Fortgeschrittene oder rezidivierende Uteruskarzinosarkome (UCS) sind schwierig zu behandeln. Eine beträchtliche Anzahl von ihnen weist eine gewisse HER2-Expression auf. Diese Ergebnisse eröffnen einen vielversprechenden neuen therapeutischen Weg. Tratuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist die erste Anti-HER2-Therapie, die bei zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem UCS unabhängig vom HER2-Status klinische Aktivität zeigte.
Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Uteruskarzinom (UCS), die eine niedrige oder hohe Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) aufweisen.
Patientinnen und Methoden
Eingeschlossen wurden Patientinnen mit rezidivierendem UCS mit HER2-Immunhistochemie-Scores ≥1+, die zuvor mit Chemotherapie behandelt worden waren. Die Patientinnen wurden für die primäre und die explorative Analyse der Gruppe mit hohem (Immunhistochemie-Score ≥2+; n = 22) bzw. niedrigem (Immunhistochemie-Score von 1+; n = 10) HER2-Gehalt zugeordnet. Trastuzumab Deruxtecan 6,4 oder 5,4 mg/kg wurde einmal alle 3 Wochen intravenös verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat. Die Dosisanpassung erfolgte auf der Grundlage der aktualisierten empfohlenen Phase-II-Dosis für Brustkrebs von 5,4 mg/kg. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate bei zentraler Überprüfung in der HER2-high-Gruppe. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR) in der HER2-High-Gruppe nach Einschätzung des Prüfarztes, die ORR in der HER2-Low-Gruppe, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Resultate
Die ORR nach zentraler Überprüfung betrug in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt 54,5% (95% KI, 32,2 bis 75,6) bzw. 70,0% (95% KI, 34,8 bis 93,3), und die ORR nach Bewertung durch den Prüfarzt 68,2% bzw. 60,0%. Das mediane PFS und OS in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt betrugen 6,2 und 13,3 Monate bzw. 6,7 Monate und wurden nicht erreicht. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 20 Patienten (61%) auf. Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung der Grade 1-2 und 3 traten bei acht (24%) bzw. einem (3%) Patienten auf.
Schlussfolgerung
Trastuzumab Deruxtecan ist bei Patienten mit UCS unabhängig vom HER2-Status wirksam. Das Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen dem zuvor berichteten. Die Toxizitäten waren bei angemessener Überwachung und Behandlung beherrschbar.
Kommentar
In der Systemtherapie tut sich nach längerer Ruhephase viel: Erfreulich sind die Fortschritte gerade bei den «difficult to treat entities». Dosismodifikationen, Erfahrung und adäquate Patientenbetreuung für Interstitial Lung Disease sind unbedingt notwendig.
Quelle: Nishikaw T et al Trastuzumab Deruxtecan for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Expressing Advanced or Recurrent Uterine Carcinosarcoma (NCCH1615): The STATICE Trial DOI: 10.1200/JCO.22.02558 Journal of Clinical Oncology, Published online March 28, 2023.
Neben akuten gesundheitlichen Problemen äussern Patienten häufig in die Zukunft gerichtete Ängste, den Verlust der Mobilität oder die Abnahme der kognitiven Fähigkeiten. In einem Gespräch rund um die Patientenverfügung können diese Ängste gut aufgegriffen und die individuelle Perspektive in Bezug auf Lebensqualität analysiert werden. Es ist jedes Mal spannend und wertvoll zu erfahren, wie verschieden die Blickwinkel z.B. in Bezug auf eine Demenz-Krankheit sind.
Eine ehemalige NZZ-Auslandskorrespondentin mit einer bemerkenswerten Lebensgeschichte äussert: «Demenz ist für mich kein Problem, wenn ich niemanden mehr erkenne und keinen Satz gerade formulieren kann, das ist nicht schlimm. Solange ich mit meinen Sinnen das Leben geniesse, singe und tanze und mich über die Blumen freuen kann, solange möchte ich leben». Im Gegensatz dazu, wünscht ein ehemaliger Oberrichter festgehalten zu wissen: «Sobald ich einer Diskussion nicht mehr differenziert begegnen kann, verliere ich meine Würde und so möchte ich nicht mehr leben. Beim ersten Anzeichen von Demenz bitte ich, mein Leben mit Exit abzuschliessen».
Die Krankheitslast des Symptomkomplexes Demenz mit kontinuierlichem Abbau von kognitiven, emotionalen und sozialen Fähigkeiten wird nicht von allen gleich schwer beurteilt. Trotzdem dürfte es für die Mehrheit als Schreckensgespenst in den Köpfen spuken und wir müssen uns mit dem juristisch-medizinethischen Spannungsfeld Urteilsfähigkeit, fortschreitende Demenz, Autonomiewunsch und Berechtigung zum assistierten Suizid auseinandersetzen.
In der im Mai 2022 von der FMH verabschiedeten SAMW-Richtlinien zu «Sterben und Tod» sind die Leitplanken für einen assistierten Suizid formuliert. Mit dem Fallbeispiel des Oberrichters versuche ich den Handlungsspielraum auszuloten. Die Bedingung, dass medizinisch fassbare Krankheitssymptome und Funktionseinschränkungen vorliegen müssen, lässt sich durch die testbasierte Diagnose einer Demenz einfach erfüllen. Auch das Argument des dauerhaften, unabhängig von Dritten, entstandenen Sterbewunsches lässt sich durch kontinuierliche Gespräche erbringen. Meiner Meinung nach ist aber das zeitgleiche Vorliegen eines für Dritte nachvollziehbaren subjektiv erlebten unerträglichen Leidens im Rahmen einer Demenz und einer uneingeschränkten Urteilsfähigkeit in Bezug auf Suizid eine sehr schwierige Gratwanderung. Anders formuliert: Solange eine uneingeschränkte Selbstreflexion in Bezug auf Suizid möglich ist, kann eine Demenz vermutlich nur schwer als unerträgliches Leiden eingestuft werden. Nicht die Krankheit, sondern die Angst, was kommen könnte, ist für den Patienten unerträglich. Vielleicht ist es nicht unmöglich, Patienten in einer solchen Situation mit dem Wunsch eines assistierten Suizids zu begleiten. Ganz sicher muss aber der Zeitpunkt einer Suizidhilfe bei dementen Patienten sehr sorgfältig, schrittweise und unter Abstimmung mit weiteren Fachärzten koordiniert werden, damit das vage juristisch-medizinethische Eis nicht unter unseren Füssen wegbricht.
Trotz meiner liberalen Haltung der Suizidhilfe gegenüber und Engagement für die Autonomie der Patienten, ist der Sterbewunsch bei einer Diagnose Demenz zwar nachvollziehbar, aber gesellschaftlich auch problematisch. Ich denke es ist wichtig, dass die juristisch-medizinethischen Hürden unbedingt hoch gesteckt bleiben. Es könnte ansonsten ein gesellschaftlicher Druck entstehen, so dass sich Patienten zunehmend als Belastung für ihr Umfeld und die Gesellschaft wahrnehmen, und sich zu einer solchen radikalen Option gedrängt fühlen. Der Gedanke der Autonomie muss daher auch in diesem gesellschaftlichen Kontext gedacht werden.
Dr. med. Vera Stucki-Häusler
Dr. med.Vera Stucki-Häusler
Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Vera Stucki-Häusler
Seestrasse 141
8703 Erlenbach
Winterschlaf der Bären ohne die menschlichen Immobilisationsfolgen
Bären machen einen langen Winterschlaf, in dem sie nahezu ganz immobilisiert sind. Trotzdem entwickeln sie im Gegensatz zum Menschen keine Osteoporose, keinen Muskelschwund und nur selten Thromboembolien. Interessant ist auch, dass die glomeruläre Filtrationsrate auf praktisch 0 ml/min sinkt und Bären im Winter eine Anurie aufweisen. Gleichwohl entwickeln sie keine Urämie. Dies obwohl die Stickstoffproduktion bei Verwendung der Sommerreserven anhält. Bären verhindern eine Urämie durch die alternative Sekretion von Harnstoff und Ammoniak ins Darmlumen (1). Bären, wenn im Winterschlaf gestört, bewahren sich auch zumindest einen Teil ihrer kardiovaskulären Fitness und können – im Gegensatz zum Menschen nach längerer Immobilisation – erstaunlich behende aus ihrer Höhle (ihrem Bett) galoppieren!
Also könnten wir von Bären für die Prävention und Behandlung z.B. über die oben geschilderten Immobilisations-bedingten Nebenwirkungen wohl viel lernen! Einer skandinavischen Studie entnehmen wir, dass Thromboembolien bei Bären nicht unbekannt sind, sie also als Vergleichsspezies durchaus qualifizieren. Aber, im Winterschlaf können die Bären die Aktivierung der Blutplättchen durch Suppression verschiedener, Plättchen-aktivierender Plasmaproteine hemmen, am ausgeprägtesten ist die Suppression des sog «heat shock protein 47, HSP47» (2). Dieses Protein wird auch bei immobilisierten Menschen supprimiert und könnte also ein, wenn auch beim Menschen nicht 100% wirksamer Schutzmechanismus sein. Vielleicht wäre ein HSP47 Antagonist, zusätzlich zu oder gar als Ersatz (?) der heute gebräuchlichen präventiven Antikoagulation, ein lohnendes Interventionsziel.
