«Die Verschlechterung des Gesundheitswesens ist krass» (Basler Zeitung 2023); «Wir stehen am Rande des Zusammenbruchs» (Sonntagszeitung 2023); «Bis das System irgendwann kollabiert» (NZZ 2022) …
Solche oder ähnliche Schlagzeilen ist man seit Jahren gewohnt und sie entlocken der Leserin und dem Leser vielleicht noch ein Kopfnicken und einen beiläufigen Kommentar. Nun wird aber ein neues Szenario angemahnt: «Unterversorgung mit Ansage» (SaeZ Nr.7.2023). In ihrem Leitartikel analysiert die FMH-Präsidentin Yvonne Gilli präzis die Versorgungssicherheit im Gesundheitswesen und kommt zum Schluss: die Aussichten sind düster, eine schnelle Lösung der Probleme ist nicht realistisch. Nur, ganz so neu ist diese Erkenntnis nicht. Schon 2014 hat die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) in ihrem Positionspapier: «Medizin und Ökonomie – wie weiter?» in fast prophetischer Weise auf die Gefahren hingewiesen, welche durch eine fehlgeleitete Ökonomisierung und zunehmende Kommerzialisierung der Medizin entstehen. So sind etwa Qualitätseinbussen durch fehlgeleitete Effizienzsteigerung oder Interessenkonflikte, in denen sich Ärztinnen und Ärzte gegenüber den medizinischen Institutionen befinden, Folgen dieses Systems. Eine andere, nicht weniger üble Auswirkung ist die Unterwanderung der Beziehung zwischen Ärztin/Arzt und Patientin/Patient. Diese wirkungsvolle und therapeutisch wertvolle Verbindung wird durch betriebswirtschaftliche Prozesse, standardisierte und maximierte Arbeitsabläufe zunehmend erodiert. Die Zeit, welche für die ärztliche Konsultation zur Verfügung steht, wird vermehrt reglementiert, reduziert, kontrolliert und «optimiert». Die Patientinnen und Patienten reklamieren zu Recht, dass die Ärztin/der Arzt sich immer weniger Zeit für sie nehmen können. So werden die Patientinnen und Patienten ihrer Persönlichkeit beraubt, sie sind zu Leistungsempfängern degradiert worden und ihre Krankheit verkommt im Gesundheitsmarkt zur Ware.
Der Arztberuf als freier Berufsstand, mit seinem Berufsethos, dem «medical professionalism» als eigentlichem Nucleus, welcher die sinngebende ärztliche Tätigkeit induziert, hat einen schweren Stand und fristet innerhalb der «ökonomisierten Medizin» ein Schattendasein. Als Ausdruck der Geringschätzung des «medical professionalism» in diesem System sei an die Semantik von Ärztin/Arzt zu Leistungserbringern erinnert, welche vor mehr als 20 Jahren den Paradigmenwechsel einleitete. Zudem wird der Beruf der Ärztin/des Arztes «deprofessionalisiert»: die ärztliche Zuständigkeit und die Selbständigkeit nehmen ab, das ärztliche Handeln hängt immer mehr von anderen Mitspielern wie beispielsweise den Juristen, den Versicherern, den Ethikern und Managern ab. Aber auch innerhalb der Medizin besteht die Gefahr, dass die vermehrte Spezialisierung und Fragmentierung selbst zu Abhängigkeiten führt, da sich nicht mehr alle an die Richtlinien des eigenen Berufsethos halten. Das Berufsbild erodiert und verliert so an Attraktivität.
Scheint sich langsam die Epoche der fehlgeleiteten Ökonomisierung, das «Medico-Ökozän», wie man es nennen könnte, selbst zu erledigen?
Wäre es nicht an der Zeit, dass sich die Stakeholder des Gesundheitswesens einmal ihre eigenen Positionen und Standpunkte überdenken?
Ist es so falsch, als ersten Schritt der notwendigen Kulturänderung das Genuine der ärztlichen Tätigkeit – die Arzt-Patientenbeziehung – ins Zentrum der Diskussion zu setzen?
Ist es so falsch, dafür den Patientinnen und Patienten (nicht den Leistungsempfängerinnen und Leistungsempfängern) und den Ärztinnen und Ärzten die notwendige Zeit zur Verfügung zu stellen? Zeit, die nicht kleinkrämerisch tarifiert und rationiert wird, sondern so, dass sie effektiv zur Genesung der Kranken beitragen kann?
Bewahren uns nicht ein aufmerksames Zuhören, eine zielgerichtete Anamnese, eine professionell durchgeführte klinische Untersuchung und ein vertrauliches ärztliches Gespräch vor unnötigen medizinischen Untersuchungen und Prozeduren, welche um einiges kostenintensiver sind?
«Der Standpunkt einer Kultur ist immer der Standpunkt ihrer Mitmenschlichkeit» (Adalbert Stifter).
Die Ärzte dürfen nicht in der Rolle der Betroffenen verharren. Als Partner im Gesundheitswesen ist ihre Rolle als Akteure gefragt!
Auch dieses Jahr berichten wir über einige Highlights des alljährlichen, zweitägigen, ausgezeichneten Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Berlin respektive Mainz. In diversen Vorträgen wurden am 24. und 25. Februar beziehungsweise am 17. und 18. März die neuesten relevanten Fachpublikationen aus dem Jahre 2022 von Experten besprochen und gewertet.
