Dysfonctions thyroïdiennes chez la personne âgée : l’hypothyroïdie

La prévalence de l’ hypothyroïdie augmente avec l’ âge. Chez la personne âgée, la présentation clinique peut être trompeuse en raison de manifestations non spécifiques, de comorbidités, ainsi que d’ effets indésirables et interactions de certains médicaments. L’ hypothyroïdie manifeste nécessite un traitement par lévothyroxine, notamment en raison de son impact sur les systèmes cardiovasculaire et neurologique, et sur le métabolisme intermédiaire et osseux. Il existe toutefois une controverse persistante si le traitement de l’ hypothyroïdie subclinique est bénéfique.

The prevalence of hypothyroidism increases with age. In older adults, the clinical presentation can be deceptive because of nonspecific manifestations, comorbidities, as well as adverse effects and interactions of certain medications. Overt hypothyroidism requires therapy with levothyroxine, in particular because of the impact on the cardiovascular and neurological systems, and intermediary and bone metabolism. There is ongoing controversy whether the treatment of subclinical hypothyroidism is beneficial.
Key Words: hypothyroidism, older, amiodarone, levothyroxine

Les dysfonctions thyroïdiennes sont fréquentes avec une augmentation de la prévalence de l’ hypothyroïdie chez les individus de >65 ans (1,2). La prévalence de l’ hypothyroïdie en Europe, tout âge confondu, est d’ environ 3 %, avec une proportion plus élevée chez les femmes et une majorité d’ atteinte subclinique (3). Les patients avec une hypothyroïdie subclinique sont à risque de développer une hypothyroïdie manifeste avec une progression annuelle moyenne de 2 à 4 %. Ce risque est accru pour certains patients : les femmes, les patients avec anticorps anti-thyroperoxydase (TPO) positifs, et plus le taux de TSH est élevé (1).

En raison du vieillissement de la population, il est essentiel de connaître les changements physiologiques de la glande thyroïde, les étiologies principales, ainsi que la prise en charge chez la personne âgée.

Physiologie de la thyroïde

Les hormones thyroïdiennes sont essentielles pour le développement, la croissance ainsi que le métabolisme basal. Durant le vieillissement, des changements anatomiques et hormonaux sont subis par la thyroïde. Sur le plan anatomique, on constate une atrophie de la glande, une diminution de la taille des follicules et du contenu en colloïde, ainsi qu’ une augmentation de la fibrose (4). Une augmentation en taille de la glande est également possible, en raison de l’ incidence plus élevée de maladie thyroïdienne nodulaire chez la personne âgée (5). Sur le plan hormonal, la TSH augmente avec l’ âge (6,7). Le taux de T4 libre (T4l) tend à rester dans la norme. Le taux de T3 libre (T3l) quant à lui présente un déclin avec le vieillissement (8).

Diagnostic et dépistage chez la personne âgée

Le diagnostic repose sur le dosage des paramètres thyroïdiens dans le sérum. L’ hypothyroïdie primaire se traduit par une augmentation de la TSH avec une T4l abaissée (hypothyroïdie manifeste) ou dans la norme (hypothyroïdie subclinique). L’ hypothyroïdie subclinique peut être classifiée en deux catégories : modérée avec TSH entre 4 et 10 mU/l et sévère avec TSH >10 mU/l. Le dosage des anticorps anti-TPO et anti-thyroglobuline permet d’ identifier les patients atteints de thyroïdite auto-immune. Les recommandations de dépistage de dysfonction thyroïdienne chez la personne âgée de la Société Française d’ Endocrinologie (9) sont résumées dans le Tableau 1.

Étiologies

Les étiologies principales sont résumées dans le Tableau 2. La thyroïdite auto-immune (thyroïdite de Hashimoto) est la cause la plus fréquente d’ hypothyroïdie primaire (10,11). Les causes transitoires d’ hypothyroïdie sont essentielles à identifier afin de ne pas surtraiter les patients. Il est important de savoir que les inhibiteurs de tyrosine kinases ainsi que les checkpoint inhibitors (inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) peuvent entraîner un dysfonctionnement thyroïdien, généralement avec une thyrotoxicose initiale due à une thyroïdite destructrice, suivie d’ une hypothyroïdie.

Dysfonctionnements thyroïdiens secondaire à un traitement par amiodarone

L’ amiodarone est un anti-arythmique de classe III utilisé pour le traitement d’ arythmies cardiaques, dont la fibrillation auriculaire (12,13,14). L’ amiodarone contient deux atomes d’ iode par molécule et 200 mg d’ amiodarone contiennent 75 mg d’ iode total. Le métabolisme hépatique libère environ 6 mg de ces 75 mg dans la circulation (près de 40 fois plus que les besoins quotidiens de 150 µg). Dans des conditions d’ apport nutritionnel adéquat en iode, jusqu’ à 20 % des patients traités par l’ amiodarone peuvent développer une hypothyroïdie et environ 3 % une hyperthyroïdie (15).
L’ amiodarone cause des altérations du bilan thyroïdien, avec augmentation modérée de la T4l, diminution de la T3l, et légère élévation de la TSH au début de la thérapie qui revient généralement aux valeurs de base. Ces changements sont causés, au moins en partie, par une inhibition de l’ activité des déiodinases de type I et II qui catalysent la conversion de T4l en T3l dans les tissus périphériques et au niveau hypophysaire. De plus, en raison de l’ apport excessif en iode par l’ amiodarone, un phénomène de protection, nommé effet Wolff-Chaikoff, se met en place avec pour but de réduire transitoirement la synthèse d’ hormones thyroïdiennes par inhibition de l’ organification de l’ iode intra-thyroïdien. L’ hypothyroïdie sur amiodarone est la conséquence d’ un défaut d’ adaptation à ce mécanisme d’ autorégulation, ce qui va amener à une suppression persistante de la synthèse hormonale. Ce risque est augmenté si une atteinte auto-immune est présente. Le profil thyroïdien est alors typiquement le suivant : TSH ↑, T4l ↓, T3l ↓. Le développement d’ une hypothyroïdie n’ est pas une contre-indication à la poursuite du traitement par amiodarone et une substitution par lévothyroxine doit être introduite (12,13,14,15). La Figure 1 propose un algorithme pour le monitoring des patients sous amiodarone. La thyrotoxciose associée à une thérapie avec amiodarone n’est pas discutée dans cet article.

Syndrome de T3 basse / Non-Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)

Les personnes âgées ont fréquemment des comorbidités, avec un risque de NTIS (16), également appelé syndrome de T3 basse ou euthyroid sick syndrome, fréquemment retrouvé dans le cadre de maladie aiguë sévère. Il se caractérise par les modifications biologiques suivantes : T3 totale ↓, T3l ↓, reverse T3 ↑, TSH → ou anormalement ↓, T4 totale → à ↓, T4l → à ↓, selon la durée de la pathologie. Une diminution à la fois de T4 et de T3 est un marqueur prédictif d’ un risque accru de mortalité (17). Ces changements ne sont pas en lien avec une maladie thyroïdienne primaire mais en relation avec la maladie sous-jacente et l’ état nutritionnel. Il s’ agit d’ une réponse adaptative/protectrice dont la physiopathologie reste mal élucidée (18). Les valeurs biologiques lors d’ un dépistage sont donc à interpréter en tenant compte des comorbidités et de l’ état nutritionnel.

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques d’ hypothyroïdie chez la personne âgée sont souvent non spécifiques, voire absentes, ce qui peut retarder le diagnostic. Les symptômes les plus fréquemment rencontrés sont une asthénie et une faiblesse. De plus, ces patients peuvent souffrir de constipation, d’ inappétence et d’ intolérance au froid. Les manifestations cliniques classiques comprennent la bradycardie, l’ hypertension diastolique, un retard de la phase de relaxation des réflexes périphériques, des œdèmes, une peau sèche et rêche, et une perte de cheveux accrue.

Impact de l’ hypothyroïdie chez la personne âgée

Système cardio-vasculaire

L’ hypothyroïdie manifeste a un impact sur le système cardio-vasculaire avec diminution de l’ output cardiaque, augmentation de la résistance vasculaire et risque de dyslipidémie avec développement d’ athérosclérose. Il y a également un risque accru d’ insuffisance cardiaque (19) et de mortalité cardio-vasculaire (20). L’ implication de l’ hypothyroïdie subclinique dans le développement d’ une insuffisance cardiaque est incertaine. The Cardiovascular Health Study, une étude prospective incluant 4200 patients euthyroïdiens et 680 patients avec hypothyroïdie subclinique, âgés de > 65 ans, n’ a pas montré d’ association entre l’ hypothyroïdie subclinique et l’ insuffisance cardiaque durant un suivi de 10 ans, quel que soit le taux de TSH (21). Cependant, d’ autres études retrouvent une augmentation du risque d’ insuffisance cardiaque, âge-dépendante, avec une TSH >10 mU/l (22).

