koronaren Eingefässerkrankung ist bei diesen Patienten das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse wie auch das Mortalitätsrisiko erhöht (2).

Sollen Läsionen in Nicht-Infarktgefässen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt behandelt werden?

Nach erfolgreicher Behandlung des Infarktgefässes stellt sich bei diesen Patienten die Frage, ob die Läsionen in den Nicht-Infarktgefässen behandelt werden müssen oder nicht. Liegt bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (STEMI oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)) ein kardiogener Schock vor, wissen wir aufgrund der Ergebnisse der Culprit Lesion Only PCI versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock (CULPRIT-SHOCK) Studie, dass eine alleinige Revaskularisation des Infarktgefässes einer kompletten Revaskularisation in Bezug auf den kombinierten Endpunkt Tod und schwere Niereninsuffizienz nach 30 Tagen überlegen ist (3). Bei Patienten, bei welchen initial nur das Infarktgefässe behandelt wurde, erfolgte bei knapp 20 % eine zweizeitige Behandlung von Nicht-Infarktgefässen im Verlauf (3). Bei Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung, welche keinen kardiogenen Schock aufweisen, konnten hingegen mehrere Studien die Überlegenheit einer kompletten Revaskularisation im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung des Infarktgefässes nachweisen. Zu diesen Studien zählen die Preventive Angioplasty in Acute Myocardial Infarction (PRAMI) Studie, die Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation (DANAMI-3-PRIMULTI) Studie, die Complete Versus Lesion-Only Primary PCI Trial (CULPRIT) Studie und die Fraction Flow Reserve-Guided Multivessel Angioplasty in Myocardial Infarction (COMPARE-ACUTE) Studie (4-7). Alle Studien konnten übereinstimmend zeigen, dass eine komplette Revaskularisation von Läsionen in Nicht-Infarktgefässen einer alleinigen Behandlung des Infarktgefässes in Bezug auf kombinierte klinische Endpunkte überlegen war (4-7). Basierend auf diesen Ergebnissen wurde die grosse Complete versus Culprit-Only Revascularization Strategies to Treat Multivessel Disease after Early PCI for STEMI (COMPLETE) Studie durchgeführt (8). Die COMPLETE Studie schloss insgesamt 4041 Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung ein und verfolgte diese über durchschnittlich drei Jahre. Die Studie konnte zeigten, dass eine komplette Revaskularisation, welche entweder während der Index-Hospitalisation oder innerhalb von 45 Tage nach Myokardinfarkt durchgeführt wurde, mit einer niedrigeren Rate des kombinierten Endpunktes kardiovaskulärer Tod oder Myokardinfarkt vergesellschaftet war (8). Die Functional Assessment in Elderly MI Patients with Multivessel Disease (FIRE) Studie bestätigte diese Ergebnisse bei über 75-jährigen Patienten (9). Die Resultate dieser Studien führten in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management von Patienten mit akutem Koronarsyndrom zu einer Klasse I-Empfehlung für eine alleinige Behandlung des Infarkt-Gefässes bei Patienten mit kardiogenem Schock sowie einer Klasse I-Empfehlung für eine komplette Revaskularisation bei hämodynamisch stabilen Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung (Abb. 1, Tab. 1) (10).

Wann sollen Läsionen in Nicht-Infarktgefässen behandelt werden?

Eine weitere Frage in diesem Kontext ist diejenige des optimalen Zeitpunktes der Behandlung der Nicht-Infarktgefässe. Sollen die weiteren Läsionen unmittelbar im Anschluss and die Behandlung des Infarktgefässes während der Index-Prozedur behandelt werden oder ist es von Vorteil, diese Läsionen in einer zweiten Prozedur nach Erholung vom akuten Myokardinfarkt zu behandeln? Die Immediate versus Staged Complete Revascularization with Multivessel PCI for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (MULTISTARS AMI) Studie ging der Frage nach, ob eine sofortige Revaskularisation der Läsionen in Nicht-Infarktgefässen, welche direkt im Anschluss an die Behandlung des Infarktgefässes im Rahmen der Index-Prozedur durchgeführt wird, einem zweizeitigen Eingriff, welcher innerhalb von 19-45 Tagen nach dem akuten Myokardinfarkt durchgeführt wird, nicht unterlegen ist (11, 12). In die MULTISTARS AMI Studie wurden 840 hämodynamisch stabile Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung eingeschlossen (12). Die Studie konnte zeigten, dass eine sofortige Revaskularisation der Läsionen in Nicht-Infarktgefässen einer zweizeitigen nicht unterlegen ist (12). Eine sofortige komplette Revaskularisation war zudem mit einer niedrigeren Rate an Reinfarkten und erneuten Ischämie-bedingten Revaskularisationen vergesellschaftet und hat den Vorteil, dass den Patienten eine zweite Prozedur und erneute arterielle Punktion erspart werden kann, was mit einer insgesamt kürzeren Hospitalisations-Dauer einherging (12). Die Resultate dieser Studie werden gestützt durch die Ergebnisse der Immediate versus staged complete revascularisation in patients presenting with acute coronary syndrome and multivessel coronary disease (BIOVASC) Studie, welche Patienten mit akutem Koronarsyndrom (STEMI, NSTEMI oder instabiler Angina pectoris) einschloss und ebenfalls die Nicht-Unterlegenheit einer sofortigen kompletten Revaskularisation aufzeigen konnte.(13) In den aktuellen Leitlinien der ESC zum Management von Patienten mit akutem Koronarsyndrom wird festgehalten, dass die komplette Revaskularisation bei hämodynamisch stabilen Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung entweder während der Index-Prozedur oder in einem zweizeitigen Eingriff innerhalb von 45 Tagen nach dem akuten Infarkt erfolgen kann (10). Somit kann individuell in der jeweiligen Situation, je nach zu erwartender Komplexität des Eingriffs und gemeinsam mit dem Patienten entschieden werden, ob Läsionen in Nicht-Infarktgefässen während der Index-Prozedur oder im Rahmen eines zweiten Eingriffs behandelt werden (Abb. 1).

Wie können wir behandlungsbedürftige Läsionen in Nicht-Infarktgefässen identifizieren?