Hot Topic Kardioonkologie
Eine der drei Hot Topic Sessions war die Kardioonkologie. In einem sehr schönen Referat hat Prof. Dr. T. Rassaf aus Essen die erste ESC Leitlinie Kardioonkologie 2022 dargestellt (1, 2, 3). Die Bedeutung dieser Disziplin hat deutlich zugenommen, sind doch Herzkreislauferkrankungen und Krebsleiden die häufigsten Todesursachen in Europa, und hat die Überlebensrate nach Krebserkrankung in den letzten Jahren stark zugenommen. Ziel der neuen Guideline ist es, Therapieansätze zu personalisieren, um die Tumortherapie-bedingte kardiovaskuläre (cv) Toxizität zu minimieren und sowohl die Krebs- als auch die cv-Ergebnisse zu verbessern. Die Leitlinie bietet Hilfe für die Definition, Diagnose, Behandlung und Prävention von onkologisch bedingter cv-Toxizität und das Management von cv-Erkrankungen, die direkt oder indirekt durch Krebs verursacht werden. Durch die deutlich bessere Langzeitprognose moderner onkologischer Therapien ist es entscheidend, potentielle kardiotoxische Nebenwirkungen früh zu identifizieren und korrekt zu behandeln.
Neben den toxischen Kardiomyopathien mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz müssen Arrhythmien und QT-Verlängerungen, arterielle und venöse Thromboembolien, Klappenvitien, Perikard-erkrankungen, koronare und arterielle Gefässerkrankungen und die Hypertonie als Folge onkologischer Therapien früh erkannt und behandelt werden.
Es gibt drei resp. vier Phasen der Mitbetreuung in der Kardioonkologie (Abb. 1). In der ersten Phase vor der onkologischen Therapie bedarf es einer Standortbestimmung des individuellen Risikos. Dieses ist Patienten und Therapie assoziiert. Zur Risikoevaluation hat man den HFA-IC-OS Risc Score eingeführt (Abb. 2). Patienten können mittels guter Anamnese (inkl. kardiovaskulär und onkologisch), einer gründlichen klinischen Untersuchung, einem 12-Abl. EKG, einer Echokardiographie (2D-EF, 3D-EF, LV Vol., GLS) und Biomarkern (hs-Tn, NT-pro BNP) identifiziert und in Risikokategorien klassifiziert werden. Bei hohem resp. sehr hohem Risiko muss der Patient vor einer kardiotoxischen Krebstherapie kardiologisch beurteilt werden (Klasse I).
Während einer onkologischen Therapie bedarf es erneuter kardiologischer Kontrollen, um kardiotoxische Komplikationen rasch zu erkennen und zu behandeln. Je nach onkologischer Therapie (Anthrazykline, HER-2, ICI u.a.) gibt es sehr hilfreiche Kontroll-Tabellen. Eine Chemotherapie kann zur Freisetzung kardialer Biomarker führen. Eine Erhöhung des hs-Troponins ist mit einer LV-Dysfunktion assoziiert.
Erste Daten zum GLS (global longitudinal strain) in der Echokardiographie zeigen, dass ein isoliert reduzierter GLS vor Therapiebeginn und ein Abfall unter onkologischer Therapie von 15% mit einem erhöhten Risiko für eine spätere Kardiotoxiziät assoziiert ist. So ist eine frühzeitige Erfassung einer subklinischen LV-Dysfunktion möglich und mittels einer Therapie mit ACE-H./BB/SGLT2-H. kann ein späterer EF-Abfall verhindert werden. Diese Medikamente wirken kardioprotektiv (IIa). Es kommt auch zu einer verringerten Troponinfreisetzung.
Die modernen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), welche die Immunabwehr aktivieren und u.a. bei Lungenkrebs und Melanom eingesetzt werden, verursachen bei 9,7% der Patienten kardiale Events im 1. Jahr. 1-2% der Patienten erleiden eine autoimmun bedingte Myokarditis mit sehr unterschiedlicher Symptomatik und deutlich erhöhter Mortalität innerhalb der ersten 6 Wochen. Weitere kardiale Schädigungen sind: Perikarditis, Arrhythmien, ACS, Takotsubo, LV-Dysfunktion und eine beschleunigte Atherosklerose. Daher sind kontinuierliche, langfristige kardiologische Kontrollen notwendig. Auch andere Organsysteme sind betroffen – Haut, Colitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis, Myositis u.a.
Deshalb wird ein spezielles Monitoring (Biomarker, EKG, TTE) unter ICI-Therapie empfohlen.
Auch nach einer onkologischen Therapie muss nach einem Jahr und im Langzeitverlauf der Patient resp. die Patientin auch kardiologisch regelmässig kontrolliert werden, um potentielle kardiovaskuläre Schädigungen zu erkennen und zu behandeln. Die Häufigkeit der kardialen Kontrollen richtet sich auch hier nach dem basalen kardiovaskulären Risiko und der spezifischen onkologischen Therapie und deren Nebenwirkungen – HFA-IC-OS Risc Score. Auch bei jungen Erwachsenen, welche als Kind erfolgreich onkologisch therapiert wurden, sind regelmässige kardiologische Verlaufskontrollen sehr wichtig. Bei einer Anthrazyklin-Behandlung und einer thorakalen Bestrahlung als Kind besteht ein besonders hohes Risiko von fast 50%. Auch Jahre nach einer Bestrahlung der linken Brust bei einem Mamma-Ca oder einem thorakalen Morbus Hodgkin besteht ein erhöhtes koronares Risiko.
Eine gute, enge und andauernde Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Kardiologen und weiteren involvierten Ärzten ist bei diesen Risiko-Patienten essentiell.
Fazit für Klinik und Praxis:
Die onkologische Kardiologie ist ein integraler Bestandteil der Behandlung von Krebspatienten.
Die neue ESC-Leitlinie bietet dezidierte Empfehlungen für die Diagnose und Behandlung von betroffenen Patienten.
Komplikationen durch Krebsimmuntherapien werden die Kardioonkologie in Zukunft massgeblich beeinflussen.
Die Stratifizierung des Toxizitätsrisikos vor Therapiebeginn ist wichtig; engmaschige Überwachung bei hohem Risiko und multidisziplinäre Diskussionen bezüglich des weiteren Managements sind entscheidend.
Literatur:
1. Lyon AR et al., 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology entwickelt in Zusammenarbeit mit der European Hematology Association (EHA), der European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) und der International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur H J. 2022 doi/10.1093/eurheartj/ehac244
2. L. Michel et al., ESC -Leitlinien 2022; Onkologische Kardiologie; Herz 2023; 48:15-22
3. L. Michel, T. Rassaf, Kardiologische Langzeitfolgen nach Malignombehandlung; Cardiovasc 2022; 22(4): 50-54
Hot Topic Das perioperative Konsil
In einem weiteren Hot Topic Vortrag wurde die neue ESC-Guideline (1) über die nicht kardiale Chirurgie (NKC) von Prof. Dr. Dr. S. Schirmer aus Kaiserslauten sehr schön und umfassend dargestellt. Die neue Leitlinie hat das Ziel peri- und postoperative Komplikationen zu reduzieren und eine Verbesserung der Versorgungsqualität zu bewirken. Es wird eine schrittweise Bewertung des Patienten, die klinischen Risikofaktoren und Untersuchungsergebnisse mit der geschätzten Belastung des geplanten chirurgischen Eingriffs und den mit dem Absetzen von Medikamenten verbundenen Risiken empfohlen. Die kardiologischen Abklärungsmöglichkeiten werden klar bewertet. Ebenso die verschiedenen Risikoreduktionsstrategien und das Management der perioperativen kardiovaskulären Komplikationen. 50% der Patienten älter als 45 Jahre haben mindestens zwei kardiovaskuläre Risikofaktoren.
Ein neues und sehr wichtiges Kapitel ist der richtige Einsatz von Biomarkern (hs-CTnT/I und NT-pro-BNP) vor, während und nach einer Operation bei einer cv Erkrankung oder cv Risikopatienten. Ein perioperativer Infarkt muss rasch erkannt und richtig behandelt werden. Bei CHK- resp. PAVK-Patienten kommt es in bis zu 15% zu einem Infarkt. In solchen Situationen hs-Troponin präoperativ, nach 24 und 48 Stunden. Die Biomarker werden neben den peri- und post-operativen Komplikationen auch bei einem mittleren bis hohem Risiko und bei jüngeren Patienten mit cv Risiko bestimmt. Bei einer bekannten cv Erkrankung werden serielle Troponin Bestimmungen bei einem Intermediär- oder Hochrisikoeingriff empfohlen. Ein erhöhtes postoperatives Troponin ist mit der 30 Tage Sterblichkeit assoziiert. Dabei muss eine Anämie und ein Infarkt ausgeschlossen und eine spezifische Therapie eingeleitet werden.
Bei Risikopatienten welche nicht belastbar sind (<2 Stockwerke), wird bei einem Intermedärem- resp. Hochrisiko-Eingriff präoperativ ein Echo (TTE) gefordert, ebenso bei pos. Biomarkern oder bei einem Herz-Geräusch bei Symptomen oder einer cv Erkrankung (1,2,3).
Das präoperative Risiko bezüglich cv Morbidität und Mortalität besteht aus dem individuellen Patientenrisiko (Alter, cv Risikofaktoren, cv Erkrankungen, Komorbiditäten), dem Eingriffsrisiko (drei Gruppen) und der Dringlichkeit. Es bedarf keiner kardialen Massnahmen bei einem Niedrigrisikoeingriff (Zähne, Augen, Brust, Meniskus, TUR-Prostata u.a.) (Abb. 3). Auch nicht bei einem jüngeren gesunden Patienten (<65J.) ohne cv Risiko und einem mittleren Risikoeingriff wie z.B. einer Hüft-TP. Es bedarf nicht routinemässig einem EKG oder Biomarker bei Niedrigrisiko- Patienten oder Niedrigrisikoeingriffen. Auch keine routinemässigen TTE oder Belastungsuntersuchungen.
Ein weiterer wichtiger Abschnitt ist das richtige Vorgehen bei einer antithrombotischen Therapie. Hier gibt es sehr schöne und sehr praktische graphische Abbildungen. Da ein chirurgischer Eingriff häufig nach einer PCI, nach einem Infarkt oder einem hohen ischämischen Risiko durchgeführt werden muss, ist der Umgang mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung wichtig. Auch das Blutungsrisiko des Eingriffs ist dabei zu berücksichtigen. Es gibt auch ein sehr schönes Schema zur NOAK-Pausierung gemäss EHRA. Kein bridging in niedrigem/moderatem Thromboembolierisiko.
Der neue Einsatz eines Betablockers zur Prävention eines VHFLi wird nicht empfohlen. Bei einem SGLT2-H. sollte dieser 3 Tage vor einer Operation pausiert werden. Der ACE-H./ARB sollte am Tag der Operation bei einer Hypertonie weggelassen werden, ebenso das Diuretikum. Betablocker und Statine werden belassen.
Spezifische kardiovaskuläre Erkrankungen bei einem NKC werden in der Leitlinie beleuchtet. So die Hypertonie, die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz, die verschiedenen Vitien, Arrhythmien wie VHFLi, Devices, Gefässerkrankungen, onkologische- und VAD-Patienten. Empfehlungen zu peri- und post-operativen Komplikationen finden sich in der umfassenden Leitlinie. CHK: Bei schlecht belastbarem Patienten und Verdacht auf eine CHK resp. ausgeprägtem Risikoprofil wird vor einem Hochrisikoeingriff ein Stressimaging empfohlen (I). In Abhängigkeit von der ischämischen Myokardmasse, refraktärer Symptomatik und Koronarbefund, Myokardrevaskularisation vor NKC erwägen (IIbB).