1. Kidney International 2012, doi.org/10.1038/ki.2012.396, 2. Science 2023, DOI: 10.1126/science.abo5044, verfasst am 21.04.2023
Endovaskuläre Thrombektomie bis zu 24 Stunden und auch bei grossen ischämischen Hirninfarkten
Die intravaskuläre (durch Aspiration und/oder Stents) Thrombektomie durchgeführt in der Regel innerhalb von 6h nach Auftreten der ersten Symptome und kleineren bis mittelgrossen Infarkten führt bei einer Rekanalisationsrate von etwa 75% zu einer signifikant höheren funktionellen Unabhängigkeit nach 90 Tagen (mit einer eindrücklichen «number needed to treat» von lediglich 2,3!).
Allerdings wird die Gesamtmortalität nicht vermindert. Es gibt nun drei unabhängige Studien (zusammen etwa 1000 Patienntinnen und Patienten aus japanischen, chinesischen und US-amerikanischen Populationen), die einen vergleichbaren Nutzen auch bei grossen Hirninfarkten (ischämisches Hirnvolumen >50 ml) zeigen (1,2,3). Grosse Hirninfarkte waren von den früheren Studien ausgeschlossen worden, wegen der als zu gross eingeschätzten Gefahr eines Reperfusionsschadens und von Einblutungen ins nekrotische Hirngewebe. Bezüglich des Zeitpunktes oder des «windows of opportunity» zeigt eine holländische Studie bei Patientinnen und Patienten mit ischämischen Insulten in der vorderen Strombahn, dass der Nutzen für eine bessere funktionelle Erholung mit funktioneller Unabhängigkeit innerhalb der ersten 24h nach dem Insult erhalten bleibt. Dies namentlich bei Patientinnen und Patienten, bei denen im Computertomogramm ein relevanter Kollateralfluss (und damit besserer Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff) nachgewiesen werden konnte (4). Das Zeitfenster für erfolgreiche Interventionen hat sich also signifikant erweitert und auch grosse ischämische Insulte sind keine Kontraindikation per se für eine endovaskuläre Thrombektomie mehr.
Therapie rezidivierender Clostridoides difficile Infekte: Ohne Stuhltransplantationen?
Die meisten Episoden einer Clostridoides difficile Infektion sind antibiotisch gut zu behandeln. Allerdings liegt das Risiko eines Rezidivs nach einem Erstinfekt bei etwa 25%. Bei Patientinnen und Patienten mit einem solchen steigt die Wahrscheinlichkeit, weiterer Rezidive auf eindrückliche 60%. Guidelines empfehlen denn auch für diese Hochrisikopatienten eine Wiederherstellung der protektiven Mikrobiomzusammensetzung durch Stuhltransplantate gesunder Spender. Als Alternative kommen nun sogenannte «Biotherapeutika» zur Anwendung, welche die unselektive Mikrobiomtransplantationen durch spezifische, protektive Bakterienstämme (in vitro gezüchtet) ersetzen. Eine solche Studie verwendete 8 kommensale, nicht-pathogene und keine Toxine produzierenden Clostridoidesstämme, welche nach Gabe von Laxativa diesen Hochrisikopatientinnen und -patienten appliziert wurden. Das Rezidivrisiko konnte durch diese Clostridoidesstämme auf mehr als einen Drittel reduziert werden (auf knapp 14% im Vergleich zu den knapp 46% unter Placebo, follow-up = 8 Wochen). Dies sind eindrückliche Daten! Bei Bestätigung dürfte der Weg frei sein für diese innovativen Biotherapeutika. Allerdings ist auch bei ihnen das Rezidivrisiko nicht Null, weshalb weitere Massnahmen oder alternative Zusammensetzungen der Bakterienstämme zu prüfen sind.
JAMA 2023, doi:10.1001/jama.2023.4314, verfasst am 21.04.2023
Senkt Denosumab das Typ 2 Diabetes mellitus Risiko?
Denosumab ist ein antiresorptiv wirkender monoklonaler Antikörper, der ein von Lymphozyten und Osteoblasten gebildetes, zirkulierendes Zytokine (den sog. RANK-Liganden, RANKL*) bindet und auf diesem Wege neutralisiert. Im Knochen führt dies zur Hemmung der Osteoklastenaktivität, also einer antiresorptiven Wirkung. Das angesprochene Zytokin (RANKL) wird auch in der Entzündungskaskade, die die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes fördert, inkriminiert. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese entwickelten mehr als 4000 Patientinnen und Patienten mit Denosumab Neuverschreibungen signifikant seltener einen Typ 2 Diabetes mellitus als eine 5-fach grössere Kontrollpopulation unter Bisphosphonaten. Und dies über eine Nachbeobachtungszeit von 2,2 Jahren. Die Risikoreduktion betrug etwa einen Drittel. Denosumab könnte also vor allem bei Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für das Auftreten eines Diabetes mellitus (namentlich positive Familienanamnese, BMI > 30 kg/m2) das Antiosteoporose-Mittel der ersten Wahl werden.
BMJ 2023, doi.org/10.1136/bmj-2022-073435, verfasst am 22.04.2023
Hintergrundswissen: kurz zusammengefasst
Guidelines für die COPD neu verfasst (GOLD 2023)
Ursachen, Risikofaktoren und neu definierte diagnostische Kriterien
• Hauptursachen bleiben Tabakkonsum und Inhalationen von Toxinen/Partikeln aus Umwelt- und
Haushaltsverschmutzungen.
• Gestörte Lungenentwicklung und beschleunigtes Lungenaltern verstärken deren Wirkung.
• Genetische Varianten exazerbieren diese Umweltfaktoren. Unter den vielen, in der Effektgrösse eher kleinen Genvarianten ist der Serpina 1 Gendefekt der wichtigste genetische Risikofaktor. Er ist Grund für den alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
• Im richtigen klinischen Kontext (Husten, Auswurf, Dyspnoe, Exazerbationen) und typischen Risikofaktoren ist eine spirometrisch nicht völlig reversible Obstruktion oder «Atemflusseinschränkung» diagnostisch für eine COPD (FEV1/FVC* Quotient nach Bronchodilatation < 0.7).
• Einige Individuen haben COPD-kompatible Symptome, allenfalls strukturelle Lungenbefunde (Überblähung, Emphysem) oder andere Lungenfunktionsstörungen wie eingeschränkte Diffusionskapaztiät aber keine irreversible Broncho-Obstruktion
(d.h. FEV1/FVC > 0.7 nach Inhalation eines Bronchodilatators).
• Diese Individuen werden als Prä-COPD oder PRISm (preserved ratio impaired spirometry) klassifiziert. Die Hoffnung ist, bei entsprechenden Interventionen die Entwicklung einer COPD hinauszögern oder gar verhindern zu können.
1. POCKET-GUIDE-GOLD-2023-ver-1.2-17Feb2023_WMV%20(1).pdf Obwohl das Dokument über diesen link via die Gold-Website frei und gratis zugänglich ist, gibt es ein formelles copyright, das uns verbietet, Ihnen das Dokument direkt anzuheften.
*FEV1 = Forciertes Erstsekundenvolumen, FVC = Forcierte Vitalkapazität.
Auch noch aufgefallen
Welches Salz für alte Menschen?
Wenn Sie Patientinnen und Patienten in Alters- oder Pflegeheimen betreuen, könnte diese Arbeit für Sie interessant sein: Die Reduktion des der Nahrung zugegebenen oder in präfabrizierten Nahrungsmitteln wie Brot bereits enthaltenen Kochsalzes (NaCl) kann mit einer allmählichen Reduktion des Salzgehaltes ohne Klagen der Betroffenen erreicht werden, weil sich offensichtlich die Geschmackspräferenzen auch anpassen. In fast 50 Chinesischen Heimen wurde den Kochenden ein teilweiser Ersatz des Kochsalzes (NaCl) durch Kaliumchlorid (KCl) studienmässig vorgeschrieben und mit den Folgen keiner Intervention oder einer isolierten Reduktion des NaCl verglichen, und zwar über eine Beobachtungsdauer von 2 Jahren. Die Resultate sind eindrücklich und mit vielen Studien in anderen Populationen vergleichbar, die einen Nutzen des verminderten Natriums, aber erhöhten Kaliums in der Diät nachwiesen: Eine kombinierte «Salzung» in der Heimküche (62,5% NaCl, 25 % KCl, der Rest organische Salze) verminderte die systolischen und diastolischen Blutdruckwerte und die kardiovaskulären Ereignisse signifikant, aber nicht die Gesamtmortalität. Eine isolierte Reduktion des zugefügten Kochsalzes hatte nur marginale Effekte. Der fehlende Effekt auf die Mortalität – der bei dieser Population naturgemäss nicht mehr das Hauptziel sein dürfte –, aber die positiven Effekte auf die Morbidität sind starke Argumente, Kalium zu Lasten von Natrium in der Diät zu erhöhen. Die Daten wurden übrigens erhoben in einer Population mit ziemlich hohem Kochsalzkonsum ( ca 10. Gramm pro Tag, gemessen durch eine 24h Urinsammlung).
