Die venƶse Thromboembolie (VTE) ist ein multifaktorielles Geschehen. GemƤss Virchow verursacht durch einen beeintrƤchtigten Blutfluss (Stase), ein GefƤsstrauma oder eine HyperkoagulabilitƤt. Ob und wie eine GerinnungsabklƤrung im Management einer VTE hilft, soll im Folgenden beleuchtet werden.
Die Inzidenz der venƶsen Thromboembolie ist nicht wesentlich anders als jene des Myokardinfarkts 1-2/1000 Personen. Diese steigt deutlich mit dem Alter. Wegen Schwangerschaft, Wochenbett, hormoneller VerhĆ¼tung und UnfƤllen sind aber jĆ¼ngere Personen nicht unwesentlich betroffen. In Europa dĆ¼rften jƤhrlich 500ā000 TodesfƤlle in Zusammenhang mit venƶsen Thromboembolien stehen (1). FĆ¼r Ć¼ber 80% der aufgetretenen Thromboembolien lassen sich Risikofaktoren finden (Tab.ā1) (2, 3). Mehr als 2/3 der Ereignisse treten provoziert durch Operationen, Hospitalisation und Tumorleiden auf. PrimƤr gilt es, Thromboembolien durch geeignete prophylaktische Massnahmen zu verhindern. Tritt eine VTE auf mĆ¼ssen Symptome rasch richtig gedeutet, die Diagnose bildgebend gesichert und die Behandlung eingeleitet werden. Mit Ausnahme des Nachweises von Antiphospholipid Antikƶrpern und Lupus Antikoagulans beeinflusst kein Gerinnungstest die Art der Behandlung. In der akuten Situation einer VTE hat die Behandlung oberste PrioritƤt. Eine streng systematische Herangehensweise mit Anamnese, kƶrperlicher Untersuchung und Ćbersichtslabors helfen die aufgetretene VTE richtig einzuordnen. Eine GerinnungsabklƤrung steht nur bei selektionierten Patienten am Ende dieses Prozesses.
Systematischer Ansatz zur AbklƤrung venƶser Thromboembolie
Anamnese: Nach Risiken wie operativen Eingriffen, Traumata und Hospitalisationen (bis 90 Tage zurĆ¼ck!), Immobilisationen (Reiseanamnese), Schwangerschaften ist zu fragen. FrĆ¼here Thromboembolien und Erkrankungen mit erhƶhtem Thromboserisiko wie systemischer Lupus erythematodes, myeloproliferative Erkrankungen, nephrotisches Syndrom, entzĆ¼ndliche Darmerkrankungen mĆ¼ssen in Erfahrung gebracht werden. Eingenommene Medikamente, besonders hormonelle Kontrazeptiva, Hormonersatzbehandlungen, Testosteronsubstitution, Tamoxifen und Steroidanwendung sind festzuhalten. Frauen sind nach Aborten zu fragen. Die Familienanamnese ist hinsichtlich Thromboembolien zu erfassen. Nach Symptomen, welche auf eine Neoplasie hinweisen kƶnnten, wie Gewichtsabnahmen, MĆ¼digkeit, Appetitverlust, Husten, HƤmoptoe, StuhlunregelmƤssigkeiten, HƤmaturie ist gezielt zu fragen. Status: Bei der kƶrperlichen Untersuchung sucht man VerƤnderungen, welche auf eine maligne Erkrankung hinweisen kƶnnten wie Lymphadenopathie, VerhƤrtungen der Mamma oder Testes, Aszites, Hepatomegalie, Splenomegalie, Ćdeme. Ćbersichtslabor: Blutbild mit Ausstrich fĆ¼r mikroskopische Beurteilung, Gerinnungsstatus inkl. Lupus Antikoagulans Test, CRP/BSR, Leber- und Nierenwerte, Urinstatus und allenfalls HƤmoccult-Test. Pathologischen Befunden ist nachzugehen. Bildgebung: Die Bildgebung muss die Diagnose der Thromboembolie sichern und soll die Lokalisation und Ausdehnung der Gerinnsel festhalten.
ThrombophilieabklƤrung fĆ¼r wen?
Es besteht allgemeiner Konsens, dass nicht jede Person mit einer durchgemachten Thromboembolie eine ThrombophilieabklƤrung braucht (4,ā5). Denn der Nachweis einer Thrombophilie beeinflusst die Therapie und spƤtere Prophylaxe kaum. Die MortalitƤt Ƥndert nicht. Die am hƤufigsten anzutreffenden Thrombophilien heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation und heterozygote Prothrombinmutation beeinflussen das Rezidiv-
risiko nach Erstthrombose nicht. Die Thrombophilien, welche die RĆ¼ckfallgefahr und damit die Dauer der Antikoagulation beeinflussen kƶnnten (Antithrombin-, Protein-C-Mangel, homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, kombiniert heterozygote Faktor-V-Leiden plus heterozygote Prothrombinmutation) sind selten (Tab.ā2). In folgenden Situationen ist die Gerinnungsuntersuchung aber empfohlen: Positive Familienanamnese: Hat eine oder haben mehrere direkt verwandte Personen (Eltern, Geschwister, Kinder) im Alter unter 45 Jahre eine Thromboembolie durchgemacht, ist die Wahrscheinlichkeit deutlich erhƶht, dass bei der AbklƤrung eine Thrombophilie gefunden wird (6). Eine hereditƤre Thrombophilie ist zu suchen. Junge Patienten unter 45-50 Jahre: Patienten mit einer Thrombo-
embolie in dieser Altersgruppe haben in bis zur HƤlfte der FƤlle eine Thrombophilie. Sie sollen auf das Vorliegen einer angeborenen Thrombophilie und ein Antiphospholipid Syndrom untersucht werden. Patienten mit wiederkehrenden Thromboembolien: Bei wiederkehrenden Thromboembolien in relativ kurzer Folge ist nach einer angeborenen Thrombophilie und einem Antiphospholipid Syndrom zu suchen. Die Schwelle, eine okkulte Neoplasie zu suchen wird niedrig. Patienten mit atypisch lokalisierten Thrombosen: Patienten mit Pfortader-, Lebervenen-, Mesenterialvenen- und Cerebralvenenthrombosen sind auf eine hereditƤre Thrombophilie und ein Antiphospholipid Syndrom zu testen. Bei splanchnischen Thrombosen liegt mit recht hoher Wahrscheinlichkeit ein myeloproliferatives Syndrom (MPS) vor. Man sucht eine JAK-2 V617F Mutation. Daneben ist auch an eine paroxysmale nƤchtliche HƤmoglobinurie (PNH) zu denken. In der Regel ist in diesen speziellen Situationen eine Vorstellung beim HƤmatologen ratsam. Patienten mit arteriellen Thrombosen: Bei arteriellen Thrombosen kann ein Antiphospholipid Syndrom wesentliche Ursache sein und sollte besonders bei jĆ¼ngeren Patienten gesucht werden. Besteht auch eine Mƶglichkeit fĆ¼r gekreuzte Embolien (offenes Foramen ovale) ist auch eine hereditƤre Thrombophilie zu suchen. Andernfalls sind diese nicht Risiken fĆ¼r arterielle Thrombosen.
Nutzen und potentieller Schaden der ThrombophilieabklƤrung bei diesen selektionierten Patienten
Der Nachweis einer Thrombophilie kann in zukĆ¼nftigen Risiko-situationen zu einer personalisierten Thromboseprophylaxe benutzt werden, die dosisintensiviert und verlƤngert durchgefĆ¼hrt wird. Der Nachweis einer hereditƤren Thrombophilie kann helfen, Verwandte ersten Grades mit erhƶhtem Thromboserisiko zu finden. Alle hereditƤren Thrombophilien werden autosomal dominant vererbt. Direkt Verwandte haben deshalb eine Vortestwahrscheinlichkeit von 50% die bekannte Thrombophilie auch aufzuweisen. Die Kenntnis, dass eine GefƤhrdung fĆ¼r Thrombosen vorliegt, kann dazu verwendet werden, Hormone gezielt und restriktiv einzusetzen und Thromboseprophylaxen individualisiert durchzufĆ¼hren. Das Wissen um einen Antithrombin Mangel z.B. kƶnnte verwendet werden, in Risikosituationen wie z.B. wƤhrend einer Schwangerschaft eine Thromboseprophylaxe und peripartal eine Antithrombinsubstitution durchzufĆ¼hren.
Mƶgliche Nachteile
Da der Nachweis einer Thrombophilie keinen Ćberlebensvorteil bringt, ist er primƤr mit Kosten und wenig belegtem Nutzen verbunden. Der Nachweis einer Thrombophilie kƶnnte zu einer unreflektiert langen Antikoagulation fĆ¼hren. Die Diagnose Thrombophilie kann in den Betroffenen Ćngste provozieren. Der Patient ist deshalb in den Entscheid eine AbklƤrung durchzufĆ¼hren einzubeziehen.
ThrombophilieabklƤrung, wenn ja, was zu welchem Zeitpunkt?
Ein Antiphospholipid Syndrom kann dann diagnostiziert werden wenn klinische Ereignisse wie anderweitig nicht erklƤrte venƶse und arterielle Thromboembolien, wiederholte Aborte, intrauteriner Fruchttod, schwere PrƤeklampsie oder eine Plazentainsuffizienz mit dem Nachweis von Laborbefunden wie erhƶhten IgG/IgM-Titern von Anti-Cardiolipin und/oder Anti-Ī²2-Glykoprotein-1-Antikƶrpern und/oder einem positiven Lupus-Antikoagulans Test zusammentreffen. Die Laborbefunde mĆ¼ssen im Abstand von mindestens 12 Wochen zweimal positiv ausfallen bevor die Diagnose Antiphospholipid Syndrom gestellt werden darf.
Treten bei jĆ¼ngeren Patienten venƶse und arterielle Thromboembolien ohne anderweitige Risikofaktoren auf, ist die Suche nach Antiphospholipid Antikƶrpern nebst dem Lupus Antikoagulans Test bereits beim Ćbersichtslabor mit einzuschliessen. Denn beim hochrisiko Antiphospholipid Syndrom (positiver Lupus Antikoagulans Test, erhƶhte Titer Anti-Cardiolipin plus Anti-Ī²2-Glykoprotein-1-Antikƶrper) ist Rivaroxaban der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten klar unterlegen (7). Die Behandlung muss mit Vitamin-K-Antagonisten erfolgen.
AbklƤrung hereditƤre Thrombophilie
Zur AbklƤrung der hereditƤren Thrombophilien empfehle ich im Setting einer Praxis die funktionelle Bestimmung von Antithrombin und Protein C, die antigenetische Bestimmung des freien Proteinsā S und die molekulargenetische Suche einer Faktor II (Prothrombinmutation G20210A) und Faktor V (R506Q, Leiden) Mutation. Um pathologische Befunde von Protein C und S interpretieren zu kƶnnen, ist es unerlƤsslich zu zeigen, dass zur gleichen Zeit der Bestimmung dieser Inhibitoren die Prothrombinzeit (Quick) normal ist. Ein verminderter Spontanquick kƶnnte ein Hinweis auf einen Vitamin-K-Mangel sein, welcher gleichermassen auch die Vitamin K abhƤngigen Proteine C und S verringert. Wichtig: Ćstrogen kann zu einem erworbenen Protein-S-Mangel fĆ¼hren!
Zeitpunkt der AbklƤrung einer hereditƤren Thrombophilie
Die Suche einer hereditƤren Thrombophilie sollte so geplant werden, dass sie unter optimalen Voraussetzungen, d.h. zum richtigen Zeitpunkt erfolgt und eine mƶglichst abschliessende Beurteilung erlaubt. Diverse EinflĆ¼sse kƶnnen die Thrombophiliediagnostik stƶren und verfƤlschen (Tab.ā3). Im Idealfall erfolgt die ThrombophilieabklƤrung 3-4 Wochen nach abgesetzter Antikoagulation. Ist offen, ob eine Indikation fĆ¼r eine Langzeitantikoagulation vorliegt, soll die AbklƤrung frĆ¼hestens drei Monate nach dem akuten Ereignis erfolgen. Die Antikoagulation, heute meist ein DOAC, wird 48-72 Std. pausiert und nach erfolgter Blutentnahme fortgesetzt.
Suche nach einer Thrombophilie bei asymptomatischen Patienten
Ob asymptomatische Patienten auf eine Thrombophilie getestet werden sollen bedarf der AbwƤgung von Vor- und Nachteilen. Kein Nachweis einer Thrombophilie, auch nicht einer solchen mit hohem Risiko fĆ¼r eine Erstthrombose, wie etwa ein Antithrombin Mangel, wĆ¼rde gemƤss heutigem Erkenntnisstand prophylaktisch antikoaguliert.
Mƶgliche Vorteile der AbklƤrung
Patienten mit bekannter Thrombophilie kƶnnten gezielt instruiert werden die frĆ¼hen Warnzeichen einer Thromboembolie zu erkennen und beim Auftreten von solchen adƤquat zu handeln. Eine gezielte AufklƤrung Ć¼ber das erhƶhte Risiko bei der Verwendung von Ćstrogen wird mƶglich und in Risikosituationen fĆ¼r die Entstehung einer Thromboembolie kƶnnte eine individualisierte Thromboseprophylaxe durchgefĆ¼hrt werden (z.B. niedermolekulares Heparin wƤhrend der ganzen Schwangerschaft und im Wochenbett bei einem Antithrombin Mangel).
Mƶgliche Nachteile der AbklƤrung
Thrombophilien mit hohem Thromboserisiko sind selten und die hƤufigen Thrombophilien erhƶhen das Thromboserisiko wenig (Tab.ā2). Thrombophilie Screening Programme wĆ¼rden deshalb teuer. In den USA wurde in einer Kosten-Nutzen-Rechnung geschƤtzt, dass basierend auf den Zahlen von TodesfƤllen an Thromboembolien unter kombinierten Kontrazeptiva (3 pro Million Anwenderinnen pro Jahr ohne und 14 pro Million pro Jahr mit heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation) 92’000 Frauen mit Faktor-V-Leiden-Mutation identifiziert werden mĆ¼ssten, welche anschliessend auf ƶstrogenhaltige Kontrazeptiva verzichten mĆ¼ssten, um einen Todesfall zu verhindern. Um diese Frauen zu identifizieren, mĆ¼ssten Ć¼ber 300 Millionen US$ aufgewendet werden (8). Basierend auf diesen ƶkonomischen Daten wird davon abgeraten, generell vor der Verschreibung ƶstrogenhaltiger Kontrazeptiva eine hereditƤre Thrombophilie zu suchen.
Fazit
Abgesehen vom Nachweis eines Antiphospholipid Syndroms haben Gerinnungsuntersuchungen wenig direkten Einfluss auf den Behandlungspfad einer venƶsen Thromboembolie. Bei jĆ¼ngeren Patienten mit unerklƤrt aufgetretenen venƶsen und arteriellen Thromboembolien ist rasch nach Antiphospholipid Antikƶrpern und einem Lupus Antikoagulans zu suchen. Bei Verdacht, dass ein Antiphospholipid Syndrom vorliegt, ist die Antikoagulation Ć¼berlappend mit niedermolekularem Heparin und einem Vitamin-K-Antagonisten zu starten. Ansonsten hat der Einsatz von Laboruntersuchungen auf der Suche einer HyperkoagulabilitƤt zurĆ¼ckhaltend und gut Ć¼berlegt zu erfolgen. Eine angeborene Thrombophilie ist im Kontext einer Thrombose bei jungen Patienten, allen Frauen im gebƤrfƤhigen Alter, Personen mit rezidivierenden Thromboembolien und solchen mittleren Alters (45-60 Jahre) mit Kindern und Geschwistern durchzufuhren. Alle hereditƤren Thrombophilien werden autosomal dominant vererbt. Direkt Verwandte eines lndexpatienten mit Thrombophilie weisen eine solche mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% ebenfalls auf. Nur die seltenen hereditƤren Thrombophilien beeinflussen das Rezidivrisiko (Tab.ā2) und somit potentiell die Behandlung. Der Nachweis einer der hƤufigen hereditƤren Thrombophilien (Faktor-V-Leiden, Prothrombinmutation) beeinflusst das RĆ¼ckfallrisiko nicht. Sie erhƶhen aber wesentlich das Risiko eine Erstthrombose zu erleiden. Der Nachweis dieser Thrombophilien hilft zwar nicht beim Management des Indexpatienten kann aber helfen, direkt Verwandte mit erhƶhtem Risiko fĆ¼r eine Erstthrombose zu identifizieren und diese durch gezielte Beratung und Prophylaxe vor einem solchen Ereignis zu bewahren. Die Suche nach einem Antiphospholipid Syndrom kostet 180, jene nach einer hereditƤren Thrombophilie rund 430 Franken. Dieser Betrag kann effizient eingesetzt sein, wenn die Befunde helfen, bei direkt Verwandten Untersuchungen zu verhindern oder ganz gezielt durchzufĆ¼hren. Es ist deshalb wichtig, dass die Befunde dem Patienten mitgeteilt und ausgehƤndigt werden, so dass er sie mit Angehƶrigen teilen kann.
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Nur der Nachweis eines Antiphospholipid Syndroms (pos. Lupus Antikoagulans Test, erhƶhte Titer von Anti-Cardiolipin und Anti-Ī²2-Glyko-protein 1 IgG und IgM Antikƶrper) beeinflusst die Behandlung einer Thromboembolie (Behandlung primƤr mit Vitamin-K-Antagonisten).
Der Nachweis einer hereditƤren Thrombophilie beeinflusst nur in wenigen FƤllen die Behandlung einer Thromboembolie.
Nutzniesser des Nachweises einer hereditƤren Thrombophilie sind
primƤr Verwandte ersten Grades, die nach gezielter Untersuchung von einem erhƶhten Thromboserisiko erfahren.
HereditƤre Thrombophilien sollten nur bei selektionierten Patienten mit Merkmalen wie: positive Familienanamnese, junges Alter, wiederkehrende Thromboembolien, atypisch lokalisierte Thrombosen
(abdominal, cerebral) gesucht werden.
1. I. S. C. f. W. T. Day, Thrombosis: a major contributor to the global disease burden. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 12, 1580-1590 (2014).
2. A. D. Blann, G. Y. H. Lip, Venous thromboembolism. Bmj 332, 215-219 (2006).
3. F. A. Spencer et al., The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med 21, 722-727 (2006).
4. T. Baglin et al., Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. British journal of haematology 149, 209-220 (2010).
5. A. N. Nicolaides et al., Prevention and treatment of venous thromboembolism–International Consensus Statement. International angiology : a journal of the International Union of Angiology 32, 111-260 (2013).
6. J. Mateo, A. Oliver, M. Borrell, N. Sala, J. Fontcuberta, Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism–results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thrombosis and haemostasis 77, 444-451 (1997).
7. V. Pengo et al., Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 132, 1365-1371 (2018).
8. M. D. Creinin, R. Lisman, R. C. Strickler, Screening for factor V Leiden mutation before prescribing combination oral contraceptives. Fertil Steril 72, 646-651 (1999).
9. W. M. Lijfering, F. R. Rosendaal, S. C. Cannegieter, Risk factors for venous thrombosis – current understanding from an epidemiological point of view. British journal of haematology 149, 824-833 (2010).
10. S. Z. Goldhaber, Risk factors for venous thromboembolism. Journal of the American College of Cardiology 56, 1-7 (2010).
11. V. De Stefano et al., The Risk of Recurrent Deep Venous Thrombosis among Heterozygous Carriers of Both Factor V Leiden and the G20210A Prothrombin Mutation. New England Journal of Medicine 341, 801-806 (1999).
12. W. K. Ho, G. J. Hankey, D. J. Quinlan, J. W. Eikelboom, Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of internal medicine 166, 729-736 (2006).
13. J. B. Segal et al., Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review. JAMA : the journal of the American Medical Association 301, 2472-2485 (2009).
Das Elektrokardiogramm ā bereits 1903 durch den hollƤndischen Physiologen Willem Einthoven erfunden ā ist aus dem klinischen Alltag nicht mehr weg zu denken. Es ist einfach verfĆ¼gbar, nicht invasiv und erlaubt eine rasche Diagnose von wichtigen unmittelbar behandlungsbedĆ¼rftigen kardiologischen Erkrankungen. Es kann einen im klinischen Alltag durchaus vor Herausforderungen stellen, nicht immer ist die Unterscheidung zwischen Artefakt und Pathologie einfach und die Differentialdiagnose mancher EKG-VerƤnderungen breit. Im Folgenden mƶchten wir auf die EKG-Charakteristika von tachykarden Herzrhythmusstƶrungen eingehen.
Bei der Analyse von tachykarden Rhythmusstƶrungen (Herzfrequenz >ā100/min) lohnt sich eine Einteilung anhand von RegelmƤssigkeit und Dauer der QRS-Komplexe (siehe Tabl.ā1). Dies lƤsst eine Eingrenzung der mƶglichen Differentialdiagnosen zu und erlaubt das Festlegen der initialen Therapiestrategie, auch wenn die definitive Diagnose nicht immer ohne elektrophysiologische Untersuchung gestellt werden kann.
Schmalkomplextachykardien
Findet sich ein schmaler QRS-Komplex bedeutet dies, dass die Erregungsleitung unterhalb des AV-Knotens Ć¼ber das normale Erregungsleitungssystem (His-BĆ¼ndel, Tawara-Schenkel und Purkinje-Fasern) geleitet wird. Die Tachykardie entsteht somit immer im Vorhof oder AV-Knoten. Am leichtesten lƤsst sich dabei das Vorhofflimmern von den anderen Arrhythmien abgrenzen, die QRS-Komplexe sind dabei absolut arrhythmisch und P-Wellen fehlen gƤnzlich.
Bei den Schmalkomplextachykardien mit regelmƤssigen QRS-Komplexen empfehlen wir einerseits nach sichtbaren P-Wellen zu suchen und andererseits das Frequenzverhalten zu analysieren. WƤhrend eine Sinustachykardie und manche ektope atriale Tachykardien frequenzvariabel sind, also zum Beispiel atem- oder belastungsabhƤngig schneller oder langsamer werden, besteht bei einer Reentry-Tachykardie (AVNRT, AVRT) meist eine relativ starre Herzfrequenz (typischerweise um 140-200/min). Entsprechend berichten die Patienten meist auch Ć¼ber einen abrupten Beginn der Symptomatik. AV-Knoten-Reentry-Tachykardie: In Abbildung 1 zeigen sich beim genauen Hinschauen in den meisten Ableitungen P-Wellen direkt nach dem QRS-Komplex (Pfeile). Es handelt sich um das typische Bild einer AV-Knoten-Reentrytachykardie.