Diese Guideline ist entscheidend; sind doch ca. 50 % aller perioperativen Todesfälle (4,2 Mio/Jahr weltweit) kardiovaskulär. Ziel ist es, diese signifikant zu vermindern und Komplikationen rasch und richtig zu behandeln. Es bedarf einer sehr guten Zusammenarbeit verschiedener involvierter Fachrichtungen.
Fazit für Klinik und Praxis:
Präoperative Risikobeurteilung (Alter, Symptome, Anamnese, Belastbarkeit). Es bedarf dann je nach Risikopatient ein EKG, Biomarker und evt. eine TTE vor einem Eingriff mit inter-mediärem oder hohem Risiko.
Das Risiko muss reduziert werden: Modifizierung der Risikofaktoren, Ausschluss einer Anämie, Therapie von speziellen cv Erkrankungen nach Guidelines. Einsatz oder Pause kardialer Medikamente je nach Risiko; Durchführung einer notwendigen Thromboseprophylaxe.
Perioperative Komplikationen müssen erkannt und rasch behandelt werden – hs Troponin Anstieg, ACS, Anämie, Herzinsuffizienz und Apoplexie (3).
Literatur:
1. Halvorsen S et al, 2022 ESC Guidelines on cardiovascular assessment and management of patients undergoing non-cardiac surgery. Eur Heart J 2022;43:3826-3924.
2. Mehilli J. Winhard M., ESC Leitlinie 2022 zum kardiovaskulären Assessment und Managment von Patienten, die sich einer nicht kardiologischen Operation unterziehen; Herz 2023; 48:31-38
3. Mehilli et al., The ten commandments, EHJ 2023;44:336-337
Prävention und stabile CHK; Hypertonie und Niereninsuffizienz
Hier einige wichtige Aussagen zu den beiden Vorträgen von Prof. Dres U. Lauf aus Leipzig und F. Mahfoud aus Homburg/Saar: Kardiovaskuläre Risikofaktoren im Kindesalter erhöhen die Sterblichkeit im mittleren Lebensalter. Nach einem schwedischen Zwillingsregister korrelieren kardiometabolische Erkrankungen mit einer Demenz.
Die DANCAVAS-Studie aus Dänemark prüfte das Konzept eines kardio-vaskulären Screenings mit klinischer Untersuchung, EKG, ABI, Echo, Koronar-/Gefäss-CT ohne Kontrast bei bei 46’611 älteren Männern zwischen 65-74 Jahren. Der verstärkte Einsatz einer Statin- und Aspirin-Therapie bei Patienten mit subklinischen Herzkreislauferkrankungen
erklärt wahrscheinlich die Vorteile in der Untergruppe im Alter von 65-69 Jahren (HR 0,89). Leider fehlen Screening-Daten in der weiblichen Population und bei etwas jüngeren Personen. Insgesamt konnte aber die Sterblichkeit in der Gesamtpopulation nicht signifikant gesenkt werden. In der POST-PCI Studie aus Südkorea ergab ein routinemässiger Stresstest bei 1708 Patienten ohne Symptome (30% Ergo, Scinti, Stressecho) 1 Jahr nach der Intervention keine Verbesserung der klinischen Endpunkte nach zwei Jahren. Es kam aber zu mehr Reangiographien und mehr Revaskularisationen. Es gibt somit bisher keine überzeugenden Beweise für Screening-
Programme.
Rauchen bleibt leider immer noch der Gesundheitsrisikofaktor Nummer 1 in DL (35,5%). Das Rauchen hat leider nicht abgenommen; bei den 14-17 Jährigen hat sich der Anteil im letzten Jahr sogar auf 16% verdoppelt. Verbote funktionieren in Neuseeland. Dieser Risikofaktor sollte immer wieder angesprochen werden. E-Zigaretten sollten nicht zur Entwöhnung gebraucht werden.
Ein regelmässiges Nachsalzen ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert.
Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl, Zimt, Knoblauch, gelber Ingwer (Kukuma), pflanzliche Sterole und roter Reis sind ungeeignet für eine LDL-Senkung dies im Gegensatz zur Gabe von 5 mg Rosuvastatin. Dies konnte in der SPORT-Studie gezeigt werden.
Der Goldstandard bei der schweren Adipositas bleibt die bariatrische Chirurgie mit anhaltend positiven Effekten. Es gibt keinen Wirksamkeitsbeleg für ein Intervallfasten und für eine Ernährungs-beratung. Semaglutid ist in hoher Dosis ähnlich wirksam wie eine Magenplastik. Eine Schlafrestriktion erhöht die Enegiezufuhr und die abdominelle Fettablagerung ohne Auswirkung auf den Energieverbrauch.
Beim Diabetes mellitus gibt es immer bessere Daten für die SGLT2-Hemmer und für die GLP1-RA betreffend Nephro- und Kardio-Protektion. Auch die Kombinationstherapie ergibt ein vermindertes kardiovaskuläres Risiko. Für Metformin gibt es keine Endpunktdaten.
20% der Bevölkerung haben ein erhöhtes Lpa (>125nmol/l). Dieses wirkt proinflammatorisch und möglicherweise prothrombotisch und ist ein wichtiger Risikomarker für atherosklerotische Ereignisse und für die Aortenklappenstenose. Die Wirkung ist linear ab 75nmol/l. 90% dieses Wertes ist genetisch festgelegt. Es gibt aber Faktoren, welche den Wert etwas variieren: eine Erhöhung gibt es bei einer SS, Entzündung, Hypothyreose, chron. Niereninsuffizienz und beim nephrot. Syndrom. Eine Senkung findet man bei einer Hyperthyreose, bei Östrogengabe und bei einer Lebererkrankung u.a.. Bei einer Aortenklappenstenose im frühen Alter sollte man immer das Lpa bestimmen, wie auch bei einer vorzeitigen und rasch progredienten Atherosklerose. In Zukunft wird es spezifische RNA basierte Therapien geben. Die ESC empfiehlt Lpa einmal im Leben zu bestimmen – dabei sollten die erwähnten Variationsfaktoren beachtet werden. «Lipoprotein(a) erklärt häufig ein residuales lipidbezogenes Risiko bei Personen mit niedrigem oder nur moderat erhöhtem LDL-Cholesterin. Die aktuelle Therapie besteht in der Behandlung aller kardiovaskulären Risikofaktoren und einer Senkung des lipid-bezogenen Risikos durch eine optimale LDL-Senkung».
Lipidtherapie: Drei Studien mit IVUS und OCT haben mit einem Statin und PCSK9 -H. gezeigt, dass ein LDL <1,0mmol/l zu einer Plaque-Stabilisierung führt. Für Fibrate gibt es erneut keinen Wirksamkeitsbeleg. Bei der Bempedoinsäure ist die Endpunktstudie CLEAR-Outcomes positiv. Die Bempedoinsäure verursacht als Prodrug, welches in der Leber in die aktive Form überführt wird, keine Muskelbeschwerden. Bei fast 14’000 Statin intoleranten Patientinnen und Patienten mit einem LDL >2,6mmol/l und einer cv Vorerkrankung oder einem hohen cv Risiko war die Behandlung mit einem geringeren Risiko von -13% im Vergleich zu Placebo für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Tod durch cv Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) verbunden. Das LDL wurde nach 6 Monaten um 21%, das hs-CRP um 22% gesenkt. Als NW ist ein Anstieg der Harnsäure mit Gichtanfällen, ein Anstieg von Kreatinin, Leberenzymen und mehr Gallensteine zu beobachten. Wir haben somit bei einer wirklichen Statinintoleranz, cave Nocebo-Effekt, einen alternativen Behandlungsansatz. Eine Kombination mit Ezetrol wird von Experten empfohlen mit einer LDL-Senkung von 45%.
Die Bedeutung der Grippeimpfung wurde in der IAMI- Studie nochmals klar dargelegt. Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Grippesaison wurde innert 72 Stunden geimpften Patienten die Sterblichkeit, der Reinfarkt und die Stentthrombose um 41% deutlich gesenkt.
Zum Thema Hypertonie: Die Fixkombinationen sollten heute Standard sein – bessere Adhärenz, stärkere BD-Senkung durch frühe Kombination und weniger Nebenwirkungen. Leider wurden diese 2020 in DL nur in 11 % der Fälle eingesetzt. Zu beachten ist, dass Paracetamol den BD um ca. 5mmHg systolisch erhöht und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Vor allem in verschiedenen Brausetabletten und OC-Medikamenten, welche frei erhältlich sind, hat es viel Natrium, welches diese negativen Effekte hat. In einer aktuellen Studie konnte kein Unterschied von HCT und Chlorthalidon auf kardiovaskuläre Endpunkte nachgewiesen werden. Somit sind die beiden Diuretika vergleichbar und gut für Fixkombinationen. Die Fototoxizität sollte bei HCT nur bei massiver Sonnenexposition und Gabe von Amiodaron beachtet werden. Die nächtliche Gabe von Antihypertensiva war der morgendlichen Gabe nicht überlegen aber auch nicht schädlich (TIME Studie). Cave Adhärenz bei abendlicher Einnahme.
In der Schwangerschaft sollte auch eine milde Hypertonie (140-159/90-109mmHg) behandelt werden. Als Medikamente kommen in Frage: Metoprolol, Labetalol, Nifedipin und Alpha-Methyl-Dopa. Cave ACEH/ARB – diese sollten schon vor der SS abgesetzt werden.
Zum Thema Niereninsuffizienz: Empagliflozin reduziert bei CKD das Risiko für einen Erkrankungsprogress und kardiovaskuläre Todesfälle in der EMPA-Kidney Studie um 28% über 2,5 Jahre. In einer grossen Metaanalyse von 13 Studien bei 90’409 Patienten konnte die Progression der Niereninsuffizienz um 37%, der cv Tod und die HI Hospitalisation um 23% gesenkt werden. Der cv Tod um 14%., das akute Nierenversagen um 23%. Dies mit oder ohne Diabetes mellitus. Die Genese der NI hat keinen Einfluss auf den protektiven Effekt. Eine Etablierung einer Therapie mit einem ACE-H./ARB und einem SGLT2-H. bei CKD führt zu einer Lebenszeitverlängerung von 7,4 Jahren. ACE-H./ARB können auch bei einer chron. Niereninsuffizienz im Stadium IV/V weitergegeben werden. Die nephroprotektiven Effekte von Dapagliflozin und Eplerenon sind additiv.
Nach zweijähriger Corona-Pause, der auch das 10-Jahres-Jubiläum zum Opfer fiel, konnte die Tradition wieder aufgenommen werden: Der medinfo-Abend im Circus Conelli, zu dem der Ärzteverlag medinfo AG Jahr für Jahr die Chefredaktoren, Herausgeber und Autoren seiner fünf Fortbildungszeitschriften einlädt – und im geselligen Kreis im Cantinetta Antinori ausklingen lässt.
Einmal mehr war das Jahresende damit Anlass für Verlegerin Eleonore E. Droux, sich für die Unterstützung und Treue über all diese Jahre, seit sie den Verlag gründete, zu bedanken:
Bei den Chefredaktoren und Herausgebern unserer Fortbildungszeitschriften «der informierte arzt», «info@onco-suisse», «info@herz+gefäss», «info@gynäkologie» und «la gazette médicale», die die Themen der Beiträge definieren, sie organisieren und bei einigen Ideen selbst zur Feder greifen, beim jeweiligen Advisory-Board versammelter Kollegen und bei den vielen vielen weiteren Autoren, die Ausgabe für Ausgabe mit Leben füllen.
«info@onco-suisse» – das offizielle Organ der ONCOSUISSE Ein besonderes Jahr war 2022 bei medinfo für «info@onkologie», die mit dem eingestellten Schweizer Krebsbulletin zur «info@onco-suisse» fusionierte. Damit wurde sie zusätzlich das offizielle Organ der ONCOSUISSE und Publikationsplattform aller beteiligten Gesellschaften.
Prof. Reto Krapf jetzt bei medinfo Auch eine – an anderer Stelle – nicht geglückte Fusion brachte weiteren Rückenwind: «Prof. Reto Krapf verlässt nach 30 Jahren den EMH-Verlag und kommt zu uns», konnte Eleonore Droux am Latenight-Dinner kurz und bündig verkünden. «Besonders freue ich mich, dass Reto Krapf seine Expertise auch als Medizinischer Direktor in unsere Redaktion einbringen wird, und seinen Journal Watch in neuer Form in unseren Fachzeitschriften fortsetzen wird!»
Vom Start weg war Eleonore Droux überzeugt, in ihren medinfo-Titeln die Leserbedürfnisse nicht redaktionell, sondern aus erster Hand von Ärzten selbst bestimmen und umsetzen zu lassen. Gynäkologie-Herausgeberin der ersten Stunde und Freundin KD Dr. Stephanie von Orelli brachte es in ihrer Laudatio auf den Punkt: «Du hast mit Deiner genialen Kommunikationsgabe eine so illustre Schar wie uns hier zusammengebracht, um besondere Hefte zu kreieren, die man nicht wegwirft – Danke vielmals!»
Dem Dank schloss sich Geriater Prof. Reto W. Kressig gerne an, der augenzwinkernd «bereits 2008 von Ellen Droux gekapert» wurde. Die von ihr geschaffene so familiäre Atmosphäre sei hoch orchestriert – und immer wieder finde sie neue hochkarätige Unterstützer, «während sie die altverdienten weiter mitnimmt».
Unter grossem Applaus konnte die Verlegerin versichern, dass medinfo auch weiterhin nicht stehen bleibt und am besonderen Konzept und seiner durch die vielen Kollegen gesicherten Qualität festhält: «Wir bleiben unserer Philosophie treu, Fortbildung und Redaktion von Inseraten und PR klar zu trennen!»
Wir möchten uns bei Ihnen allen, liebe Chefredaktoren, Herausgeber und Autoren, herzlich für die so vertrauensvolle Zusammenarbeit bedanken und hoffen, auch für unsere Leser, dass Sie uns auch 2023 weiterhin tatkräftig unterstützen werden!
Small-cell lung cancer (SCLC) remains one of the most aggressive malignancies, characterized by high relapse rates and a dismal prognosis, particularly in the second-line setting, where standard therapies offer limited benefit. Despite available treatments such as topotecan and Lurbinectedin, median overall survival rarely exceeds six months. The chemotherapy-free interval (CTFI) plays a pivotal role in guiding second-line treatment, stratifying patients for either platinum rechallenge or non-platinum regimens. Bispecific T-cell engagers (BiTEs), including tarlatamab, have demonstrated encouraging clinical activity, with objective response rates of 30–40 % in the DeLLphi-301 trial. Novel combination approaches integrating BiTEs with checkpoint inhibitors or chemotherapy may further enhance efficacy. Beyond BiTEs, emerging immunotherapeutic strategies such as trispecific T-cell engagers (TiTEs), antibody-drug conjugates (ADCs), and CAR-T/CAR-NK are reshaping the therapeutic landscape. Ongoing clinical trials are expected to define the role of these emerging therapies in optimizing survival and achieving durable disease control in relapsed SCLC.
Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) zählt zu den aggressivsten malignen Erkrankungen und ist gekennzeichnet durch hohe Rezidivraten mit einer äusserst ungünstigen Prognose, insbesondere im Bereich der Zweitlinientherapie. Trotz verfügbarer Optionen wie Topotecan und Lurbinectedin übersteigt das mediane Gesamtüberleben selten sechs Monate. Das chemotherapiefreie Intervall (CTFI) spielt eine entscheidende Rolle bei der Steuerung der Zweitlinientherapie, indem es die Patienten für eine erneute platinhaltige oder eine nicht-platinbasierte Behandlung spezifisch stratifiziert. Bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs), darunter Tarlatamab, haben in der DeLLphi-301-Studie vielversprechende klinische Aktivität gezeigt, mit objektiven Ansprechraten von 30–40 %. Neuartige Kombinationsstrategien, die BiTEs mit Checkpoint-Inhibitoren oder Chemotherapie integrieren, könnten die Wirksamkeit weiter steigern. Über BiTEs hinaus entwickeln sich neue immuntherapeutische Ansätze wie trispezifische T-Zell-Engager (TiTEs), Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sowie CAR-T/CAR-NK zunehmend das therapeutische Spektrum. Laufende klinische Studien werden voraussichtlich klären, inwieweit diese innovativen Therapien das Überleben optimieren und eine anhaltende Krankheitskontrolle bei rezidiviertem SCLC ermöglichen können. Keywords: ES-SCLC, second-line, BiTE, immunotherapy, chemotherapy
Introduction
Small-cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy with rapid growth and poor prognosis. Driven by a distinct molecular landscape, including a strong smoking-associated mutational signature with frequent tp53 and rb1 inactivation and an immunosuppressed tumor microenvironment (1), SCLC remains a challenging disease to treat. Approximately 70 % of patients are diagnosed with extensive-stage disease (ES-SCLC), and despite initial response to first-line chemoimmunotherapy, most experience disease progression within months (2, 3). In the second-line setting, median overall survival remains approximately six months (4–6): While topotecan has historically been the cornerstone of second-line therapy, its clinical efficacy remains limited. Other agents, such as lurbinectedin and immune checkpoint inhibitors, have demonstrated improved response rates but have failed to significantly extend survival. This review explores the evolving landscape of second-line therapy in ES-SCLC (Fig. A, Tab. 1) but not limited stage SCLC (Fig. B), with a focus on novel approaches, particularly Bispecific T-Cell Engager (BiTEs), which have shown promising results in recent clinical trials (4, 7).
Second-Line Treatment Options of ES-SCLC
For patients with ES-SCLC, progression following first-line chemoimmunotherapy with a platinum-based chemotherapy and one immune checkpoint inhibitor (ICI) (atezolizumab or durvalumab) is nearly inevitable within months (2, 3, 8). In the following oncologic strategy, second-line treatment decisions depend on factors such as the chemotherapy-free interval (CTFI), clinical features such as performance status/organ function, and prior treatments (Fig. A, Tab. 1). Given the historically poor prognosis of relapsed SCLC, participation in clinical trials for these patients is strongly recommended whenever possible (8, 9).
CTFI serves as a critical determinant of treatment selection. In patients with CTFI >3 months, where tumor chemosensitivity may persist, platinum-based doublet rechallenge is a preferred strategy, often recapturing transient disease control. For patients ineligible for platinum re-challenge, lurbinectedin, tarlatamab, or traditional cytotoxic agents such as topotecan and irinotecan represent viable options (9–12). For patients with CTFI ≤3 months, disease biology is typically defined by platinum resistance, necessitating a shift toward non-platinum regimens. Lurbinectedin, topotecan, irinotecan, and tarlatamab remain central to the therapeutic armamentarium, in addition to platinum rechallenge considered only in selected, platinum-sensitive patients with CTFI 6 months (9, 10, 12) (Fig. A, B). In ICI-naïve patients, immune checkpoint inhibitors (nivolumab or pembrolizumab) showed to be active in a minority of cases, but confirmatory trials have failed to show an overall survival benefit. In this population of patients, the LUPER trial demonstrated that indeed lurbinectedin combined with pembrolizumab achieved a 46.4 % objective response rate (ORR) with durable responses, particularly in platinum-sensitive SCLC patients, warranting further investigation (13–15). Beyond these, additional agents (paclitaxel, temozolomide, docetaxel, gemcitabine) and combination regimens such as cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV) may provide transient benefit in select cases (4, 6, 10).
Despite these options, treatment efficacy in second-line ES-SCLC remains poor, with median overall survival rarely exceeding six months. The use of BiTEs in the second-line setting offers now an emerging signal of progress in an otherwise stagnant field (4, 7).
Bispecific T-Cell Engagers
BiTEs, such as tarlatamab, obrixtamig (BI764532), and QLS31904, target delta-like ligand 3 (DLL3), an inhibitory Notch ligand expressed on most small-cell lung cancer (SCLC) tumor cells, while simultaneously engaging CD3 on T cells to promote cytotoxic immune responses. In the phase 2 DeLLphi-301 trial, 220 patients received tarlatamab after ≥2 prior lines of therapy, achieving objective response rates (ORRs) of approximately 30–40 %, with 59 % of responders maintaining their response for ≥ 6 months (7, 16). Building on these findings, the phase 3 DeLLphi-304 trial evaluated tarlatamab versus physician’s choice of chemotherapy (topotecan, lurbinectedin, or amrubicin) in 509 patients with SCLC progressing after first-line platinum-based therapy. Tarlatamab significantly prolonged overall survival (median 13.6 vs. 8.3 months; HR 0.60, 95 % CI 0.47–0.77; P< 0.001), and demonstrated a higher confirmed ORR (35 % vs. 20 %) and longer median duration of response (6.9 vs. 5.5 months) compared to chemotherapy. Cytokine-release syndrome (CRS), a known adverse event associated with BiTE therapy, was observed in 56 % of patients receiving tarlatamab, mostly during the first treatment cycle. The majority of CRS events were grade 1–2, with grade ≥ 3 CRS occurring in only 1 % of patients. ICANS occurred in 6 %, with one fatal case. Importantly, tarlatamab was associated with fewer grade ≥ 3 adverse events (54 % vs. 80 %), fewer treatment discontinuations due to toxicity (5 % vs. 12 %), and with greater reductions in dyspnea (−9.1 points; P< 0.001) and cough (odds ratio 2.04; P=0.01), and numerically higher scores for global health status and physical functioning than chemotherapy (17). The efficacy, favorable safety profile, and quality-of-life improvements highlight the clinical utility of tarlatamab and support its potential to become a new standard of care for both platinum-resistant and platinum-sensitive SCLC patients in the second-line setting; however, durable disease control remains challenging, as resistance to BiTEs may develop through mechanisms such as antigen loss, T-cell exhaustion, or tumor microenvironment adaptations. Resistance to BiTEs could arise through antigen loss, T-cell exhaustion, or tumor microenvironment adaptations, necessitating combination or sequential strategies to sustain efficacy. Future research may refine biomarker-driven patient selection, counteract resistance mechanisms such as antigen loss and T-cell exhaustion, and explore combination or sequential therapy strategies such as addition of Antibody-drug conjugates (ADC) to enhance treatment durability (4, 5, 18).
Future Perspectives
Advancing second-line treatment for ES-SCLC requires novel strategies such as tarlatamab and a precision approach. Combination approaches integrating BiTEs with checkpoint inhibitors, cytokine therapies, or chemotherapy could enhance efficacy and prolong responses. Molecular subclassification of SCLC may help identify optimal responders, improving treatment selection. Emerging ADCs for second-line ES-SCLC include sacituzumab govitecan (TROP2-targeting) (19), ZL-1310, which demonstrated an ORR of 74 % in a phase I trial, ABBV-011 (SEZ6-targeting), and B7-H3-directed agents such as ifinatamab deruxtecan, HS-20093, and ZL-1310, all under clinical investigation for their potential to improve outcomes in relapsed SCLC (18). Additionally, novel regimens targeting angiogenesis or vascular pathways—such as VEGF inhibitor ivonescimab, as well as the combination of benmelstobart plus anlotinib – are under evaluation to expand the therapeutic armamentarium in second-line (19, 20). Emerging immunotherapies, including TiTEs (trispecific T-cell engagers) such as HPN 328, CAR-T, and CAR-NK cells, are in early development and may offer innovative avenues for treatment (16, 22, 23). Ongoing research and clinical trials will determine how these emerging therapies integrate into the treatment landscape, potentially transforming outcomes for relapsed SCLC.
Abbreviation ADC Antibody-Drug Conjugate BiTE Bispecific T-Cell Engager CAR-T Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy CAR-NK Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell Therapy CD Cluster of Differentiation CTFI Chemotherapy-Free Interval CRS Cytokine-Release Syndrome CT Computer tomogram CTX Chemotherapy DLL3 Delta-Like Ligand 3 ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status EMA European Medicines Agency ES-SCLC Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer FDA Food and Drug Administration ICI Immune Checkpoint Inhibitor PET Positron emission tomogram SCLC Small-Cell Lung Cancer TiTEs Trispecific T-Cell Engagers
Copyright
Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Danny Kupka
Clinic of Oncology, Cantonal Hospital Fribourg,
Fribourg, Switzerland
Prof. Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro
– Clinic of Oncology, Cantonal Hospital Fribourg,
Fribourg, Switzerland
– Faculty of Science and Medicine University of Fribourg,
Fribourg, Switzerland
Die Autorenschaft hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
Second-line treatment selection in ES-SCLC is guided by the chemotherapy-free interval (CTFI)
BiTEs targeting DLL3 represent an emerging treatment option in second-line ES-SCLC, demonstrating durable responses with manageable toxicity and improvement of patient reported outcomes.
Lurbinectedin in combination with pembrolizumab (LUPER trial) has shown promising efficacy.
Future strategies will focus on overcoming resistance to BiTE therapy through biomarker-driven patient selection, combination approaches.
CAR T cells are still under development.
The evolving treatment landscape includes agents such as ADCs (sacituzumab govitecan, rovalpituzumab tesirine, and B7-H3-targeted therapies).
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Auf Grund eines ausgezeichneten Vortrages anlässlich der Frühjahrstagung 2022 der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie von Prof. Dr. U. Laufs vom Universitätsklinikum Leipzig kann folgende Aussage zu diesem in der Praxis sehr relevantem Thema gemacht werden: Eine effektive LDL-Senkung <<1,4 mmol/l hat deutliche positive Auswirkungen auf die Gefäss-Plaques, insbesondere in den Koronarien. Nach einer aktuellen Arbeit im JAMA bei Infarktpatienten von L. Räber et al. aus Bern nimmt bei einem LDL von 0,6mmol/l das Atherom-Volumen und der Lipidkern deutlich ab und die Dicke der fibrösen Kappe signifikant zu. Dies führt zu einer Hemmung der Atherogenese und zu einer signifikanten Plaques Stabilisierung. Der absolute klinische Benefit hängt vom individuellen kardio-vaskulären Risiko ab. Dieses ist ja im Alter deutlich erhöht. So konnte in der CTT-Meta-Analyse in 28 Studien unabhängig vom Alter pro 1mmol/l LDL-Senkung das Risiko für kardiovaskuläre Events (Infarkte) um 24%/Jahr gesenkt werden. Dieses Ergebnis wurde auch in einer grossen Metaanalyse mit 21’492 Patienten >75 Jahre bestätigt; es bestand kein Unterschied im Vergleich zu jüngeren Patienten. Auch in einer «Primär-Prävention» bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen im mittleren Alter von 81 Jahren zeigte sich in einer retrospektiven Kohorten Untersuchung eine deutliche Senkung der Gesamt- und der kardio-vaskulären Mortalität.
Der Unterbruch einer Statintherapie war bei 75-jährigen atherosklerotischen Patienten mit einer Risikoerhöhung von 33% behaftet. Somit zeigt sich, dass mit einer Statintherapie auch im hohen Alter akute kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere Myokardinfarkte, deutlich reduziert werden können. Es bleibt eine ärztliche individuelle Abwägung bei der Verschreibung von Statinen im Alter. Nicht jeder alte Patient/Patientin bedarf einer diesbezüglichen Behandlung resp. Prävention. Bei fitten, biologisch jüngeren Patienten ist eine solche Therapie aber nach einer individuellen Abwägung auch im hohen Alter gerechtfertigt.
Durch eine unabhängig vom Alter favorisierte Kombinationstherapie mit einem potenten langwirkendem Statin (Rosuva-, Atorvastatin) und Ezetimib kommt es zu einer 65%-igen LDL-Senkung. Dabei bewährt sich wegen der Adhärenz wie in der Hypertoniebehandlung eine Kombinationstablette. Eine weitere Möglichkeit ist bei einer Statinunverträglichkeit die alleinige Einnahme der Bempedoinsäure zusammen mit Ezetimib – LDL -45%. Alle drei Präparate zusammen bewirken eine LDL Senkung von 70%. Durch die Kombination Statin u. Ezetimib u. einem PCSK9-Hemmer kann das LDL nach Katzmann und Laufs um 85% gesenkt werden. Die LDL-Zielwerte richten sich nach dem individuellen Risiko und den klaren Angaben in den ESC Guidelines. «The lower, the better.»
Natürlich sollten auch die restlichen kardiovaskulären Risikofaktoren beachtet und mit den gleichen Abwägungen gut behandelt werden. Betreffend Hypertonie im Alter bewährt sich gemäss ESC ein Home BD-Monitoring mit einem BD-Ziel bei guter Verträglichkeit von 130-139/70-79 mmHg. Davon können nach einer Substudie von SPRINT auch «frailty patients» profitieren (HR 0,68).