Bisher noch ungeklärt ist die Frage der optimalen Modalität zur Identifikation von behandlungsbedürftigen Läsionen in Nicht-Infarkt-Gefässen. Sollen diese Läsionen basierend auf dem angiographischen Bild identifiziert werden, gestützt auf morphologische Kriterien in der intrakoronaren Bildgebung wie dem intravaskulären Ultraschall (IVUS) oder der optischen Kohärenztomographie (OCT) oder basierend auf einer funktionellen Analyse mittels fraktioneller Flussreserve (FFR), Ruhe-Indices oder nicht-invasiver Bildgebung? In der Flow Evaluation to Guide Revascularization in Multivessel ST-Elevation Myocardial Infarction (FLOWER-MI) Studie konnte kein Benefit einer auf der FFR basierenden Revaskularisations-Strategie gegenüber einer Angiographie-basierten gezeigt werden (14). Die COMPLETE Trial Optical Coherence Tomography Substudie zeigte, dass knapp die Hälfte der in die COMPLETE Studie eingeschlossenen Patienten, bei welchen eine OCT-Bildgebung durchgeführt wurde, mindestens eine obstruktive, vulnerable Läsion in einem Nicht-Infarktgefäss aufwiesen und dass obstruktive Läsionen im Vergleich zu nicht-obstruktiven häufiger vulnerable Plaque-Charakteristika zeigten (15). Auch wenn die Substudie lediglich 93 Patienten einschloss, könnte dies den in der COMPLETE Studie beobachteten Benefit einer Behandlung von Läsionen in Nicht-Infarktgefässen bei Patienten mit STEMI zumindest teilweise erklären (15). Der Frage, wie behandlungsbedürftige Läsionen in Nicht-Infarktgefässen am besten identifiziert werden können, geht die COMPLETE 2-Studie nach. Die COMPLETE 2-Studie wird insgesamt 5’100 Patienten mit STEMI oder NSTEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung einschliessen. Sie vergleicht eine Physiologie-geführte komplette Revaskularisation mit einer Angiographie-geführten und beinhaltet eine 1’510 Patienten umfassende OCT-Substudie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05701358). Die Studie wird wichtige Erkenntnisse liefern, welche für die Behandlung von Patienten mit akutem Myokardinfarkt und koronarer Mehrgefässerkrankung richtungsweisend sein dürften.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Barbara E. Stähli

Universitätsspital Zürich, Klinik für Kardiologie /
Universitäres Herzzentrum
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Barbara.staehli@usz.ch

Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Bei der Hälfte der Patienten mit akutem Myokardinfarkt besteht eine koronare Mehrgefässerkrankung.
  • Patienten mit akutem Myokardinfarkt und koronarer Mehrgefässerkrankung weisen ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse auf.
  • Studien haben gezeigt, dass bei hämodynamisch stabilen Patienten mit STEMI und koronarer Mehrgefässerkrankung eine komplette Revaskularisation einer alleinigen Behandlung des Infarktgefässes überlegen ist.
  • Die Behandlung von Läsionen in Nicht-Infarktgefässen kann entweder direkt im Anschluss an die Revaskularisation des Infarktgefässes oder im Rahmen eines zweiten Eingriffs erfolgen.

1. Park, D.W., et al., Extent, location, and clinical significance of non-infarct-related coronary artery disease among patients with ST-elevation myocardial infarction. JAMA, 2014. 312(19): p. 2019-27.
2. Sorajja, P., et al., Impact of multivessel disease on reperfusion success and clinical outcomes in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Eur Heart J, 2007. 28(14): p. 1709-16.
3. Thiele, H., et al., PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock. N Engl J Med, 2017. 377(25): p. 2419-2432.
4. Wald, D.S., et al., Randomized trial of preventive angioplasty in myocardial infarction. N Engl J Med, 2013. 369(12): p. 1115-23.
5. Gershlick, A.H., et al., Randomized trial of complete versus lesion-only revascularization in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for STEMI and multivessel disease: the CvLPRIT trial. J Am Coll Cardiol, 2015. 65(10): p. 963-72.
6. Engstrøm, T., et al., Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease (DANAMI-3—PRIMULTI): an open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2015. 386(9994): p. 665-71.
7. Smits, P.C. and B.M. Boxma-de Klerk, Fractional Flow Reserve-Guided Multivessel Angioplasty in Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2017. 377(4): p. 397-8.
8. Mehta, S.R., et al., Complete Revascularization with Multivessel PCI for Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2019. 381(15): p. 1411-1421.
9. Biscaglia, S., et al., Complete or Culprit-Only PCI in Older Patients with Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2023. 389(10): p. 889-898.
10. Byrne, R.A., et al., 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2023.
11. Stahli, B.E., et al., Rationale and design of the MULTISTARS AMI Trial: A randomized comparison of immediate versus staged complete revascularization in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease. Am Heart J, 2020. 228: p. 98-108.
12. Stahli, B.E., et al., Timing of Complete Revascularization with Multivessel PCI for Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2023.
13. Diletti, R., et al., Immediate versus staged complete revascularisation in patients presenting with acute coronary syndrome and multivessel coronary disease (BIOVASC): a prospective, open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet, 2023. 401(10383): p. 1172-1182.
14. Puymirat, E., et al., Multivessel PCI Guided by FFR or Angiography for Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2021. 385(4): p. 297-308.
15. Pinilla-Echeverri, N., et al., Nonculprit Lesion Plaque Morphology in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: Results From the COMPLETE Trial Optical Coherence Tomography Substudys. Circ Cardiovasc Interv, 2020. 13(7): p. e008768.

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State of the Art und Neues mit speziellem Fokus auf Radiotherapie

Die Radiotherapie spielt eine führende Rolle bei der Behandlung von Kopf-/Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC), stellt für viele Patient/-innen die einzige organerhaltende Behandlungsoption dar und bietet zudem eine Therapieoption für inoperable Tumoren (1, 2). In den letzten Jahrzehnten hat es viele neue Entwicklungen in der radioonkologischen Behandlung von HNSCC gegeben. In dieser Übersicht werden die aktuellsten Entwicklungen vorgestellt, mit dem Ziel, die onkologischen Ergebnisse, die Toxizität und die Lebensqualität zu verbessern.

Radiotherapy plays a leading role in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), is the only organ-preserving treatment option for many patients and also offers a treatment option for inoperable tumours (1, 2). There have been many new developments in the radio-oncological treatment of HNSCC in recent decades. In this review, the most recent developments are presented with the aim of improving oncological outcomes, toxicity and quality of life.
Key words: Radiotherapy, Chemotherapy, Immunotherapy, De-escalation

Kombinationstherapien zusammen mit ­Radiotherapie

Der Nutzen einer definitiven simultanen Radiochemotherapie wurde in einer grossen Metaanalyse hervorgehoben (3, 4). Darüber hinaus, hat sich in den letzten Jahren die Immuntherapie zunehmend als therapeutische Option für die Krebsbehandlung bewährt. Bei lokal fortgeschrittenen HNSCC war bereits bekannt, dass die Kombination von Radiotherapie und Cetuximab Vorteile gegenüber der alleinigen Radiotherapie hat (5), obwohl das in 3 prospektiv-randomisierten Studien der Standard-Kombination mit Cisplatin unterlegen war (6–8). Kürzlich zeigte die NRG/RTOG 0920 Studie, dass bei HNSCC der intermediären Risikogruppe nach vollständiger Resektion (R0), die postoperative Kombinationstherapie mit Radiotherapie und Cetuximab ein längeres PFS ermöglicht (9). Andererseits führte diese Behandlung zu signifikant mehr Toxizitäten (Grad ≥ 3): 70.3 % (Radiotherapie + Cetuximab) gegenüber 39.7 % (9). Damit bleibt die Rolle von Cetuximab in der kurativen HNSCC-Therapie begrenzt.

Die Immuncheckpoint-Inhibition mittels anti-PD1 oder anti-PD-L1 simultan zur Bestrahlung alleine oder als trippel-Kombination mit Chemotherapie ist gut verträglich, hat aber – zumindest für unselektierte Patienten – in mehreren randomisierten Studien überhaupt keinen Vorteil bzgl. onkologischem Outcome gezeigt (Tab. 1). Eine Schlüsselfrage bleibt der Zeitpunkt/die Reihenfolge der Therapie, d. h. Immuntherapie konkomitant oder sequentiell zur Radio(chemo)therapie (10). Randomisierte Phase-III-Studien, in denen Anti-PD-1/PD-L1 konkomitant mit einer definitiven Radiochemotherapie eingesetzt wurde, brachten keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie (11, 12). Zandberg et al. stellten die Hypothese auf, dass sich das Tumormilieu während und nach der Therapie verändert und dass eine sequenzielle Behandlung mit anti-PD1 erfolgreich sein könnte (10). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren hatten Hochrisikopatienten mit sequentieller Behandlung signifikant bessere onkologische Ergebnisse als bei konkomitanter Behandlung. Interessanterweise wurde in der Studie auch das Immunmikromilieu des Tumors analysiert, wobei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt wurden (10).

Xevinapant

Ein neu entwickeltes Medikament für die Kombination mit Radiochemotherapie ist Xevinapant, ein erstklassiger Antagonist von Apoptose-Inhibitor-Proteinen, der die Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber Chemo- und Radiotherapie erhöht (13, 14). Die ersten Phase II-Studien waren vielversprechend. Sun et al. zeigten in einer GORTEC Studie, dass sich die lokale Kontrolle mit Xevinapant von 33 % auf 54 % verbesserte. Die Kombination mit Xevinapant zeigte auch einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben mit einer Hazard Ratio von 0.37 (15). Auch die mediane Überlebenszeit nach fünf Jahren verbesserte sich in dieser Phase-II-Studie bei den mit Xevinapant behandelten Patienten (16). Auf der Grundlage dieser Phase-II-Ergebnisse wurden zwei Phase-III-Studien eingeleitet: Trilynx und XrayVision (13, 14). Leider mussten diese beiden Studien aufgrund der deutlich negativ ausgefallenen ersten Zwischenanalyse der Trilynx-Studie abgebrochen werden.

Deeskalation der Behandlung in HPV-positiven Oropharynxkarzinomen (OPC)

Die Deeskalation der Behandlung bei HPV-positiven OPC ist derzeit ein wichtiges Thema. Eine Idee für die Deeskalation würde auf Stratifizierung basierend auf dem Ausmass der Tumor-Hypoxie basieren, wobei Hypoxie zu Radioresistenz führt und einen negativen prognostischen Marker darstellt (17, 18). In der Studie von Lee et al. wurde ein FMISO-PET-Scan durchgeführt, um residuelle Hypoxie nach 20 Gy und einem Zyklus Cisplatin zu erkennen. Fällt der FMISO-PET-Scan positiv aus (Hypoxie vorhanden), erhalten die Patienten insgesamt die Standard-Therapie. Gab es keine Anzeichen von Hypoxie, wurde die Behandlung auf 30 Gy und 2 Zyklen Cisplatin reduziert. Die Rate der Lokalrezidive war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten die gleiche (19). Derzeit läuft basierend auf diesen beeindruckenden Ergebnissen eine Phase III non-inferiority multizentrische Studie (19).

Hypofraktionierung in der kurativen Situation

Die Hypofraktionierung ist eine gute Behandlungsoption, insbesondere für Patienten mit langen Anfahrtswegen und Ländern mit reduzierten Ressourcen. Bei der HYPNO-Studie handelte es sich um eine randomisiert-kontrollierte Studie, in der die hypofraktionierte Radiotherapie mit der normofraktionierten akzelerierten Radiotherapie verglichen wurde. Die Patienten wurden mit 66 Gy in 33 Fraktionen, 6 Mal pro Woche, oder 55 Gy in 20 Fraktionen, 5 Mal pro Woche, behandelt. Die hypofraktionierte Behandlung ist der normal fraktionierten, akzelerierten Radiotherapie in Bezug auf Nebenwirkungen und Tumorkontrolle nicht unterlegen (20).

Protonen versus Photonen

Protonen werden schon zur HNSCC-Behandlung angewendet. Zur klinischen Orientierung wurden Modelle für die Wahrscheinlichkeit von Normalgewebskomplikationen (NTCP) entwickelt. Mit diesen Modellen lassen sich systematisch die Patienten ermitteln, die am meisten von einer Protonentherapie bezüglich Toxizität profitieren könnten (21). Die Effektivität wurde bis jetzt nie randomisiert mit moderner Photonen-Bestrahlung verglichen. Bei OPC zeigte neulich die erste Phase-III-Studie, dass die Behandlung mit Protonen im Vergleich zur Photonentherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nicht unterlegen war. Darüber hinaus zeigte die Protonentherapie bessere Ergebnisse in Bezug auf akute und subakute Toxizitäten wie Dysphagie und Gewichtsverlust (22). Eine weitere grosse Studie zu diesem Thema ist die TORPEdO Trial (23), die diese Frage endgültig beantworten wird.

Dysphagie-optimierte Radiotherapie

Dysphagie ist eine der führenden Nebenwirkungen der HNSCC-Radiotherapie. Insbesondere die Dysphagie als Spätfolge basiert auf eine Fibrosierung der Schluckmuskulatur (pharyngeale Konstriktoren). Nutting et al., zeigten zum ersten Mal in einem prospektiv-randomisierten Modus, dass die gezielte, durch moderne intensitäts-modulierte Radiotherapie mögliche Schonung der Konstriktoren ausserhalb des Hoch-Dosis-Bereichs zu objektiv wie subjektiv hoch-signifikanter Verbesserung der Schluckfunktion und der Lebensqualität führen kann (24). Diese neue Strategie stellt die neue Standardbehandlung dar.

Adaptive Radiotherapie

Bei der adaptiven Radiotherapie wird der Behandlungsplan anhand von bildgebenden Verfahren an patientenindividuellen Schwankungen, Organ- und Tumor-Veränderungen angepasst. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde diese adaptive Therapie in grossem Umfang für die Radiotherapie von HNSCC eingesetzt, wobei die Schrumpfung des Tumors, der Gewichtsverlust und die Migration von Organen/Strukturen berücksichtigt werden (Abb. 1) (25). Heute wird die adaptive Radiotherapie häufig eingesetzt, um bedrohte Organe wie die Speicheldrüsen zu schonen (26). Allerdings bleibt der Umfang des klinischen Benefits unklar. Die erste randomisierte Studie, basierend auf wöchentliche CT-gestützte Adaptation zeigte keinen Vorteil bezogen auf den primären Endpunkt, nämlich Speichelfluss ein Jahr nach Radiatio (27). Auch die MR-gesteuerte adaptive Radiotherapie ist eine Technik, die zunehmend eingesetzt wird, mit den Vorteilen einer besseren Differenzierung der Weichteile, einer täglichen Anpassung des Plans und sogar einer «Live»-Überwachung der Strukturen ohne Strahlenbelastung (28).

Nasopharynxkarzinom

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) ist eine in den westlichen Ländern seltene Erkrankung, kommt aber in Südostasien häufiger vor (29). Hier wurden im aktuellen ASCO-Kongress zwei bahnbrechende positive Studien präsentiert. Eine neueste Entwicklung in der Therapie ist der Zusatz von Endostar – einem Angiogenesehemmer (30). Die Idee dahinter ist, dass Endostar durch Normalisierung der Vaskularisierung die Hypoxie reduziert und damit die Radiosensibilisierung fördert. In der Intention-to-Treat-Population von Patienten mit NPC im Stadium III/IVB führte die Zugabe von Endostar zur Radiochemotherapie zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 75.1 % auf 84.8 % und des OS nach 3 Jahren von 85.3 % auf 89.2 % (30). Klassische NPC sind stark immunisiert und lymphatisch infiltriert. Für lokal fortgeschrittenen NPC (Stadium III/IVA) wurde eine neue Phase III-Studie zur adjuvanten PD-1 Blockade mit Camrelizumab durchgeführt, in der die adjuvante Camrelizumab-Behandlung eine Verbesserung des ereignisfreien 3-Jahres-Überlebens (EFS) von 77.3 % auf 86.9 % zeigte (Hazard Ratio 0.56, p = 0.012) (31). Beide dieser Studien haben das Potential den heutigen Standard zu verändern, aber die optimale Strategie muss noch erforscht werden.

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Dr. med. Esmee L. Looman

Universitätsspital Zürich
Klinik für Radio-Onkologie
Kompetenzzentrum für Palliative Care
Interdisziplinäres Zentrum für Hochpräzisionstherapie
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Prof. Dr. med. Panagiotis Balermpas

Universitätsspital Zürich
Klinik für Radio-Onkologie
Kompetenzzentrum für Palliative Care
Interdisziplinäres Zentrum für Hochpräzisionstherapie
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Die Autorenschaft haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert

  • Immuntherapie simultan zur Bestrahlung bringt keinen Vorteil in
    der kurativen Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren. Eine sequentielle Applikation erscheint mehr versprechend.
  • Phase-II-Trials mit Xevinapant zeigten vielversprechende Ergebnisse, aber zwei grosse Phase-III-Trials wurden gleich nach der ersten ­Interim-Analyse abgebrochen.
  • Selektierte OPC-Patient/-innen mit erwarteter hoher Toxizität ­könnten von einer radioonkologischen Behandlung mit Protonen bezüglich Akuttoxizität profitieren.
  • Hypofraktionierung ist eine valide Option, wenn eine Normofraktionierung aus logistischen Gründen problematisch ist.
  • Die gezielte Schonung der Schluckmuskulatur ist möglich und führt zu signifikanter Verbesserung der Schluckfunktion und Lebensqualität.
  • Endostar als Hypoxie-Sensitizer simultan und adjuvant zur Radio­chemotherapie als auch anti-PD1 Immuntherapie verbessern das Überleben bei lokoregional fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom.

1. Machiels JP, René Leemans C, Golusinski W, Grau C, Licitra L, Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462-75.
2. Aaltonen LM, Rautiainen N, Sellman J, Saarilahti K, Mäkitie A, Rihkanen H, et al. Voice quality after treatment of early vocal cord cancer: a randomized trial comparing laser surgery with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(2):255-60.
3. Lacas B, Carmel A, Landais C, Wong SJ, Licitra L, Tobias JS, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiother Oncol. 2021;156:281-93.
4. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009;92(1):4-14.
5. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11(1):21-8.
6. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, Eisbruch A, Harari PM, Adelstein DJ, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10166):40-50.
7. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10166):51-60.
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L’ environnement enrichi en institution gériatrique

Le vieillissement de population fait converger vers les institutions gériatriques un nombre croissant de personnes âgées présentant des fragilités, des polypathologies et une dépendance qui affectent leur santé et leur qualité de vie. L’ environnement physique du résident âgé a été décrit comme un facteur susceptible d’ influencer de façon significative sur son bien-être. Il manque cependant de recommandations précises et scientifiquement validées pour y contribuer. L’ environnement enrichi (EE), a mis en évidence sur le modèle murin, son effet positif sur la plasticité cérébrale ainsi que sur de nombreux marqueurs fonctionnels de santé avec un intérêt majeur pour la gériatrie. La transposition de l’ EE aux institutions gériatriques initiée depuis 10 ans, présente déjà des résultats prometteurs en favorisant la santé et le bien-être des résidents.

The population’ s ageing is leading to a growing number of people entering geriatric care, with frailties, polypathologies and dependency affecting their health and quality of life. The physical environment of residents has been described as a factor likely to influence their well-being significantly. However, there is a lack of accurate, scientifically-validated recommendations to help achieve this. The enriched environment (EE) has proven its positive effect on cerebral plasticity and numerous functional health markers in murine models, and is of major interest to geriatric medicine. The transposition of EE to geriatric institutions, initiated 10 years ago, is already showing promising results in promoting the health and well-being of residents.
Key words: gerontology, geriatric care, frailty, polypathologies, quality of life

Contexte

L’ accroissement continu de la part de la population âgée lié à la transition démographique, s’ accompagne de besoins importants pour la prise en charge par les institutions gériatriques de fragilités, de polypathologies chroniques et de niveaux de dépendance élevés (1). De fortes attentes sociétales s’ expriment pour offrir à ces personnes âgées des réponses adaptées susceptibles d’ assurer leur santé et leur qualité de vie. Il existe depuis les origines, une conviction que l’ environnement et la santé sont étroitement liés (2). L’ homme considère aujourd’ hui comme une évidence que sa relation à l’ environnement est essentielle pour préserver sa santé. Cette relation avec l’ environnement s’ est construite principalement dans l’ objectif de le préserver de nuisances potentielles. Le rapport de l’ Organisation mondiale de la Santé (OMS) sur le vieillissement (3) déclare qu ’ «un milieu physique adapté peut faire toute la différence entre indépendance et dépendance pour tous les individus, mais il revêt une importance particulière pour les personnes âgées». Il convient de citer les nombreux travaux de recherches conduits par des équipes engagées sur la question, tels que Lawton (4), Marquardt (5), Zeisel (6), Fleming (7) ou Sloane (8) pour n’ en mentionner que quelques-uns. Si ces recherches ont permis de faire émerger des lignes directrices utiles, elles s’ inscrivent dans la démarche traditionnelle à savoir «comment aménager l’ environnement afin qu’ il n’ amplifie pas les troubles et fragilités observées chez la personne âgée en particulier lorsqu’ elle est atteinte de démence.
Une relation avec l’ environnement susceptible d’ améliorer la santé humaine est une idée développée par Antonovsky (9) en 1979 à travers sa théorie intitulée Salutogenèse. Ce changement de paradigme où l’ environnement ne serait plus seulement un facteur dont il faut se préserver mais deviendrait promoteur de la santé constitue en soi une approche innovante dont la mise en œuvre peine à se développer dans les institutions gériatriques.

L’ environnement enrichi et le modèle murin

Nos travaux ont pris pour inspiration la richesse extraordinaire de connaissances développées par les recherches en neurosciences sur l’ environnement enrichi. D. Hebb (10) dans ses travaux pionniers en 1949, a développé le concept d’ environnement enrichi décrivant la relation entre l’ environnement et la plasticité cérébrale. Ces recherches se sont poursuivies pendant des décennies en produisant des connaissances d’ un intérêt majeur en particulier en gériatrie. De nombreuses publications ont mis en évidence les avantages de l’ enrichissement environnemental (EE) en tant que stimulation significative de l’ anatomie et de la physiologie du cortex cérébral, aux niveaux biochimiques et moléculaires, prévenant ou inversant les déficits liés au vieillissement (11) (12) (13) (14). Des protocoles robustes et normalisés ont permis d’ étudier diversement les effets de l’ EE sur diverses maladies et troubles liés à l’ âge sur le modèle murin, ce qui suggère que celui-ci pourrait former une réponse valable à de nombreux problèmes de santé chez l’ homme.

Transposition de l’ EE en institution gériatrique

Depuis plus de 10 ans, des études cliniques menées à l’ hôpital universitaire Charles Foix ont confirmé la validité de la transposition à l’ humain de ces travaux jusque-là réservés aux neurosciences.

Premières études sur le jardin enrichi

Les premières transpositions du concept d’ EE ont été effectuées sur les espaces extérieurs d’ institution gériatrique – du fait de la moindre pression des normes architecturales et des coûts plus réduits de l’ aménagement d’ un dispositif expérimental. C’ est ainsi qu’ a été décrit le concept de «jardin enrichi»(15). Ce concept de jardin enrichi intégrait un changement de paradigme majeur en plaçant le patient au centre de la conception et en confiant à l’ environnement des missions spécifiques de promotion de la santé et de bien-être des patients accueillis.

L’ enrichissement du jardin se forme par l’ aménagement de «modules» spécifiques constituant la matière active du jardin. Ils ont été conçus en fonction d’ objectifs thérapeutiques précis correspondants aux troubles et fragilités observés parmi les résidents (troubles cognitifs, du comportement, de l’ humeur, perte d’ indépendance …) Les interactions que le résident établit spontanément avec ces modules participent de stimulations cognitivo- comportementales et sensorielles destinées à produire des effets bénéfiques sur sa santé. Reprenant les principes décrits dans les études sur le modèle murin, l’ EE est associé à des interactions régulières du visiteur (env. 4 fois / semaine) et un renouvellement régulier des modules d’ enrichissement.

Le jardin enrichi est un dispositif expérimental visant à évaluer par la transposition à la personne âgée du concept d’ EE, les liens entre l’ environnement physique avec la santé et le bien-être des résidents.

Les études sur le «jardin enrichi» ont également exploré la notion d’ appropriation spatiale par le résident (16) – une dimension essentielle dans le contexte d’ un événement majeur dans un parcours de vie, reliée au sentiment d’ être chez soi et fondateur de la construction de l’ identité de chaque individu. Nos observations, davantage que de valider la logique domiciliaire actuellement très défendue dans les projets architecturaux, ont souligné plusieurs médiateurs déterminants de l’ appropriation spatiale. Il convient de mentionner l’ esthétique de l’ espace suggérant la fierté d’ y résider, la convivialité et le sentiment de liberté s’ écartant de la pression de la vie en collectivité et enfin la possibilité d’ y laisser librement une trace ou son empreinte.