Die P-Wellen entstehen durch die kreisende Erregung im AV-Knoten mit retrograder Erregung der Vorhƶfe. Da die mechanische Vorhofkontraktion zeitlich nicht mehr mit der Trikuspidalklappenƶffnung synchronisiert ist, kƶnnen hier Pulsationen in den Halsvenen auftreten (Ā«Frog signĀ»). Vorhofflattern: Beim Vorhofflattern handelt es sich ebenfalls um eine regelmƤssige Tachykardie im Vorhof (typische Vorhoffrequenz 220-300/min). Jedoch werden diese Vorhoferregungen hƤufig in wechselnden AbstƤnden auf die Ventrikel weitergeleitet, so dass die QRS-Komplexe unregelmƤssig auftreten kƶnnen. Vom Vorhofflimmern kann man dies dadurch differenzieren, dass hier P-Wellen sichtbar sind (typischerweise SƤgezahnmuster in den Ableitungen II, III und aVF). Das typische Vorhofflattern entsteht durch einen Reentry-Kreislauf im rechten Vorhof (durch cavotrikuspidalen Isthmus), siehe Abbildung 2. Therapie: PrimƤr sollte bei regelmƤssigen Schmalkomplextachykardien ein vagales Manƶver (Valsalva-Manƶver oder Carotismassage) durchgefĆ¼hrt werden. FĆ¼hrt dies nicht zum Erfolg, ist das Medikament der Wahl zur Diagnostik und Therapie Adenosin. Die rasche intravenƶse Applikation von 6āmg (bei fehlendem Ansprechen 12 oder maximal 18āmg) fĆ¼hrt zu einer Verzƶgerung oder vollstƤndigen Blockierung der Reizleitung im AV-Knoten Ć¼ber wenige Sekunden. AV-Knoten abhƤngige Reentrytachykardien (AVNRT oder AVRT) kƶnnen dadurch hƤufig terminiert werden. Die anschliessende Therapie der Wahl ist in diesem Fall eine elektrophysiologische Untersuchung mit Ablation der zusƤtzlichen Leitungsbahn.
Handelt es sich um eine AV-Knoten unabhƤngige Tachykardie (Vorhofflattern, atriale Tachykardie, ventrikulƤre Tachykardie) hat Adenosin meist keinen Einfluss darauf und kann diese nicht terminieren. Aufgrund der kurzzeitigen AV-Blockierung lassen sich aber allfƤllige P-Wellen besser beurteilen (Ā«demaskierenĀ»). Wichtigste Kontraindikation fĆ¼r Adenosin ist neben der hƤmodynamischen InstabilitƤt ein bekanntes Asthma bronchiale. Gewisse atriale Tachykardien terminieren jedoch unter Adenosin.
Breitkomplextachykardien
Im Gegensatz zu Schmalkomplextachykardien kƶnnen Breitkomplextachykardien ihren Ursprung im gesamten Herzen haben. Die Wichtigste, meist unmittelbar behandlungsbedĆ¼rftige und zugleich hƤufigste Differentialdiagnose ist hier sicherlich die ventrikulƤre Tachykardie.
Jedoch kann jede supraventrikulƤre Tachykardie mit einem breiten QRS-Komplex einhergehen, wenn das ventrikulƤre Myokard neben dem normalen Reizleitungssystem auch Ć¼ber eine akzessorische Bahn erregt wird oder die Reizleitung unterhalb des AV-Knotens zusƤtzlich beeintrƤchtigt ist. Letzteres ist der Fall bei vorbestehendem Schenkelblock oder Auftreten von Aberranz (dies bedeutet eine intermittierende Blockierung im Reizleitungssystem bedingt durch unterschiedliche RefraktƤrzeiten der Leitungsstrukturen also z.B. das Auftreten eines frequenzabhƤngigen Rechts- oder Linksschenkelblockes).
Hilfreich ist hier, wann immer mƶglich, der Vergleich mit einem Vor-EKG im supraventrikulƤren Rhythmus. Besteht eine unverƤnderte QRS-Morphologie, schliesst dies eine ventrikulƤre Tachykardie aus. Des Weiteren wurden diverse Algorithmen entwickelt, welche anhand von vordefinierten EKG-Kriterien in der Differenzierung zwischen ventrikulƤr und supraventrikulƤr helfen sollen. Diese vermƶgen aber alle nicht die Beurteilung im klinischen Kontext zu ersetzen, da keiner eine genĆ¼gende SensitivitƤt und SpezifitƤt aufweist. Einer der ersten und in der Praxis hƤufig verwendeten Algorithmen basiert auf den Brugada-Kriterien (vgl. Tab. 2). Trifft eines der genannten Kriterien zu, erhƶht dies die Wahrscheinlichkeit eines ventrikulƤren Ursprungs der Tachykardien. Vorbestehender Schenkelblock: In Abbildung 3 zeigt sich ein tachykardes Vorhofflimmern bei gleichzeitig bestehendem Linksschenkelblock. Der Linksschenkelblock (LSB) lƤsst sich im EKG erkennen am breiten QRS-Komplex mit typischerweise Ć¼berdrehter Linksachse verbunden mit negativen QRS-Komplexen in V1/V2 und positiven QRS-Komplexen V5/V6.
Ein erstmalig dokumentierter LSB ist immer abklƤrungsbedĆ¼rftig, um eine zugrundeliegende Erkrankung nicht zu verpassen. Bei unserem 63-jƤhrigen Patienten (Abb. 3 und 4) ist der Schenkelbock auf die dilatative Kardiomyopathie zurĆ¼ck zu fĆ¼hren, was bei dieser Grunderkrankung hƤufige Folge ist. Weitere hƤufige Ursachen sind eine koronare Herzkrankheit oder Hypertrophie des linken Ventrikels. Kammertachykardie (Abb 5): Zur Differentialdiagnose dieser regelmƤssigen Breitkomplextachykardie sind die erwƤhnten Brugada-Kriterien (siehe Tab.ā2) hilfreich.
AbklƤrung: Die weitere AbklƤrung inkl. Koronarangiographie zeigte keine strukturelle Kardiopathie oder zugrundeliegende kardiologische Erkrankung. Anhand des EKGs vermuten wir eine benigne Kammertachykardie aus dem linksventrikulƤren Ausflusstrakt. Therapie: Diese wƤre einer elektrophysiologischen Untersuchung und Ablation zugƤnglich, alternativ kann hier medikamentƶs ein Klasse 1c-Antiarrhythmikum (z.B. Flecainid) eingesetzt werden.
Jede Tachykardieāāāselbst die meist gut tolerierten supraventrikulƤren Reentrytachykardienāāāist potentiell kreislaufrelevant. DafĆ¼r gefƤhrdet sind insbesondere Patienten mit vorbestehender systolischer oder diastolischer Herzinsuffizienz, da durch die Rhythmusstƶrung hƤufig die ventrikulƤre FĆ¼llung durch eine synchronisierte atriale Kontraktion wegfƤllt. Die abschliessende Beurteilung des EKGs und Festlegen der Therapie erfordert Erfahrung und hƤufig auch einen Moment Zeit. Bestehen Zeichen einer hƤmodynamischen InstabilitƤt, dann ist die Therapie aller Tachykardien die elektrische Kardioversion.
Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Die Eingrenzung der Differentialdiagnosen von Tachykardien gelingt durch die Einteilung in RegelmƤssigkeit und QRS-Dauer, nach
Mƶglichkeit soll immer mit einem Vor-EKG verglichen werden.
Bei regelmƤssigen Schmalkomplextachykardien besteht die erste Massnahme in einem vagalen Manƶver, fĆ¼hrt dies nicht zum Erfolg,
ist die intravenƶse Gabe von Adenosin die Methode der Wahl zur
Diagnostik und Therapie.
Wichtigste ā weil potentiell gefƤhrlichste ā Differentialdiagnose von Breitkomplextachykardien ist die ventrikulƤre Tachykardie. Jedoch kann jede supraventrikulƤre Tachykardie mit einem breiten QRS-
Komplex einhergehen, sofern eine Aberranz besteht. Hilfreich zur
Differenzierung sind zum Beispiel die Brugada-Kriterien.
Protonenpumpenhemmer (PPI) gehƶren zu den meist verschriebenen Medikamenten weltweit. In den letzten Jahren kamen immer mehr Bedenken bezĆ¼glich Ć¼bermƤssigen Einsatzes und Nebenwirkungen auf. Die meisten der postulierten Nebenwirkungen wurden jedoch lediglich in retrospektiven und Beobachtungsstudien evaluiert und zeigen widersprĆ¼chliche und schwache Assoziationen mit einem wesentlichen Risiko. Das Risiko von Nebenwirkungen sollte deshalb kein Grund sein, Ihren Patienten PPI vorzuenthalten. Die richtige Indikation sowie deren Evaluation im Langzeit-Verlauf bleibt das Wichtigste. Nutzen und Risiko werden im Folgenden adaptiert nach (1) diskutiert.
Der Magen ist das einzige Organ, das SƤure mit einem pH <ā2 produziert. Dies ist sowohl wichtig fĆ¼r das Abtƶten von Bakterien, die mit der Nahrung aufgenommen werden, als auch fĆ¼r die Verdauung und die Absorption mehrerer Nahrungsbestandteile wie Proteine, Eisen, Kalzium und Vitamin B12.
Vorteile von PPI in der Langzeitanwendung
PPI blockieren die SƤuresekretion wƤhrend des Tages wirkungsvoll. Die SƤureblockade steigt nach peroraler Einnahme von PPI in den ersten 3-5 Tagen graduell an, weil immer nur derjenige Teil der Protonenpumpen blockiert wird, der im aktiven, SƤure-sezernierenden Status ist. Um sich an die Protonenpumpen binden zu kƶnnen, brauchen PPI hochkonzentriertes H2 zur Aktivierung. Diejenigen Protonenpumpen, die gerade nicht aktiv SƤure sezernieren, kƶnnen nicht blockiert werden. Anders als bei den H2-Blockern gibt es deshalb kein ToleranzphƤnomen, auch nicht in der Langzeitanwendung. V.a. tagsĆ¼ber verliert die Kraft der SƤuresuppression Ihre Wirkung auch mit der Zeit nicht. PPI gehƶren zu den Ā«MarathonlƤufernĀ», nicht Ā«Kurzstrecken-SprinternĀ» (1).
PPI werden fast ausschliesslich Ć¼ber die Leber metabolisiert, nicht Ć¼ber die Niere. Eine Niereninsuffizienz beeinflusst ihre Wirkung deshalb nicht.
FĆ¼r die Erhaltungstherapie bei gastroƶsophagealer Refluxerkrankung (GERD) und zur Prophylaxe von gastroduodenalen Ulzera unter NSAR und Aspirin ist eine Langzeitanwendung von PPI notwendig (2,ā3). Nicht so bei funktioneller Dyspepsie oder hypersensitivem Ćsophagus, wo PPI bei Bedarf angewendet werden kƶnnen. GERD-Patienten klagen oft Ć¼ber postprandiale Refluxsymptome, weil zur Verdauung der Nahrung SƤure produziert wird. Da die SƤuresuppression einer einzelnen PPI-Morgendosis fĆ¼r den Tag ausreicht, kƶnnen PPI 1āxā/ād effektiv eingesetzt werden, um Reflux oder ƶsophageale Erosionenā/āUlzera zu verhindern. Wichtig ist eine Verabreichung 30-60min vor der Mahlzeit, damit der Wirkstoff im Blut ist, bevor die SƤure zur Verdauung der Nahrung produziert wird. Wird die Medikation erst nach dem Essen eingenommen, wenn die gesamte SƤure bereits produziert wurde, bleibt die Wirkung praktisch aus. Bei kontinuierlicher Anwendung liegt das Wiederauftreten von GERD-Symptomen wƤhrend 1 Jahres <ā15%, im Gegensatz zu >ā50% ohne Erhaltungstherapie (4,ā5). Verglichen mit H2-Blockern sind PPI wirksamer. Des Weiteren werden PPI eingesetzt, um die neoplastische Transition eines Barrett-Ćsophagus zu Dysplasieā/āAdenokarzinom lƤngerfristig zu verhindern, obwohl dies nicht ganz klar bewiesen ist (6).
Nachteile von PPI in der Langzeitanwendung
Die Nebenwirkungen der PPI kƶnnen in 2 Gruppen unterteilt werden: die SƤure-unabhƤngigen und die SƤure-abhƤngigen.
Die meisten Nebenwirkungen der Gruppe, die von der SƤureblockade abhƤngen, treten in der Langzeitanwendung auf. Die von der SƤure unabhƤngigen Nebenwirkungen werden sowohl in der Langzeit- als auch in der Kurzzeitanwendung beobachtet (Tab.ā1).
SƤure-unabhƤngige Nebenwirkungen
Mƶgliche allergische Reaktionen
Anaphylaxie, Panzytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, hƤmolytische AnƤmie, akuter Leberschaden, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson Syndrom, interstitielle Nephritis und Rhabdomyolyse werden unter PPI selten beschrieben. Dies sind unspezifische allergische Reaktionen, die auch unter anderen Medikamenten auftreten (7,ā8). UnerklƤrte HautlƤsionen, Fieber oder generelles Unwohlsein nach Beginn einer PPI-Therapie sollten Ihnen gemeldet werden. Es ist deshalb empfohlen, in den ersten Wochen einer PPI-Therapie wegen mƶglicher Nebenwirkungen eine Folgekonsultation zu vereinbaren.
Mikroskopische Kolitis (Kollagenkolitis)
Von Patienten unter PPI wird oft Ć¼ber Diarrhoe geklagt. Ein Teil der FƤlle kann wahrscheinlich mit einer kollagenen Kolitis erklƤrt werden, die diagnostiziert wird durch Diarrhoe und histopathologische VerƤnderungen in der Koloskopie. PPI-Gebrauch ist assoziiert mit erhƶhtem Risiko einer kollagenen Kolitis (hazard ratio 4.5) (9). Die PPI-bedingte kollagene Kolitis ist meist selbstlimitierend nach Sistieren der Medikation. Bei Auftreten von Diarrhoe unter neu begonnener PPI-Therapie muss jedoch an eine kollagene Kolitis gedacht werden.
Akute interstitielle Nephritis und chronische Nierenkrankheit
PPI kƶnnen mit einer interstitiellen Nephritis zusammenhƤngen, mƶglicherweise auf Grund einer allergischen Reaktion, wobei der genaue Mechanismus nicht klar ist. In Biopsien wurde von 70% medikamenten-bedingter interstitieller Nephritis berichtet, davon 14% durch PPI (10). ZusƤtzlich zum akuten Nierenschaden wurde auch von chronischer Nierenkrankheit berichtet, die mit PPI vergesellschaftet sein soll, obwohl die Hazard Ratio bescheiden war (1.1-1.5) und die Resultate nur auf Observationsstudien beruhen (11,ā12). Fazit ist, dass Patienten unter PPI sicherheitshalber regelmƤssig bzgl. Nierenfunktion kontrolliert werden sollten, auch wenn ein Zusammenhang mit PPI nicht klar bewiesen werden konnte.
Medikamenten-Interaktionen
Wie viele andere Medikamente (Diazepam, Phenytoin, Warfarin) werden PPI teilweise durch das Leberenzym CYP2C19 metabolisiert. Die KapazitƤt dieses Enzyms ist jedoch beschrƤnkt. Deshalb kann die pharmakologische Wirkung anderer Medikamente durch PPI-Gabe beeinflusst werden. Clopidogrel z.B. braucht CYP2C19 zur Aktivierung. Bei Patienten unter Clopidogrel kƶnnten PPI deshalb die anti-thrombotische Wirkung abschwƤchen und das Risiko fĆ¼r kardiovaskulƤre Ereignisse erhƶhen. Dies wurde kĆ¼rzlich postuliert. Zusammenfassend kann aber gesagt werden, dass gemƤss aktueller Datenlage (darunter auch die berĆ¼hmte COGENT-Studie) keine Empfehlung gegen den Gebrauch von PPI bei Patienten mit Clopidogrel besteht (13,ā14). Der Evidenzgrad der vorliegenden Studien war nicht adƤquat genug, um klinisch relevante Entscheidungen zu fƤllen.
Demenz
Vor Kurzem wurden 2 retrospektive Publikationen aus deutschen Datenbanken verƶffentlicht, in denen bei Ƥlteren Patienten unter PPI von einem erhƶhten Risiko fĆ¼r Demenz berichtet wurde. Die Hazard Ratio war bescheiden (1.38 und 1.44), es wurde von einem potenziellen cerebralen Schaden durch erhƶhte Spiegel von Amyloid-Beta-Peptiden gesprochen. 3 retrospektive Studien in den USA und Europa konnten diese Statistik jedoch nicht bestƤtigen. KĆ¼rzlich widerlegte eine prospektive Populations-Studie diese Aussage sogar eindeutig. PPI sollten nicht vermieden werden wegen Bedenken bezĆ¼glich Demenz (15).
Weitere
KĆ¼rzlich wurde ein erhƶhtes Risiko fĆ¼r zerebrale IschƤmie, KHK und sogar verminderte Lebenserwartung im Zusammenhang mit PPI propagiert. Dies waren jedoch retrospektive Studien aus Datenbanken, die fĆ¼r andere Zwecke erstellt worden waren. Es wurde diesbezĆ¼glich keine prospektive Untersuchung durchgefĆ¼hrt. Die VerlƤsslichkeit dieser retrospektiven Studien ist nicht hoch. Nur Odds ratios (OR) von >ā2-3 gelten als klinisch relevant. Die OR fĆ¼r diese Krankheiten betrug 1-2 und ist daher klinisch nicht relevant (16).
SƤure-abhƤngige Nebenwirkungen
Pneumonie
Der bakterizide Effekt des Magensaftes ist unter PPI vermindert, weil der Magen-pH erhƶht wird. ZusƤtzlich sollen PPI auch die anti-bakterielle ImmunitƤt vermindern, indem sie die lysosomale EnzymaktivitƤt herabsetzen (17). In retrospektiven Studien wurde gezeigt, dass das Pneumonie-Risiko bei GERD-Patienten zwar in den ersten 30 Tagen nach Beginn einer PPI-Therapie, nicht aber im Langzeit-Verlauf anstieg (18). Untersuchungen bei Patienten, die PPI zur PrƤvention von NSAR-Ulzera bekamen, zeigten kein erhƶhtes Risiko fĆ¼r eine Pneumonie (19). Auch eine Meta-Analyse von prospektiven randomisierten Studien ergab kein erhƶhtes Pneumonie-Risiko (20).
Gastrointestinale Infekte
Salmonella und Campylobacter sind sƤure-labile Bakterien und es ist nachvollziehbar, dass sie den Gastrointestinaltrakt allenfalls eher befallen kƶnnen, wenn die SƤureproduktion auf Grund einer PPI-Therapie vermindert ist. Die Datenlage diesbezĆ¼glich ist aber kontrovers. Es gibt sowohl Studien, die eine erhƶhte InfektanfƤlligkeit fĆ¼r Salmonella und Campylobacter gezeigt haben, als auch solche, die dies nicht aufzeigen konnten (21,ā22).
Die Clostridium difficile-Enteritis ist in westlichen LƤndern wegen der ansteigenden Antibiotika-Resistenz ein zunehmendes Problem. Ein erhƶhtes Risiko fĆ¼r eine Infektion besteht unter Langzeitanwendung von PPI mit einer OR von 1.5-2.0 (21). Ein Zusammenhang mit komplizierten KrankheitsverlƤufen oder rezidivierenden C. difficile-Infektionen konnte aber nicht eindeutig festgestellt werden (23).
Neuroendokrine Tumoren des Magens
Nach dem Beginn des weltweiten PPI-Gebrauchs wurden nur vereinzelte FƤlle von gastrischen Karzinoid-Tumoren beschrieben. Ein Zusammenhang mit der PPI-Verabreichung ist nicht klar (24). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das Risiko von gastrischen Karzinoid-Tumoren wƤhrend Langzeitanwendung von PPI klinisch nicht relevant ist.
Mukosale Hypertrophie im Fundus
Eine durch PPI verursachte HypergastrinƤmie fĆ¼hrt zur mukosalen Hypertrophie im Fundus. Dies ist v.a. bei der Langzeit-Anwendung von PPI der Fall und bei Helicobacter-negativen Patienten. Das abrupte Absetzen einer PPI-Therapie hat deshalb eine SƤure-Ćberproduktion und damit ein Rebound-PhƤnomen zur Folge (25). Dies macht eine intermittierende PPI-Therapie schwierig.
VerƤnderungen im Mikrobiom und bakterielle Fehlbesiedlung des DĆ¼nndarms
PPI sollen das Mikrobiom verƤndern und die Zahl der Streptokokken in der Mundhƶhle vermehren (26). Die klinische Relevanz einer Mikrobiom-VerƤnderung durch PPI ist allerdings aktuell nicht klar. Dazu erhƶht eine PPI-Therapie die Bakterien-Dichte in Duodenum und Jejunum. Bei >ā=ā100ā000 Keimen/ml DĆ¼nndarminhalt wird eine bakterielle Fehlbesiedlung des DĆ¼nndarms diagnostiziert.
VerƤnderte Absorption von MikronƤhrstoffen (Mg, Eisen, Kalzium, Vitamin B12)
Die Hypothese einer HypomagnesiƤmie unter PPI basiert auf einer selektiven Malabsorption im DĆ¼nndarm, verursacht durch das verƤnderte Mikro-Milieu bei erhƶhtem pH. Die Studienlage ist aber nicht eindeutig (27). Konsequenz davon ist die Empfehlung einer periodischen Messung des Serum-Magnesiums unter Langzeit-Therapie mit PPI.
Einige MikronƤhrstoffe benƶtigen die MagensƤure fĆ¼r eine effektive Absorption, z.B. Eisen, Kalzium und Vitamin B12. Wenn die Eisenreserven im Kƶrper tief sind, reguliert die duodenale Mukosa automatisch die Eisenabsorption hoch. Deshalb tritt lediglich wegen einer PPI-Therapie selten ein Eisenmangel auf. BezĆ¼glich verminderter Kalzium-Absorption mit daraus resultierender Osteoporose und vermehrten KnochenbrĆ¼chen gibt es in verschiedenen Untersuchungen keinen klaren Zusammenhang zur PPI-Gabe (28). Ćber die Vitamin B12-Absorption unter PPI-Therapie bestehen mehrere Studien, die kontrovers ausfielen und keine klinische Relevanz aufzeigen konnten.
DrĆ¼senkƶrperzysten
PPI-Therapie bei Helicobacter-negativen Patienten fĆ¼hrt gern zur Bildung von multiplen DrĆ¼senkƶrperzysten. Dies sind kleine, benigne Magenpolypen. Sie verschwinden nach Sistieren der PPI-Therapie wieder. Empfohlen ist eine endoskopische Resektion bei Polypen >1cm, ansonsten haben sie keine klinische Relevanz (29). Bei aussergewƶhnlich starkem Auftreten sollte mittels Koloskopie eine familiƤre adenomatƶse Polyposis (FAP) ausgeschlossen werden, die mit der PPI-Einnahme aber nichts zu tun hat.
Magenkarzinome
Es fehlt die Evidenz, dass eine Langzeitanwendung von PPI zu Magenmukosaatrophie oder Metaplasiebildung fĆ¼hrt (30). Patienten mit Helicobacter-Infektion zeigen unter Langzeit-Therapie mit PPI hƤufiger eine Mukosaatrophie im Korpus als Helicobacter-negative Patienten. Deshalb ist eine Helicobacter-Eradikation vor Langzeit-Therapie mit PPI empfehlenswert. Eine mƶgliche Folge ist das Fortschreiten der Atrophie und Metaplasie zur Dysplasie. Auch dies kann aber nicht eindeutig belegt werden. Es wurden Magenkarzinome beschrieben, die aber im Zusammenhang mit einer perniziƶsen AnƤmie und chronischen Gastritis auftraten, nicht mit einer PPI-Therapie (31,ā32).