Système neuropsychiatrique

L’ hypothyroïdie manifeste impacte l’ humeur (ralentissement de la pensée, diminution de l’ attention, apathie, dépression), ainsi que la cognition (mémoire, langage, fonction psychomotrice, fonction exécutive) (23). Le rôle de l’ hypothyroïdie subclinique est moins clair et les données ne sont pas concluantes.

Système musculo-squelettique

Plusieurs études ont démontré une incidence plus élevée de fractures dans le cadre d’ hypothyroïdie manifeste (24, 25). Cependant, d’ autres études (HUNT2) n’ ont pas confirmé ces observations (26). L’ hypothyroïdie peut être associée à une capsulite rétractile, un syndrome du tunnel carpien, une contracture de Dupuytren ou une fibromyalgie (27), ainsi que des symptômes neuromusculaires tel que myalgies, crampes et faiblesse (28).

Thérapie

L’ indication à l’ initiation d’ un traitement pour une hypothyroïdie manifeste est acceptée à l’ unanimité en raison de son impact sur les systèmes cardiovasculaire, neurologique et osseux. Les recommandations de l’ American Thyroid Association (29) sont résumées dans le Tableau 3. La cible de TSH se situe dans la limite supérieure de la norme chez la personne âgée.

En revanche, l’ introduction d’ un traitement substitutif dans le cadre d’ une hypothyroïdie subclinique reste débattue (30). En premier lieu, il est important de s’ assurer que l’ hypothyroïdie subclinique est persistante et non transitoire (31).

L’ étude TRUST, une étude randomisée contrôlée en double aveugle, de 737 adultes de >65 ans avec une hypothyroïdie subclinique persistante, n’ a pas montré d’ effet bénéfique de l’ introduction d’ une substitution en termes de symptômes d’ hypothyroïdie, force de préhension, tension artérielle, et indice de masse corporelle, entre autres (32). De plus, la Leiden 85+ Study a démontré que les individus de >85 ans, avec une TSH élevée, n’ avaient pas d’ augmentation de symptômes dépressifs, de troubles cognitifs ou d’ incapacité dans la vie quotidienne (33). Remarquablement, des taux élevés de TSH étaient associés à une diminution de la mortalité. En outre, l’ augmentation de la TSH a été suggéré comme un marqueur de longévité dans certaines populations (34). L’ utilité de l’ introduction d’ une substitution chez les patients très âgés (>80-85 ans) reste à déterminer. Une approche pour la prise en charge de l’ hypothyroïdie subclinique, en se basant sur les recommandations des sociétés européennes et américaines, est résumée dans la Figure 2.

Conclusion

La prise en charge des dysfonctions thyroïdiennes chez la personne âgée doit tenir compte de nombreux facteurs tels que la fragilité de la population, les comorbidités, les interactions médicamenteuses ou encore les changements physiologiques de la thyroïde durant le vieillissement. Une modification des valeurs biologiques est fréquemment rencontrée chez la personne âgée et n’ est pas toujours considérée comme pathologique mais peut être propre au vieillissement.

L’ initiation d’ un traitement substitutif dans le cadre d’ une hypothyroïdie manifeste est indiquée en raison de son impact sur de multiples organes. Cependant, le défi se trouve dans les situations d’ hypothyroïdie subclinique, pour lesquelles la nécessité de traitement chez la personne âgée reste débattue et doit être personnalisé en fonction de plusieurs facteurs, tels que le taux de TSH, l’ âge du patient et les comorbidités.

Dre Elisa Gijs

Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme
CHUV | Centre hospitalier universitaire vaudois
Université de Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne

elisa.gijs@chuv.ch

Pr Peter Kopp

Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme
CHUV | Centre hospitalier universitaire vaudois
Université de Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne

peter.kopp@chuv.ch

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

19. Mai 202315. Juni 2023

Spirometrie – Update in Durchführung und Beurteilung

Die Spirometrie ist ein weit verbreiteter diagnostischer Test. Sie sollte in der hausärztlichen Praxis routinemässig als Diagnose- und Überwachungsverfahren eingesetzt werden. Aktuelle technologische Fortschritte und neue solide Daten zu Referenzwerten und Interpretationsstrategien haben zu neuen Standards geführt. Die Global Lung Function Initiative (GLI) hat aufgrund umfassender Daten aus verschiedenen ethnischen Gruppen und Altersgruppen neue Referenzwerte veröffentlicht. Die neuen Interpretationsstrategien orientieren sich nicht mehr an festen Grenzwerten, sondern an altersspezifischen Perzentilen. Die neuen Standards sind eine Bestrebung, lungenfunktionelle Muster und Einschränkungen zutreffender zu beschreiben und eine bessere Verlaufsbeobachtung in der klinischen Praxis vornehmen zu können.

Spirometry is a widely used diagnostic test. It should be routinely used in primary care practice as a diagnostic tool and monitoring procedure. Recent advances and new solid data on reference values and interpretative strategies have led to new standards. The Global Lung Function Initiative (GLI) has published new reference values based on comprehensive data from different ethnic groups and age groups. The new interpretive strategies are based on age-specific percentiles rather than fixed cut-offs. The new standards are an effort to more accurately describe lung function patterns and to provide better follow-up in clinical practice.
Key Words: Spirometrie, Lungenfunktion

Die Spirometrie hat eine lange Geschichte, die bis ins 19. Jahrhundert zurückreicht (1). Bereits im Jahr 1846 wurde von John Hutchinson, einem britischen Chirurgen, ein erster Glockenspirometer zum Studieren der Atemmechanik und Lungenvolumina entwickelt. In den 1940er Jahren entwickelte Jacques-Louis Tiffeneau, ein französischer Pneumologe, das Tiffeneau-Prinzip (2). Dieses ermöglichte, die Lungenkapazität anhand von Einsekundenkapazität (FEV1) zu berechnen. In den 1950er Jahren wurde die Spirometrie schliesslich als wichtiges Instrument in der Lungenfunktionsdiagnostik anerkannt und die American Thoracic Society (ATS) veröffentlichte erste Richtlinien zur Durchführung von Spirometrie-Tests (3). In den folgenden Jahrzehnten wurden die technischen Möglichkeiten der Spirometrie weiter verbessert, beispielsweise durch die Einführung von computergestützten Messsystemen. Heute ist die Spirometrie in der Lungenfunktionsdiagnostik ein weit verbreiteter diagnostischer Test und ein wichtiger Bestandteil der klinischen Praxis. Sie sollte in der hausärztlichen Praxis routinemässig als Diagnose- und Überwachungsverfahren eingesetzt werden.

In den letzten Jahren wurden einerseits die technischen Standards in der Durchführung der Spirometrie erneuert, andererseits sind auch neuere robuste Daten zu Referenzwerten und interpretativen Strategien publiziert worden. Mit der GLI wurden neue Referenzwerte veröffentlicht, welche auf einer umfassenden Analyse von Daten aus verschiedenen Ländern und Ethnien basieren (4). Die interpretativen Strategien der Spirometrie, welche nach >15 Jahren aktualisiert wurden, haben aufgrund dieser neueren robusten Daten auch das überholte Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung verlassen. Sie empfehlen einen Ansatz nach altersspezifischen Perzentilen respektive alterskorrigierten «lower limits of normal» (LLN) (5). Im folgenden Artikel sind die für die alltägliche Praxis relevanten Punkte und Neuerungen aufgezeigt.

Referenzwerte und Definition des Normalen/Abnormalen

Früher verbreitete lungenfunktionelle Referenzwerte kamen von der europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) (6) sowie der National Health and Nutrition Examination Study (NHANES III) (7), welche in den USA verbreitet waren. Bei den EGKS-Werten waren Kinder und ältere Personen schlecht abgebildet. Die Referenzwerte, insbesondere für ältere Personen, wurden anhand einer Regressionsgleichung extrapoliert. Die GLI hat basierend auf >74’000 Personen aus verschiedenen Ländern und ethnischen Gruppen neue, robuste Referenzwerte publiziert, welche die ganze Altersspanne von 3- bis 95-jährig abdeckt. Es sollten heutzutage diese Referenzwerte in der Spirometrie verwendet werden (4).

Die beeinflussenden Determinanten der Lungenfunktion sind Alter, Grösse, Geschlecht und ethnischer Hintergrund, welche vor Durchführung der Lungenfunktion korrekt erfasst werden sollten. Im Falle einer Transsexualität gilt das Geburtsgeschlecht, da der Einfluss einer Transsexualität auf die Lungenfunktion noch zu wenig bekannt ist.

Für die Beurteilung, ob das entsprechende Lungenvolumen normal oder abnormal ist, wurde früher ein fixer Grenzwert von <80% des Sollwertes verwendet. Dieses Konzept wurde verlassen, da dies auf der Annahme beruht, dass alle Menschen eine ähnliche Lungenfunktion und eine lineare Veränderung im longitudinalen Verlauf haben sollen, was anhand von Regressionsgleichungen berechnet wurde. Dies kann zu Fehldiagnosen führen, insbesondere bei älteren Menschen oder Personen mit geringer Körpergrösse. Entsprechend den neuen Leitlinien soll die Grenze zu abnormal anhand der altersspezifischen statistischen Verteilung und der entsprechenden unteren 5. Perzentile (LLN) vorgenommen werden. Ein Wert unter der 5. Perzentile (LLN) wird als abnorm angesehen. Es ist aber festzuhalten, dass dieser Wert immer noch bei 5% der Normalbevölkerung als Normalwert gilt. Oder anders formuliert: die Chance, dass der Wert noch normal ist, beträgt 1:20 (Abb. 1).

Dieses Konzept ist auch in der Beurteilung hinsichtlich Vorliegen einer obstruktiven Ventilationsstörung anzuwenden. Es hat sich bei den GLI-Daten gezeigt, dass der alterskorrigierte FEV1/FVC-Quotient, welcher zur Beurteilung einer Obstruktion verwendet wird, mit dem Alter deutlich <0.7 sinken kann und bei jungen Personen der FEV1/FVC-Quotient deutlich >0.7 sein sollte (Abb. 2). Bei der Verwendung eines fixen Quotienten von 0.7 wird bei älteren Personen demzufolge eine Obstruktion über- und bei jüngeren Personen eine Obstruktion unterdiagnostiziert. In der Asthma-Leitlinie (GINA Report) hat das LLN-Konzept Einzug genommen (8). Bei der aktualisierten COPD-Leitlinie wird noch der fixe Quotient von 0.7 empfohlen, wobei aber auch erwähnt wird, dass es hiermit zu einer Überdiagnose im Alter und einer Unterdiagnose bei jungen Patienten kommen kann, insbesondere bei milden Erkrankungen (9). Die wichtigsten Erneuerungen in der Durchführung und Interpretation, welche beachtet werden sollen, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Durchführung der Spirometrie

Da die Spirometrie ein von der Mitarbeit des Patienten abhängiger Test ist, kann nicht genug betont werden, dass eine sorgfältige Durchführung, welche den definierten Standards entspricht, für eine verlässliche Interpretation eminent wichtig ist. Die neue Leitlinie zur Standardisierung der Spirometrie wurde im Jahr 2019 nach über 14 Jahren aktualisiert (10). Es sollten diese Standards bei der Durchführung beachtet und eingehalten werden, um sicherzustellen, dass die Messungen vergleichbar und reproduzierbar sind. Das ausführende Personal sollte in der korrekten Bedienung und Durchführung gut geschult sein und den empfohlenen standardisierten Ablauf befolgen.

Die wichtigsten Updates in der Leitlinie zur Standardisierung der Spirometrie betreffen eine aktualisierte Liste von Kontraindikationen (Tab. 2), Definition des technischen Standards für Spirometer (ISO 26782), Empfehlungen zur Schulung und Qualitätssicherung und das empfohlene Spirometrie-Manöver, bei welchem nebst einer längeren Ausatemzeit auch auf die komplette nachfolgende Inspiration geachtet werden soll.

Bei der Durchführung der Spirometrie sollten die Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht, Grösse, Ethnie) korrekt erfasst und der Patient gut instruiert werden. Das korrekte Manöver und die Reproduzierbarkeitskriterien sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Es ist auch wichtig, die Fluss-Volumen- und Fluss-Zeit-Kurven jeweils nach dem Manöver anzuschauen und zu beurteilen, ob ein akzeptables Manöver vorliegt. Im Idealfall werden drei akzeptable Manöver durchgeführt. Nach mehr als acht Versuchen sollte nicht mehr weitergemacht werden.

Indikation und Beurteilung der Spirometrie

Die Spirometrie ist in der Lungenfunktionsdiagnostik ein nützlicher Test zur Evaluation von symptomatischen Patienten sowie zum Screening von Risikopersonen. Weitere Indikationen sind präoperative Risikobeurteilung, Monitoring von Personen mit Lungenerkrankungen, sowie Beurteilung des Einflusses respektive Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention. Wie schon erwähnt, orientiert sich die neue Leitlinie von 2021 am Konzept der Perzentilen-basierten Grenzwerte (LLN). Konkret heisst dies, dass nicht mehr ein fixer Wert für die Beurteilung hinsichtlich Vorliegen einer Obstruktion verwendet wird. Früher wurde altersunabhängig die Obstruktion durch einen FEV1/FVC-Quotient <0.7 definiert. Gemäss aktueller Leitlinie sollte der alterskorrigierte LLN-Wert zur Definition der Obstruktion verwendet werden (Abb. 2). Ausgehend vom Verhältnis des FEV1/FVC-Quotienten wird bestimmt, ob eine Obstruktion vorliegt oder nicht (Abb. 3). Ist der FEV1/FVC-Quotient unter dem LLN, so liegt eine Obstruktion oder kombinierte Ventilationsstörung vor. Eine kombinierte Ventilationsstörung wird vermutet, wenn nebst einem tiefen FEV1-/FVC-Quotienten auch das FVC unter dem LLN liegt. In dieser Situation, wie auch wenn eine Restriktion vermutet wird, muss zur genaueren Klärung eine Bodyplethysmografie zur Bestimmung der statischen Lungenvolumina durchgeführt werden. Eine Restriktion wird vermutet, wenn der FEV1/FVC-Quotient normal ist, aber eine erniedrigte FVC vorliegt. Beweisend für eine Restriktion ist in dieser Situation die Messung der totalen Lungenkapazität mittels Bodyplethysmografen, welche dann typischerweise erniedrigt ist. Sind die dynamischen Lungenvolumina erniedrigt und konnte sowohl eine Obstruktion als auch eine Restriktion (mittels Bodyplethymografie) ausgeschlossen werden, spricht man von einem unspezifischen Muster. Das unspezifische Muster kann ein früher Indikator für einen restriktiven Prozess oder beginnende obstruktive Pathologie sein. Wird dieses Muster über mehrere Jahre beobachtet, entwickelt sich bei zirka einem Drittel der beobachteten Patienten eine restriktive oder obstruktive Ventilationsstörung.

Es wird bei der Einteilung des Schweregrades der lungenfunktionellen Einschränkung vorgeschlagen, dass diese nach altersentsprechenden Perzentilen (z-scores) erfolgen soll, was jedoch derzeit im Alltag noch nicht Einzug gefunden hat. Es ist diesbezüglich auch anzumerken, dass hinsichtlich Schweregradeinteilung verschiedene Empfehlungen bestehen (Tab. 4) (11).

Im Zeitalter der Digitalisierung, des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz werden in Zukunft auch digitale Assistenzsysteme zur Unterstützung in der Interpretation des lungenfunktionellen Musters Einzug halten. Erste Applikationen sind bereits auf dem Markt (12).

Schlussfolgerung

Die Spirometrie hat eine lange Geschichte und ist ein wichtiges Instrument in der Lungenfunktionsdiagnostik. In den letzten Jahren wurden die technischen Standards der Spirometrie verbessert und neue robuste Daten zu Referenzwerten und interpretativen Strategien publiziert. Die GLI hat neue Referenzwerte basierend auf umfassenden Analysen von Daten aus verschiedenen Längen und Ethnien veröffentlicht. Das überholte Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung wurde verlassen. Es wird empfohlen, das LLN-Konzept mit altersspezifischen LLN zu verwenden.

Dr. med. Stephan Keusch

Praxisgemeinschaft Lungdocs
Merkurstrasse 20
8032 Zürich

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Spirometrie ist ein wichtiges Instrument in der lungenfunktionellen Diagnostik zur Evaluation von symptomatischen Patienten sowie beim Screening von Risikopersonen.
◆ Es sollen heutzutag die aktuellen GLI-Referenzwerte verwendet werden.
◆ Das Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung wurde durch einen Ansatz nach LLN (altersspezifische 5. Perzentile) ersetzt.
◆ Die Spirometrie ist ein kooperationsabhängiger Test, weshalb eine sorgfältige Durchführung nach den aktuellen technischen Standards wichtig ist.

1. Kouri A, Dandurand RJ, Usmani OS, Chow C-W. Exploring the 175-year history of spirome-try and the vital lessons it can teach us today. Eur Respir Rev 2021; 30(162).
2. Tiffeneau, Pinelli. Air circulant et air captif dans l’exploration de la fonction ventila-trice pulmonaire. Paris Med 1947; 37(52):624–8.
3. Renzetti AD. Standardization of spirometry. Am Rev Respir Dis 1979; 119(5):693–4.
4. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, Baur X, Hall GL, Culver BH et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95-yr age range: the global lung function 2012 equations. Eur Respir J 2012; 40(6):1324–43.
5. Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR, Thompson B, Aliverti A, Barjaktarevic I et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir J 2022; 60(1).
6. Standardized lung function testing. Report working party. Bull Eur Physiopathol Respir 1983; 19 Suppl 5:1–95.
7. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(1):179–87.
8. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.; 2022. Available from: URL: https://ginasthma.org/.
9. Agustí A, Celli BR, Criner GJ, Halpin D, Anzueto A, Barnes P et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2023.
10. Graham BL, Steenbruggen I, Miller MR, Barjaktarevic IZ, Cooper BG, Hall GL et al. Stand-ardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200(8):e70-e88.
11. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26(5):948–68.
12. Topalovic M, Das N, Burgel P-R, Daenen M, Derom E, Haenebalcke C et al. Artificial intel-ligence outperforms pulmonologists in the interpretation of pulmonary function tests. Eur Respir J 2019; 53(4).