Nature Medicine 2023, doi.org/10.1038/s41591-023-02286-8, verfasst am 24.04.2023
Physiologie und Pathophysiologie
Wie wirken GLP-1 Agonisten?
Die Glukagon-like-Peptid 1 (GLP1) Agonisten (allen voran das Semaglutid) werden in vielen Ländern als Antidiabetika und zur Gewichtsreduktion (z.T. noch sog. «off-label») verwendet. Vor allem der grosse und vor allem auch der anhaltende, reduzierende Effekt auf das Körpergewicht hat im Vergleich zu bisherigen nicht-operativen Gewichtsreduktionen ein neues Kapitel in der Adipositastherapie aufgeschlagen. Darum ist es vielleicht gut, dass Sie sich anhand der nachfolgenden Figur den multiplen Wirkungsmechanismen des Glukagon-like-Peptids und somit seiner Agonisten in Erinnerung rufen.
JAMA 2023, doi:10.1001/jama.2023.2438, verfasst am 27.04.2023
Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine pathophysiologische Entität, welche bei vielen Krankheiten auftritt und zu schwerwiegenden pulmonalen und kardiovaskulären Symptomen führen kann. Durch gute Achtsamkeit kann eine PH rechtzeitig vermutet, die entsprechenden Abklärungen durchgeführt und eine, für die verschiedenen Ätiologien gezielte Therapie eingeleitet werden. Diesem Umstand tragen die neuen Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der europäischen Respiratory Society Rechnung, indem sie einen Hauptschwerpunkt auf die Erkennung und den Algorithmus zur Diagnose legen (1). Weitere wichtige Neuerungen hat es in den hämodynamischen Definitionen, der Klassifikation und der Risikostratifizierung der Patienten mit PH gegeben. Eine Aktualisierung der gegenwärtigen verfügbaren Therapien und auch deren empfohlener Einsatz sind in den Richtlinien dargestellt. Insgesamt bringen die neuen Richtlinien viele Neuheiten. Auf die wichtigsten davon will dieser Artikel hinweisen.
Pulmonary hypertension (PH) is a pathophysiological entity that occurs in many diseases and can lead to serious pulmonary and cardiovascular symptoms. With good awareness, PH can be suspected and in due time the necessary workup performed and the appropriate therapy initiated for the various etiologies. The new guidelines of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society take this into account by placing a major emphasis on detection and the algorithm for diagnosis (1). There have been other important innovations in hemodynamic definitions, classification, and risk stratification of patients with PH. An update of currently available therapies and also their recommended use are presented in the guidelines. Overall, the new guidelines bring many novelties. This article aims to point out the most important of them. Key Words: pulmonary hypertension, ESC guidelines
Neue hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie
Eine der wichtigsten Neuerungen ist die neue hämodynamische Definition der PH. Die Schwelle von 25 mmHg für den mittleren pulmonalen Druck (mPAP) wurde auf 20 mmHg gesenkt (Tab. 1). Diese Definition wurde am sechsten Weltsymposium für PH erarbeitet und jetzt von den Fachgesellschaften in ihre Richtlinien übernommen (2). Diese tiefere Grenze des (mPAP) von <20 mmHg wird damit begründet, dass ein normaler pulmonaler Druck noch tiefer liegt und dass eine Erhöhung des mittleren PA-Druckes >20 mmHg zu einer schlechten Prognose im Langzeitverlauf bei der idiopathischen und der chronisch thrombo-embolischen pulmonalen Hypertonie führt. Die prä-kapilläre und die post-kapilläre PH werden unterschieden aufgrund des mittleren pulmonalarteriellen Wedge Druckes (PAWP) und des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) gemessen mittels Wood Units (PVR in WU= mittlerer pulmonaler Druck – PAWP geteilt durch das Herzzeitminutenvolumen). Beträgt der PAWP ≤15 mmHg und der PVR >2 Woods Units handelt es sich um eine präkapilläre PH. Beträgt der PAWP >15 mmHg und der PVR ≤2 Wood Units, so liegt eine post-kapilläre PH vor. Gegenüber 2015 wird also der PVR wieder zur Klassifikation der PH verwendet. Hingegen ist die noch in den 2015 verwendete Identifizierung der reinen präkapillären PH mittels des diastolischen Druckgradienten (diastolischer pulmonal-arterieller Druck – mittlerer PAWP) von 7 mmHg fallen gelassen worden. Die kombinierte prä- und post-kapilläre pulmonale Hypertonie wird neu mit einem PVR von >2 WU definiert (Tab. 1). Wichtig ist zu bemerken, dass die neue Schwelle für die Definition einer PH die Empfehlungen für den Therapiebeginn nicht beeinflusst haben. Es gibt nämlich keine Evidenz für die Wirksamkeit einer spezifischen Therapie bei mPAP-Werten <25 mmHg.
Neu sind erstmals auch diagnostische Kriterien für die belastungsabhängige PH definiert worden. Es muss der mittlere PA-Druck (mPAP) und das Herzzeitminutenvolumen (HZV) in Ruhe und unter Belastung gemessen werden. Wenn der Anstieg des Quotienten mPAP/HZV von Ruhe zu Belastung >3 mmHg beträgt, spricht man von einer belastungsabhängigen pulmonalen Hypertonie. Praktisch bedeutet dies, dass bei vermuteter belastungsabhängiger PH ein Rechtsherzkatheter in Ruhe und unter Belastung durchgeführt werden muss. Das ist ein grosser Aufwand, aber dürfte insbesondere bei PatientInnen mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion hilfreich sein bei der Evaluation der Ursachen der Dyspnoe.
Klassifikation der pulmonalen Hypertonie
Die Grundstruktur der klinischen Klassifikation der PH in fünf Gruppen wurde beibehalten (Tab. 2). Mit Abstand am häufigsten wird die PH durch eine Linksherzinsuffizienz verursacht, gefolgt von der PH assoziiert mit Lungenkrankheiten. Alle anderen Ätiologien sind selten. Bei der Gruppe 1, dh. der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird bei der Untergruppe idiopathische pulmonal-arterielle Hypertonie neu unterschieden zwischen «Responders» und der «Non-responders» aufgrund der Testung der Vasoreaktivität. «Responders» können initial mit Kalziumanatagonisten behandelt werden und haben eine etwas bessere Prognose. Des Weiteren wurde die veno-okklusive Ätiologie neu der pulmonal-arteriellen Hypertonie (Gruppe 1) als Untergruppe zugeteilt.
Diagnostische Abklärung
a. Verdachtsdiagnose und allgemeines Vorgehen
Die Empfehlungen für die Abklärung bei Verdacht auf eine PH sind vollkommen neu strukturiert worden und folgen dem in der klinischen Praxis gängigen Patientenpfad. Die Empfehlungen stellen die Echokardiografie ganz in den Vordergrund der Abklärung. Bei Patienten mit Dyspnoe sollte der erstuntersuchende Arzt an eine PH als seltene Ursache der Dyspnoe denken (Abb. 1). Bei Verdacht auf eine PH soll, wie bei Verdacht auf eine kardial bedingte Dyspnoe, der Patient dem Kardiologen für eine Echokardiografie zugewiesen werden. Ergibt die Echokardiografie die mögliche oder wahrscheinliche Diagnose einer PH soll eine umfassende Abklärung, die alle Spezialuntersuchungen, welche zur Evaluation der Ätiologie nötig sind, erfolgen. In den allermeisten Fällen gehört zur Sicherung der Diagnose auch eine invasive Messung der Hämodynamik im Rechtsherzkatheter. Ebenfalls soll bei Patienten, bei denen eine pulmonale Krankheit als Ursache der Dyspnoe vermutet wurde, einer Echokardiografie durchgeführt werden. Umgekehrt sollen Patienten, bei denen aufgrund der Echokardiografie die Wahrscheinlichkeit für eine PH tief ist, den Pneumologen zur weiteren Abklärung überwiesen werden (Abb. 1, Tab. 4). Die chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) soll frühzeitig gesucht werden, mit einem Perfusionsbild, z.B. V/Q Szintigraphie, SPECT-CT oder CT-Thorax mit i.v. Kontrastmittel und Dual-Energy Protokoll. Risikofaktoren für eine CTEPH sind Lungenembolie oder Thrombose in der Vorgeschichte, Tumorerkrankung, Splenektomie und hämatologische Erkrankungen.
b. Abklärung mittels Echokardiografie
Es gibt aufgrund der multiplen Ätiologien für eine PH keinen einzelnen echokardiografischen Parameter, aufgrund dessen die Diagnose einer PH zweifelsfrei gestellt werden kann. Vielmehr erlaubt die Echokardiografie mittels Messen der Flussgeschwindigkeit des trikuspidalen Regurgitationsjets (TVR) und einer sorgfältigen Suche der indirekten Zeichen einer PH die Wahrscheinlichkeit der Diagnose PH anzugeben (Tab. 4 und 5). Geschwindigkeiten <2,8 m/s sprechen gegen und Geschwindigkeiten >3,4 m/s für das Vorliegen einer PH (Tab. 4). Aus der TVR lässt sich der systolische pulmonale Druck abschätzen (TVR2x4). Dazu müsste aber der rechts-atriale Füllungsdruck bekannt sein, respektive abgeschätzt werden. Da die Abschätzung des Füllungsdrucks sehr variable Werte ergibt, empfehlen die Guidelines, dass nicht der geschätzte systolische Pulmonaldruck, sondern alleine die Geschwindigkeit des TVR zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer PH verwendet wird.
Zusätzlich zur Flussgeschwindigkeit des TVR Jets geben die indirekten Zeichen für eine PH Hinweise für die Wahrscheinlichkeit einer PH. Neu wird die Bewegung des Trikuspidalanulus als Mass für die Kontraktion des rechten Ventrikels, als indirektes Zeichen in die Empfehlungen aufgenommen. Dabei wird die tricuspidal anulus plane systolic excursion (TAPSE) gemessen und dem systolischen Pulmonaldruck gegenübergestellt. Wenn das Verhältnis TAPSE/sPAP <0.55mm/mm beträgt, spricht das für das Vorliegen einer PH (Tab. 5).
Zu beachten ist, dass, im Gegensatz zur hämodynamischen Neudefinition der PH aufgrund der invasiven Messung (mPAP >20 mmHg), der Wert von >2.8 m/s der TVR als Schwelle für die Verdachtsdiagnose für eine PH nicht verändert wurde. Es hat sich nämlich gezeigt, dass eine TVR >2.8 m/s bei 25%-35% der Allgemeinpopulation und bei >45% der aus klinischen Indikationen durchgeführten Echokardiografien vorliegt (3). Die leicht erhöhten pulmonal-arteriellen Drücke werden durch erhöhte links-atriale Füllungsdrücke, Steifigkeit der Pulmonalarterien, und Remodeling der Pulmonalgefässe, wie sie insbedondere im Alter, bei Frauen und bei metabolischen Krankheiten vorkommen, verursacht (3). Der systolische Pulmonaldruck steigt mit dem Alter an und Werte bis 36 mmHg (dh. eine TVR bis 3 m/s) sind bei Personen >60 Jahre normal (4).
c. Bestätigung mittels Rechtsherzkatheter
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung bleibt der Goldstandard für die Diagnose und Klassifikation der PH (Tab. 1). Wenn mittels Echokardiografie die Verdachtsdiganose einer PH gestellt ist, sollte eine Rechtsherzkatheruntersuchung an einem Zentrum durchgeführt werden. Die invasive Untersuchung muss eine sorgfältige Messung der Hämodynamik und der Sättigungen im pulmonalen und systemischen Kreislauf beinhalten. Eine Prüfung der Vasoreaktivität ist nur bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (Gruppe 1) angezeigt, um diejenigen Patienten zu finden, welche mittels Kalziumantagonisten behandelt werden können. Bei den anderen Ätiologien ist eine Vasoreaktivität nicht zu erwarten und hätte keine therapeutischen Konsequenzen. Bei Patienten mit Dyspnoe und Verdacht auf eine PH aber normaler Hämodynamik in Ruhe empfehlen die Guidelines neu eine Rechtsherzuntersuchung unter Belastung durchzuführen. Dies wird am ehesten bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion hilfreich sein. Eine Rechtsherzuntersuchung unter Belastung kann auch prognostische und funktionelle Informationen bei Patienten mit Verdacht auf eine pulmonal-arterielle Hypertonie (Gruppe 1) oder bei der CTEPH liefern.
Risikostratifikation
Einhergehend mit der Diagnosestellung in der Spezialsprechstunde für PH muss die Ätiologie durch verschiedene Spezialuntersuchungen eruiert werden. Im Anschluss daran soll eine Risikostratifizierung erfolgen (Tab. 3). Die Risikostratifizierung ist in den neuen Guidelines verfeinert und ausgedehnt worden. Diese Risikostratifizierung ist gut validiert für Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (Gruppe 1). Für die anderen Ätiologie besteht keine vergleichbare zuverlässige Risikoabschätzung. Es wird zwischen einem tiefen (Mortalitätsrisiko innerhalb eines Jahres <5%), einem mittleren (Mortalitätsrisiko 5-20%) und einem hohen Risiko (Mortalität >20% innert einem Jahr) unterschieden. Neben den klinischen Symptomen und Zeichen wird das Risiko mittels der funktionellen Tests (6-Minuten-Gehtest, Spiroergometrie), dem natriuretischen Peptid, der invasiv gemessenen Hämodynamik und neu auch mittels der Befunde im MRI festgelegt. Von den echokardiografischen Parametern (5) werden neu auch die Werte der systolischen Auslenkung des Trikuspidalanulus (TAPSE) einbezogen. Das Risiko an der PH zu versterben, bestimmt die Intensität der initialen Behandlung.
Behandlung
Die Behandlung der PH richtet sich nach deren Ätiologie (Tab. 2). Für die Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie der Gruppe 1 (idiopathische PH, vererbte PH, PH assoziiert mit Medikamenten, Drogen, anderen Krankheiten) stehen die spezifischen vasodilatierenden Medikamente, welche über die Endothelin, die NO oder die Prostazyklin vermittelte Vasodilatation wirken, zur Verfügung. Neu wird die Therapie aufgrund des Vorliegens von anderen kardiopulmonalen Komorbiditäten modifiziert. Wenn andere kardiopulmonale Erkrankungen vorliegen, wird primär eine Monotherapie eingesetzt, wenn nicht, wird empfohlen die PH-Medikamente von Anfang an in einer Zweierkombination zu verabreichen. Beim Vorliegen eines hohen Risikos soll rasch eine Dreiertherapie begonnen werden (mit zusätzlich i.v. oder subkutan Prostazyklin Analogen). Nach 3-6 Monaten soll die Therapie überprüft und angepasst werden aufgrund einer neuen Risikoevaluation, welche die Veränderung der Dyspnoe, des 6-Minuten-Gehtests und des natriuretischen Peptids beinhaltet.
Eine orale Antikoagulation wird nicht mehr generell empfohlen. Die diuretische Therapie spielt eine wichtige Rolle in der Rechtsherzinsuffizienz, welche mit einer Hypervolämie, reduzierter renaler Durchblutung und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems assoziiert ist. Dabei können die Schleifendiuretika gut mit anderen Diuretika, insbesondere Spironolactone kombiniert werden. Die chronische Hypoxämie verschlechtert die PH durch die zusätzliche hypoxische Vasokonstriktion. Deshalb wird eine Dauersauerstoffstherapie bereits bei einem PaO2 von <8 kPa empfohlen.
Die Empfehlungen bei Patienten mit CTEPH folgen den Entwicklungen der interventionellen und medikamentösen Therapien. Bei diesen Patienten ist eine lebenslange Antikoagulation nötig. Eine Beurteilung der Operabilität und Empfehlung für die Therapie soll im Rahmen einer interdisziplinären Besprechung stattfinden, in der Schweiz wurde vor mehreren Jahren ein nationales CTEPH Board eingeführt, welches online monatlich die Fälle diskutiert.
Wenn der Patient operabel ist, dann soll er im Hinblick auf eine pulmonale Endarteriektomie evaluiert werden. Eine solche ist möglich, wenn proximale fibrotische Obstruktionen vorliegen. Bei distalen fibrotischen Obstruktionen soll eine Ballonangioplastie der befallenen Pulmonalarterien evaluiert werden. Die Operation wird in Zürich (USZ) durchgeführt, die Ballonangioplastie in Genf (HUG), Bern (Inselspital) und Zürich (USZ).
Für Veränderungen im mikrovaskulären Bereich stehen die spezifischen vasodilatierenden Medikamente zur Verfügung. Die beste Evidenz hat Riociguat, das via Stimulation der löslichen Guanylatzyklase die NO vermittelte Vasodilatation fördert. Schwächere Evidenz hat der Endothelinantagonist Macitentan und wird deshalb erst konditionell als Erstmedikament empfohlen. Die medikamentöse Therapie wird multimodal eingesetzt mit der chirurgischen oder interventionellen Behandlung der CTEPH.
Bei allen anderen Formen der PH wird die Behandlung der Grundkrankheit ohne Einsatz der vasodilatierenden Medikamente empfohlen. Einzig bei der schweren Form der PH aufgrund einer Lungenkrankheit empfehlen die Guidelines den vorsichtigen Einsatz spezifischer Medikamente, am besten im Rahmen von klinischen Studien. Es ist allerding anzumerken, dass in der klinischen Praxis sich zunehmend ältere Patienten (>70 Jahre) mit PH präsentieren. Bei ihnen ist oft eine genaue Unterscheidung in eine ätiologische Gruppe nicht möglich, wie zum Beispiel bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit gemischt prä- und postkapillärer Hypertonie. Evidenz für einen Nutzen der PH-Medikamente bei solchen Patienten fehlen und wir müssen entsprechende Studien abwarten. Dies gilt insbesondere für die grösste Patientengruppe mit PH assoziiert mit Linksherzinsuffizienz. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion hat sich Sildenafil jedenfalls als nicht hilfreich erwiesen (5). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bleibt die Guideline empfohlene Herzinsuffizientherapie die optimale Behandlung.
Stadtspital Zürich Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich
franz.eberli@triemli.zuerich.ch
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Die neue hämodynamische Definition setzt den mittleren pulmonalen Druck (mPAP) auf > 20mmHg als Definition der pulmonalen Hypertonie (PH).
◆ Die echokardiographische Messung der Flussgeschwindigkeit des trikuspidalen Regurgitationsjets (TVR) und die Suche der indirekten Zeichen einer PH ergibt die Wahrscheinlichkeit der Diagnose PH und die Notwendigkeit für weitere Abklärungen (insbesondere pneumologische) und die Durchführung einer Rechtsherzkatheteruntersuchung.
◆ Die Bestätigung der PH erfolgt mit der Rechtsherzkatheteruntersuchung. Die spezifische PH-Therapie wird nur bei der PH Gruppe 1 und 4 eingesetzt und folgt einem komplexen Algorithmus mit regelmässigen Reevaluationen.
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-731.
2. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 2019;53(1).
3. Jankowich M, Maron BA, Choudhary G. Mildly elevated pulmonary artery systolic pressure on echocardiography: bridging the gap in current guidelines. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1185-91.
4. Ferrara F, Rudski LG, Vriz O, Gargani L, Afilalo J, D’Andrea A, et al. Physiologic correlates of tricuspid annular plane systolic excursion in 1168 healthy subjects. Int J Cardiol. 2016;223:736-43.
5. Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM, van der Meer P, de Boer RA, Berger RM, et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015;36(38):2565-73.
Die Zusammensetzung der Reiseapotheke ist abhängig vom Reiseziel, der Reiseart und der reisenden Person. Neben einer allfällig vorbestehenden Medikation inkl. der ggf. erforderlichen Bescheinigung sollte sie verschiedene Medikamente und Mate-rialien enthalten, die während einer Reise zum Einsatz kommen könnten. Dazu gehören ein guter Mückenschutz, prophylaktische Medikamente (z.B. gegen Malaria), Therapien für gängige wie auch reisespezifische Erkrankungen sowie Materialien und Utensilien für den Notfall. Die Reiseapotheke wird während der Reiseberatung zusammen mit der reisenden Person besprochen und an die geplante Reise angepasst.
The composition of the travel pharmacy-kit depends on the journey type and destination, as well as on the travelling person. Alongside eventually pre-existing medications and necessary medical certificates, the pharmacy-kit should include medications and products that may be needed during the journey. This includes products for effective vector-control, chemoprophylaxis (e.g. against Malaria), medications for the treatment of common as well as travel-specific diseases and instruments and materials for the first-aid. The composition of the travel pharmacy-kit is discussed during the travel medicine consultation and should be tailored to the planned journey. Key Words: travel, travel pharmacy-kit, malaria
Die Reiseapotheke gehört zu jeder Reise dazu. Ihre Zusammensetzung kann jedoch variieren, abhängig von der Reise (Ziel, Dauer und Art) und der reisenden Person (Alter, Vorerkrankungen, Allergien). Nach einer Abnahme während der COVID-19-Pandemie ist die Anzahl der Reisenden 2022 international wieder auf insgesamt 900 Millionen angestiegen (1). Auch ältere Personen mit entsprechenden chronischen Vorerkrankungen reisen häufiger als früher und haben ein höheres Risiko, während der Reise zu erkranken. Hausärztinnen und Hausärzte werden somit oft nach Empfehlungen für die Reiseapotheke gefragt. Der vorliegende Artikel fasst zusammen, welche Medikamente und Produkte in eine gute Reiseapotheke gehören und erörtert die wichtigsten Indikationen und Besonderheiten. Für bestimmte Zielgruppen, wie z.B. Schwangere, Kinder, ältere Personen und Personen mit chronischen Erkrankungen, sind diese Überlegungen besonders wichtig. Es gelten einige allgemeine Empfehlungen: Die Reiseapotheke gehört ins Handgepäck, damit sie während der Reise nicht verloren gehen kann. Sie soll vor jeder Reise auf Vollständigkeit und Ablaufdaten überprüft werden. Der Inhalt der Reiseapotheke wird im Artikel nach den wichtigsten Kategorien geordnet. Mit den folgenden Tipps können die meisten Fragen der Reisenden beantwortet werden. In komplexen Fällen empfiehlt sich die individuelle Beratung in einer spezialisierten reisemedizinischen Sprechstunde.
Vorbestehende Medikation
Personen, welche auf eine Dauermedikation und/oder Bedarfsmedikation angewiesen sind, müssen diese auch während der Reise zuverlässig einnehmen können. Es wird empfohlen, die entsprechende Menge an Medikamenten für die Dauer der Reise plus eine zusätzliche kleinere Menge als Notvorrat mitzunehmen. Dabei sollten die Medikamente zwischen dem Handgepäck und dem grösseren Gepäck aufgeteilt werden, als Back-up bei Verlust eines Gepäckstücks. Für das Mitführen von Arzneimitteln mit kontrollierten Substanzen oder grösseren Mengen verschreibungspflichtiger Medikamente wird je nach Land ein ärztliches Zeugnis benötigt. Insbesondere Reisenden unter Antikoagulation, mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus oder Epilepsie wird empfohlen, einen entsprechenden Ausweis mitzunehmen. Spezielle Therapien und ihre Anpassung während der Reise sollten Patienten vorgängig mit der jeweiligen ärztlichen Fachperson besprechen.
Insektenschutz
In tropischen und subtropischen Ländern können eine Vielzahl von Infektionskrankheiten durch Insekten übertragen werden, wie z.B. Malaria und Dengue-Fieber. Mit den richtigen Schutzmassnahmen kann das Risiko von Insekten-übertragenen Erkrankungen minimiert werden. Repellentien (so genannte «Mückensprays») werden auf die unbedeckte Haut aufgetragen. Wirksame Repellentien enthalten beispielsweise den Wirkstoff DEET (Diethyltoluamid), in einer Konzentration von circa 30% (z.B. Anti Brumm® forte, Kik Active®, Nobite Extreme®) (2). DEET-basierte Repellentien gehören zu den bestuntersuchten und wirksamsten Insektenschutzmitteln und können auch für Kinder ab 2 Monaten sowie bei Schwangeren benutzt werden (3). Alternativ kommen Mittel mit den Wirkstoffen Icaridin (z.B. Bayrepel®, Anti Brumm® Kids sensitive) oder EBAAP® (Ethyl-Butylacetylaminopropionate) in Frage. Die Wirkdauer dieser Repellentien hängt von der Wirkstoffkonzentration sowie individuellen Faktoren wie Schwitzen oder Abrieb ab. Unter tropischen Bedingungen ist von einer Schutzdauer von 2-4 Stunden auszugehen. Repellentien werden durch die Haut aufgenommen, entsprechend sind Ganzkörperanwendungen nicht empfohlen (nur exponierte Stellen, kombiniert mit langer Kleidung). Hände und Gesicht sollten ausgespart werden, insbesondere bei Kindern, um eine orale Aufnahme möglichst zu vermeiden. Insektizide, die auf Textilien aufgetragen werden, bieten einen zusätzlichen Schutz. Sie enthalten meistens Permethrin oder Pyrethrum (z.B. Nobite textile®, KIK Textile®) und können für die Imprägnierung von Kleidern und Moskitonetzen verwendet werden.
Malaria-Medikamente
1. Malaria-Prophylaxe
Bei Reisen in Hochrisiko-Gebiete für Malaria ist zusätzlich zum Insektenschutz eine medikamentöse Prophylaxe empfohlen. Verschiedene Optionen stehen zur Verfügung (Tab. 1). Das am häufigsten verwendete Medikament ist Atovaquon/Proguanil (Malarone®). Es eignet sich für die meisten Reisenden, wird täglich eingenommen und hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Für eine optimale Verträglichkeit sollte es mit dem Essen eingenommen werden. Aufgrund fehlender Daten ist Malarone für Schwangere, Kinder unter 5 kg Körpergewicht und während der Stillzeit nicht empfohlen.
Mefloquin (Mephaquin®) hat eine vergleichbare Wirksamkeit wie Atovaquon/Proguanil (Malarone®) und wird aufgrund der Einnahme-Modalitäten (1 x wöchentlich, teil- und mörserbar) oft als Alternative bei Kindern und für längere Aufenthalte in Hochrisikogebieten bevorzugt. Zu den potentiellen Nebenwirkungen gehören Nausea, Dyspepsie, Schwindel und seltener das Auftreten von psychischen Veränderungen wie Insomnie, Konzentrationsstörung und Stimmungsschwankungen. In sehr seltenen Fällen kann es zu Angststörungen, Depression, Krampfanfällen und Psychosen kommen. Aus diesem Grund ist die Einnahme von Mefloquin bei Personen mit vorbekannten psychischen Problemen nicht empfohlen. Bei Kindern ist die Nebenwirkungshäufigkeit geringer als bei Erwachsenen. Die meisten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Prophylaxe führen, treten innerhalb der ersten zwei bis drei Gaben auf (4). Es wird empfohlen, die Einnahme 2-3 Wochen vor Abreise zu beginnen, sodass die Toleranz des Medikamentes getestet werden kann, um das Präparat gegebenenfalls vor Abreise noch austauschen zu können. Mefloquin ist als Prophylaxe auch die erste Wahl während der Schwangerschaft.
Doxycyclin stellt eine weitere Option für die Malaria-Prophylaxe dar, wobei die Photosensibilisierung zu den häufigen Nebenwirkungen zählt. Dies macht gerade in tropischen Ländern einen sehr gewissenhaften Sonnenschutz notwendig. Frauen sollten zudem informiert werden, dass Doxycyclin mit einem erhöhten Risiko für Candida-Vulvovaginitis assoziiert ist.
2. Notfallmässige Malaria-Selbstbehandlung
Die Indikation für die Mitnahme einer sogenannten notfallmässigen Selbstbehandlung für Reisen in Gebieten mit geringem Malariarisiko wurde in den letzten Jahren eingegrenzt (5). Da sich die medizinische Infrastruktur in den Reiseländern deutlich verbessert hat, ist eine zeitnahe Malariadiagnostik und -therapie in den allermeisten Fällen gut erreichbar. Daten weisen zudem darauf hin, dass die Notfall-Einnahme nur von einem sehr kleinen Anteil der Reisenden korrekt umgesetzt wurde (6). Die Mitnahme von Notfallmedikamenten wird daher nur noch in speziellen Risikosituationen empfohlen, zum Beispiel bei Reisen in entlegene ländliche Gebiete, wenn eine medizinische Einrichtung nicht innerhalb von 48 Stunden erreichbar ist. Unabhängig von den verfügbaren medikamentösen Strategien ist es wichtig, allen Reisenden in Malaria-Risikogebiete das Bewusstsein für das Malariarisiko und die Wichtigkeit eines optimalen Mückenschutzes zu vermitteln. Bei Auftreten von Fieber während oder auch erst Monate nach einer Reise, muss an eine Malaria gedacht werden.
Diarrhoe
Die akute Reisediarrhoe gehört zu den häufigsten Krankheiten bei Reisenden (7). Die Symptomatik ist in den meisten Fällen nach wenigen Tagen selbstlimitierend, sodass eine spezifische Behandlung mit Antibiotika in der Regel nicht indiziert ist. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr mit Elektrolytsubstitution ist die wichtigste Massnahme. Dafür können vorgefertigte Elektrolytlösungen wie z.B. Normolytoral® benutzt werden, insbesondere bei Kindern. Darmmotilitätshemmer wie Loperamid (z.B. Imodium®) können bei fehlenden Warnzeichen (Fieber, Dysenterie) bei Erwachsenen und bei Kindern ab 6 Jahren eingesetzt werden.
Fieber/Schmerzen
Zur analgetischen und antipyretischen Therapie auf Reisen ist Paracetamol (z.B. Dafalgan®) zu bevorzugen. Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®) oder andere nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAR) sollten vermieden werden, da dadurch das Risiko von Blutungskomplikationen im Fall einer Dengue-Virus-Infektion erhöht wird (8). Bei Kindern ist die gewichtsadaptierte Dosierung von Paracetamol und die orale Einnahme zu beachten. Suppositorien sind ungeeignet, da sie bei warmen Temperaturen schmelzen und dann nicht mehr verabreicht werden können. Ein Fieberthermometer ist ein wichtiges Utensil in jeder Reiseapotheke, da, wie schon beschrieben, bei Fieber sofort eine Malariadiagnostik in die Wege geleitet werden sollte.
Verschiedenes
Weitere Medikamente und Produkte, die während einer Reise hilfreich sein können, finden sich in Tabelle 2. Bei komplexen Reisesituationen empfiehlt sich eine individuelle Beratung in einer reisemedizinischen Sprechstunde. Weitere hilfreiche Tipps und länderspezifische Informationen finden Sie auf www.healthytravel.ch.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Simone Toppino
Reisemedizin, Klinik für Infektiologie/Spitalhygiene
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen
Dr. med. Anita Niederer
Reisemedizin, Klinik für Infektiologie/Spitalhygiene
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen
Dr. med. Sabine Haller
Reisemedizin, Klinik für Infektiologie/Spitalhygiene
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen
Die Autorinnen/der Autor haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Im Falle einer vorbestehenden Medikation können je nach Reiseziel eine Anpassung, ein Zollformular oder ein Ausweis notwendig sein.
◆ Repellentien (z.B. DEET-, Icaridin- oder EBAAP®-basiert) und Insektizide (z.B. Permethrin) sind die wichtigsten Produkte für den Insektenschutz.
◆ Atovaquon/Proguanil, Mefloquin und Doxycyclin sind Medikamente
für die Malaria-Prophylaxe. Die Wahl hängt von der Reise (Ziel, Art, Dauer), der reisenden Person, und dem Nebenwirkungsprofil ab. Die notfallmässige Selbstbehandlung ist selten indiziert.
◆ Die Reisediarrhoe benötigt in der Regel keine Antibiotika, sondern eine symptomatische Therapie (Elektrolytlösung, Loperamid).
1. UNWTO World Tourism Barometer and Statistical Annex, January 2023: UNWTO World Tourism Barometer (English version): Vol 21, No 1 [Internet]. [cited 2023 Mar 20]. Available from: https://www.e-unwto.org/doi/epdf/10.18111/wtobarometereng.2023.21.1.1
2. Fradin MS, Day JF. Comparative efficacy of insect repellent against mosquito bites. N Engl J Med. 2002;347(1):13–8.
3. Schlagenhauf P, Haller S, Wagner N, Chappuis F. Malaria und Kinder, die reisen – Prophylaxe und Therapie. Ther Umschau [Internet]. 2013 Jun 1;70(6):323–33. Available from: https://econtent.hogrefe.com/doi/10.1024/0040-5930/a000411
4. Chen LH, Wilson ME, Schlagenhauf P. Controversies and Misconceptions in Malaria Chemoprophylaxis for Travelers. JAMA [Internet]. 2007 May 23;297(20):2251. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.297.20.2251
5. Schweizerisches Expertenkommitees für Reisemedizin. Aktualisierte Empfehlungen des Schweizerischen Expertenkomitees für Reisemedizin zur Prävention einer Malaria bei Reisenden 2019 : angepasster Einsatz der notfallmässigen Selbstbehandlung ( NSB ) und der medikamentösen Prophylaxe. BAG-Bulletin 30. 2019.
6. Tan R, Elmers J, Genton B. Malaria standby emergency treatment (SBET) for travellers visiting malaria endemic areas: a systematic review and meta-analysis. J Travel Med [Internet]. 2019 Apr 17;1–8. Available from: https://academic.oup.com/jtm/advance-article/doi/10.1093/jtm/taz027/5475009
7. Steffen R, Hill DR, DuPont HL. Traveler’s diarrhea a clinical review. JAMA – J Am Med Assoc. 2015;313(1):71–80.
8. World Health Organization (WHO). Dengue and severe dengue [Internet]. 2022 [cited 2023 Mar 20]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue
9. UpToDate
10. HealthyTravel.ch
Die Prävalenz der Hypothyreose steigt mit zunehmendem Alter. Bei älteren Menschen kann das klinische Bild aufgrund von unspezifischen Manifestationen, Komorbiditäten sowie Neben- und Wechselwirkungen bestimmter Medikamente irreführend sein. Eine manifeste Hypothyreose erfordert eine Behandlung mit Levothyroxin, insbesondere aufgrund ihrer Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und neurologische System sowie auf den Intermediär- und Knochenstoffwechsel. Es besteht jedoch eine anhaltende Kontroverse darüber, ob die Behandlung einer subklinischen Hypothyreose einen positiven Einfluss hat.
The prevalence of hypothyroidism increases with age. In older adults, the clinical presentation can be deceptive because of nonspecific manifestations, comorbidities, as well as adverse effects and interactions of certain medications. Overt hypothyroidism requires therapy with levothyroxine, in particular because of the impact on the cardiovascular and neurological systems, and intermediary and bone metabolism. There is ongoing controversy whether the treatment of subclinical hypothyroidism is beneficial. Key Words: hypothyroidism, older, amiodarone, levothyroxine
Schilddrüsenfunktionsstörungen sind häufig und die Prävalenz der Hypothyreose steigt bei Personen über 65 Jahren an (1, 2). Die Prävalenz der Hypothyreose liegt in Europa bei allen Altersgruppen bei etwa 3%, wobei der Anteil der Frauen höher ist und sie bei der Mehrzahl der Betroffenen subklinisch ist (3). Patienten mit subklinischer Hypothyreose sind gefährdet, eine manifeste Hypothyreose mit einer durchschnittlichen jährlichen Progression von 2 bis 4% zu entwickeln. Dieses Risiko ist bei bestimmten Patienten erhöht: bei Frauen, bei Patienten mit positiven Thyreoperoxidase-Antikörpern (TPO-AK) und je höher der TSH-Spiegel ist (1).
Da die Bevölkerung immer älter wird, ist es wichtig, die physiologischen Veränderungen der Schilddrüse, die wichtigsten Ätiologien und die Behandlung älterer Menschen zu kennen.
Physiologie der Schilddrüse
Schilddrüsenhormone sind für die Entwicklung, das Wachstum und den Grundumsatz von entscheidender Bedeutung. Während des Älterwerdens kommt es zu anatomischen und hormonellen Veränderungen in der Schilddrüse. Anatomisch kommt es zu einer progressiven Atrophie der Drüse, einer Abnahme der Follikelgrösse und des Kolloidgehalts sowie einer Zunahme der Fibrose (4). Eine Vergrösserung der Drüse ist auch aufgrund der höheren Inzidenz von knotigen Schilddrüsenerkrankungen bei älteren Menschen möglich (5). Auf hormoneller Ebene steigt der TSH-Wert mit zunehmendem Alter an (6, 7). Der Spiegel des freien T4 (fT4) bleibt tendenziell im Normbereich. Das freie T3 (fT3) nimmt mit zunehmendem Alter ab (8).
Diagnose und Screening bei älteren Menschen
Die Diagnose beruht auf der Bestimmung der Schilddrüsenparameter im Serum. Eine primäre Hypothyreose ist durch ein erhöhtes TSH mit erniedrigtem freien T4 definiert, bei einer subklinischen Hypothyreose ist das TSH erhöht und das freie T4 (fT4) innerhalb des Referenzbereiches. Die subklinische Hypothyreose kann in zwei Kategorien eingeteilt werden: mässig mit TSH zwischen 4 und 10 mU/L und schwer mit TSH >10 mU/L. Die Bestimmung von Antikörpern gegen TPO und Thyroglobulin ermöglicht die Identifizierung von Patienten mit Autoimmunthyreoiditis. Die Empfehlungen der Französischen Gesellschaft für Endokrinologie (9) für das Screening auf Schilddrüsenfunktionsstörungen bei älteren Menschen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Ätiologien
Die wichtigsten Ätiologien sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) ist die häufigste Ursache für eine primäre Hypothyreose (10, 11). Die Identifizierung der vorübergehenden Ursachen einer Hypothyreose ist wichtig, damit die Patienten nicht überbehandelt werden. Es ist wichtig zu wissen, dass sowohl Tyrosinkinaseinhibitoren als auch Checkpoint-Inhibitoren zu einer Schilddrüsenfunktionsstörung führen können, in der Regel mit einer anfänglichen Thyreotoxikose aufgrund einer destruktiven Thyreoiditis, der im weiteren Verlauf eine Hypothyreose folgt.
Sekundäre Schilddrüsenfunktionsstörungen nach Behandlung mit Amiodaron
Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum der Klasse III, das zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, einschliesslich des Vorhofflimmerns, eingesetzt wird (12, 13, 14). Amiodaron enthält zwei Jod-Atome pro Molekül und 200 mg Amiodaron enthalten 75 mg kovalent gebundenes Jod. In der Leber werden von diesen 75 mg etwa 6 mg in den Kreislauf freigesetzt (dies entspricht beinahe 40-mal mehr als dem Tagesbedarf von 150 μg Jod). Unter angemessener Jodzufuhr über die Ernährung können bis zu 20% der mit Amiodaron behandelten Patienten eine Hypothyreose und etwa 3% eine Hyperthyreose entwickeln (15). Amiodaron verursacht Veränderungen im Schilddrüsenhaushalt mit einem mässigen Anstieg von fT4, einem Rückgang des fT3 und einem leichten TSH-Anstieg zu Beginn der Therapie, der in der Regel auf die Basiswerte zurückkehrt. Diese Veränderungen werden zumindest teilweise durch eine Hemmung der Aktivität der Typ-I- und Typ-II-Deiodinasen verursacht, die die Umwandlung von fT4 in fT3 im peripheren Gewebe und in der Hypophyse katalysieren. Darüber hinaus kommt es aufgrund der übermässigen Jodzufuhr durch Amiodaron zu einem einem protektiven Regulationsmechanismus, dem sogenannten Wolff-Chaikoff-Effekt. Dieser führt durch eine Hemmung der Organifizierung von aufgenommenem Jod zu einer vorübergehenden Reduktion der Synthese von Schilddrüsenhormonen. Die Schilddrüsenunterfunktion bei Amiodaron ist die Folge einer fehlenden Anpassung an diesen Selbstregulierungsmechanismus, was zu einer anhaltenden Unterdrückung der Hormonsynthese führt. Dieses Risiko ist erhöht, wenn eine Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Schilddrüsen-Laborwerte zeigen dann typischerweise die folgende Konstellation: TSH ↑, fT4 ↓, fT3 ↓. Die Entwicklung einer Hypothyreose ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Amiodaron-Therapie und es sollte eine Substitution mit Levothyroxin eingeleitet werden (12, 13, 14, 15). Abbildung 1 zeigt einen Algorithmus für die Überwachung von Patienten unter Behandlung mit Amiodaron. Auf die Thyreotoxikose in Verbindung mit einer Amiodaron-Therapie wird in diesem Artikel nicht genauer eingegangen.
Ältere Menschen haben häufig Komorbiditäten und ein erhöhtes Risiko für ein NTIS (16), auch bekannt als Low-T3-Syndrom oder Euthyroid-Sick-Syndrom, das häufig im Zusammenhang mit schweren akuten Erkrankungen auftritt. Es ist durch die folgenden biologischen Veränderungen charakterisiert: Gesamt-T3 ↓, fT3 ↓, reverse T3 (rT3) ↑, TSH → oder inadäquat ↓, Gesamt-T4 → bis ↓, fT4 → bis ↓; diese Veränderungen sind zum Teil von der Dauer der Erkrankung abhängig. Eine Verminderung sowohl von T4 als auch von T3 ist ein prädiktiver Marker für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko (17). Diese Veränderungen treten unabhängig von einer primären Schilddrüsenerkrankung auf und sind eine Folge der zugrunde liegenden Erkrankung und des Ernährungszustandes. Es handelt sich somit um eine adaptive/protektive Reaktion, deren Physiopathologie nach wie vor nicht vollständig geklärt ist (18). Die biochemischen Werte im Rahmen eines Screenings müssen daher immer unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und des Ernährungszustands interpretiert werden.
Klinische Zeichen
Die klinischen Zeichen einer Schilddrüsenunterfunktion bei älteren Menschen sind oft unspezifisch oder fehlen sogar ganz, was die Diagnostik verzögern kann. Die am häufigsten auftretenden Symptome sind Asthenie und Schwäche. Darüber hinaus können diese Patienten an Verstopfung, Inappetenz und Kälteintoleranz leiden. Zum klassischen klinischen Bild gehören Bradykardie, diastolische Hypertonie, verzögerte Relaxationsphase der peripheren Reflexe, Ödeme, trockene und raue Haut sowie vermehrter Haarausfall.
Auswirkungen einer Hypothyreose bei älteren Menschen
Herz-Kreislauf-System
Eine manifeste Hypothyreose hat Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System mit verminderter Herzleistung, erhöhtem Gefässwiderstand und dem Risiko einer Dyslipidämie mit der Entwicklung von Atherosklerose. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz (19) und kardiovaskuläre Mortalität (20). Die Beteiligung der subklinischen Hypothyreose an der Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist unklar. Die Cardiovascular Health Study, eine prospektive Studie mit 4200 euthyreoten Patienten und 680 Patienten mit subklinischer Hypothyreose im Alter von >65 Jahren, zeigte nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren unabhängig vom TSH-Spiegel keine Assoziation zwischen subklinischer Hypothyreose und Herzinsuffizienz (21). Andere Studien zeigten jedoch ein erhöhtes altersabhängiges Risiko für Herzinsuffizienz bei einem TSH-Wert von >10 mU/L (22).
Neuropsychiatrisches System
Eine manifeste Hypothyreose wirkt sich auf Stimmung (verlangsamtes Denken, verminderte Aufmerksamkeit, Apathie, Depression) und Kognition (Gedächtnis, Sprache, psychomotorische und exekutive Funktionen) aus (23). Die Rolle der subklinischen Hypothyreose ist weniger klar und die Daten sind nicht schlüssig.
Muskuloskelettales System
Mehrere Studien haben eine höhere Inzidenz von Frakturen bei manifester Hypothyreose gezeigt (24, 25). Andere Studien (HUNT2) haben diese Beobachtungen jedoch nicht bestätigt (26). Eine Hypothyreose kann mit retraktiler Kapsulitis, Karpaltunnelsyndrom, Dupuytren-Kontraktur oder Fibromyalgie assoziiert sein (27) sowie mit neuromuskulären Symptomen wie Myalgien, Krämpfen und Schwäche einhergehen (28).
Therapie
Die Indikation zur Einleitung einer Therapie bei manifester Hypothyreose wird aufgrund ihrer Auswirkungen auf Herz-Kreislauf, Neurologie und Knochen einhellig akzeptiert.
Die Empfehlungen der American Thyroid Association (29) sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Der TSH-Zielwert liegt bei älteren Menschen an der oberen Grenze des Referenzbereiches.
Die Einführung einer Substitutionstherapie bei subklinischer Hypothyreose bleibt jedoch nach wie vor kontrovers (30). Zunächst ist es wichtig, sicherzustellen, dass die subklinische Hypothyreose persistent und nicht transient ist (31).
Die TRUST-Studie, eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie mit 737 Erwachsenen im Alter von >65 Jahren mit anhaltender subklinischer Hypothyreose, zeigte keine positiven Auswirkungen einer Substitutionstherapie auf durch die Hypothyreose bedingte Symptome, Greifkraft, Blutdruck, Body-Mass-Index und andere Faktoren (32). Darüber hinaus zeigte die Leiden 85-Plus Study, dass Personen im Alter von >85 Jahren mit erhöhten TSH-Werten keine vermehrten Anzeichen für Depression, kognitiven Beeinträchtigungen oder Einschränkungen im täglichen Leben aufwiesen (33). Bemerkenswerterweise waren hohe TSH-Werte mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden. Zudem ist ein leicht erhöhtes TSH, zumindest in gewissen Populationen, möglicherweise ein Parameter der mit einer erhöhten Lebenserwartung assoziiert ist (34). Ob die Einführung einer Sustitution bei Patienten, die älter als 80-85 Jahre sind von Nutzen ist oder nicht, bedarf weiterer Studien. Ein Ansatz für das Management der subklinischen Hypothyreose, der auf den Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften beruht, ist in Abbildung 2 zusammengefasst.
Übersetzung aus la gazette médicale (noch nicht erschienen)
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Elisa Gijs
Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
Universitätsspital CHUV Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne
elisa.gijs@chuv.ch
Prof. Dr. med. Peter Kopp
Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
Universitätsspital CHUV Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne
peter.kopp@chuv.ch
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Bei der Behandlung von Schilddrüsenfunktionsstörungen bei älteren Menschen müssen zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden, wie
z.B. Gebrechlichkeit und Komorbiditäten dieser Bevölkerungsgruppe, Wechselwirkungen mit Medikamenten und physiologische Veränderungen der Schilddrüse während des Alterungsprozesses.
◆ Eine Veränderung der biologischen Werte ist bei älteren Menschen häufig anzutreffen und wird nicht immer als pathologisch angesehen, sondern kann alterungsbedingt sein.
◆ Die Einleitung einer Substitutionstherapie bei einer manifesten Hypothyreose ist aufgrund ihrer Auswirkungen auf mehrere Organe angezeigt.
◆ Kontrovers bleibt bei älteren Individuen der Nutzen der Substitutionsbehandlung bei der subklinischen Hypothyreose. Eine allfällige Behandlung muss personalisiert werden und Faktoren wie den TSH-Spiegel, das Alter und das Vorliegen von Begleiterkrankungen mitberücksichtigen.
1. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol. 1995;43(1):55-68.
2. Diab N, Daya NR, Juraschek SP, Martin SS, McEvoy JW, Schultheiß UT, et al. Prevalence and Risk Factors of Thyroid Dysfunction in Older Adults in the Community. Sci Rep. 2019;9(1):13156.
3. Garmendia Madariaga A, Santos Palacios S, Guillén-Grima F, Galofré JC. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):923-31.
4. Brent GA, Weetman AP. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: William’ s textbook of endocrinology. 14e éd. Philadelphia: Elsevier, Inc. Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ (eds); 2019:404-432.
5. Kwong N, Medici M, Angell TE, Liu X, Marqusee E, Cibas ES, et al. The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation, Multinodularity, and Thyroid Cancer Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4434-40.
6. Aggarwal N, Razvi S. Thyroid and aging or the aging thyroid? An evidence-based analysis of the literature. J Thyroid Res. 2013;2013:481287.
7. Boelaert K. Thyroid dysfunction in the elderly. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(4):194-204.
8. Jasim S, Gharib H. Thyroid and Aging. Endocr Pract. 2018;24(4):369-74.
9. Goichot B, Raverot V, Klein M, Vija Racaru L, Abeillon-Du Payrat J, Lairez O, et al. Management of thyroid dysfunctions in the elderly. French Endocrine Society consensus statement 2019. Long version. Ann Endocrinol. 2020;81(2-3):89-100.
10. Laurberg P, Andersen S, Bülow Pedersen I, Carlé A. Hypothyroidism in the elderly: pathophysiology, diagnosis and treatment. Drugs Aging. 2005;22(1):23-38.
11. Diez JJ. Hypothyroidism in Patients Older Than 55 Years: An Analysis of the Etiology and Assessment of the Effectiveness of Therapy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57(5):M315-20.
12. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev. 2001;22(2):240-54.
13. Ylli D, Wartofsky L, Burman KD. Evaluation and Treatment of Amiodarone-Induced Thyroid Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):226-36.
14. Egloff, M, et al. Dysthyroïdies liées à une surcharge iodée. Rev Med Suisse. 2016;2(515):804-809.
15. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2007;356(9):935‑41.
16. Langouche L, Jacobs A, Van den Berghe G. Nonthyroidal Illness Syndrome Across the Ages. J Endocr Soc. 2019;3(12):2313-25.
17. Tognini S, Marchini F, Dardano A, Polini A, Ferdeghini M, Castiglioni M, et al. Non-thyroidal illness syndrome and short-term survival in a hospitalised older population. Age Ageing. 2010;39(1):46-50.
18. Warner MH, Beckett GJ. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol. 2010;205(1):1-13.
19. Udovcic M, Pena RH, Patham B, Tabatabai L, Kansara A. Hypothyroidism and the Heart. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2017;13(2):55-9.
20. Evron JM, Hummel SL, Reyes-Gastelum D, Haymart MR, Banerjee M, Papaleontiou M. Association of Thyroid Hormone Treatment Intensity with Cardiovascular Mortality Among US Veterans. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2211863.
21. Hyland KA, Arnold AM, Lee JS, Cappola AR. Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):533-40.
22. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Bauer DC, Gussekloo J, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
23. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):377-83.
24. Vestergaard P, Mosekilde L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid. 2002;12(5):411-9.
25. Maccagnano G, Notarnicola A, Pesce V, Mudoni S, Tafuri S, Moretti B. The Prevalence of Fragility Fractures in a Population of a Region of Southern Italy Affected by Thyroid Disorders. Biomed Res Int. 2016;2016:6017165.
26. Svare A, Nilsen TIL, Asvold BO, Forsmo S, Schei B, Bjøro T, et al. Does thyroid function influence fracture risk? Prospective data from the HUNT2 study, Norway. Eur J Endocrinol. 2013;169(6):845-5
27. Cakir M, Samanci N, Balci N, Balci MK. Musculoskeletal manifestations in patients with thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(2):162-7.
28. Reuters VS, Teixeira P de FS, Vigário PS, Almeida CP, Buescu A, Ferreira MM, et al. Functional capacity and muscular abnormalities in subclinical hypothyroidism. Am J Med Sci. 2009;338(4):259-63.
29. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
30. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(1):76-131.
31. Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, Kearney PM, Rodondi N, Westendorp RGJ, et al. Association Between Levothyroxine Treatment and Thyroid-Related Symptoms Among Adults Aged 80 Years and Older with Subclinical Hypothyroidism. JAMA. 2019;322(20):1977-86.
32. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, Ford I, Westendorp RGJ, Mooijaart SP, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017;376(26):2534-44.
33. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJM, Meinders AE, Frölich M, Westendorp RGJ. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004;292(21):2591-9.
34. Atzmon G, Barzilai N, Surks MI, Gabriely I. Genetic predisposition to elevated serum thyrotropin is associated with exceptional longevity. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4768-75.
35. Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013;2(4):215-28.
36. Peeters RP. Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017;376(26):2556-65.