Kolonkarzinome
Einige Kolonkarzinome haben Gastrinrezeptoren. So kƶnnte eine durch PPI induzierte HypergastrinƤmie zu einem erhƶhten Kolonkarzinomrisiko fĆ¼hren. Basierend auf mehreren Beobachtungsstudien zeigt sich dafĆ¼r aber keine Evidenz (33).
Spontanbakterielle Peritonitis und hepatische Encephalopathie
Bei Leberzirrhose und Aszites kƶnnen wegen erhƶhter PermeabilitƤt der intestinalen Mukosa Darmbakterien in den Aszites penetrieren. PPI sollen das Risiko sowohl fĆ¼r eine spontanbakterielle Peritonitis (hazard ratio 1.4-5.0) als auch fĆ¼r das Auftreten einer hepatischen Encephalopathie aus diesem Grund erhƶhen. Auch diesbezĆ¼glich ist die Datenlage aber kontrovers (34,ā35).
Medikamenten-Interaktionen
Die pharmakologische Wirkung von Medikamenten, fĆ¼r welche die MagensƤure zur Absorption wichtig ist (z.B. Digoxin), kƶnnen durch gleichzeitige PPI-Gabe beeinflusst werden. Die KompatibilitƤt der verschiedenen Medikamente, insbesondere bei Polypharmazie, sollte deshalb auch bei PPI beachtet werden.
Fazit
Am Wichtigsten ist die richtige Indikation vor Verschreibung einer lƤngerfristigen PPI-Therapie. Nebenwirkungen von PPI sind grundsƤtzlich selten und zeigen eine schlechte Evidenz, treten aber hauptsƤchlich unter Langzeit-Behandlung auf. Potenzielle Nebenwirkungen sollten die Vorteile der Therapie nicht Ć¼berragen. Als klinisch relevante Nebenwirkungen kƶnnen die Kollagenkolitis und bakterielle Fehlbesiedlung des DĆ¼nndarms genannt werden. Des Weiteren besteht ein diskret erhƶhtes Risiko fĆ¼r gastrointestinale Infekte, v.a. Clostridien. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte wegen mƶglicher spontanbakterieller Peritonitis und hepatischer Encephalopathie die Indikation fĆ¼r eine PPI-Therapie gut Ć¼berlegt werden.
Bei der Behandlung von GERD, gastroduodenalen Ulzera oder einer Helicobacter-Eradikation liegen die Vorteile klar auf Seite der PPI-Therapie, wƤhrend bei funktioneller Dyspepsie oder hypersensitivem Ćsophagus die Datenlage fĆ¼r eine erfolgversprechende Therapie limitiert ist. Um lediglich einen geringen therapeutischen Effekt zu erzielen, sollte das Risiko von Nebenwirkungen vermieden werden, auch wenn es klein ist. Wenn der erwartete therapeutische Nutzen hingegen gross ist, kann ein tiefes Nebenwirkungs-Risiko akzeptiert werden.
Dr. med. Mirjam Hiestand
Klinik fĆ¼r Gastroenterologie/Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen
mirjam.hiestand@kssg.ch
Dr. med. Claudia Krieger-GrĆ¼belā
Klinik fĆ¼r Gastroenterologie und Hepatologie
HOCH Health Ostschweiz
Kantonsspital St. Gallen
Prof. Dr. med. Jan Borovicka
Klinik fĆ¼r Gastroenterologie/Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen
Die Autoren/innen geben an, keine Interessens-konflikte im Zusammenhang mit dem vorgelegten Manuskript zu haben.
PPI gehƶren zu den meistverschriebenen Medikamenten weltweit.
Das Nutzen/Risiko-Profil liegt zu Gunsten der PPI. Nebenwirkungen sind selten und klinisch oft nicht relevant. Die meisten der postulierten Nebenwirkungen wurden in retrospektiven und Beobachtungsstudien evaluiert und zeigen widersprĆ¼chliche und schwache Assoziationen mit einem wesentlichen Risiko.
Die beste Evidenz haben die Kollagenkolitis und die bakterielle
Fehlbesiedlung des DĆ¼nndarms. FĆ¼r gastrointestinale Infekte (v.a. Clostridien) besteht ein leicht erhƶhtes Risiko. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte wegen mƶglicher spontanbakterieller Peritonitis und hepatischer Encephalopathie die Indikation fĆ¼r eine PPI-Therapie gut Ć¼berlegt werden.
Abgewogen werden sollte das Nutzen/Risiko-Profil. Bei geringem therapeutischem Effekt wie funktioneller Dyspepsie sollten PPI mƶglichst nur bei Bedarf angewendet werden, nicht lƤngerfristig. Bei der Prophylaxe von gastralen Ulzera oder GERD Ć¼berwiegen jedoch die Vorteile.
1. Yoshikazu Kinoshita, Norihisa Ishimura, and Shunji Ishihara. Advantages and
Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use. J Neurogastroenterol Motil 2018; 24: 182-196.
2. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, et al. Esomeprazole 20 mg vs. pantoprazole 20 mg for maintenance therapy of healed erosive oesophagitis: results from the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:803-811.
3. Kinoshita Y, Kato M, Fujishiro M, et al. Efficacy and safety of twice- daily rabeprazole maintenance therapy for patients with reflux esophagi- tis refractory to standard once-daily proton pump inhibitor: the Japan- based EXTEND study. J Gastroenterol 2017;28:1-11.
4. Pace F, Annese V, Prada A, et al. Rabeprazole is equivalent to omepra- zole in the treatment of erosive gastro-oesophageal reflux disease. A randomised, double-blind, comparative study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis, followed by a maintenance open-label, low-dose therapy with rabeprazole. Dig Liver Dis 2005;37:741-750.
5. Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al. Endoscopic assessment of oe- sophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-180.
6. Singh S, Garg SK, Singh PP, Iyer PG, El-Serag HB. Acid-suppressive medications and risk of oesophageal adenocarcinoma in patients with Barrettās oesophagus: a systematic review and meta-analysis. Gut 2014;63:1229-1237.
7. Choi SW, Han JM, Bae YJ, et al. Lessons from two cases of anaphylaxis to proton pump inhibitors. J Clin Pharm Ther 2012;37:614-616.
8. Dury S, Nardi J, Gozalo C, Lebargy F, Deslee G. Agranulocytosis in- duced by
proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012;46:859.
9. Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1124-1128.
10. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, et al. Biopsy-proven acute intersti- tial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014;64:558- 566.
11. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016;176:238-246.
12. Arora P, Gupta A, Golzy M, Patel N, Carter RL, Jalal K, Lohr JW. Proton pump inhibitors are associated with increased risk of develop- ment of chronic kidney disease. BMC Nephrol 2016;17:112.
13. Gao QP, Sun Y, Sun YX, Wang LF, Fu L. Early use of omeprazole benefits patients with acute myocardial infarction. J Thromb Throm- bolysis 2009;28:282-287.
14. Ren YH, Zhao M, Chen YD, et al. Omeprazole affects clopidogrel ef- ficacy but not ischemic events in patients with acute coronary syndrome undergoing elective percutaneous coronary intervention. Chin Med J 2011;124:856-861.
15. Gray SL, Walker RL, Dublin S, et al. Proton pump inhibitor use and dementia risk: prospective population-based study. J Am Geriatr Soc 2017;66:247-253.
16. Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology 2017;153:35-48.
17. Liu W, Baker SS, Trinidad J, et al. Inhibition of lysosomal enzyme activities by proton pump inhibitors. J Gastroenterol 2013;48:1343-1352.
18. Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump āØinhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment āØPharmacol Ther 2010;31:1165-1177.
19. Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: rep- āØlicated cohort studies with meta-analysis. Gut 2014;63:552-558.
20. Sultan N, Nazareno J, Gregor J. Association between proton pump in- hibitors and respiratory infections: a systematic review and meta-analysis āØof clinical trials. Can J Gastroenterol 2008;22:761-766.
21. Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Phar- āØmacol Ther 2011;34:1269-1281.
22. Brophy S, Jones KH, Rahman MA, et al. Incidence of Campylobacter āØand
Salmonella infections following first prescription for PPI: a cohort āØstudy using
routine data. Am J Gastroenterol 2013;108:1094-1100.
23. Faleck DM, Salmasian H, Furuya EY, Larson EL, Abrams JA, Freed- berg DE.
Proton Pump Inhibitors Do Not Increase Risk for Clostrid- ium difficile Infection in the Intensive Care Unit. Am J Gastroenterol āØ2016;111:1641-1648.
24. Haga Y, Nakatsura T, Shibata Y, et al. Human gastric carcinoid detected during long-term antiulcer therapy of H2 receptor antagonist and proton pump inhibitor. Dig Dis Sci 1998;43:253-257.
25. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE, McColl KE. Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression and Helicobacter pylori status. Gastroenterology 1999;116:239-247.
26. Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016;65:749-756.
27. Biyik M, Solak Y, Ucar R, et al. Hypomagnesemia among outpatient long-term proton pump inhibitor users. Am J Ther 2017;24:e52-e55.
28. Hansen KE, Jones AN, Lindstrom MJ, et al. Do proton pump inhibi-āØtors decrease calcium absorption? J Bone Miner Res 2010;25:2786-āØ2795.
29. Choudhry U, Boyce HW Jr, Coppola D. Proton pump inhibitor- associated gastric polyps: a retrospective analysis of their frequency, and endoscopic, histologic, and ultrastructural characteristics. Am J Clin Pathol 1998;110:615-621.
30. Song H, Zhu J, Lu D. Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric pre-malignant lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CDO1O623.
31. Lundell L, Vieth M, Gibson F, Nagy P, Kahrilas PJ. Systematic review: the effects of long-term proton pump inhibitor use on serum gastrin levels and gastric histology. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(6):649-63.
32. Ko Y, Tang J, Sanagapalli S, Kim BS, Leong RW. Safety of proton pump inhibitors and risk of gastric cancers: review of literature and pathophysiological mechanisms. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(1):53-63.
33. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, Pedersen L, Baron JA, SĆørensen HT. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a popula- tion-based, case-control study. Gastroenterology 2007;133:755-760.
34. Dam G, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial perito- nitis in patients with cirrhosis with ascites. Hepatology 2016;64:1265- 1272.
35. Kim JH, Lim KS, Min YW, et al. Proton pump inhibitors do not in- crease the risk for recurrent spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2017;32:1064-1070.
Beim gesunden Erwachsenen liegt die Konzentration des Serum-Bilirubins unter 17 Ī¼mol/l, davon weniger als 5% in konjugierter Form. Obgleich Ikterus und HyperbilirubinƤmie oft synonym verwendet werden, ist ein Ikterus erst ab einem Serum Bilirubin von mehr als 34 Ī¼mol/l, also einem zweifachen des oberen Normwertes, klinisch zu diagnostizieren. Die GelbverfƤrbung lƤsst sich als erstes und am besten am Aussenrand der Konjunktiven und an der oralen Mucosa, insbesondere unter der Zunge erkennen. Die weitere AbklƤrung eines Ikterus ist kritisch, da es das erste und einzige klinische Zeichen einer relevanten Lebererkrankung sein kann (1).
Eine HyperbilirubinƤmie lƤsst sich nach dem Ć¼berwiegenden Gallenpigment in zwei Kategorien einteilen:
1. Erhƶhung des unkonjugierten (indirekten) Serum-Bilirubins z.B. durch vermehrte Bildung von Bilirubin, gestƶrte Aufnahme von Bilirubin in die Leber oder gestƶrte Bilirubinkonjugation.
2. Erhƶhung des unkonjugierten wie auch des konjugierten Bilirubins aufgrund einer hepatozellulƤren Erkrankung, Stƶrung der kanalikulƤren Exkretion, gestƶrte Wiederaufnahme von konjugiertem Bilirubin oder einer Gallenwegsobstruktion (1).
Indirekte HyperbilirubinƤmie
A. Gesteigerte Bildung von Bilirubin
a. ExtravaskulƤre HƤmolyse ā im Rahmen der meisten hƤmolytischen Erkrankungen kommt es zu einem vermehrten Abbau von Erythrozyten durch phagozytierende Zellen in Milz, Knochenmark und Leber.
b. Extravasation von Erythrozyten ā Beim Austritt von Erythrozyten in die Pleura- oder Peritonealhƶhle oder ins Gewebe kommt es zur Phagozytose durch Gewebsmakrophagen und zum vermehrten Anfall von Bilirubin.
c. IntravaskulƤre HƤmolyse ā Hierbei wird Bilirubin vor allem in Leber und Nieren gebildet und intravasal an Haptoglobin gebunden. Haptoglobin kann bei ausgeprƤgter HƤmolyse depletiert werden.
d. Dyserythropoese ā gestƶrter Einbau von Bilirubin in die Erythrozyten, wie unter anderem bei der megaloblastischen und sideroblastischen AnƤmie, schwerer EisenmangelanƤmie oder Bleivergiftungen (2).
e. HƤmolyse bei kƶrperlichem Stress ā hierbei kann es zu einem bis zu 10fachen Anstieg der Bilirubinproduktion kommen. Bei Patienten mit normaler Leberfunktion ist allerdings die KapazitƤt fĆ¼r die Konjugation weit hƶher als selbst ein massiver Anfall von unkonjugiertem Bilirubin, so dass die kanalikulƤre Exkretion zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird (3). Konjugiertes Bilirubin wird dann renal eliminiert und die Serumspiegel steigen nicht Ć¼ber 68 Ī¼mol/l. Beim Leberkranken hingegen kann es zu erheblichen Anstiegen des Serum Bilirubins kommen. Bei diesen Patienten kommt es zu einem gemischten Anstieg von unkonjugiertem und konjugiertem Bilirubin.
f. Im Gegensatz dazu findet sich bei Patienten mit einer erblichen Stƶrung der Konjugation, wie z.B. dem Morbus Meulengracht, eine isolierte unkonjugierte HyperbilirubinƤmie, da der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Elimination hier die Konjugation ist (4).
g. Von besonderer Bedeutung ist der Bilirubin Spiegel fĆ¼r die Diagnose des akuten Leberversagens bei Morbus Wilson. In dieser Situation findet sich eine normale oder ungewƶhnlich niedrige alkalische Phosphatase (AP) wohingegen aufgrund der pathognomonischen HƤmolyse die Bilirubinwerte hoch sind. Beim erwachsenen Patienten mit akutem Leberversagen liegt die SensitivitƤt einer AP (IU/ml)/Bilirubin (mg/dl) Ratio von <ā4 bei 94, die SpezifitƤt sogar bei 96% (5).
B. Verminderter Abbau von Bilirubin
a. Gestƶrte hepatische Bilirubinaufnahme – Sowohl eine Stƶrung des Bilirubintransports in die Leber wie auch eine gestƶrte Aufnahme in den Hepatozyten kƶnnen zu erhƶhten Bilirubinspiegeln fĆ¼hren. Ersteres kann durch eine Herzinsuffizienz oder portosystemische Shunts bedingt sein, letzteres medikamentƶs (z.B. Rifampicin, Probenecid) sowie in manchen FƤllen des
Morbus Meulengracht.
b. Gestƶrte Bilirubinkonjugation ā eine reduzierte Glucuronidierung infolge verminderter oder fehlender UDP-Glucuronosyltransferase-AktivitƤt ist Merkmal einiger erworbener und erblicher Erkrankungen. Hierzu zƤhlen Crigler-Najjar Syndrom Typ I und Typ II sowie der bereits erwƤhnte Morbus Meulengracht. Hyperthyroidismus und Ethinylestradiol-haltige Kontrazeptiva wie auch einige Antibiotika (Gentamicin) kƶnnen die Glucuronidierung inhibieren (6). Auch fortgeschrittene LeberschƤden gehen oft mit einer reduzierten Glucuronidierung einher.
Direkte HyperbilirubinƤmie
Bei den erworbenen Erkrankungen, die zu einer direkten HyperbilirubinƤmie fĆ¼hren, lassen sich einige grundlegende Pathomechanismen unterscheiden: Obstruktion der Gallen-wege mit extrahepatischer Cholestase, intrahepatische Cholestase und hepatozellulƤre SchƤdigungen.
A. Gallenwegsobstruktion ā es akkumulieren sowohl unkonjugiertes wie auch konjugiertes Bilirubin innerhalb der Hepatozyten, hierbei kann es auch zur Dekonjugation kommen und erneut dekonjugiertes Bilirubin gebildet werden (7). Ikterus aufgrund einer Gallenwegsobstruktion beim Erwachsenen hat zahlreiche Differentialdiagnosen: Gallensteinleiden mit der Sonderform des Mirizzi-Syndrom, bei dem die durch einen Zystikusstein gestaute Gallenblase den Hauptgallengang komprimiert. Daneben Tumoren mit intra- oder extraluminaler Obstruktion, PrimƤr Sklerosierende Cholangitis, die intra- wie extrahepatische Gallenwege betreffen kann, parasitƤrer Befall mit Ascaris oder Leberegeln (Chlonorchis und Fasciola), Lymphome, AIDS Cholangiopathie, die durch Cryptosporidien, CMV oder aber HIV selbst verursacht wird (8), akute und chronische Pankreatitis sowie postinterventionelle Strikturen.
B. Intrahepatische Cholestase ā hierbei findet sich ein Ikterus sowie eine erhƶhte Serum AP so dass das Bild einer Gallengangsobstruktion besteht, die Gallenwege aber frei sind. Wichtige Differentialdiagnosen sind: Virale Hepatitiden, die sich mit cholestatischem Bild und starkem Pruritus manifestieren kƶnnen. Alkoholische Steatohepatitis (ASH) die sich mit Cholestase, Fieber und Leukozytose prƤsentieren kann (9). Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zeigt klinisch wie auch histologisch Ćhnlichkeiten mit der ASH. PrimƤr BiliƤre Cholangitis zeigt typischer Weise ein cholangitisches Bild, allerdings finden sich auch hepatozellulƤre SchƤden. Pharmaka und Toxine kƶnnen dosisabhƤngig (anabole Steroide, Ethinylestradiol) oder seltener im Sinne eines allergischen Geschehens Ā«idiosynkratischĀ» zu einer Cholestase fĆ¼hren. Daraus ergibt sich, dass eine sorgfƤltige Medikamenten- und Substanzanalyse bei jeder Cholestase unerlƤsslich ist. Besonders erwƤhnt werden sollen hier unkontrollierte Phytotherapeutika und Ā«pflanzlichen ProdukteĀ», die Ursache fĆ¼r unklare Cholestase und LeberschƤden sein kƶnnen (10).
Sepsis und septisches Kreislaufversagen kƶnnen ebenfalls zu einem cholestatischen Bild fĆ¼hren. Daneben kann Cholestase als paraneoplastisches Syndrom (Stauffer Syndrom) insbesondere bei Nierenzellkarzinomen, gynƤkologischen Malignomen und Prostatakarzinomen beobachtet werden (11). Infiltrationen des Leberparenchyms durch pathologische Prozesse wie Amyloidose, Lymphome oder Tuberkulose kƶnnen ebenfalls ursƤchlich sein. Bei den erblichen Erkrankungen mit intrahepatischer Cholestase und erhƶhtem konjugiertem Bilirubin sind das Dubin-Johnson Syndrom, das Rotor Syndrom, die progressive familiƤre intrahepatische Cholestase (PFIC), die benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC) und die low phospholipid assoziierte Cholelithiasis (LPAC) zu nennen. Bereits in der Neugeborenenperiode manifestieren sich Alagille Syndrom, Cystische Fibrose und manche angeborenen Stƶrungen des Kohlenhydrat-, Fett- oder Gallenmetabolismus mit konjugierter HyperbilirubinƤmie. Totale parenterale ErnƤhrung kann Lebersteatose und Cholestase verursachen, wobei vorbestehende LeberschƤden ein Risikofaktor sind (12).
Bei der SichelzellanƤmie kann es im Rahmen der Hepatischen Krise zu dramatischen Erhƶhungen des Bilirubins und der GallensƤuren kommen (13).
Eine weitere EntitƤt stellt die Intrahepatische Schwangerschafts-cholestase (ICP) dar. Meist steht Pruritus als Anfangssymptom im Vordergrund, im weiteren Verlauf kann Ikterus folgen. Hier ist das erhƶhte Schwangerschaftsrisiko zu bedenken das mit hohen GallensƤurespiegeln einhergeht (14).
C. HepatozellulƤre SchƤdigung ā Bei einer primƤren hepatozellulƤren SchƤdigung stehen in der Laborkontrolle die erhƶhten Transaminasen im Vordergrund, die aber von erhƶhtem Bilirubin und GallensƤuren begleitet werden kƶnnen.
Zusammenfassend
kann dem klinischen Bild des Ikterus und dem laborchemischen Befund der HyperbilirubinƤmie eine Vielzahl von Erkrankungen zugrunde liegen. Hilfreich ist die Differenzierung des Serum- Bilirubins und damit eine erste diagnostische Einordnung. Eine erschƶpfende AbklƤrung des Ikterus ist angesichts der mƶglichen gravierenden Grunderkrankungen unbedingt erforderlich.
Dr. med. Joachim Carl Philipp Mertens
Klinik fĆ¼r Gastroenterologie und Hepatologie
UniversitƤtsspital
8091 ZĆ¼rich
joachim.mertens@usz.ch
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Die Ursachen des Ikterus sind vielfƤltig und kƶnnen hepatischen wie nicht-hepatischen Ursprungs sein
Die Unterscheidung von indirekter und direkter HyperbilirubinƤmie ist fĆ¼r die Differenzialdiagnose wichtig
Eine relevante Lebererkrankung sollte bei jedem Ikterus ausgeschlossen werden.
1. Reisman Y, Gips CH, Lavelle SM, Wilson JH. Clinical presentation of (subclinical) jaundice–the Euricterus project in The Netherlands. United Dutch Hospitals and Euricterus Project Management Group. Hepatogastroenterology 1996; 43:1190-5.
2. Robinson S, Vanier T, Desforges JF, Schmid R. Jaundice in thalassemia minor: a consequence of „ineffective erythropoiesis“. N Engl J Med 1962; 267:523-9.
3. Berk PD, Wolkoff AW, Berlin NI. Inborn errors of bilirubin metabolism. Med Clin North Am 1975; 59:803-16.
4. Jansen PL, Roskams T. Why are patients with liver disease jaundiced? ATP-
binding cassette transporter expression in human liver disease. J Hepatol 2001; 35:811-3.
5. Korman JD, Volenberg I, Balko J, Webster J, Schiodt FV, Squires RH, Jr., Fontana RJ, Lee WM, Schilsky ML, Pediatric, Adult Acute Liver Failure Study G. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available
diagnostic tests. Hepatology 2008; 48:1167-74.
6. Chowdhury JR, Chowdhury NR, Moscioni AD, Tukey R, Tephly T, Arias IM. Differential regulation by triiodothyronine of substrate-specific uridinediphosphoglucuronate glucuronosyl transferases in rat liver. Biochim Biophys Acta 1983; 761:58-65.
7. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Cotransport of reduced glutathione with bile salts by MRP4 (ABCC4) localized to the basolateral hepatocyte membrane. Hepatology 2003; 38:374-84.
8. McCarty M, Choudhri AH, Helbert M, Crofton ME. Radiological features of AIDS related cholangitis. Clin Radiol 1989; 40:582-5.
9. Mendenhall CL, Anderson S, Weesner RE, Goldberg SJ, Crolic KA. Protein-calorie malnutrition associated with alcoholic hepatitis. Veterans Administration Cooperative Study Group on Alcoholic Hepatitis. Am J Med 1984; 76:211-22.
10. Tandon BN, Joshi YK, Sud R, Koshy A, Jain SK, Tandon HD. Follow-up of
survivors of epidemic veno-occlusive disease in India. Lancet 1984; 1:730.
11. Dourakis SP, Sinani C, Deutsch M, Dimitriadou E, Hadziyannis SJ. Cholestatic jaundice as a paraneoplastic manifestation of renal cell carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:311-4.
12. Allardyce DB. Cholestasis caused by lipid emulsions. Surg Gynecol Obstet 1982; 154:641-7.
13. Betrosian A, Balla M, Kafiri G, Palamarou C, Sevastos N. Reversal of liver failure in sickle cell vaso-occlusive crisis. Am J Med Sci 1996; 311:292-5.
14. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, Donaldson O, Chambers J, Egginton E, Weaver J, Nelson-Piercy C, de Swiet M, Warnes G, Elias E, Higgins CF, Johnston DG, McCarthy MI, Williamson C. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000; 9:1209-17.
Unter einer ambulant erworbenen Pneumonie werden Pneumonien verstanden, welche ausserhalb des Spitals bei einem nicht immunkompromittierten Patienten auftreten. Die LetalitƤt dieser im Verlauf hospitalisierten Patienten ist mit bis zu ca. 10% nicht zu unterschƤtzen. Bei vielen erkrankten Senioren kommt eine PolymorbiditƤt komplizierend dazu. Sofern und solange ein kuratives Therapieziel besteht, entscheiden Schweregrad und erwartetes Keimspektrum, sowie ob PolymorbiditƤt vorliegt oder nicht, Ć¼ber die Therapie.
Pneumonien werden in der sogenannten Ā«Pneumonie-TriadeĀ» eingeteilt (Tab. 1). Die ambulant erworbene Pneumonie ist definiert als eine Pneumonie, die durch den Ort des Auftretens (ausserhalb des Spitals) sowie die ImmunitƤt des Patienten (Immunkompetenz) bestimmt wird.
Die ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia CAP) steht dabei im Gegensatz zur nosokomialen Pneumonie (HAP), die definiert ist als eine Pneumonie, die > 48h nach Spitaleintritt bzw. bei Patienten mit einer vorbestehenden Hospitalisation bis vor 3 Monaten auftritt. Bei Pneumonie unter schwergradiger Immunsuppression sind opportunistische Keime zu erwarten.
Polymorbide Patienten sind Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wie COPD, Zystische Fibrose und interstitiellen Lungenerkrankungen. Hepatopathie, Diabetes mellitus und Tumor-
erkrankungen ohne Neutropenie (1).
Die Inzidenz der CAP steigt mit dem Lebensalter. Die Pneumonie des Ƥlteren Menschen (ā„ā65 Jahre) ist mit einer erhƶhten LetalitƤt assoziiert. Pneumonien, die im Seniorenheim erworben werden, stellen die grƶsste Subgruppe der ambulant erworbenen Pneumonie dar. Die hƶchste LetalitƤt haben Patienten mit vorbestehender lƤngerer BettlƤgerigkeit.
Die CAP des jĆ¼ngeren Menschen <ā65āJahre, ohne Grunderkrankung verlƤuft meist milder, die Prognose ist deutlich besser. DarĆ¼ber hinaus besteht ein anderes Erreger-Muster.
Einteilung der ambulant erworbenen Pneumonien
Die Einteilung der CAP erfolgt in die Gruppen 1a, 1b und 2. Die Gruppen definieren sowohl Kriterien fĆ¼r die Hospitalisation als auch den Umfang der mikrobiologischen Diagnostik und Therapiestrategien einschliesslich der initialen antimikrobiellen Therapie. Die Gruppen 1a, 1b und 2 werden unterschieden durch die Kriterien des Allgemeinzustands und des Schweregrads der ambulant erworbenen Pneumonie. Zugehƶrigkeit zur Gruppe 1a ergibt sich durch einen guten AZ, definiert als BettlƤgerigkeit <ā50%, Gruppe 1b durch schlechten AZ, definiert als BettlƤgerigkeit >ā50% des Tages. In der Gruppe 2 besteht eine schwere KomorbiditƤt mit infauster Prognose, somit Palliation als Therapieziel. Sonderformen der ambulant erworbenen Pneumonie sind die ambulant erworbene Aspirations-Pneumonie, sowie Pneumonien im Zusammenhang mit Auslandreisen oder im Rahmen von Epidemien (z. B. Influenza-Pneumonien) oder AusbrĆ¼chen (z. B. Legionellen). Die Aspirationspneumonie geht mit einem verƤnderten Erregerspektrum einher. Aspirationspneumonien erfordern eine AbklƤrung der zugrundeliegenden Ursachen. Bei Pneumonien nach Tropenreisen mĆ¼ssen seltene Ursachen gesucht und ausgeschlossen werden. In Zeiten einer Grippepidemie ist an eine Grippepneumonie zu denken.
Diagnostik bei vermuteter Pneumonie
Zu den klinischen Symptomen einer Pneumonie gehƶren:
1. Atemwegssymptome wie Husten mit oder ohne Auswurf, Dyspnoe, ev. atemabhƤngige thorakale Schmerzen.
2. Allgemeinsymptome wie Fieber oder Hypothermie, allgemeines KrankheitsgefuĢhl (Ā«malaiseĀ») Ā«grippaleĀ» Symptome wie Myalgien, Arthralgien, Cephalgien, Palpitationen, Kreislaufbeschwerden, Diarrhoe.
3. Neurologische Symptome wie Ā«Desorientiertheit (confusion)Ā» insbesondere bei Ƥlteren Patienten.
Die klinische AbklƤrung umfasst die Evaluation des Allgemeinzustands inklusive des Ausmasses der vorbestehenden BettlƤgerigkeit, welche die Prognose verschlechtert sowie eine Evaluation potentiell instabiler KomorbiditƤten (Prognose schlechter). Sodann wird im Einzelnen auf folgende Befunde geachtet: erhƶhte Atemfrequenz, Tachykardie, ev. arterielle Hypotonie, ev. abgeschwƤchte Perkussion Ć¼ber dem Thorax bei Infiltrationen und/oder einem parapneumonischen Pleuraerguss, auskultatorisch inspiratorische RasselgerƤusche bzw. Bronchialatmen. Die beschriebenen Symptome sind nicht spezifisch fĆ¼r die Abgrenzung einer CAP von anderen unteren Atemwegsinfektionen. Die klinische Untersuchung hat jedoch einen hohen negativen prƤdiktiven Wert (4). Mit steigendem Lebensalter prƤsentieren sich Patienten mit Pneumonie zunehmend oligosymptomatisch (5). So ist das Vorliegen von Fieber oder Husten mit Auswurf deutlich seltener. HƤufiger treten Symptome wie Verwirrtheit und Durchfall auf, ggf. sogar als einzige Symptome.
An Zusatzuntersuchungen sollte eine Rƶntgen Thoraxaufnahme angefertigt werden. Eine Thorax Sonographie kann fĆ¼r die Detektion pulmonaler Infiltrate zum Einsatz kommen, wenn zeitnah keine Radiologie verfĆ¼gbar ist. Der radiologische Befund dient zur Erfassung von der Ausdehnung des Befundes (mono-multilobƤr, uni-bilateral), von Begleiterkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz) und von Komplikationen (Pleuraerguss, Abszedierung). Zudem liefert er eine Hilfestellung bei differentialdiagnostischen Ćberlegungen (Lungentuberkulose, Bronchus-Carcinom) und einen Ausgangsbefund, falls eine Kontrolle im Verlauf der Erkrankung indiziert ist. SensitivitƤt und SpezifitƤt sowie ZuverlƤssigkeit des Infiltratnachweises in der Rƶntgen Thoraxaufnahme sind allerdings begrenzt.
Zuweilen bilden sich erst im Verlauf der Erkrankung Infiltrate. In einer Studie wiesen 21% der Patienten mit einer im Verlauf gesicherten Diagnose einer Pneumonie im initialen Rƶntgen Thoraxbild kein Infiltrat auf (6). Zudem besteht bei leicht- bis mittelgradigen Pneumonien eine erhebliche AbhƤngigkeit vom entsprechenden Untersucher hinsichtlich der Beurteilung von Infiltraten. Bei stationƤren Patienten mit einer im Verlauf bestƤtigten Pneumonie, die initial kein radiologisches Korrelat hatten, ist die LetalitƤt erhƶht. EntzĆ¼ndungs-Parameter kƶnnen in dieser Situation weiterhelfen. CRP als Einzelparameter ist relativ unspezifisch und kann verzƶgert ansteigen. Deshalb kann eine zusƤtzliche Bestimmung von Procalcitonin (PCT), welches im Verlauf frĆ¼her ansteigt, sinnvoll sein. Messung der peripheren O2 SƤttigung, ev. arterielle Blutgasanalyse (HypoxƤmie mit schlechterer Prognose).
Mikrobiologische Untersuchung beim Pneumonie Patienten?
Bei Patienten mit leichtgradigen, ambulant behandelbaren Pneumonien ist eine mikrobiologische Diagnostik im Normalfall nicht erforderlich.
Bei allen wegen einer mittelschweren bis schweren Pneumonie hospitalisierten Patienten der Gruppen 1a und 1b soll eine Erregerdiagnostik erfolgen. Diese soll umfassen:
1. Mindestens zwei Blutkulturen, je aerob und anaerob
2. Urin-Antigentest auf Legionellen
3. Urin-Antigentest auf Pneumokokken zur Detektion einer Pneumonie durch Pneumokokken
4. AdƤquates Sputum, das innerhalb von 2-4 Stunden fĆ¼r eine Gram-FƤrbung und Kultur verarbeitet werden soll. Ist dies nicht mƶglich, soll eine Sputum Untersuchung unterlassen werden
5. Molekulare Diagnostik zum gleichzeitigen Nachweis von mehreren bakteriellen (z. B. S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila) oder viralen Erregern (z. B. Influenza A/B, Parainfluenza, Rhinovirus, Adenovirus) d. h. sogenannte Multiplextests sollen nicht routinemƤssig eingesetzt werden
6. Bei Vorliegen entsprechender epidemiologischer Hinweise (Saison, Epidemie und Pandemie) sollte ein Nasenabstrich (nuclear acid amplification) auf Influenza A/B durchgefĆ¼hrt werden.
Blutkulturen sind insgesamt nur bei etwa 10% aller mit ambulant erworbener Pneumonie hospitalisierten Patienten positiv; im Falle von Pneumonien mit S. pneumoniae ist mit Raten bis zu 38% zu rechnen. Weiterhin kƶnnen bakteriƤmische Pneumonien mit einer schlechteren Prognose verbunden sein, so dass eine positive Blutkultur Anlass fĆ¼r eine intensivierte Ćberwachung sein kann. Auch bei Ƥlteren Patienten und bei einer Pneumonie durch Enterobakterien ist die Blutkultur hƤufiger positiv. Ausserdem stellt der Erregernachweis in der Blutkultur den sichersten Ƥtiologischen Beweis dar.
Der Urin-Antigentest auf Legionellen detektiert mit einer SensitivitƤt von etwa 75% und einer SpezifitƤt von 99-100% eine Legionellen-Infektion durch Legionella pneumophila der hƤufigen Serogruppen. Wenn aufgrund der epidemiologischen Situation auch mit anderen Spezies bzw. Serogruppen gerechnet wird, sollte zusƤtzlich ein NukleinsƤureamplifikationstest aus respiratorischen Materialien durchgefĆ¼hrt werden sowie ein kultureller Nachweis erfolgen.
Der Urin-Antigentest auf Pneumokokken detektiert eine Infektion mit diesen Mikroorganismen mit einer SensitivitƤt von 67-82% und einer SpezifitƤt von etwa 97%, wobei allerdings Risikofaktoren fĆ¼r ein falsch positives Ergebnis (vor allem COPD) zu beachten sind. Der Test kann damit Grundlage fĆ¼r eine Fokussierung der Therapie sein.
Obgleich die Wertigkeit der mikroskopischen und kulturellen Untersuchung von Sputum hƤufiger kritisch beurteilt wurde, zeigen andere Studien, dass bei Einhaltung aller QualitƤtskriterien (Vorwiegen von Granulozyten, wenig bis keine Plattenepithelien) die Ergebnisse der Untersuchung fĆ¼r die gezielte Therapie leitend sein kƶnnen, wobei insbesondere Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus gut erkannt werden.
Differentialdiagnose der Pneumonie
Bei allen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie sollen Differentialdiagnosen bzw. zusƤtzliche Diagnosen erwogen werden, insbesondere Konditionen mit UĢberwƤsserung (Nierenerkrankungen), Aspirationen und nicht-infektiƶsen Infiltraten (Lungenembolie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenkarzinom) sowie COPD und Lungenemphysem
Die unspezifische klinische PrƤsentation, nicht selten auch die Oligosymptomatik machen es erforderlich, eine differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit Ć¼berlappender Symptomatik zu treffen.
Schweregrad einer ambulant erworbenen Pneumonie
Als einfacher Score mit guter PrƤdiktion des LetalitƤtsrisikos hat sich der CRB-65-Index (Tab.ā2) etabliert. Er wird Ć¼ber die unkomplizierte Bestimmung von drei klinischen und einem anamnestischen Parameter gebildet und ist auch ambulant gut anwendbar. Der Score wird berechnet durch die Addition eines Punktes fĆ¼r das Vorliegen jeweils eines der in der Tabelle 2 aufgelisteten Kriterien. Der CRB-65-Index wurde in zahlreichen Studien und mehreren aktuellen Metaanalysen validiert und zeigt eine gute AbschƤtzung der zu erwartenden LetalitƤt.
Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie
Initiale antimikrobielle Therapie
Patienten unter 65 Jahren mit leichter Pneumonie ohne ComorbiditƤt sollen als initiale Therapie der Wahl eine Monotherapie mit einem Makrolid erhalten.
Patienten mit leichter Pneumonie und definierten ComorbiditƤten sollen eine initiale Therapie mit einem Aminopenicillin/Betalaktamaseinhibitor-PrƤparat erhalten. Alternativ kann bei Penicillinallergie oder -UnvertrƤglichkeit ein Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) eingesetzt werden. Bei schwerer COPD und/oder Bronchiektasien kann eine Therapie mit Amoxicillin/Ciprofloxacin oder Levofloxacin gegeben werden.
Patienten mit mittelschwerer Pneumonie sollen als initiale antimikrobielle Therapie eine Aminopenicillin oder ein Cephalosporin der Klasse 2 oder 3a, und ein Makrolid erhalten. Werden bei klinischer Stabilisierung keine atypischen bakteriellen Erreger nachgewiesen, soll die begonnene Makrolidtherapie nach 3 Tagen beendet werden. Alternativ kann bei Patienten mit moderater ambulant erworbener Pneumonie eine Therapie mit einem Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) erfolgen.
Bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer Pneumonie sollte in den ersten Tagen die Verabreichung der antimikrobiellen Therapie parenteral erfolgen.
Patienten mit schwerer Pneumonie sollen initial eine intravenƶse Kombinationstherapie aus einem Ć-Laktam mit breitem Spektrum (Piperacillin/Tazobactam, Cefotaxim oder Ceftriaxon) und einem Makrolid erhalten. Bei klinischer Stabilisierung und fehlendem Nachweis eines atypischen bakteriellen Erregers soll die Makrolidtherapie nach 3 Tagen beendet werden. Die Monotherapie mit einem Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) ist eine mƶgliche Alternative, dies gilt jedoch nur fĆ¼r Patienten ohne septischen Schock.
In der Situation einer Influenza-Pandemie oder einer hohen AktivitƤt einer saisonalen Influenza kann die frĆ¼hzeitige Gabe von Oseltamivir (Neuraminidase-Hemmer) insbesondere bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Pneumonie zusƤtzlich zur antibakteriellen Therapie erfolgen. Bleibt der Influenza-PCR-Nachweis negativ, soll Oseltamivir beendet werden.
Biomarker gesteuerte Therapie
Die Steuerung der Therapiedauer mittels Biomarker (PCT) wurde in mehreren Studien untersucht, meist zusammen mit der Bestimmung der Indikation zur antimikrobiellen Therapie Ć¼ber Biomarker. Voraussetzung fĆ¼r eine solche Strategie ist, dass PCT im Verlauf in einem Protokoll sequentiell bestimmt wird und eindeutige Stopp-Empfehlungen entlang bestimmter Schwellenwerte definiert sind. In allen Studien stand dem Kliniker zudem ein Ā«overrulingĀ» offen, d.h. das Ćbergehen der Stopp-Empfehlungen entsprechend seinem klinischen Urteil.
Alle Studien konnten zeigen, dass eine PCT-gesteuerte antimikrobielle Therapie eine VerkĆ¼rzung der Therapiedauer erzielen konnte (12), und zwar sowohl bei hospitalisierten Patienten als auch bei Patienten auf Intensivstation, ohne und mit schwerer Sepsis. Ein Unterschied hinsichtlich Therapieversagen bzw. in der LetalitƤt bestand dabei nicht. Dieses Ergebnis wurde in einer Metaanalyse bestƤtigt, speziell auch bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (13,ā14).
Verlaufsuntersuchungen
Labor
Die Bestimmung eines EntzĆ¼ndungsparameters (CRP oder PCT) soll im Serum bei Aufnahme und im Verlauf nach 3-4 Tagen durchgefĆ¼hrt werden. Bei Therapieansprechen fallen die EntzĆ¼ndungswerte im Verlauf ab (7). Bei fehlendem Abfall des CRP (<ā25-50% des Ausgangswertes) oder des PCT sollte ein Therapieversagen in Betracht gezogen werden (8). EntzĆ¼ndungsparameter sind jedoch immer unter BerĆ¼cksichtigung des klinischen Bildes und Zustandes des Patienten zu interpretieren. Bei Zeichen einer Organdysfunktion sollte eine ĆberprĆ¼fung der Organfunktion im Verlauf durchgefĆ¼hrt werden, meist durch Kontrolle der Laborchemie
(z.B. Retentionsparameter, Transaminasen bzw. Cholostaseparameter, Laktat, BNP, Troponin, Elektrolyte).
Sonographie der Pleura
Bei hospitalisierten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie mit einem Pleuraerguss sollte eine sonographische Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entwicklung eines komplizierten Ergusses bzw. eines Pleuraempyems zu erkennen. Besteht ein solcher Verdacht, sollte eine diagnostische Pleuraerguss-Punktion erfolgen.
Radiologischer Verlauf
Eine Rƶntgen Thoraxaufnahme zur Kontrolle ist bei adƤquatem klinischem Ansprechen auf die Therapie nicht routinemƤssig indiziert. Bei Vorliegen von Risikofaktoren fĆ¼r eine Tumorerkrankung, aktiven und ehemaligen Rauchern, Ƥlteren Patienten (>ā65 Jahre) bzw. Patienten mit schweren Begleiterkrankungen sollte eine Computer-Tomographie zum Ausschluss eines Tumors bzw. von nicht-infektiƶsen Lungeninfiltraten durchgefĆ¼hrt werden. Insbesondere bei Ƥlteren Patienten mit Raucher-Anamnese besteht ein erhƶhtes Risiko fĆ¼r ein Lungenkarzinom, welches entweder eine Pneumonie imitieren oder aber eine poststenotische Pneumonie verursachen kann. Bei Patienten ā„ā65 Jahre findet sich im Verlauf von im Mittel weniger als einem Jahr eine Inzidenz von 9,2% eines neu diagnostizierten pulmonalen Malignoms, davon nur 27% innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung (9). Die Normalisierung des Rƶntgen-Thoraxbildes kann Wochen bis Monate dauern. Daher sollte ein Kontroll-Rƶntgen-Thorax bei klinischem Ansprechen im Verlauf frĆ¼hestens 2 Wochen nach Ende der Antibiotika-Therapie durchgefĆ¼hrt werden.
Der Autor hat in Zusammenhang mit dem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert
Die ambulant erworbene Pneumonie hat, v.a. bei Senioren Ć¼ber
65 Jahren und mit PolymorbiditƤt, eine betrƤchtliche LetalitƤt
Die Untersuchungen und die Therapie leiten sich nach Alter, AZ,
klinischen Parametern, Co-MorbiditƤt und dem erwarteten Erreger-Spektrum
Der CRB-65-Index erlaubt eine Risiko-AbschƤtzung und hilft in der Entscheidung, ob ambulante oder stationƤre Therapie
Wichtig ist das AbklƤren der Differentialdiagnosen und ein frĆ¼hzeitiges Erkennen von mƶglichen Pneumonie-Komplikationen
1. Di Yacovo S, Garcia-Vidal C, Viasus D et al. Clinical features, etiology and outcomes of community acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus.
2. Bauer TT, Ewing S, Marre R et al. CRB-65 predicts death from community acquired pneumonia. J Internal Med. 2006; 260:93-101
3. Ewing S.Beuer T, Richter K et al. Prediction of in-hospital death from community-acquired pneumonia by varying CRB-age groups
4. Liebemann D, Shwartzman P, Korsonsky et al. Diagnosis of ambulatory acquired pneumonia. Comparison of clinical assessment versus chest X-ray. Scand J Prim Health care.2003; 21: 57-60
5. Metlay JP, Schulz R, Li YH et al. Influence of age on symptoms of presentation in patients with community acquired pneumonia. Arch Intern Med. 1997; 157 : 1453-59
6. Hagaman JT, Rouan GW, Shipley RT et al. Admission chest radiograph laks sensitivity in the diagnosis of community-acquired pneumonia. Am J Med Sci. 2009; 337: 236-40
7. Ruiz-Gonzales A, Falguera, Porcel JM et al. C-reactive protein for discriminating treatment failure from slow responding pneumonia. Eur J Internal Med. 2010; 21: 548-552
8. Coelho L, Povoa P, Almeida E et al. Usefulness of c-reactive protein in monitoring the severe community pneumonia clinical course. Crit Care. 2007; 11: R92
9. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ et al. Diagnosis of pulmonary malignancy after hospitalization for pneumonia. Am J Med.2010; 123: 66-71
10. Pletz NW, Mc Gee L, Burkhart O et al. Ciprofloxacin treatment failure in a patient with resistant Streptococcus pneumoniae infection following prior ciprofloxacin therapy. Eur J Clin Mikrobiol. Infect. Dis. 2005; 24: 58-60
11. Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012; 67: 71-79
12. Long W, Deng X, Zhang Y et al. Procalcitonin guidance for reduction of antibiotic use in low risk outpatients with community acquired pneumonia. Respirology. 2011; 16: 819-824
13. Schnetz P, MĆ¼ller B, Christ-Crain M et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 9: CD 007498
14. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Caine M, Stolz D, Tamm M et al, Effects of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis, Lancet V18, 2018, 95-107
WeiterfĆ¼hrende Literatur beim Verfasser erhƤltlich