17. Mai 2023

Nationaler Krebsplan des Bundesamtes für Gesundheit

Im April hat das Bundesamt für Gesundheit des eidgenössischen Departements des Inneren einen Nationalen Krebsplan für die Schweiz veröffentlicht. Vorgeschlagen ist eine Finanzierung 2,7 Milliarden US-Dollar, um den nationalen Krebsplan umzusetzen. Die Finanzen müssen vom National- und Ständerat noch bewilligt werden. Der Plan identifiziert Ziele, um das Leiden und die Todesfälle an Krebserkrankungen zu vermindern.

Die acht formulierten Ziele und begleitenden Strategien sind: Krebs zu verhindern, Krebs früh zu diagnostizieren, wirksame Behandlungen zu fördern, Ungleichheiten zu eliminieren, optimale Pflege zu garantieren, breite Unterstützung einzufordern, beste Nutzung von Daten zu maximalisieren und die notwendige Workforce sicherzustellen.

Der Plan wurde vom National Institute of Health und dem National Cancer Institute entwickelt. Er identifiziert «nodes of failure» in der Betreuung von Krebspatienten. Er ist ein Handlungsaufruf, um alle Facetten der Krebsbehandlung zu optimieren, Todesfälle zu verhindern und das Leben von Menschen mit Krebs zu verbessern. Der Plan ruft alle Sektoren der Gesellschaft zur maximalen Kollaboration auf, den Fortschritt in der Betreuung von Krebskranken und von Angehörigen zu beschleunigen.

Die Geschichte stimmt, die Schweiz ist aber das falsche Land. Es geht um den «National Cancer Plan» des U.S. Deparments of Health and Human Services. Braucht die Schweiz auch so einen Krebsplan oder können wir es wieder mal ohne?

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

17. Mai 2023

Gebrauch und Missbrauch von Bone Targeting Agents in der Schweiz bei Patienten mit metastasiertem Prostata Karzinom

Bone targeted agents (BTAs) wie Denosumab oder Zoledronsäure werden in einer höheren Dosisintensität zur Verhinderung sogenannter skeletal-related events (SREs) bei Patienten mit kastrations-resistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit Knochenmetastasen geprüft und eingesetzt. Im Gegensatz dazu sind BTAs in der Behandlung von Patienten mit kastrations-sensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) in dieser Dosis und Frequenz nicht indiziert, sondern bei Vorliegen von Risikofaktoren in der Dosis für Osteoporoseprophylaxe gegen «cancer treatment-induced bone loss» unabhängig des Vorhandenseins von Metastasen. In diesem Artikel soll ein Blick auf deren Verwendungssituation und ökonomischen Konsequenzen in der Schweiz geworfen werden.

Whereas bone targeted agents (BTAs) such as denosumab or zoledronic acid in a higher dose and frequency are used to reduce the risk of skeletal-related events in patients with castration-resistant prostate cancer with bone metastases, they are not indicated for patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer in this higher dose intensity, but in a much lower dose intensity for the prevention of cancer treatment-induced bone loss, independent from the presence of metastases. This article will take a look at the prevalence and economic consequences of real-world use of BTAs in Switzerland.
Key Words: bone-targeted agents, castration-sensitive prostate cancer, patterns of care, economic consequences, health economic analysis

Der RANK-Ligand Inhibitor Denosumab, sowie das Bisphosphonat Zoledronsäure können die Inzidenz von SREs wie pathologische Frakturen, Radiotherapie und/oder Chirurgie am Knochen, Spinalkanalkompression oder Hyperkalzämie bei Patienten mit mCRPC mit Knochenmetastasen reduzieren, wobei Denosumab diesbezüglich eine etwas höhere Wirksamkeit aufweist (1-4). Basierend auf diesen Studien empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) den Einsatz von Denosumab oder Bisphosphonaten für Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen mit einem hohen Risiko für ein klinisch signifikantes SRE, üblicherweise in einem Dosierungsintervall von 3-4 Wochen (5). Unklar ist, wie ein solch erhöhtes Risiko definiert werden soll. Häufig werden Tumorlast (z.B. >3 Knochenmetastasen, erhöhte alkalische Phosphatase), Lokalisation der Knochenmetastasen oder vorausgegangene SREs als Hochrisiko-Situationen beurteilt (6), jedoch handelt es sich hierbei nicht um validierte Faktoren. Im Weiteren sind auch das ideale Behandlungsintervall und die Dauer der Therapie unklar. Fachgesellschaften erachten eine Therapiedeeskalation zumindest für Zoledronsäure bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen bei gut kontrollierter Krankheitssituation für sinnvoll (7). In der Zulassungsstudie für Denosumab wurden Patienten mit mCSPC explizit ausgeschlossen. Der klinische Nutzen von Denosumab wurde bisher in keiner Studie im kastrations-sensitiven Setting bei Patienten mit Knochenmetastasen untersucht (8). Zoledronsäure wurde für diese Indikation in zwei randomisierten Studien getestet ohne nachgewiesene Reduktion skelettaler Ereignisse während des publizierten Follow-up (9, 10). Dementsprechend sind gemäss der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) und der ESMO BTAs in der hohen Dosis/Frequenz für die Reduktion der Inzidenz von SREs nicht Bestandteil einer Behandlung von Patienten mit mCSPC (11, 12). Unbestritten ist der Einsatz von BTAs bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie zur Verhinderung von «cancer treatment-induced bone loss» bzw. osteoporotischen Frakturen. Die Dosis in dieser Indikation ist aber 10–13-mal tiefer, Denosumab 60 mg alle 6 Monate oder Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich. Trotz der fehlenden Evidenz für BTAs in der hohen Dosisintensität im mCSPC-Setting ist Denosumab in einer Dosierung von 120 mg alle 3-4 Wochen gemäss Spezialitätenliste des Bundesamtes für Gesundheit für die Behandlung von Pa-tienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie, ungeachtet des Kastrationsstatus, kassenzulässig (13). Ähnliches gilt auch für das Bisphosphonat Zoledronsäure (14).

Behandlungssituation mit BTAs bei Patienten mit mCSPC in der Schweiz

In einer durch die Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) durchgeführten Querschnitts-Studie (SAKK 95/16 prostate study) wurde der Einsatz von BTAs in der Schweiz untersucht (15). Insgesamt haben 86 Onkologen, welche über 400 Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen behandeln, an dieser Untersuchung teilgenommen. 20 dieser Experten gaben an auch Patienten mit mCSPC zu betreuen, wovon mehr als die Hälfte (55%) dieser Patienten eine zusätzliche Behandlung mit einem BTA aufgrund Vorliegens von Knochenmetastasen erhalten hat. Weitaus am häufigsten wurde dabei Denosumab eingesetzt (84%), vorwiegend in einem Dosierungsintervall von 3-4 Wochen (75%). In knapp einem Drittel der Fälle (31%) wurde das Therapie-Intervall von Denosumab auf 12 Wochen nach zwei Behandlungsjahren verlängert. Als häufigste Gründe für die Verabreichung von BTAs bei Patienten mit mCSPC wurden von den Onkologen Knochenschmerzen (37%), hohes Risiko für Knochenkomplikationen (21%) und die Anzahl Knochenmetastasen (16%) genannt. Eine Kostenanalyse dieser nicht-indizierten Behandlung ergab eine jährliche Belastung für das Schweizer Gesundheitssystem von über 8,3 Millionen Schweizer Franken. Bereits im Jahr 2012 wurde die Swissmedic von Schweizer Experten mit einem Schreiben auf den fehlenden Nachweis eines Nutzens von Denosumab zur Verhinderung skelettaler Ereignisse bei Patienten mit mCSPC hingewiesen (16). Immerhin erfolgte Jahre später hierdurch wenigstens in der entsprechenden Fachinformation eine Anpassung (17).

Weiteres Vorgehen in der Betreuung von Patienten mit Knochenmetastasen in der Schweiz

BTAs sind zurzeit ein fester Bestandteil in der Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit soliden Tumoren. Wie im Beispiel der Patienten mit mCSPC aufgezeigt, muss deren Einsatz kritisch hinterfragt werden, dies nicht nur aus ökonomischen Gründen, sondern insbesondere auch wegen der Gefahr des Auftretens einer BTA-assoziierten Kieferosteonekrose, deren Inzidenz mit zunehmender Therapiedauer deutlich ansteigt (Abb. 1). In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage der Möglichkeit der Verlängerung des Therapie-Intervalls des heutzutage am häufigsten verwendeten BTA Denosumab. Die SAKK 96/12-Studie dürfte diese Frage beantworten, welche Denosumab alle 4 Wochen versus alle 12 Wochen bei Patienten mit Knochenmetastasen von mCRPC oder Brustkrebs vergleicht (Abb. 2). Der Grossteil der geplanten 1380 Patienten konnte zwischenzeitlich für diese Studie rekrutiert werden, sodass wir voraussichtlich im Jahre 2024 auf erste Resultate hoffen dürfen. Im Weiteren ist der Nutzen von BTAs zur Verhinderung skelettaler Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen im Zeitalter der Immuntherapien und zielgerichteten Behandlungen ungewiss. Mithilfe des SAKK-Immunregisters (SAKK 80/19 BTA study) werden wir versuchen, einen Beitrag auch zur Beantwortung dieser Frage zu leisten. Erste Daten hierzu sollen demnächst präsentiert werden.

Ausblick

Knochenmetastasen bei soliden Tumoren sind häufig und deren SREs gefürchtet. Ein interdisziplinäres Management dieser Patienten zur Verhinderung solcher skelettaler Ereignisse ist wichtig. Dementsprechend hat das Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Onkologie des Kantonsspital Graubünden ein gemeinsames interkantonales osteo-onkologisches Tumorboard geplant, in welchem Patienten mit Knochenmetastasen interdisziplinär diskutiert werden können. Im Weiteren findet am IOSI auch eine reguläre osteo-onkologische Sprechstunde statt. Wir erhoffen uns, mit diesen Massnahmen den Krankheitsverlauf dieser Patienten günstig beeinflussen zu können. Ob dies gelingt und das Angebot demzufolge weiter ausgebaut werden soll, wird uns die Zukunft weisen.

PD Dr. med. Michael Mark 1,2
Prof. Dr. med. Silke Gillessen 2,3
Dr. med. Benjamin Pedrazzini 3
Prof. Dr. med. Roger von Moos 4

1 Medizinische Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
2 Università della Svizzera Italiana, Lugano
3 Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, EOC, Bellinzona
4 Forschungs- und Tumorzentrum, Kantonsspital Graubünden, Chur

PD Dr. med. Michael Mark

– Medizinische Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
– Università della Svizzera Italiana, Lugano

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–882. 201.
2. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–822.
3. Hernandez RK, Wade SW, Reich A, et al. Incidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer 2018;18:44.
4. Saad F, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer
J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82.
5. Parker C, Castro E, Fizazi K, Heidenreich A, Ost P, Procopio G, et al.; ESMO Guidelines Committee. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(9):1119–34.
6. Horwich A, Hugosson J, de Reijke T, Wiegel T, Fizazi K, Kataja V, et al.; Panel Members; European Society for Medical Oncology. Prostate cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012. Ann Oncol. 2013;24(5):1141–62.
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8. Hegemann M, Bedke J, Stenzl A, Todenhöfer T. Denosumab treatment in the management of patients with advanced prostate cancer: clinical evidence and experience. Ther Adv Urol. 2017;9(3-4):81–8.
9. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Spears MR, et al.; STAMPEDE investigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163–77.
10. Smith MR, Halabi S, Ryan CJ, Hussain A, Vogelzang N, Stadler W, et al. Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202 (alliance). J Clin Oncol. 2014;32(11):1143–50.
11. Saylor PJ, Rumble RB, Tagawa S, Eastham JA, Finelli A, Reddy PS, et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(15):1736–43.
12. Horwich A, Hugosson J, de Reijke T, Wiegel T, Fizazi K, Kataja V, et al.; Panel Members; European Society for Medical Oncology. Prostate cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012. Ann Oncol. 2013;24(5):1141–62.
13. Swissmedic Journal. 12/2011.
14. Swissmedic Journal. 2/2012.
15. Stoffel Sandro T., von Moos Roger, Thürlimann Beat, Cathomas Richard, Gillessen Silke, Zürrer-Härdi Ursina, von Briel Thomas, Anchisi Sandro, Feller Anita, Schär Corinne, Dietrich Daniel, Schwenkglenks Matthias, Lupatsch Judith, Mark Michael. Patterns of care and economic consequences of using bone-targeted agents for castration-sensitive prostate cancer patients with bone metastases to prevent skeletal-related events in Switzerland – the SAKK 95/16 prostate study. Swiss Med Wkly. 2021;151:w20464.
16. Rothermund C, Gillessen S, Cerny T. Zulassung Denosumab (XGEVA). Received by Schnetzer J, 2012 June 17.
17. Documed.ch

17. Mai 2023

Whoops-Resections – how can we improve?

Eine Whoops-Resektion entspricht einer inadäquat, sprich ohne präoperative radiologische und bioptische Diagnostik, geplanten und konsekutiv durchgeführten Resektion eines Tumors, in deren Rahmen postinterventionell überraschenderweise die Diagnose eines bösartigen Tumors gestellt wird. Solche ungeplanten Tumorresektionen treten regelmässig (bis zu 50%) bei Sarkomen auf, sind mit einer erhöhten Lokalrezidivrate und möglicherweise ungünstigerer Prognose assoziiert. Mit kurativem Therapieziel besteht in der Regel die Indikation zur ausgedehnten Nachresektion, Bestrahlung und ggf. Chemotherapie. Die Folge ist ein grösserer Operationssitus, eine erhöhte Rate an posttherapeutischen, funktionellen Einschränkungen und somit Verminderung der Lebensqualität. Mit diesem Artikel bezwecken wir auf die Problematik von Whoops-Resektionen aufmerksam zu machen und Richtlinien zu dessen Verhinderung zu formulieren.

A whoops resection corresponds to an inadequately planned and consecutively performed resection of a tumor, i.e. without preoperative radiological diagnostics and biopsy, in the course of which the diagnosis of a malignant tumor is surprisingly made postoperatively. Such unplanned tumor resections occur regularly (up to 50%) in sarcomas, are associated with an increased local recurrence rate and possibly an unfavorable prognosis. With curative therapy goals, there is usually an indication for extensive resection, radiation and possibly chemotherapy. The consequence is an extensive surgical site, an increased rate of post-therapeutic, functional limitations and thus a reduction in the quality of life. The purpose of this article is to draw attention to the problem of whoops resections and to formulate guidelines for their prevention.
Key Words: sarcoma, unplanned excision, Whoops, surgery, prognosis

Soft tissue sarcomas (STS) are a rare and heterogeneous group of malignant tumors of mesenchymal origin that comprise less than 1 percent of all adult malignancies and approximately 12 percent of pediatric cancers. The age-standardized incidence rate in Switzerland is 4.43 per 100,000 person-years for STS. Sarcomas occur at all anatomic body sites, but the majority are in the extremities (Fig.1) (1).

Due to their rarity, STSs are often not considered in the differential diagnosis. Often, STS presents as a slowly enlarging, superficial, soft-tissue lesion, sometimes following a history of trauma. Given the much higher frequency of benign soft-tissue lesions, STSs are often treated surgically as unplanned excisions (UE). Hence, excision is performed without previous imaging and biopsy, without adherence to a proper diagnostic pathway and therapeutic plan. As both the surgeon and the patient are astonished to note the pathological finding of a supposedly benign lesion as „malignant“, the surgery performed is referred to as a „Whoops resection“. Consecutively, micro- or even macroscopically residual tumor might persist in the surgical situs, potentially requiring second and maybe more extensive surgery (including amputation). As a result, UE might lead to increased functional disabilities and therefore reduced quality of life with a relevant impact on daily living. Importantly, UE might be associated with increased local recurrence rates and decreased survival (2).

The rates of whoops resections reported in the literature vary from approximately 11.3% to over half of STS resections (3). While there appears to be no association with patient residence and insurance status, UE rates are lower in tertiary centers than in non-tertiary hospitals. Notably, these rates highly depend on the country-specific structure and collaboration within sarcoma networks and referral patterns.

According to current guidelines, biopsy-proven STS requires a wide surgical resection as an essential treatment for virtually all patients. Depending on patient and tumor characteristics, perioperative radiation- and/or chemotherapy should be considered in order to improve patient outcome.

This review aims to raise awareness for this clinically relevant topic, discuss the impact of UE on patient quality of life and treatment outcomes, and provide guidance for future improvements.

Diagnosis of STS

Given that malignant soft tissue sarcomas are at least 100 times less common than benign soft tissue lesions, the decision whether a soft tissue mass warrants further evaluation before direct surgical excision might be difficult. In order to prevent unplanned and inappropriate tumor resection, the initial evaluation of a patient with a suspected STS begins with the clinical history and a proper physical examination. Based on the results of a prospective review of 365 patients with confirmed STS, a tumor size of > 5 cm, deep tumor location and a history of rapid growth seem to be the most relevant parameters warranting further diagnostic investigations (Fig. 2)(4).

If a malignant diagnosis is suspected, i.e. the above criteria are fulfilled, the first step is to arrange for adequate imaging. Radiographic imaging is used to assist in defining the etiology of a soft tissue mass, determining the extent of a primary tumor for surgical planning, and establishing the presence or absence of metastatic disease. The gold-standard imaging modality for evaluation of soft tissue masses in the extremities, trunk and head and neck region is a magnetic resonance imaging (MRI). The general approach to evaluate for metastatic disease is performing a computed tomography (CT). If imaging continues to show a suspicion of sarcoma, histological examination is essential as the next step for further treatment planning. The preferred method of obtaining tissue is with a core needle biopsy (≥ 14-16 G needles). This biopsy should be planned by the surgeon who will be responsible for the resection in collaboration with the radiologist. In case an incisional biopsy is necessary in order to obtain an adequate tissue block for diagnosis based on immunohistochemical or molecular analysis, it is important that the intervention is performed by a surgeon who will be responsible for the definitive resection. This will ensure that the biopsy site is planned according to natural anatomical borders, so the scar may be resected en bloc at the time of definitive surgery to prevent tumor cell dissemination (2).

Impact of Whoops resection on functional and disease outcome

a) Local recurrence

In a review by Grimer et al. the rates of residual tumors at additional excision after UE varied from 31% to 72% (5). Consequently, the risk of developing local recurrence after UE seems to be increased. The local control rate of adequately treated STS (wide resection plus/minus radiation therapy) is reported to be approximately 85-90% and 90-100% for high-grade and low-grade STS, respectively. The local recurrence rate after UE and wide re-excision in the available literature at 5 years ranges from 5% to 45%, with an average of 14%. Of note, there is a clear relationship between grade, residual tumor, and margin status on the risk of local recurrence in the reported series.

b) Survival

Whether UE have an impact on survival is still a matter of debate. In general, no detrimental effect on survival could be shown so far in this particular clinical scenario. However, patients who undergo UE tend to present with superficial tumor site, smaller tumor size and therefore, earlier stage disease, which again corresponds to a better overall prognosis and might bias the interpretation of outcome analysis.

c) Function and quality of life

Furthermore, there is no doubt that patients undergoing re-excision have a greater number of operations and are more likely to need plastic and reconstructive surgery than those having primary resections. Radiation therapy and plastic and reconstructive surgery involvement in this setting are reported to be independently associated with wound complications. It is a matter of fact that UE and the necessary additional salvage treatments are associated with a worse functional outcome and hence reduced quality of life.

Management of Whoops resection

Surgery

A complete surgical resection remains the mainstay of any STS treatment. The tumor mass must be removed en bloc through normal uninvolved tissue outside of the pseudocapsule, considered as “safety distance”. In the case of a whoops lesion, the treating surgeon does not think of the possibility of a sarcoma. Therefore, assuming a benign lesion, the principles of correct STS surgery are not followed, and the mass is resected intralesional within its pseudocapsule. This explains the high risk of residual tumor cells in the surgical area. A salvage wide resection of the unplanned STS excision site is usually the requirement for curative treatment. En bloc removal of the entire prior operative site, including the surgical scar and drain tracts, as well as appropriate margins of adjacent uninvolved soft tissue to fully wrap the prior STS location is necessary. The estimation of the surgical area contaminated by tumor cells based on clinical examination and imaging imposes a big challenge. This uncertainty is countered with even larger safety margins than usual. Furthermore, contamination of adjacent, previously uninvolved tissues from the use of transverse incisions, drains placed outside of the line of resection, postoperative hematoma that violate tissue planes, and leakage of tumor pieces must be considered in the salvage procedure. All the mentioned points lead to an increased surgical and functional morbidity compared to what would have been appropriate for the STS at initial presentation before the unplanned excision.

Despite the risk of long-term functional impairment, extensive surgery is justified as it provides better local control than non-surgical treatment alone (5-year local recurrence free survival: 87.9% vs. 49.9%)(6).

Plastic and Reconstructive Surgery

The extent of soft tissue reconstruction after wide re-resection is reported in the literature in 47-89% of the patients, while the highest rates of flap reconstruction needed in planned excisions of STSs vary between 33-47% in specialized sarcoma centers (5). The ensuing defect is usually bigger than in a case of planned wide resection due to ill-defined margins of the tumor that could theoretically guide the surgeon during primary resection, the presence of distant drains placed outside the operated region with subsequent contamination of the drain tracts, postoperative extensive hematomas that taint surrounding healthy tissue, as well as the position of the initial scar. In these cases, free tissue transfers, together with regional pedicled flaps are the optimal choice for coverage, while local flaps are usually avoided. Donor site morbidity is generally not a problem after perforator flaps, such as the anterolateral thigh flap, but when a latissimus dorsi musculocutaneous flap has to be raised, decreased range of motion with difficulties during daily living and sports activities have been reported in up to 41% of the patients (7).

Radiation-Oncology

There is evidence from randomized trials that in patients with STS treated with planned surgery, the addition of perioperative external beam radiation therapy (RT) significantly improves local control (95% vs 70%). In preoperative RT, only a moderate radiation dose is required. Furthermore, in this setting less normal tissue is exposed to radiation compared to the situation when RT is applied postoperatively. Thus, long-term functional outcome is better if RT is applied preoperatively.

Evidence supporting the use of RT following UE of STS is obviously much thinner. It seems plausible that RT may sterilize sarcoma cells contaminating normal tissue following UE. There is retrospective data revealing a fantastic local control rate (86% at 10 years) in patients undergoing high-dose RT as the only adjuvant treatment after UE (because further surgery was not feasible).Highest local control rates (95% at 5 years) following UE were reported in a retrospective series (n=44) treated with a median radiation dose of 50 Gy prior to definitive resection (10). Additionally, adjuvant RT after re-resection is reported to be associated with a reduced local failure rate. Until we have better evidence, neoadjuvant radiotherapy followed by definitive oncologic surgery can be considered a standard local approach for STS following whoops surgery.

Chemotherapy

There is currently no clear evidence that ‘’neo-adjuvant or adjuvant chemotherapy’’ has any beneficial effect following a whoops resection of sarcomas. However, some studies suggest that chemotherapy might have an effect on metastatic disease-free survival. The 1997 meta-analysis on adjuvant chemotherapy demonstrated an effect of adjuvant chemotherapy in the group of marginal/involved resection (8). On the other hand, Morii et al. found that only additional wide resection improves oncological outcomes. It is clear that a UE is not equivalent to an R1 resection (6). UE carries a higher risk of local recurrence because adjacent structures become contaminated, which may make oncologic R0 resection impossible. Chemotherapy cannot compensate for R1 or R2 resection and therefore re-resection should always be considered (9). Still, data from retrospective single center studies that examined the postoperative short- and long-term follow-up period in patients lacks any identified prognostic markers for overall survival. Furthermore, these retrospective analyses are inevitably associated with both systematic and random biases, particularly the bias of individual-level data on all patients. In addition, little is known about the impact of the time lag between whoops resection and referral of patients to specialized centers.

Therefore, the use of ‘’neo-adjuvant or adjuvant chemotherapy” should be based on the tumor subtype, localization and risk factors and should be considered especially in high-risk STS. To date, nomograms such as Sarculator and Persarc widely used for identifying high risk sarcomas do not consider whoops resection as a risk factor making their use for primary disease riddled with conflicting results and low-grade evidence. Discussion in specialized centers is crucial since clinical characteristics and histopathological features should be retrospectively reviewed and analyzed with treatment modalities for each case to provide a personalized decision.

Conclusions and recommendations

Although the topic of „whoops resections“ is regularly discussed among sarcoma experts, who are involved too late in the diagnostic and therapeutic pathway, it has not yet been possible to substantially reduce the rate of inadequate resections. The main problems seem to be dissemination of knowledge and vigilance in the medical community. In addition, surgical guidelines may reflect commonly encountered problems and neglect extremely rare situations.

Highly Specialized Medicine, as a strategy to pool expertise in specific surgical areas, misses one of the challenges in sarcoma diagnosis and therapy: the first diagnostic steps are initiated and performed outside the centers of excellence, precisely because no thought is given to the differential diagnosis of STS.

Improvement may be achieved by continuously raising awareness of STS among general surgeons, general practitioners and private practices, and by better adherence to preoperative imaging and referral guidelines.

To prevent UE, the European Society of Medical Oncology guidelines recommend that all patients with an unexplained deep mass or superficial soft tissue lesion > 5 cm be referred to a specialist.

Dr. med. Rahel Jost 1
PD. Dr. med. Daniel A. Müller 2
PD. Dr. med. Ioana Lese 3
Dr. med. Stefan Brodmann 4
Dr. med. Antonia Digklia 5
PD Dr. med. Christian Rothermundt 6
PD Dr. med. Attila Kollàr 1
1 Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland
2 Department of Orthopaedic Surgery, Balgrist University Hospital, Zürich, Switzerland
3 Department of Plastic and Hand Surgery, Inselspital University Hospital Bern, University of Bern, Switzerland
4 Department of Radiation Oncology, Kantonsspital Winterthur, Switzerland
5 Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne University, Lausanne, Switzerland.
6 Department of Medical Oncology and Hematology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland.

Dr. med. Rahel Jost

Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland

PD Dr. med. Attila Kollàr

Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Whoops resections are not uncommon.
◆ Standard treatment is wide re-resection, usually combined with radiotherapy.
◆ Residual tumor can be detected in app. 50% of reported cases.
◆ The presence of residual disease is an adverse prognostic factor.
◆ In all lumps bigger than a golf ball proper diagnostic pathway including imaging and biopsy should be performed prior to excision.

1. Kollar A, Rothermundt C, Klenke F, Bode B, Baumhoer D, Arndt V, et al. Incidence, mortality, and survival trends of soft tissue and bone sarcoma in Switzerland between 1996 and 2015. Cancer Epidemiol. 2019;63:101596.
2. Grignol VP, Lopez-Aguiar AG. The Implications of an Unplanned Sarcoma Excision (the „Whoops“ Operation). Surg Clin North Am. 2022;102(4):529-38.
3. Melis AS, Vos M, Schuurman MS, van Dalen T, van Houdt WJ, van der Hage JA, et al. Incidence of unplanned excisions of soft tissue sarcomas in the Netherlands: A population-based study. Eur J Surg Oncol. 2022;48(5):994-1000.
4. Hussein R, Smith MA. Soft tissue sarcomas: are current referral guidelines sufficient? Ann R Coll Surg Engl. 2005;87(3):171-3.
5. Grimer R, Parry M, James S. Inadvertent excision of malignant soft tissue tumours. EFORT Open Rev. 2019;4(6):321-9.
6. Morii T, Yabe H, Morioka H, Anazawa U, Suzuki Y, Toyama Y. Clinical significance of additional wide resection for unplanned resection of high grade soft tissue sarcoma. Open Orthop J. 2008;2:126-9.
7. Lee KT, Mun GH. A systematic review of functional donor-site morbidity after latissimus dorsi muscle transfer. Plast Reconstr Surg. 2014;134(2):303-14.
8. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet. 1997;350(9092):1647-54.
9. Alsina AC, Sacchetti F, Kaya H, Yaman B, Tamsel I, Sabah D. Impact of the unplanned excision on the oncological outcomes of patients with soft tissue sarcomas: a single-center retrospective review of 490 patients. Acta Orthop Traumatol Turc. 2022;56(4):272-7.
10. Jones DA, Shideman C, Yuan J, Dusenbery K, Manivel CJ, Ogilvie C, et al. Management of unplanned Excision for soft-tissue sarcoma with preoperative radiotherapy followed by definitive resection. Am J Clin Oncol. 2016:39:586-592.

17. Mai 2023

Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Statine und Überleben bei Männern, die Androgen-ablative Therapien gegen fortgeschrittenen Prostatakrebs erhalten

Quelle: Jayalath VH et al Statin Use and Survival Among Men Receiving Androgen-Ablative Therapies for Advanced Prostate Cancer. A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Network Open. 2022;5(11):e2242676. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42676

Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse

Statine, die zur Senkung des Cholesterinspiegels verschrieben werden, haben in jüngster Zeit die Aufmerksamkeit als potenzielle Zusatztherapie bei Prostatakrebs erregt. Obwohl Statine anscheinend bevorzugt in späteren Krankheitsstadien eingesetzt werden, bleibt unklar, bei welcher Subpopulation sie am wirksamsten sind (1, 4). Eine mögliche Kohorte sind Männer, die eine Kastrationstherapie erhalten. Präklinische Studien legen nahe, dass Statine synergistisch mit Androgen-ablativen Therapien wirken können, um die intratumorale Steroidogenese zu begrenzen und den Androgentransport aus der Nebenniere in Prostatakrebszellen zu hemmen (2). Beobachtungsdaten unterstützen diesen Mechanismus und deuten auf einen Überlebensvorteil bei Männern mit CRPC hin. In der Tat scheinen Statine die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung zu verlängern, während ADT und ARAT eingesetzt werden (2, 3). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse (4) ergab, dass Statine mit einem geringfügig niedrigeren Risiko eines biochemischen Wiederauftretens verbunden sind. Dieser Zusammenhang wurde jedoch aufgehoben, nachdem Männer, die eine ADT erhielten, ausgeschlossen wurden. Mehrere zusätzliche Studien haben seitdem über einen schützenden Zusammenhang zwischen Statinen und dem Überleben von Männern, die Androgen-ablative Therapien erhalten, berichtet (5).

Eine neue Metaanalyse (6) ging der Frage nach, ob die Einnahme von Statinen während Androgen-ablativer Therapien (Androgenentzug oder auf die Androgenrezeptorachse zielgerichteten Therapien) mit einer geringeren Sterblichkeit bei Männern mit Prostatakrebs einhergeht.

Resultate

In dieser systematischen Überprüfung und Meta-Analyse von 25 Kohorten mit insgesamt 119’878 Männer war die gleichzeitige Einnahme von Statinen mit einem um 27% verringerten Risiko für Gesamtsterblichkeit und einem um 35% verringerten Risiko für Prostatakrebs-spezifischer Sterblichkeit verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Statinen das Überleben von Männern verbessern könnte, die Androgen-ablative Therapien für fortgeschrittenen Prostatakrebs erhalten. Die Resultate müssten allerding mit randomisierten klinischen Studien bestätigt werden.

Schlussfolgerung

Der Gedanke, ein leicht verfügbares Medikament mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen und günstigem Toxizitätsprofil wie Statine in die Behandlung von Prostatakrebs einzubeziehen, ist spannend. In dieser systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von Beobachtungsstudien konnte ein signifikanter Vorteil für die Gesamtmortalität und die Prostatakrebs-spezifische Mortalität bei gleichzeitiger Einnahme von Statinen bei Männern festgestellt werden, die eine androgenablative Therapie erhalten. Die Ergebnisse tragen zu unserem Verständnis der Zusammenhänge zwischen Prostatakrebs, der Androgenachse und Statinen bei und liefern hochwertige Belege für eine chemopräventive Rolle von Statinen bei Prostatakrebs. Die Verwendung retrospektiver Daten und die unerklärliche Heterogenität verringern jedoch die Zuversicht, die Ergebnisse direkt in die klinische Praxis einfliessen zu lassen. Auf der Suche nach dem optimalen Umfeld für eine erfolgreiche Behandlung von Prostatakrebs mit Statinen muss noch die optimale Statindosis und -klasse bestimmt werden. «Die Zeit ist reif für gut konzipierte, randomisierte klinische Studien, um die Wirkung von Statinen auf das Überleben bei Prostatakrebs zu untersuchen», so die Autoren.

Literatur:
1. Alfaqih MA, Allott EH, Hamilton RJ, Freeman MR, Freedland SJ. The current evidence on statin use and prostate cancer prevention: are we there yet? Nat Rev Urol. 2017;14(2):107-119. doi:10.1038/nrurol.2016.199
2. Harshman LC, Wang X, Nakabayashi M, et al. Statin use at the time of initiation of androgen deprivation therapy and time to progression in patients with hormone-sensitive prostate cancer.JAMA Oncol. 2015;1(4):495-504. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0829
3. Harshman LC, Werner L, Tripathi A, et al. The impact of statin use on the efficacy of abiraterone acetate in patients with castration-resistant prostate cancer. Prostate. 2017;77(13):1303-1311. doi:10.1002/pros.23390
4. Tan P, Wei S, Yang L, et al. The effect of statins on prostate cancer recurrence and mortality after definitive therapy: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:29106. doi:10.1038/srep29106
5. Yang H, Pang L, Hu X, et al. The effect of statins on advanced prostate cancer patients with androgen deprivation therapy or abiraterone/enzalutamide: a systematic review and meta-analysis.J Clin Pharm Ther. 2020;45(3):488-495. doi:10.1111/jcpt.13092
6. Jayalath VH et al Statin Use and Survival Among Men Receiving Androgen-Ablative Therapies for Advanced Prostate Cancer A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Network Open. 2022;5(11):e2242676. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42676

Trastuzumab-Deruxtecan bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Gebärmutterkarzinosarkom, das HER2 exprimiert. Die STATICE Studie

Quelle: Nishikaw T et al Trastuzumab Deruxtecan for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Expressing Advanced or Recurrent Uterine Carcinosarcoma (NCCH1615): The STATICE Trial DOI: 10.1200/JCO.22.02558 Journal of Clinical Oncology, Published online March 28, 2023.

Fortgeschrittene oder rezidivierende Uteruskarzinosarkome (UCS) sind schwierig zu behandeln. Eine beträchtliche Anzahl von ihnen weist eine gewisse HER2-Expression auf. Diese Ergebnisse eröffnen einen vielversprechenden neuen therapeutischen Weg. Tratuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist die erste Anti-HER2-Therapie, die bei zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem UCS unabhängig vom HER2-Status klinische Aktivität zeigte.

Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Uteruskarzinom (UCS), die eine niedrige oder hohe Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) aufweisen.

Patientinnen und Methoden

Eingeschlossen wurden Patientinnen mit rezidivierendem UCS mit HER2-Immunhistochemie-Scores ≥1+, die zuvor mit Chemotherapie behandelt worden waren. Die Patientinnen wurden für die primäre und die explorative Analyse der Gruppe mit hohem (Immunhistochemie-Score ≥2+; n = 22) bzw. niedrigem (Immunhistochemie-Score von 1+; n = 10) HER2-Gehalt zugeordnet. Trastuzumab Deruxtecan 6,4 oder 5,4 mg/kg wurde einmal alle 3 Wochen intravenös verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat. Die Dosisanpassung erfolgte auf der Grundlage der aktualisierten empfohlenen Phase-II-Dosis für Brustkrebs von 5,4 mg/kg. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate bei zentraler Überprüfung in der HER2-high-Gruppe. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR) in der HER2-High-Gruppe nach Einschätzung des Prüfarztes, die ORR in der HER2-Low-Gruppe, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Resultate

Die ORR nach zentraler Überprüfung betrug in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt 54,5% (95% KI, 32,2 bis 75,6) bzw. 70,0% (95% KI, 34,8 bis 93,3), und die ORR nach Bewertung durch den Prüfarzt 68,2% bzw. 60,0%. Das mediane PFS und OS in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt betrugen 6,2 und 13,3 Monate bzw. 6,7 Monate und wurden nicht erreicht. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 20 Patienten (61%) auf. Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung der Grade 1-2 und 3 traten bei acht (24%) bzw. einem (3%) Patienten auf.

Schlussfolgerung

Trastuzumab Deruxtecan ist bei Patienten mit UCS unabhängig vom HER2-Status wirksam. Das Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen dem zuvor berichteten. Die Toxizitäten waren bei angemessener Überwachung und Behandlung beherrschbar.

Präoperative Chemotherapie bei operablem Dickdarmkrebs

Quelle: Morton D et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial . J Clin Oncol 2022. DOI: 10.1200/JCO.22.00046 Journal of Clinical Oncology – published online before print January 19, 2023

Reife Ergebnisse einer internationalen, randomisierten, kontrollierten Studie

Darmkrebs ist mit jährlich 1,7 Millionen Diagnosen die zweithäufigste Krebserkrankung weltweit (1). Die Standardbehandlung besteht in einer Operation, gefolgt von einer adjuvanten Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie bei Patienten mit einem mittleren bis hohen Risiko (2). Trotz adjuvanter Chemotherapie (AC) entwickeln 20-30 % der Patienten ein Rezidiv, das in der Regel unheilbar ist (3,4). Die präoperative oder neoadjuvante Chemotherapie (NAC) hat die Ergebnisse bei anderen gastrointestinalen Krebsarten (5, 6) erheblich verbessert und bietet potenzielle Vorteile gegenüber der postoperativen AC bei Dickdarmkrebs. Die Verkleinerung des Tumors vor der Operation kann das Risiko einer unvollständigen Resektion und der Ablösung von Tumorzellen während der Operation verringern (7) Die NAC kann viele Wochen früher als die AC beginnen und könnte daher bei der Beseitigung von Mikrometastasen wirksamer sein (8), zumal die Operation die Aktivität von Wachstumsfaktoren auslöst, die möglicherweise die Tumorproliferation anregen, bevor die AC beginnt (9). Ausserdem ist das Ansprechen auf die NAC im Gegensatz zur AC beobachtbar, so dass sie möglicherweise als Richtschnur für nachfolgende Behandlungsentscheidungen dienen kann. Es gibt jedoch auch potenzielle Nachteile von NAC, die ihre Bewertung bei Dickdarmkrebs verzögert haben. Könnte die Toxizität während der NAC die Operationsfähigkeit beeinträchtigen oder zu mehr perioperativen Komplikationen führen? Könnten chemoresistente Krebsarten während der NAC fortschreiten und die Chance auf eine chirurgische Heilung verringern? Könnte es sein, dass Patienten mit niedrigem Risiko angesichts der Ungenauigkeit der radiologischen Stadieneinteilung den Toxizitäten und Unannehmlichkeiten einer Chemotherapie ausgesetzt werden, wenn eine Operation allein als ausreichend angesehen worden wäre?

In einer kürzlich publizierten Studie (10) sollte ermittelt werden, ob die Verabreichung einer Chemotherapie in den 6 Wochen vor der Operation das Rezidivrisiko bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, aber operablem Dickdarmkrebs sicher verringern könnte.

Methoden

Patienten mit Kolonkarzinom im radiologischen Stadium T3-4, N0-2, M0 wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) entweder 6 Wochen Oxaliplatin-Fluoropyrimidin präoperativ plus 18 postoperativ (NAC-Gruppe) oder 24 Wochen postoperativ (Kontrollgruppe) zugeteilt. Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren konnten ausserdem im Verhältnis 1:1 randomisiert werden, um Panitumumab während der NAC zu erhalten oder nicht. Der primäre Endpunkt war die Resterkrankung oder das Wiederauftreten innerhalb von 2 Jahren. Zu den sekundären Endpunkten zählten chirurgische Morbidität, histopathologisches Stadium, Regressionsgrad, Vollständigkeit der Resektion und ursachenspezifische Mortalität. Die Log-Rank-Analysen erfolgten nach dem Intention-to-treat-Prinzip.

Resultate

Von 699 Patienten, die der NAK zugewiesen wurden, begannen 674 (96 %) die NAK und 606 (87 %) schlossen sie ab. Insgesamt wurden 686 von 699 (98,1 %) NAK-Patienten und 351 von 354 (99,2 %) Kontrollpatienten operiert. Bei dreissig Patienten (4,3 %), die der NAC zugewiesen wurden, traten obstruktive Symptome auf, die eine schnellere Operation erforderten, doch gab es bei der NAC weniger schwerwiegende postoperative Komplikationen als bei der Kontrollgruppe. Die NAK führte zu einem deutlichen T- und N-Downstaging und einer histologischen Tumorregression (alle P < .001). Die Resektion war häufiger histopathologisch vollständig: 94 % (648/686) gegenüber 89 % (311/351), P < .001. Bei weniger NAC-Patienten als bei Kontrollpatienten trat innerhalb von 2 Jahren eine Restkrankheit oder ein Rezidiv auf: 16,9 % (118/699) gegenüber 21,5 % (76/354), Ratenverhältnis = 0,72 (95 % CI, 0,54 bis 0,98), P = 0,037. Die Rückbildung des Tumors korrelierte stark mit der Rezidivfreiheit. Panitumumab verstärkte den Nutzen der NAK nicht. Bei Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren war der Nutzen der NAK gering.

Schlussfolgerung

Eine sechswöchige präoperative Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie bei operablem Dickdarmkrebs kann sicher durchgeführt werden, ohne die perioperative Morbidität zu erhöhen. Dieses Chemotherapieschema führt bei präoperativer Verabreichung zu einem deutlichen histopathologischen Downstaging, weniger unvollständigen Resektionen und einer besseren 2-Jahres-Krankheitskontrolle. Die histologische Regression nach NAC ist ein starker Prädiktor für ein geringeres postoperatives Rezidivrisiko und kann daher als Leitfaden für die postoperative Therapie. Eine sechswöchige NAC sollte als Behandlungsoption für lokal fortgeschrittenen Dickdarmkrebs in Betracht gezogen werden.

Literatur:
1. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators: Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 390:1211-1259,
2. National Institute for Health and Care Excellence: Colorectal Cancer. NICE Guideline [NG151]. London, UK, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ng151 Google Scholar
3. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004 ;350:2343-2351
4. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al: Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018 ;378:1177-1188
5. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: A randomised controlled trial. Lancet2002; 359:1727-1733
6. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: For the MAGIC trial participants: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20
7. Alieva M, van Rheenen J, Broekman MLD: Potential impact of invasive surgical procedures on primary tumor growth and metastasis. Clin Exp Metastasis 2018;35:319-331
8. Hu Z, Ding J, Ma Z, et al: Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer. Nat Genet 2019 ;51:1113-1122
9. Zeamari S, Roos E, Stewart FA: Tumour seeding in peritoneal wound sites in relation to growth-factor expression in early granulation tissue. Eur J Cancer2004 ; 40:1431-1440
10. Morton D et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial . J Clin Oncol 2022. DOI: 10.1200/JCO.22.00046

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

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