Reale Ausgaben und Ćberlebenszeit nach CAR-T-Behandlung bei grosszelligem B-Zell-Lymphom in der Schweiz: eine retrospektive Studie anhand von Versicherungsdaten
Trottmann M, et al. Swiss Med Wkly. 2023;153:3441
Dass Myelodysplastische Neoplasien (MDS) und akute Myeloische LeukƤmien (AML) in gewissen Familien gehƤuft vorkommen ist bekannt, eine kĆ¼rzlich beschriebene Keimbahnmutation, welche einen Teil dieser HƤufung erklƤrt, ist die DEAD box RNA helicase 41 gene (DDX41-GPV) Mutation. Dies wurde in einer grossen UK Populationsdatenbank mit Ć¼ber 450’000 Menschen untersucht um das Risiko von MDS und AML zu definieren. 452 unterschiedliche Keimbahn Varianten wurden in 3538 (1 in 129) Menschen gefunden. Pathogene Varianten wurden in 1 von 430 Menschen gefunden. Bei einem Follow-up von 13 Jahren wurde ein 12 fach erhƶhtes Risiko fĆ¼r MDS und AML gefunden. Der Krankheitsbeginn war mit 71 Jahren relativ spƤt, hƤufiger bei MƤnnern. Die biologischen Mechanismen sind nicht gut bekannt. Meist ist die Entwicklung zum MDS / AML mit der Acquisition einer zweiten Mutation und einem erhƶhten MCV vergesellschaftet.
Klonale HƤmatopoese war nicht hƤufiger, ebenso gab es keine Assoziation mit myeloproliferativen Neoplasien, lymphatischen Neoplasien, soliden Tumoren oder mit Autoimunerkrankungen. Das absolute Risiko ist 3.2% (5.5% bei MƤnnern, 1.4% bei Frauen). Das Risiko war unterschiedlich je nach Typ der Mutation, hƶher bei trunkierenden und start-loss Mutationen. Diese Daten informieren Ć¼ber das Risiko von Menschen mit einer solchen Keimbahnmutation an einem MDS oder AML zu erkranken. Bedeutung haben diese Daten auch fĆ¼r die Auswahl von Spendern fĆ¼r Patienten mit einer solchen Keimbahnmutation.
Kommentar
Die Information, dass sogenannte sporadische Tumorerkrankungen z.T. auch eine genetische PrƤdisposition haben, ist nicht neu. Die Erforschung dieser PrƤdispositionen ist fĆ¼r die Betroffenen wichtig. Strategien, wie mit solchen Belastungen umzugehen ist, sind zu definieren.
CD19-gerichtete chimƤre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie bei Patienten mit gleichzeitigem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rheumatischen Autoimmunerkrankungen: eine Propensity-Score-Matching-Studie
Wang J et al. Bone Marrow Transplanation 2023;58:1223-1228
Diese observationelle Studie untersucht die Wirkung der CD19 gerichteten CAR-T Zell Therapie bei Ƥlteren Patienten mit diffusem grosszelligen B-Zell Lymphom (DLBCL). Die CD19 CAR-T Zellen sind gentechnisch verƤnderte autologe T-Lymphozyten mit einem T-Zell Rezeptor der das CD19 Antigen auf den B-Zellen erkennt. Die CAR-T zellulƤren Therapien sind in der Schweiz zugelassen ab der Zweitlinienbehandlung fĆ¼r diffus grosszellige B Zelllymphome. Ob diese Therapie auch bei Ƥlteren Patienten nĆ¼tzlich ist, ist wenig untersucht. 551 Patienten > 65 Jahre alt wurden auf Grund der Medicare Rechnungen zwischen 2018 -2020 eingeschlossen. CAR T Zellen wurde zu dieser Zeit ab der dritten Behandlungslinie angewendet, 19% 65 – 69 Jahre alt, 22% 70 – 74 Jahre alt, 13% ā„75 Jahre alt. Medianer Spitalaufenthalt war 21 Tage. Das EFS nach 1 Jahr war 34%, 43%, und 52% in den 3 Altersgruppen. Mediane Kosten waren $352ā572 in den ersten 3 Monaten und unterschied sich nicht in den 3 Altersgruppen. Die Anwendung der CAR-T Technologie war in den 3 Altersgruppen unterschiedlich und wurde bei den Ƥlteren Patienten weniger hƤufig eingesetzt. Die Autoren kommen zum Schluss, dass auch bei etwas schlechteren Resultaten diese Technologie bei Ƥlteren Patienten Ƥhnlich gut wirkt wie bei jĆ¼ngeren Patienten.
Kommentar
Die CAR-T Zell Technologie verteuert die Behandlung von DLBCL Patienten erheblich. Der Einsatz ist auch bei Ƥlteren Patienten mit gutem Allgemeinzustand mƶglich. Die Therapieentscheidungen bleiben bei dieser Patientenpopulation aber komplex. Zwei Drittel der DLBCL Patienten ist > 65 Jahre alt, ein Drittel > 75 Jahre. Outcome Daten sind schwierig zu interpretieren, da mit progressivem Alter die Patienten, die fĆ¼r komplexe Therapien ausgewƤhlt werden, wohl stƤrker selektioniert sind.