Les études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées conduites par notre équipe sur le concept de jardin enrichi sur des populations atteintes de la maladie d’ Alzheimer à un stade avancé ont mis en évidence une relation significative entre sa fréquentation régulière et la récupération de capacité cognitive, l’ amélioration de l’ indépendance fonctionnelle, les troubles perturbateurs du comportement et la prévention des chutes. Ces études ont consisté à recruter des résidents en institution gériatrique présentant un diagnostic confirmé de la maladie d’ Alzheimer à un stade avancé (10<MMSE< 20) disposant d’ une autonomie suffisante à la marche pour fréquenter un jardin sans aide humaine et ne souffrant pas de troubles majeurs perturbateurs du comportement (17).

Les participants étaient répartis en plusieurs groupes: contrôle, fréquentant un jardin sensoriel ou un jardin enrichi. Cette fréquentation était motivée par des incitations régulières par les professionnels de santé.

Les résultats ont mis en évidence que les groupes «contrôle» et «jardin sensoriel» présentaient à l’ issue de l’ intervention des profils identiques sur les marqueurs fonctionnels suivants: MMSE, ADL, CMAI, station unipodale, test UpnGo. Le groupe «jardin enrichi» se caractérisait systématiquement par une amélioration significative de ces scores par rapport aux autres groupes d’ une part et par rapport aux mesures faites au démarrage de l’ étude.

Travaux en cours et perspectives

De nombreux travaux complémentaires restent à réaliser afin de réduire les risques de biais observés dans ces études pilotes. Ces résultats ouvrent la voie à une transposition plus large des connaissances acquises par les neurosciences sur l’ EE. Daffner et al (18) soulignent que les études sur l’ EE sur le modèle murin peuvent aider à identifier les facteurs favorisant un vieillissement réussi. En effet, ces études sur l’ influence de l’ EE sur les marqueurs fonctionnels liés à l’ âge ont présenté des effets significatifs et bénéfiques sur la dépression, l’ anxiété, les troubles du comportement, la désorientation spatiale, la mémoire spatiale et la mémoire de travail, les troubles du sommeil et de la nutrition, l’ indépendance fonctionnelle et la préservation des relations sociales.

Les études complémentaires en cours visent à étendre le concept d’ environnement enrichi à l’ ensemble des espaces des institutions gériatriques – notamment l’ architecture générale de l’ établissement, les espaces collectifs et individuels, les espaces extérieurs. L’ enrichissement de l’ environnement permet ainsi d’ ajuster une action de promotion de la santé et du bien-être par l’ intégration et le renouvellement des «modules d’ enrichissement» en fonction du tableau clinique des résidents. Il en est ainsi du projet de rénovation de l’ hôpital gériatrique du Centre Hospitalier de la Métropole de Savoie (CHMS) à Aix les Bains (France).

Il convient aussi de renforcer les connaissances sur la notion d’ appropriation spatiale. L’ ensemble de ces efforts s’ inscrivent dans une vision salutogénique plus large visant produire des recommandations basées sur des connaissances scientifiques solides, pour l’ environnement d’ institution gériatrique dans lequel le résident se sente chez lui et favorisant la préservation et la promotion de la santé et de la qualité de vie de la personne âgée.

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Dr Etienne Bourdon

PhD Santé publique –
MSc Gérontologie – Psychogériatrie
Hôpital gériatrique Charles Foix-
Assistance Publique Hôpitaux de Paris (APHP)
Laboratoire Éducation et Promotion de la Santé (LEPS UR 3412)
Université Sorbonne Paris Nord
etienne.bourdon-ext@aphp.fr

etiennepbourdon@gmail.com

L’ auteur ne présente aucun conflit d’ intérêt avec le sujet présenté dans cet article

La richesse des connaissances acquises sur la capacité de l’ environnement enrichi à agir positivement sur le cortex cérébral et les marqueurs fonctionnels de santé présente un intérêt pour la gériatrie. Les premiers travaux de transposition de l’ EE à l’ environnement des institutions gériatriques donnent des perspectives très encourageantes

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5. Marquardt G, Schmieg P. Dementia-friendly architecture. Environments that facilitate wayfinding in nursing homes. Z Gerontol Geriatr. 2009;42(5):402‑7.
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9. Mittelmark MB, Bauer GF, Vaandrager L, Pelikan JM, Sagy S, Eriksson M, et al., éditeurs. The handbook of Salutogenesis [Internet]. Cham: Springer International Publishing; 2022. Disponible sur: https://link.springer.com/10.1007/978-3-030-79515-3
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14. van Gool WA, Mirmiran M. Effects of aging and housing in an enriched environment on sleep-wake patterns in rats. Sleep. 1986;9(2):335‑47.
15. Bourdon E, Belmin J. Le concept de jardin enrichi, une innovation en gériatrie. Soins Gerontol. 2022;27(157).
16. Bourdon E, Belmin J. L’ appropriation de l’ espace par le résident en institution gériatrique : une étude qualitative sur le jardin enrichi en Ehpad. NPG Neurol – Psychiatr – Gériatrie. 2022;(24).
17. Bourdon E, Belmin J. Enriched gardens improve cognition and independence of nursing home residents with dementia: a pilot controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2021;13:116.
18. Daffner KR. Promoting successful cognitive aging: A comprehensive review. J Alzheimers Dis. 11 mars 2010;19(4):1101‑22.

 https://doi.org/10.23785/Gazette.2024.07.003
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Cœur et obésité

Based on a session with three very informative presentations at this year’s 90th Annual Meeting of the DGK in Mannheim and good publications on this highly topical subject, we would like to provide a brief summary. Obesity, a chronically progressive disease, is a major health problem today and in the near future, particularly in cardiovascular medicine. However, it also has metabolic, oncolog¬ical and other medical implications. It is therefore an enormous challenge for patients, doctors and the healthcare system.
Key words: Adipositas, Cardiovascular disease and Mortality, Semaglutide, Weight reduction, HFpEF

L’obésité est une comorbidité cardiologique importante. Elle augmente de manière disproportionnée dans le monde entier. En 2022, les personnes obèses étaient selon l’OFSP, 12 % de la population suisse était obèse ; en tenant compte en outre de la surcharge pondérale, ce chiffre était de 43 %. En l’espace de 30 ans, la proportion de personnes obèses a doublé en Suisse. Au cours des 35 dernières années (1980–2015), la prévalence a augmenté dans plus de 70 pays, chez les femmes comme chez les hommes. (1). Parmi les décès associés à l’obésité, surtout les maladies cardiovasculaires ont fortement augmenté, avec 41 %.

Aujourd’hui, une personne sur huit est obèse. En 2035, plus de la moitié de la population mondiale sera probablement en surpoids ou obèse. Selon une très grande étude de cohorte américaine, le surpoids/l’obésité augmente le risque cardiovasculaire avec une augmentation des accidents vasculaires cérébraux, l’infarctus du myocarde,l’ insuffisance cardiaque et les décès cardiovasculaires.

Selon l’OMS, l’obésité correspond à un IMC ≥30 kg/m2. L’ IMC varie en fonction du sexe, de l’âge et de l’ethnie. Le problème est l’accumulation viscérale de graisse, c’est pourquoi le tour de taille est également discuté comme mesure. L’IMC est bien corrélé à la graisse corporelle totale. Ainsi, il reste pour l’instant toujours comme mesure. Les maladies cardiovasculaires occupent la première place des maladies non infectieuses dans le monde, avec environ 6.5 %.

Outre les facteurs de risque non modifiables (âge, sexe, génétique, ethnicité), il y a les facteurs de risque modifiables. Il s’agit de l’ hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité, le diabète sucré de type 2 (DT2), le tabagisme et l’inactivité physique. Plus de 50 % du risque cardiovasculaire peut être influencé par ces facteurs. En prévention primaire, l’hypertension est le principal facteur de risque modifiable.

L’obésité est associée à ces facteurs de risque cardiovasculaires, elle favorise certains d’entre eux. Cinq facteurs de risque cardiovasculaire modifiables sont associés aux maladies cardiovasculaires et les décès de toute origine (l’indice de masse corporelle, la pression artérielle systolique, le cholestérol non-HDL, le tabagisme et le diabète). Les données d’une cohorte mondiale ont montré que 57.2 % et 52.6 % des cas de maladies cardiovasculaires, chez les femmes et les hommes, respectivement, et 22.2 % respectivement 19.1 % des décès de toute cause sont liés à ces facteurs de risque (3).

En ce qui concerne l’hypertension la réduction du poids corporel est un objectif thérapeutique important, qui peut être atteint en premier lieu par l’exercice physique et la modification de l’alimentation. Les lignes directrices mettent l’accent sur une perte de poids. Par kg de perte de poids chez les personnes en surpoids (IMC ≥25 kg/m2) ou obèse (IMC ≥30) une baisse de la pression artérielle systolique de 0,5 à 2 mmHg peut être attendue.

Sur le plan physiopathologique, il se produit dans le tissu adipeux viscéral une dans le cas d’adipocytes hypertrophiés, une inflammation systémique avec augmentation de l’interleukine 6 et de l’IL-β et d’autres cytokines et du TNF-α. Cela conduit à un dysfonctionnement endothélial, une oxydation des LDL avec dyslipidémie, la formation de plaques et des événements cardiovasculaires ultérieurs. De plus, il en résulte une résistance à l’insuline et une diminution de la sécrétion d’insuline avec un diabète sucré de type 2 (DT2) (Fig. 1) (4). Les cancers gastrointestinaux sont plus fréquents en cas d’obésité. Il convient de mentionner la stéatose hépatique non alcoolique et d’autres affections internes, neurologiques, psychiques et orthopédiques (5). L’obésité est aujourd’hui reconnue comme une maladie chronique et évolutive.

Pour la prévention, il y a la forme individuelle et la forme basée sur la population. Dans le premier cas, les mesures relatives au mode de vie (activité physique, réduction du poids, alimentation saine à faible teneur en énergie) et des interventions spécifiques sont au premier plan. D’autres facteurs de risque cardiovasculaire sont à éviter. Dans la deuxième forme, des mesures supplémentaires liées à l’environnement et des décisions de la politique sont nécessaires. Un taux significatif de perte de poids de ≥ 5–10 % est nécessaire pour un effet cardiovasculaire protecteur. Jusqu’à récemment, cela n’était atteint que par la chirurgie bariatrique. Dans une très grande étude de cohorte menée aux États-Unis, il a été possible de réduire les facteurs de risque cardiovasculaire de manière significative en 4 à 7 ans (décès, IDM, HI, AVC) (6).

Avec les GLP1-RA, nous disposons aujourd’hui d’un médicament, qui, en tant qu’antidiabétique, entraîne également une réduction significative du poids. Les GLP1-RA imitent l’action des hormones endogènes GLP-1 et du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP); en cas de DT2, leur sécrétion est réduite, ce qui entraîne une réduction de l’ effet incrétin, c’est-à-dire un effet hypoglycémiant (Fig. 2) (7, 8).

Dans l’étude STEP-4 une réduction de poids de 18 % a été obtenue après 68 semaines chez 902 patients plus jeunes avec un IMC moyen de 38 kg/m2, qui étaient traités avec une dose de 2.4 mg de sémaglutide 1x/semaine sc. Lorsque le médicament était arrêté après 20 semaines, le taux de glycémie est reparti à la hausse et le poids a de nouveau augmenté (9).

Dans l’étude SUSTAIN-6 sur le DT2 et les patients à très haut risque cardiovasculaire, la substance, administrée à une dose plus faible de 0.5 ou 1 mg 1 x /semaine sc pendant 2 ans, protège contre les événements cardiovasculaires avec un taux de 74 % (décès cardiovasculaire, IDM, AVC) avec un HR de 0.74. On a également observé une baisse significative de l’HbA1c et du poids corporel (10). Chez les patients avec DT2 et ceux à très haut risque cardiovasculaire, l’insuline protège contre les à des doses plus faibles de 0.5 et 1 mg 1 x /semaine sc pendant 2 ans contre les événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC) avec un HR de 0.74. Il y a eu également une baisse significative de l’HbA1c et du poids corporel (10).

Dans l’étude SELECT, chez 17 604 patients obèses non diabétiques souffrant de maladies cardiovasculaires (ASCVD) et présentant un IMC ≥27, IMC moyen de 33 kg/m2, le taux d’évènements après 3.2 ans avec titration de la dose de 2.4 mg 1x/semaine sc. de sémaglutide a été réduit de 20 %. Il y a eu significativement moins de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatals et d’accidents vasculaires cérébraux non fatals et moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque à 40 mois. La perte de poids a été de –8.5 %, le tour de taille a diminué de 7.6 %. Une observation très intéressante était que l’effet protecteur, indépendamment du poids initial, du prédiabète, du DFG, de l’insuffisance cardiaque, a été très rapide (24 %), ce qui ne pouvait pas être expliqué par la perte de poids. On suppose que l’inflammation systémique est rapidement réduite et que les évènements cardiovasculaires sont influencés positivement chez tous dès la phase précoce.
La hs-CRP a diminué de 37.8 %, la pression artérielle de 3.3 mmHg (réduction du poids) et du LDL de 2.2 %. Les effets secondaires gastro-intestinaux et hépatobiliaires étaient nettement plus prononcés que le placebo, avec 16.6 % contre 8.2 %. Ceux-ci peuvent être traités par des mesures individuelles et une augmentation lente de la dose peuvent souvent être réduits (11). Les données manquent chez les jeunes obèses en bonne santé. «SELECT» identifie pour la première fois l’obésité comme un facteur de risque cardiovasculaire traitable, ouvrant ainsi la voie à un nouveau domaine pour la cardiologie. La réduction des décès, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux grâce à la sémaglutide a été observée, en plus d’un bon traitement conforme aux lignes directrices.

Les résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes. «Il est notamment intéressant de constater que les patients du groupe IMC faible de 27–30 kg/m2 ont au moins autant profité de l’expérience, voire même plus fortement», a écrit le Prof.Laufs (Leipzig) en novembre 2023 dans «Herzmedizin» de la Soc. Allemande de Cardiologie.

Depuis plus de 20 ans, nous savons que l’obésité est associée à l’insuffisance cardiaque (IC), en particulier à la HFpEF en présence de nombreuses comorbidités. Le plus souvent une hypertension dans 60 à 80 % des cas, un âge avancé, une maladie coronarienne, le sexe féminin, une incompétence chronotrope, l’obésité dans 30–40 % et bien d’autres. L’obésité aggrave les symptômes de l’IC, la qualité de vie et le pronostic (12). Sur le plan pathophysiologique, on observe un dysfonctionnement diastolique avec diminution de l’élasticité du ventricule avec une diminution de la compliance. On constate une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire avec des valeurs de pression pulmonaire élevées, y compris VR et RA, et des pressions de remplissage élevées. Avec le temps, un dysfonctionnement du VR apparaît. Les patients avec HFpEF obèses ont une valeur BNP/NT-pro-BNP plus basse que les personnes de poids normal pour une pression de Wedge identique. À l’effort, baisse de l’indice cardiaque et augmentation disproportionnée des valeurs de pression/pression de remplissage pulmonaire. En particulier chez les femmes ayant un infarctus du myocarde, le volume sanguin est également augmenté. Le tissu adipeux péricardique a un effet restrictif. Cliniquement, œdèmes périphériques, orthopnée et dyspnée d’effort, augmentation du NT-pro BNP (12, 13). Après une chirurgie bariatrique, il y a, selon une étude suédoise avec 2 registres sur près de 40 000 patients un nombre de cas d’insuffisance cardiaque nettement inférieur à celui observé lors d’un changement de régime intensif du mode de vie (14).
Dans l’étude STEP-HFpEF, il a été possible, chez 529 patients bien prétraités par des médicaments, sans DT2 (encore sans SGLT2-I., seulement 3.6 %) avec un âge moyen de 69 ans et une FEVG ≥ 45 % avec un IMC ≥ 30 kg/m2 (médiane 37) avec une HFpEF (NYHA II-IV), une limitation de la qualité de vie et des antécédents cardiovasculaires. Tous les patients en ont bénéficié, indépendamment de leur infarctus du myocarde de départ. Le bénéfice était particulièrement marqué en cas de perte de poids importante. Les femmes étaient globalement plus affectées et présentaient une amélioration subjective plus importante – cf. physiopathologie. Outre la réduction de la hs-CRP, le NT-pro-BNP (–16 %) a également été nettement réduit (15). Le sémaglutide représente une nouvelle option thérapeutique précieuse pour le traitement des patients avec HFpEF et obésité.

Dans l’étude STEP-HFpEF DM présentée à l’ACC 2024, menée auprès de 616 patients présentant une HFpEF en cas d’obésité et un DT2, une réduction de poids de moins 6.4 % et une nette amélioration de la qualité de vie ont été obtenues sur une période de 52 semaines. Le NT-pro BNP a été réduit de 23.2 %, l’HbA1c a diminué de 0.7 %; ceci avec une titration de la dose sur 16 semaines à 2.4 mg de sémaglutide 1 x/semaine sc. 33 % avaient en plus un inhibiteur du SGLT2 (16).

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Cet article est une traduction de «der informierte arzt – die informierte ärztin» 05_2024.

Dr Urs Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

L’ auteur n’a pas déclaré de conflit d’intérêts en rapport avec cet article.

  • L’obésité en tant que comorbidité cardiovasculaire continue de ­progresser et est en forte augmentation.
  • Outre les maladies cv ischémiques, l’obésité favorise également le développement d’une FPF.
  • Le développement d’une HFpEF et d’une fibrillation auriculaire;
    30 à 40 % des patients HFpEF présentent une obésité. Ces derniers présentent des caractéristiques modifications hémodynamiques défavorables (femmes > hommes).
  • Une réduction substantielle du poids de ≥ 5–10 % chez les patients obèses ASCVD a entraîné une réduction du taux d’événements
    cv (étude SELECT). Possiblement par le biais d’une réduction de ­l’inflammation au-delà de la perte de poids proprement dite.
  • Chez les patients souffrant d’HFpEF et d’obésité, le GLP1-RA est associé à la sélénite.
  • Le sémaglutide est associé à une amélioration plus importante des symptômes, des performances et de la qualité de vie, avec une ­amélioration significative, une réduction du poids et de l’inflammation par rapport au placebo.
  • Un traitement à long terme est nécessaire avec le sémaglutide; les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux.
  • Le remboursement des coûts élevés d’Ozempic®, Wegovy®, etc. doit être clarifié individuellement – voir la liste des spécialités de l’OFSP.

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16. Kosiborod M.N. et al., Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2024;390:1394–1407, DOI: 10.1056/NEJMoa2313917

 https://doi.org/10.23785/Gazette.2024.07.004