Praktische Erfahrungen mit der CAR-T-Zelltherapie bei Ƥlteren Patienten mit rezidiviertem/refraktƤrem diffusem groĆzelligem B-Zell-Lymphom.
Chihara D, et al. Blood (2023) 142 (12): 1047ā1055.
In einer observationellen Studie hatten von 1363 Patienten mit einem B Zell Lymphom 58 (4.3%) gleichzeitig eine rheumatologische Autoimmunerkrankung. Die Gruppe der gleichzeitig vorliegenden Autoimmunerkrankungen war heterogen und schloss Lupus, Rheumatoide Arthritis, Sjoegren Syndrom, Polymyositis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis ein. Die CD19 CAR-T Zellen sind gentechnisch verƤnderte autologe T-Lymphozyten des Patienten mit einem T-Zell Rezeptor, der das CD19 Antigen auf den B-Zellen erkennt. Die CAR-T zellulƤren Therapien sind in der Schweiz zugelassen ab der Zweitlinienbehandlung fĆ¼r diffus grosszellige B Zelllymphome, aber auch fĆ¼r die akute B-lymphatische LeukƤmie, follikulƤre und Mantelzelllymphome. Die Komplikationen der CAR-T Therapie war vergleichbar bei Patienten mit und ohne rheumatologische Autoimmunerkrankung. Das Ćberleben, die Rezidivrate der Lymphome unterschied sich nicht in den beiden Gruppen. Eine erhebliche Anzahl der Patienten rheumatologischer Autoimmunerkrankung erlebte ein Ansprechen der EntzĆ¼ndungszeichen, der Autoantikƶrper und benƶtigte weniger Steroide und andere gegen die AutoimmunitƤt gerichtete Medikamente.
Kommentar
Patienten mit Lymphom und rheumatologischer Autoimmunerkrankung kƶnnen mit CAR-T Therapien ohne erhƶhte Risiken behandelt werden. Diese bemerkenswerten Ergebnisse, Patienten mit Autoimmunerkrankungen haben ein erhƶhtes Lymphomrisiko und das Vorliegen beider EntitƤten ist somit keine Ausnahme, fĆ¼hren zur Frage, ob die CD19 (B-Zell Marker) gerichtete CAR-T Technologie auch fĆ¼r schwere Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden kƶnnen. Dies kann in Analogie zum Einsatz der autologen Stammzelltransplantation die fĆ¼r gewisse Formen der Autoimmunerkrankungen gesehen werden.
Immuneffektorzellen-assoziierte HƤmatotoxizitƤt: EHA/EBMT-Konsens zur Einstufung und Empfehlungen fĆ¼r bewƤhrte Verfahren
Rejeski K et al. Blood 2023;142:865-877
CAR-T Zellen sind gentechnisch verƤnderte autologe T-Lymphozyten mit einem T-Zell Rezeptor der das CD19 oder das BCMA-Antigen erkennt. CAR-T zellulƤre Therapien sind in der Schweiz zugelassen fĆ¼r Lymphome, die akute lymphatische LeukƤmie (CD19) sowie fĆ¼r Plasma Zell Myelome (BCMA). Die ToxizitƤten sind gut bekannt und beschrieben, insbesondere das CRS (Zytokin Freisetzungssyndrom) sowie das ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes NeurotoxizitƤtssyndrom). Weitere ToxizitƤt schliessen die B-Zell Depletion mit notwendiger Immunglobulinsubstitution sowie hƤmatologische Ztopenien ein. Dieses Paper beschreibt, gradiert die hƤmatologischen Zytopenien (ICAHT) und schlƤgt Behandlungs-Algorithmen vor. HƤmatologische ToxizitƤten sind hƤufig nach CAR-T Behandlung, kƶnnen langdauernd sein und zu infektiƶsen Komplikationen fĆ¼hren. FĆ¼r die Gradierung wurde auf die Tiefe und die Dauer der Neutropenie zurĆ¼ckgegriffen (Tabelle), sowie auf den zweiphasigen Verlauf, frĆ¼h in den ersten 30 Tagen und spƤt nach 30 Tage nach Behandlung hingewiesen. Risikofaktoren wurden im CAR-HEMATOTOX score zusammengefasst, welcher prƤtherapeutische Blut- und EntzĆ¼ndungswerte umfasst. Die Risikofaktoren schliessen die Grundkrankheit sowie die Krankheitslast, Vorbehandlungen, Knochenmarksbefall, Inflammation, immunologische und infektiƶse Komplikationen mit ein. Zu diesen ToxizitƤten gehƶrt auch die CAR-T assoziierte HƤmophagozytose. Behandlungsempfehlungen sind Transfusionen, Wachstumsfaktoren, prophylaktische Antiinfektiva und als Ultima Ratio eine Stammzelltransplantation.
Kommentar
ICAHT ist eine wichtig zu kennende Komplikation der CAR-T Zell Therapie. Prolongierte Zytopenien und Immunsuppression fĆ¼hren zu Problemen, die eine sorgfƤltige Nachbetreuung erfordern.
Klinik fĆ¼r HƤmatologie
HƤmatologische Diagnostik Labormedizin
UniversitƤtsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel