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Fertilitätserhaltende Therapie bei onkologischen Patienten (Teil 2)

Obwohl die Krebsinzidenz mit dem Alter zunimmt und ihren Höhepunkt erst nach dem 50. Lebensjahr erreicht, wird jedes Jahr auch bei Tausenden von jungen Frauen und Männern Krebs diagnostiziert (1). So wird allein in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) bei mehr als 70.000 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter zwischen 15 und 39 Jahren ein Krebs diagnostiziert. Die Krebsinzidenz bei Kindern unter 15 Jahren beträgt ebenfalls etwa 10.000 Fälle pro Jahr (2). Moderne Krebsbehandlungen haben zu einer deutlichen Senkung der Sterblichkeit und dadurch indirekt auch zu einer Zunahme der unerwünschten Nebenwirkungen wie einer verminderten Fruchtbarkeit geführt.

Although cancer incidence increases with age, peaking after the age of 50, thousands of young women and men are also diagnosed with cancer each year (1). In the United States of America (USA) alone, more than 70,000 adolescents and young adults between the ages of 15 and 39 are diagnosed with cancer. The incidence of cancer in children under the age of 15 is also about 10,000 cases per year (2). Modern cancer treatments have led to a significant reduction in mortality, and thus indirectly to an increase in adverse side effects such as reduced fertility.
Key Words: cancer incidence, modern cancer treatments, reduced fertility

In Kombination mit einem höheren Alter bei der Geburt ihrer Kinder nehmen immer mehr Krebsüberlebende fruchtbarkeitserhaltende Massnahmen in Anspruch, um später ihre Familie vervollständigen zu können (3).

Die Bedrohung oder Erfahrung einer behandlungsbedingten Unfruchtbarkeit kann zu einer psychischen Belastung führen. Viele Patienten sind zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose an der Aufrechterhaltung der Fruchtbarkeit und der zukünftigen Fortpflanzungsfähigkeit interessiert. Darüber hinaus können Bedenken hinsichtlich der gefährdeten Fruchtbarkeit auch ihre Behandlungsentscheidungen erheblich beeinflussen (4–6).

Nationale und internationale Leitlinien zeigen, dass Ärzte so früh wie möglich mit allen Patientinnen im gebärfähigen Alter ihr Risiko einer Unfruchtbarkeit aufgrund der Krankheit und/oder Behandlung und ihren Wunsch, nach einer Krebserkrankung Kinder zu bekommen, besprechen und die Patientin bei der fundierten Entscheidung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit unterstützen sollten (7, 8). Wie von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) empfohlen, stellen heute die Kryokonservierung von Spermien/Eizellen und/oder Embryonen die beiden Standardstrategien zur Erhaltung der Fertilität bei männlichen bzw. weiblichen Patienten dar (9).

Behandlungskosten

Die Patientinnen und Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass seit 01.07.2019 Behandlungen zum Erhalt der Fertilität gemäss dem Eidgenössischen Departement des Innern (EDI) von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (OKP) unter spezifischen Bedingungen vergütet werden (siehe Expertenbrief Nr. 59 der SGGG, Aktualisierung September 2020)). Der genaue Beitrag der Rückvergütung (CHF) aber ist noch in Diskussion.

Diese Übernahme der Kosten gilt unter folgenden Bedingungen:

  • bei postpubertären Jugendlichen (weiblich und männlich) sowie weiblichen und männlichen Erwachsenen bis zum vollendeten 40. Lebensjahr (d.h. bis zum letzten Tag vor dem 40. Geburtstag). Die Fertilitätserhaltung bei präpubertären Kindern wird nicht rückerstattet.
  • bei malignen Erkrankungen, die eine gonadotoxische Therapie erfordern, welche mit einem Risiko einer behandlungsinduzierten persistierenden Amenorrhoe/Azoospermie von über 20 % (d.h. mittleres bis hohes Risiko) einhergeht.
  • bei nicht-malignen Erkrankungen, die eine gonadotoxische Therapie erfordern, welche mit einem Risiko einer behandlungsinduzierten persistierenden Amenorrhoe/Azoospermie von über 20 % (d.h. mittleres bis hohes Risiko) einhergeht.
  • Bei Frauen und Männern, die eine Stammzelltransplantation erhalten.

Die Kosten folgender Behandlungen im Rahmen des Fertilitätserhaltes werden rückerstattet:

  • Frauen: Ovarielle Stimulation mit Oozytenentnahme und Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten. Resektion und Kryokonservierung von Ovarialgewebe, sowie spätere Retransplantation bei persistierender II° Amenorrhoe. Ovarielle Downregulation mit GnRH-Analoga.
  • Männer: Kryokonservierung von Spermien, testikuläre Spermienextraktion (TESE) und deren Kryokonservierung.
  • Lagerung: Die Lagerung von Keimzellen (Oozyten/Spermien) und Gonadengewebe wird für bis zu 5 Jahre übernommen. Bei persistierender Ovarialinsuffizienz/Azoospermie werden die Kosten für die Lagerung für weitere 5 Jahre übernommen. Die Kostenübernahme einer weiteren Depotverlängerung erfolgt nur bei weiter bestehender Ovarialinsuffizienz bzw. Azoospermie auf vorgängige besondere Gutsprache des Versicherers, der die Empfehlung des Vertrauensarztes oder der Vertrauensärztin berücksichtigt.

Fertilitätserhalt

Fertilitätserhaltende Massnahmen bei Frauen vor Krebstherapie

Die Inzidenz von Brustkrebs nimmt zwar vor allem mit dem Alter zu, doch ist er auch die am häufigsten diagnostizierte bösartige Erkrankung bei Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen unter 45 Jahren erkranken in 10,5 % pro Jahr neu an Brustkrebs (12) (Abb. 1). Jüngere Frauen stellen sich häufiger mit einer aggressiveren Art des Brustkrebses vor, der eine gonadotoxische Chemotherapie und anschliessende endokrine Therapie beim Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs erfordert, was die zukünftige Fertilität erheblich beeinträchtigen kann (13).

Während der Schwangerschaft ist die Diagnose Krebs eher ungewöhnlich. Brust-, Melanom- und Gebärmutterhalskrebs werden am häufigsten während der Schwangerschaft diagnostiziert, gefolgt von hämatologischen Malignomen (14, 15). Gewisse Studien deuten darauf hin, dass offensichtlich bei Frauen, die mittels ovariell stimulierenden Medikamenten gegen Unfruchtbarkeit behandelt werden, ein erhöhtes Risiko an Brustkrebs zu erkranken bestehen könnte (16–18). Demgegenüber aber steht eine Studie von Brinton et al. (19), die die Langzeitwirkung von den Medikamenten Clomifen oder Gonadotropinen untersuchte, welche zur ovariellen Stimulation verwendet werden. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30 Jahren entwickelten 749 von 9.892 Frauen (7.6%), die auf Unfruchtbarkeit untersucht wurden, Brustkrebs. Jegliche Anwendung von Clomifencitrat war nicht mit einem höheren Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, verbunden. Ein signifikant erhöhtes Risiko wurde jedoch bei Frauen beobachtet, die sowohl eine hohe kumulative Dosis als auch mehrere Stimulationszyklen erhielten. Dies steht einer generellen Wahrscheinlichkeit von 12.5% gegenüber, mit welcher eine Frau im Laufe ihres Lebens einen Brustkrebs entwickelt (58). Trotz dieser Resultate aus Studien mit Sterilitätspatientinnen, die sich einem In-vitro-Fertilisations-Verfahren (IVF) unterziehen, ist Vorsicht geboten, da es schwierig ist, das schlussendliche Brustkrebsrisiko in diesem Umfeld einzuschätzen. Ein erheblicher Anteil der Patientinnen mit einer Krebsdiagnose im gebärfähigen Alter (ca. 50 %) wünscht sich zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose eine Schwangerschaft. Krebsüberlebende haben jedoch aufgrund der zytotoxischen Therapie niedrigere Fruchtbarkeitsraten als die allgemeine Bevölkerung (20).

Dabei haben Brustkrebspatientinnen die niedrigste Schwangerschaftsrate unter den Krebsüberlebenden. Bei Ihnen ergibt sich eine um insgesamt 67% geringere Wahrscheinlichkeit, nach der Krebsbehandlung ein Kind zu bekommen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (21). Es zeigte sich jedoch auch, dass Brustkrebspatientinnen, die nach Diagnose und Behandlung schwanger wurden, ein um 41 % geringeres Sterberisiko hatten als Frauen, die nicht schwanger wurden (22). Zu den Hauptsorgen jüngerer Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter nach einer Krebstherapie zählen auch mögliche Komplikationen für ihren Nachwuchs. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass sich die Ergebnisse von Neugeborenen sowohl bei männlichen wie auch bei weiblichen Überlebenden nach einer Krebsdiagnose nicht von den Ergebnissen der gesunden Bevölkerung unterscheiden (23, 24). Allerdings ist bei Patientinnen, die nach der Brustkrebsdiagnose schwanger wurden, eine hohe Rate von Schwangerschaftsabbrüchen zu beobachten (25). Ebenso konnte eine höhere Inzidenz von Geburtskomplikationen (z.B. Kaiserschnitt, Frühgeburt, Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht) bei Patientinnen nach einer Krebstherapie im Vergleich zu Kontrollen beobachtet werden. Bei Frauen, die sich einer Beckenbestrahlung unterziehen mussten, kann es zu Gebärmutterschäden mit einem erhöhten Risiko für Fehlgeburten, Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht kommen (26, 27). Krebsbehandlungen (Operation, Strahlentherapie, zytotoxische Chemotherapie und endokrine Therapie) können die männliche und weibliche Fertilität vorübergehend oder dauerhaft beeinträchtigen (8). Eine Operation kann einen direkten Einfluss auf die Fertilität haben und anatomische oder vaskuläre Probleme verursachen (z.B. retrograde Ejakulation oder beeinträchtigte Ejakulation, Veränderungen der Anatomie von Gebärmutter, Gebärmutterhals oder Vagina). Chemotherapie und Strahlentherapie haben eine direkte gonadotoxische Wirkung, indem sie bei der Frau die Ovarialfollikel und damit den ovariellen Reservepool zerstören und beim Mann die Anzahl, Beweglichkeit, Morphologie und DNA-Integrität der Spermien beeinträchtigen (28, 29). So ist die onkologische Beratung bezüglich Fruchtbarkeit stets von Frau zu Frau zu individualisieren und diese persönlich auf ihren Fall spezifisch zu beraten. Dabei ist auch zwischen dem absoluten Nutzen der vorgeschlagenen Krebstherapie und dem Risiko einer dauerhaften Unfruchtbarkeit abzuwägen (30). Die Wahrnehmung des Risikos für eine Kinderlosigkeit ist immer individuell und auch der eigene Wunsch der Frau ist zu berücksichtigen. Auch ist zu beachten, dass bei Behandlungen mit einer eigentlich nur geringen Gonadotoxizität (z.B. Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin bei Hodgkin-Lymphompatientinnen) die ovarielle Reserve je nach individueller Ausgangslage (weibliches Alter, Ovarielle Reserve) trotzdem reduziert und die Fertilität beeinträchtigt werden kann (31).

Möglichkeiten fertilitätserhaltender Massnahmen bei Frauen

In der 20. Woche der Embryogenese erreichen Frauen mit etwa sechs bis sieben Millionen potenziellen Eizellen, dem sogenannten Primordialfollikelpool, die maximale Anzahl von Keimzellen in ihren Genitalien. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem stetigen atretischen Untergang von Eizellen, sodass bei Geburt noch gut eine Million und bei Eintritt der Pubertät noch ca. 400.000 Eizellen vorhanden sind. Diese Zahl an Eizellen, die sogenannte ovarielle Reserve, nimmt in der fruchtbaren Lebensphase der Frau weiter stetig ab und erreicht zum Zeitpunkt der Menopause, d.h. nach insgesamt ungefähr 450 monatlichen Ovulationszyklen und dem atretischen Zugrundegehen der allermeisten Eizellen, einen Wert von 0 bis 1.000 Eizellen (32). Die Erhaltung der ovariellen Reserve mit ihrer Hormonproduktion bei einer prämenopausalen Frau ist aber auch notwendig, um die allgemeine Gesundheit der Frau zu erhalten. Sie spielt nicht nur bei der Entwicklung der Eizelle im Rahmen der Fruchtbarkeit eine wichtige Rolle, sondern auch durch die Hormonproduktion in anderen Hormonsystemen wie dem Herz-Kreislauf-System und dem Knochenstoffwechsel. Der Grad der Erschöpfung der ovariellen Reserve und damit der Verlust der hormonellen Funktion, unterscheidet sich zwischen Chemotherapie und Strahlentherapie. Die Auswirkung einer Chemotherapie variiert je nach weiblichem Alter (je jünger die Frau, desto geringer das Risiko einer Ovarialinsuffizienz), dem verwendeten Chemotherapeutikum, der Dauer sowie Anzahl der Behandlungszyklen. Eizellen sind sehr empfindlich gegenüber Strahlen. Eine Strahlenbelastung von 20–30Gy im Bereich des Beckens oder eine Ganzkörperbestrahlung von 15Gy führen bereits zum kompletten Verlust der Ovarialfunktion (33). Mittels einer fertilitäterhaltenden Massnahme soll versucht werden, Eizellen/Ovarialgewebe vor einer Chemotherapie/Radiotherapie extrakorporell zu erhalten und sie nicht der zytotoxischen Therapie auszusetzen.

Kryokonservierung von befruchteten Eizellen. d.h. Embryonen

Die Kryokonservierung von Embryonen ist eine weit verbreitete und zuverlässige Methode. Frauen werden einer kontrollierten ovariellen Stimulation mit Gonadotropin-Injektionen unterzogen, um ein multifollikuläres Wachstum zu erreichen. Nach ca. 10 – 14 Tagen Stimulation erfolgt die Eizellentnahme mittels transvaginaler ultraschallgesteuerter Nadelaspiration und normalerweise unter Analgosedierung (10). Heutzutage werden die Eizellen im IVF-Labor grösstenteils unbefruchtet und denudiert vitrifiziert (Schock-Gefriemethode auf -196° in flüssigem Stickstoff). Eher selten und bei Wunsch des Paares kann bei stabiler Partnerschaft auf deren Wunsch auch eine Befruchtung (Fertilisierung wird nicht von der OKP übernommen) erfolgen, um die dann entstehenden Embryonen im Blastozystenstadium zu vitrifizieren (7, 32, 34). Eine hormonelle ovarielle Stimulation kann dabei zu jedem Zeitpunkt des weiblichen Zyklus erfolgen, sowohl in der frühen Follikelphase (32) als auch in der präovulatorischen oder lutealen Zyklusphase. Es gibt drei Hauptverfahren zur Kryokonservierung: langsames Einfrieren (slow freezing), ultraschnelles Einfrieren und Vitrifikation (7). Langsames Gefrieren beinhaltet eine schrittweise programmierte Temperaturabnahme, wobei ein Gefriergleichgewicht aufgrund des Austauschs der extra- und intrazellulären Flüssigkeiten erreicht wird, ohne bedeutende osmotische und zelluläre Deformationseffekte zu verursachen. Innerhalb der Eizelle können sich jedoch Eiskristalle bilden, die beim Auftau zur Lyse der Zelle führen können. Die Vitrifikation wandelt die Eizelle mit grossem Wassergehalt in feste glasähnliche Zellen um und vermeidet so die Bildung von Eiskristallen, sowohl intrazellulär als auch extrazellulär (7). Die Vitrifikation wird heutzutage als Standardmethode bevorzugt.

Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen

Als Alternative zur Kryokonservierung von Embryonen, ist diese Technik die heute bevorzugte Option für postpubertäre und jugendliche Frauen. Dank der Vitrifikation von unbefruchteten Eizellen können diese später ohne Lyse aufgetaut und mit dem zukünftigen Partner befruchtet werden. So kann sich die Frau ihre Fortpflanzungsautonomie für später bewahren. Eine solche ovarielle Stimulation ist jedoch nicht geeignet für Patienten, die eine sofortige Krebsbehandlung benötigen und somit die Zeit für die Stimulation fehlt, oder bei Frauen mit hormonsensitivem Krebsleiden, da hier ein fragliches Risiko durch die hormonelle Stimulation auf das Verhalten des Primärtumors bestehen könnte. Eizellen können als reife Eizellen oder auch als unreife Eizellen vitrifiziert werden. Unreife Eizellen sind eine mögliche Option für Frauen mit hormonsensitiven Krebserkrankungen, wo keine hormonelle Stimulation möglich ist. Dies ermöglicht eine sofortige Krebsbehandlung (7, 32) ohne Zeitverzögerung. Die Daten bezüglich der Schwangerschaftsraten mittels dieser unreifen Eizellen sind aber aufgrund fehlender Expertise und mangelhafter Technik sehr ernüchternd und die entsprechenden Schwangerschaftschancen sind sehr gering.

Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Die Methode der Kryokonservierung von Eierstockgewebe zur späteren Retransplantation ist mittlerweile von einem experimentellen Stadium zu einem Standardprozedere geworden. Nach der S2-Richtlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) ist sie mittlerweile sogar eine etablierte Methode zur temporären Wiederherstellung der Fertilität nach einer Krebstherapie bei Frauen (7). Diese Methode kann unabhängig vom Zyklus sowie auch schon vor der Menarche bei präpubertären Mädchen durchgeführt werden. Eine relevante Verzögerung der Krebstherapie ist somit nicht nötig. Es ist jedoch zu bedenken, dass zur Entnahme des Ovarialgewebes eine Intubationsnarkose erforderlich ist und der allgemeinzustand der Frau diese erlauben muss. Eine grosse Sorge bei diesem Verfahren ist die Möglichkeit einer potentiellen Retransplantation karzinogener Zellen oder eine mögliche nachfolgende bösartige Transformation des Eierstockgewebes (7, 35). Das Risiko ovarieller Metastasen ist für keine Tumorentität auszuschliessen. Ein diesbezüglich bekanntes erhöhtes Risiko besteht bei Leukämien, Neuroblastomen, Burkitt-Lymphomen und malignen Ovarialtumoren (7).

Transposition der Ovarien

Die Zahl der Fälle von Gebärmutterhalskrebs bei jungen Frauen nimmt zu. Dies zeigen diverse Studien aus verschiedenen Nationen. So stieg die Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs z.B. bei Frauen im Alter von 20–24 Jahren in Neuseeland in den Jahren von 1985 bis 2013 signifikant an (36). In Korea stiegen die Inzidenz- und Mortalitätsraten von Gebärmutterhalskrebs bei jungen Frauen unter 30 Jahren von 1993 bis 2012 signifikant an (37). Laut Statistiken aus dem Jahr 2010 traten in China fast 15,7 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs bei Frauen unter 40 Jahren auf (38). Bei Frauen, bei denen ein lokal fortgeschrittener Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert wurde, beinhaltet die Standardbehandlung die gleichzeitige Strahlentherapie und Chemotherapie des Beckens. Die Bestrahlung des weiblichen Beckens kann in einem hohen Prozentsatz zu einem kompletten Versagen der Eierstockfunktion führen. Eine erloschene Ovarialfunktion kann nicht nur zu menopausalen Symptomen führen, sondern auch Osteoporose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Urogenitalatrophie verursachen (39). Die ovarielle Transposition hat sich als gute Empfehlung für den Erhalt der Ovarialfunktion bei Patientinnen mit malignen Erkrankungen des Beckens vor Radiotherapie erwiesen. Zu den chirurgischen Ansätzen gehören die intra- und retroperitoneale Transposition auf oder lateral des Psoas-Muskels, die perkutane Nadeltransposition der Eierstöcke und die Exteriorisation in das subkutane Fettgewebe. Hier ist zu erwähnen, dass Ovarien und Tuben am Uterusansatz abgesetzt werden müssen. Nach einer späteren Ovar-Reposition müssen dann entweder die Tuben refertilisiert werden, um eine spontane Konzeption wieder zu ermöglichen, oder aber es muss eine IVF/ICSI-Therapie durchgeführt werden. Mittlerweile hat sich die Methode der ovariellen Transposition als eine zuverlässige Methode herausgestellt (40, 41). Die Methodik der ovariellen Transposition ist beschränkt auf junge Patientinnen mit operablen zervikalen Tumoren im Frühstadium, die eine primäre oder adjuvante Strahlentherapie benötigen. Sie kann zusätzlich bei ovariellen Dysgerminomen, Vaginalkarzinomen, aber auch nicht- gynäkologischen Malignomen wie Ependymome, Morbus Hodgkin, Sarkomen und Rektumkarzinomen durchgeführt werden (42).

Weitere Fertilitätsprotektive Massnahmen

Ein weiterer Ansatz zur Erhaltung der Fertilität besteht darin, die ovarielle Aktivität während einer onkologischen Behandlung durch die Gabe von möglicherweise protektiven Medikamenten zu schützen. Dies kann durch die Anwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormone Agonisten (GnRHa), die optimal mind. 7 Tage vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden, versucht werden. GnRH- Analoga führen nach initialer Hyperstimulation zu einer Downregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und hemmen die ovarielle Aktivität, indem sie die Gonadotropin-Spiegel unterdrücken. Der Nutzen der GnRH-Analoga wird seit Jahren kontrovers diskutiert. In einer Cochrane-Analyse basierend auf der Auswertung von 4 randomisierten Studien aus den Jahren 1987 bis 2007 zeigten die Autoren, dass die Patientinnen von der Verwendung von GnRH-Analoga profitieren. Es konnten erhöhte Menstruations- (RR 1,90, 95%-KI 1,30 – 2,79) und Ovulationsraten (RR 2,70, 95%-KI 1,52 – 4,79) nach abgeschlossener Chemotherapie gezeigt werden. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2011 konnte ebenfalls einen protektiven Effekt durch GnRH-Analoga auf die ovarielle Funktion nachweisen. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 untersuchte insgesamt 1231 prämenopausalen Mammakarzinompatientinnen. Die temporäre Suppression der Ovarialfunktion durch GnRH-Analoga war mit einem geringeren Risiko eines preterm ovarian failure (POF) assoziiert (OR 0,36, 95%-KI 0,23 – 0,57; p < 0,001). Bei der PROMISE-GIM6-Studie kommt es bei Mammakarzinompatientinnen zur Schlussfolgerung, dass von einem Schutz der Ovarialfunktion durch GnRH- Analoga bei gleichzeitig unveränderter Prognose ausgegangen werden kann. Zu einem anderen Resultat kamen die Autoren Elgindy und Mitarbeiter im Jahr 2015. Die Daten von 907 Patientinnen gingen in die Metaanalyse ein. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den zusätzlich mit GnRH-Analoga und den allein mittels Chemotherapie behandelten Patientinnen (68,4 vs. 59,9%). Die Patientinnen profitierten weder hinsichtlich des FSH-Spiegels (p = 0,27), des Anti- Müller-Hormons (p = 0,40), noch bez. der Antralfollikelzahl (p = 0,17) von der GnRH-Analoga-Gabe. Vor diesem Hintergrund der widersprüchlichen Aussagen bez. der Wirksamkeit von GnRH-Analoga sollte der Einsatz mit der Patientin kritisch und ausführlich diskutiert werden (43,44,45,46,47,48).

Allerdings kommt die AWMF (7) zu dem Ergebnis, dass GnRHa alleine zur Fertilitätsprotektion derzeit nicht ausreichend zu sein scheinen.

Mögliche zukünftige Optionen (aktuell experimentell)

Kryokonserviertes Ovarialgewebe von präpubertären Mädchen enthält unreife Primordialfollikel, die später aktiviert werden müssen, um eine hormonelle Produktion und eine Eizellentwicklung bei der pubertären jungen Frau zu erreichen. Dies wird in vivo oder auch in vitro vor der Autotransplantation durch Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN)/Proteinkinase B (AKT) versucht (49). Die Möglichkeit eines artifiziellen Ovars für eine Transplantation wird ebenfalls zur Wiederherstellung der Fertilität in Erwägung gezogen. Beide Techniken befinden sich aber derzeit noch im tierexperimentellen Stadium (50). Ebenfalls in der Entwicklung sind Nanopartikel und fertilitätsprotektive Wirkstoffe. Das Ziel wäre, die Ovarialzellen während gonadotoxischer onkologischer Behandlungen zu schützen (28, 33, 51)

Fertilitätserhaltende Massnahmen beim Mann

Bei Männern, die sich einer gonadotoxischen Behandlung unterziehen, sind derzeit sowohl die Spermien- als auch Hodengewebe-Kryokonservierung verfügbar. Vor einer zytotoxischen Therapie ist die Kryokonservierung von ejakulierten Spermien die empfohlene Technik für erwachsene Männer und pubertierende Jungen, die Spermien im Ejakulat produzieren und zur Ejakulation befähigt sind. Für Männer, die eine Strahlentherapie erhalten, kann eine Gonadenabschirmung eine Option sein, wenn eine Spermiengewinnung nicht möglich ist. Bei der Spermienabgabe sind individuell ca. 1-3 Samenproben nach einer Abstinenzzeit von optimal 48 Stunden zwischen den Proben sinnvoll (7). Im Falle eines Ejakulationsversagens oder wenn keine Spermien im Ejakulat gefunden werden, können Spermien durch epididymale oder/und testikuläre Spermienextraktion, selten auch durch Elektrostimulation, gewonnen werden (52,53). Präpubertäre Knaben durchlaufen noch keine Spermatogenese und haben daher keine reifen Spermien in ihren Hoden. Daher ist hier die Kryokonservierung von Spermien nicht möglich. Die einzige Möglichkeit ist die Kryokonservierung von noch unreifem Hodengewebe, das spermatogone Stammzellen enthält. Analog zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei präpubertären Mädchen kann das Hodengewebe durch eine Hodenbiopsie gewonnen und in Form von Spermatogonien oder in Form von Hodengewebe, beides momentan noch rein experimentell, unter Verwendung von Slow-Freeze- oder Ultra-Rapid-Techniken, kryokonserviert werden (54).

Schlussfolgerungen

Die onkologische Gesundheitsversorgung ist heute weit davon entfernt, nur den Krebs zu heilen. Die Hoffnung auf zukünftige Fruchtbarkeit nach einer onkologischen Behandlung erhöht die Lebensqualität der Patienten erheblich und hilft ihnen, die Krebserkrankung emotional besser zu bewältigen. Der Erhalt der Fertilität ist heute sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen onkologischen Patienten möglich und sollte in die onkologische Betreuung integriert werden. Es gibt verschiedene Techniken zum Fertilitätserhalt, wobei die am besten geeignete für den jeweiligen Patienten gewählt werden soll, je nachdem ob dieser weiblich oder männlich und präpubertär oder postpubertär ist. Die Spermienasservierung gilt heute als erste Option zum Erhalt der Fertilität beim Mann. Die Vitrifikation der Eizellen gilt derzeit als Erstlinienoption für postpubertäre Frauen, wenn die entsprechende Zeit zur ovariellen Stimulation trotz Grunderkrankungen vorhanden ist. Sollte aus zeitlichen Gründen diese Stimulation nicht möglich sein, gilt die Kryokonservierung von Ovargewebe als heute etablierte Therapie der Wahl. Die Kryokonservierung von Embryonen gerät beim Erhalt der Fertilität in einen ethischen Konflikt, da das Ziel der autonome Fertilitätserhalt der Frau sein soll. So werden heute nur noch selten Embryonen des Paares als Fertilitätserhalt für die Frau vitrizifiert. Zudem bestätigt der wachsende Erfolgt der Vitrifikationstechnik bez. Sicherheit und Effizienz, dass die Vitrifikation von unbefruchteten Eizellen bevorzugt werden sollte. Der Vorteil der Kryokonservierung von Ovarialgewebe wiederum ist, dass so eine spätere spontane intrakorporelle Fertilisierung möglich gemacht wird, welche gemäss aktueller Datenlage eine selbige kumulative Schwangerschaftsrate von 30 – 35% pro Gewebetransfer (55) erbringt wie diejenige mit Verwendung vitrifizierter Eizellen. Vitrifizierte Eizellen wiederum können später nur mittels einer künstlichen Befruchtung verwendet werden.

Abkürzungen: ASCO American Society of Clinical Oncology, AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, ESMO European Society for Medical Oncology, IVF In-vitro-Fertilisation, GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Nina Köhler

Frauenklinik, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Str. 95/Haus 06
9007 St. Gallen

Dr. med. Vera Hungerbühler

Fiore Praxis AG
Brauerstrasse 95
9016 St. Gallen

Dr. med. univ. Natalia Jozsa

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Str. 95/Haus 06
9007 St. Gallen

Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie und Auswirkungen auf Lebensqualität und Funktionszustand bei älteren Patientinnen mit Brustkrebs

Quelle: Lemij A A et al. Discontinuation of adjuvant endocrine therapy and impact on quality of life and functional status in older patients with breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2022 June, volume 193 : 567–577

Nebenwirkungen sind der Hauptgrund für das Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie bei älteren Erwachsenen. Ziel dieser Studie war es, geriatrische Prädiktoren für das Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Behandlung zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen vorzeitigem Absetzen und funktionellem Status und Lebensqualität (QoL) zu untersuchen.

Methodik

Patienten im Alter von ≥70 Jahren mit Brustkrebs im Stadium I-III, die eine adjuvante endokrine Therapie erhielten, wurden eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Absetzen der endokrinen Therapie innerhalb von 2 Jahren. Risikofaktoren für ein Absetzen wurden mit univariaten logistischen Regressionsmodellen bewertet. Lineare gemischte Modelle wurden verwendet, um den QoL- und Funktionsstatus im Laufe der Zeit zu bewerten.

Resultate

Insgesamt wurden 258 Patienten eingeschlossen, von denen 36% die Therapie innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Behandlung abbrachen. Es wurden keine geriatrischen prädiktiven Faktoren für das Absetzen der Behandlung gefunden. Das Tumorstadium war umgekehrt mit einem frühen Absetzen verbunden. Patienten, die abbrachen, hatten eine schlechtere Brustkrebs-spezifische QoL (b = − 4,37; 95% CI − 7,96 bis − 0,78; p = 0,017) über die ersten 2 Jahre, insbesondere auf der Subskala der Zukunftsperspektive (b = − 11,10; 95% CI − 18,80 bis − 3,40; p = 0,005), die sich nach dem Absetzen nicht erholte. Das Absetzen der Behandlung war nicht mit einer funktionellen Verbesserung verbunden.

Schlussfolgerung

Ein grosser Teil der älteren Patienten bricht die adjuvante endokrine Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Behandlung ab, aber geriatrische Merkmale sind nicht prädiktiv für ein frühes Absetzen der Behandlung. Das Absetzen der adjuvanten endokrinen Therapie wirkte sich nicht positiv auf die QoL und den funktionellen Status aus, was bedeutet, dass die beobachtete, schlechtere QoL in dieser Gruppe wahrscheinlich nicht durch Nebenwirkungen der endokrinen Therapie verursacht wird.

CDK4/6-Inhibitoren versus PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren bei Frauen mit Hormon­rezeptor-positivem, HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs

Quelle: Xu H et al. CDK4/6 inhibitors versus PI3K/AKT/mTOR inhibitors in women with hormone receptorpositive, HER2-negative metastatic breast cancer: An updated systematic review and network meta-analysis of 28 randomized controlled trials. Front. Oncol. 2022;12:956464. doi: 10.3389/fonc.2022.956464

Aktualisierte Evidenz war erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) -Inhibitoren und Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) / Proteinkinase B (AKT) / Säugetier-Ziel von Rapamycin (mTOR) -Inhibitoren für Patienten mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs zu vergleichen. Ein aktualisierter systematischer Review und Netzwerk-Meta-Analyse von 28 randomisierten kontrollierten Studien füllt diese Lücke.

Methodik

Eine systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse wurde unter Verwendung von Daten aus randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) durchgeführt, die Interventionen von CDK4/6-Inhibitoren oder PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren enthielten. Progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) waren primäre Endpunkte von Interesse. Gepoolte Hazard Ratios (HRs) und Odds Ratios (ORs) mit 95% glaubwürdigen Intervallen (CrIs) wurden verwendet, um die Überlebensergebnisse bzw. Sicherheitsprofile zu bewerten.

Resultate

Insgesamt wurden 28 RCTs mit 12’129 Teilnehmern aufgenommen. Die gepoolte Analyse zeigte, dass CDK4/6-Inhibitoren das PFS signifikant verlängerten als PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren (HR, 0,81; 95% CrI, 0,69–0,94), während keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf OS festgestellt wurden. Nach dem Ausgleich der Behandlungslinien und metastasierten Stellen trat die Überlegenheit der CDK4/6-Inhibitoren nur in den viszeralen und nicht-viszeralen Untergruppen auf. Unter den CDK4/6-Inhibitoren war Abemaciclib bei Neutropenie ≥3-Grad signifikant besser als andere (OR, 0,04; 95% CrI, 0,01-0,15). Die Inzidenz von Stomatitis und Verdauungsstörungen war bei verschiedenen Arten von PI3K / AKT / mTOR-Inhibitoren unterschiedlich. In Bezug auf TRAEs von Hepatotoxizität, Durchfall und Hyperglykämie traten Diskrepanzen zwischen verschiedenen Interventionen auf.

Schlussfolgerung

CDK4/6-Inhibitoren zeigten eine bessere Wirksamkeit bei PFS, aber die Vorteile verschwanden unter Berücksichtigung der Behandlungslinie. Spezifische und abweichende Sicherheitsprofile wurden in zwei Kategorien von Wirkstoffen gefunden.

UNICANCER AcSé NIVOLUMAB-Studie

Quelle: Véron M et al. Safety and efficacy of nivolumab, an anti-PD1 immunotherapy, in patients with advanced basal cell carcinoma, after failure or intolerance to sonic hedghog inhibbitors : UNICANCER AcSé Nivolumab trial. Eur J Cancer 2022 ;177 :103-111

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist die häufigste Malignität beim Menschen. In den meisten Fällen hat BCC eine langsame Progression und kann definitiv durch Operation oder Strahlen­therapie geheilt werden. In seltenen Fällen kann es jedoch lokal fortgeschritten oder, noch seltener, metastasierend werden. Die alternativen empfohlenen Behandlungen sind Sonic Hedgehog Signalweg-Inhibitoren; Die Besserung ist jedoch oft nur von kurzer Dauer.

Die Studie «UNICANCER AcSé Nivolumab» untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab, einer Anti-PD1-Immuntherapie, bei Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom nach Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber Sonic-Hedgehog-Inhibitoren.

In dieser Phase-2-Korbstudie (NCT03012581) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in einer Kohorte von 32 Patienten mit fortgeschrittenem BCC untersucht, nach Therapieversagen von Sonic Hedgehog-Inhibitoren, darunter 29 laBCC (91%) und 3 mBCC (9%).

Resultate

Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit schlechter Prognose, die zuvor mehrere Behandlungslinien erhalten hatten: Alle Patienten erhielten zuvor Sonic Hedgehog-Inhibitoren, 53% der Patienten hatten bereits eine Chemotherapie und 75% eine Strahlentherapie. Nach 12 Wochen hatten 3,1% ein vollständiges Ansprechen, 18,8% ein partielles Ansprechen und 43,8% stabile Erkrankungen. Die beste Ansprechrate auf Nivolumab erreichte 12,5% des vollständigen Ansprechens (vier Patienten), 18,8% des partiellen Ansprechens (drei Patienten) und 43,8% der stabilen Erkrankungen (14 Patienten). Die Nebenwirkungen (AE) waren meist Grad 2 oder 3 und unterschieden sich geringfügig von den unerwünschten Ereignissen, die bei der Behandlung von metastasierendem Melanom beobachtet wurden (höhere Diabetesrate, keine Schilddrüsenfunktionsstörung).

Schlussfolgerung

Nivolumab ist eine relevante Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem schubförmigem/refraktärem BCC.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

SwissBreastCare
Bethanienspital
Toblerstrasse 51
8044 Zürich

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Ausgewählte Studien aus der Hämato-Onkologie

HLH MAS (Markophagenaktivierung, Hämophagozytose mit gemeinsamen Immunaktivierungswegen)

De Matteis A, Colucci M, Rossi MN, et al. Expansion of CD4dimCD81 T cells characterizes macrophage activation syndrome and other secondary HLH. Blood. 2022;140(3):262-273.

Das Hämophagozytose Syndrom (Hämophagozytische Lymphohistiozytose, HLH) oder Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine seltene Erkrankung, welche im Kindesalter als angeborene Störung des Immunsystems (primäre HLH) oder im Erwachsenenalter als Tumor-Autoimmunität oder Infekt-assoziierte Manifestation auftritt (sekundäres HLH oder MAS). Das Syndrom ist hoch aggressiv und präsentiert sich mit Fieber, Adenopathien, Organ­omegalien, Organversagen, Panzytopenie und weitere mehr. Diagnosekriterien sind komplex und umfassen unter anderem Zytopenien, den Nachweis von Hämophagozytose im Knochenmark, massive Hyperferritinämie, Dysfunktion von natürlichen Killerzellen, hohe Triglyzeride, hoher löslicher Interleukin-2-Rezeptor.

Die angeborenen Formen der HLH sind in sich wieder vielfältig und umfassen mehrheitlich Veränderungen in den Genen der Immunregulation.

In diesem Artikel beschreiben De Matteis et al. die Expansion von kürzlich aktivierten CD8-positiven T-Zellen mit grosser Ähnlichkeit zwischen der familiären primären HLH und der sekundären HLH. Sie verglichen Patienten mit MAS, mehrheitlich Kinder mit juveniler inflammatorischer Arthritis mit primärer HLH.

Die Autoren beschreiben eine Population von CD8+ T-Zellen mit HLA-DR+ CD4 dim, CD38 bright, als Mass für die Stärke der Makrophagenaktivierung. Diese Befunde zeigen ein gemeinsames Immun-Profil bei der primären familiären HLH und bei Formen der sekundären HLH. Die Befunde werden dadurch erhärtet, dass HLH, primär oder sekundär, eine Störung einer schädigenden akuten CD8 Zellaktivierung darstellt (Abb. 1).

CD8+ T-Zellen, welche HLA-DR und CD38 exprimieren, sind typisch für kürzlich aktivierte Antigen spezifische T-Zellen. Die Bestimmung dieser Zellpopulation ist nicht spezifisch für HLH, kann aber helfen die Differentialdiagnose einzuengen und z.B. gegenüber Septikämien abzugrenzen. Die doppelpositiven CD8 bright CD4 dim Zellen gelten als Marker für T-Zell-Aktivierung und sind interessant als Marker des Schweregrades der Krankheit. Durchflusszytometrisch ist das relativ einfach zu detektieren.

HIT: sind die Alphabet Blutgruppen doch für etwas verantwortlich?

Karnes J, Rollin J, Giles JB, et al. ABO O blood group as a risk factor for platelet reactivity in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2022;140(3):274-284.

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine bedrohliche medikamentös induzierte Thrombozytopenie, welche über den Thrombozyten-Verbrauch via Plättchen-Aktivierung abläuft und zu katastrophalen thromboembolischen Komplikationen führen kann.

Die Interaktion zwischen Heparinen und plättchengebundenen Anti-Plättchenfaktor-4 Antikörpern gilt als ursächlich für diese Komplikation. Die Identifikation von Patienten, bei welchen diese häufig eingesetzten Medikamente eine HIT auslöst, ist schwierig, ausser eine durchgemachte HIT zeigte sich bereits während einer früheren Hospitalisation.

Die Diagnose erfolgt über die Anti-PF4 Antikörper (wobei nicht alle Patienten mit Anti-PF4 eine HIT entwickeln) sowie den 4T-Score. Weiter diagnostisch unterstützend sind Plättchenaktivierungs­untersuchungen unter Einfluss von Heparin (HIPA, heparin induced platelet activation).

Die Studie präsentiert Daten zu Genome-wide association studies (GWAS) mit an die 106 Markern, welche zeigen, dass Anti-PF4 Antikörper bei Patienten mit der Blutgruppe 0 mit einer HIT assoziiert sind. Es wurden Patienten in 3 Gruppen untersucht:
Patienten positiv für Anti-PF4 Antikörper und positiv für funktionelle Assays (n 1269), Anti-PF4 positive Patienten mit negativem funktionellem Assay (n 1131), und negative Kontrollen (n 1766). Eine unabhängige Kohorte auch mit HIT diagnostizierten Patienten wurde mitgeführt. Alle 47 identifizierten Polymorphismen, welche mit positiven funktionellen Assays assoziierten, gehörten zum AB0 Locus auf Chromosom 9.

Die rs8176719 C Insertionsvariante in den AB0-Genen war signifikant mit funktionellem HIT Assay assoziiert. Diese Insertionsvariante kodiert für alle Nicht-0-Blutgruppen und führt zu einem protektiven Effekt.

Dies suggeriert, dass die rs8176719 C Deletion und die Blutgruppe 0 HIT-Risikofaktoren sind. Diese Assoziation ist stärker im Vergleich Assay positiv vs Assay negativ Antikörper positive als im Vergleich zu den negativen Kontrollen.

Bei Patienten mit PF4-Antikörpern ist die rs8176719 C Deletion, welche für die Blutgruppe 0 verantwortlich ist ein Risikofaktor für Thrombozyten Reagibilität, d.h. für positiven funktionellen Test und für klinisch manifeste HIT.

Die Autoren schliessen, dass es eine Interaktion gibt zwischen Blutgruppe 0 und PF4-Antikörpern, welche dazu führt, dass der funktionelle HIT-Test positiv wird (Abb. 2).


Es ist unklar, ob diese Abhängigkeit direkt auf die Blutgruppe 0 zurückzuführen ist oder aber auf weitere Faktoren, welche mit der Blutgruppe 0 assoziiert sind, wie p-Selectin, ein Marker der Thrombozytenaktivierung, von Willebrand Faktor (vWF), Faktor VIII (für den der vWF das Trägerprotein ist) und mit dem IgG Rezeptor FcgRIIa.

Es ist faszinierend, dass dieser Zusammenhang zwischen Blutgruppen und einer nicht allzu seltenen medikamentösen Komplikation über Genome-wide association studies entdeckt wird.

CAR-T Zellen für das follikuläre Lymphom

Ghione P, Palomba ML, Patel AR, et al. Comparative effectiveness of ZUMA-5 (axi-cel) vs SCHOLAR-5 external control in relapsed/refractory follicular lymphoma. Blood. 2022;140(8):851-860.

In der ZUMA-5 Studie wurde das autologe CD19 spezifische CAR-T Produkt (axi-cel) bei Patienten mit rezidiviertem refraktärem follikulärem Lymphom untersucht. Da dies eine Phase-II-Studie ohne Kontrollgruppe war, wurde in dieser hier vorliegenden Arbeit die ZUMA-5 Kohorte mit einer vergleichbaren Kohorte (SCHOLAR-5) verglichen, die nicht mit CAR-T behandelt worden war. Diese
Patienten bekamen eine Drittlinientherapie oder waren weiter fortgeschritten. Die beiden Kohorten wurden über ein Propensity Score Matching für bekannte Risikofaktoren vergleichbar gemacht.

85 Patienten aus Scholar5 wurden mit 86 Patienten aus Zuma-5 verglichen. Das mediane Überleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) (Abb. 3) war 60 und 13 Monate für Scholar5 und nach 18 Monaten nicht erreicht für beide Outcomes für Patienten in ZUMA-5. Die Hazard Ratio for OS und PFS war 0.42 (95% CI, 0.21-0.83) und 0.30 (95% CI, 0.18-0.49). Die Ansprechrate und komplette Remissionsrate war 50% und 30% in SCHOLAR5 und 94% und 79% in ZUMA-5. Zu den Nebenwirkungen der CAR-T Therapie gehörte ein Zytokinfreisetzungssyndrom bei 78% der Patienten, das in 6% einen Grad III oder höher betraf. Grad III/IV neurologische Komplikationen wurden in 15% der Patienten beobachtet. Im Vergleich zu bisherigen Therapien bringt die CAR-T Behandlung eine Verbesserung in mehreren wichtigen Endpunkten der Lymphombehandlung bei follikulären Lymphomen im rezidivierten/refraktären Zustand.

Bei offenbar eindrücklichen Unterschieden zwischen den CAR-T Patienten und den Scholar5 Patienten muss die Frage gestellt werden, ob die beiden Gruppen vergleichbar sind. Zahlreiche neue Therapien sind verfügbar, einschliesslich Kombinationschemo­therapien, Imide, monoklonale und bispezifische Antikörper und weitere mehr. Ein Vergleich wie oben zitiert, ist stark abhängig von der Qualität des Propensity Score Matchings, d.h. der Simulation einer randomisierten Studie durch die Angleichung der Risikofaktoren in beiden Armen. Die Schwäche dieser Technik ist natürlich, dass nur für bekannte Risikofaktoren, nicht aber für unbekannte angeglichen werden kann.

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

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Thermale Laserablation und intratumorale Injektion von IP-001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom hat in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht. Die Therapieoptionen sind aber begrenzt, wenn die Erkrankung trotz medikamentöser Immuntherapie fortschreitet. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom sind die Therapieoptionen nach wie vor auf eine Chemotherapie begrenzt. Es besteht also ein «unmet need» für diese beiden Patientengruppen.

In der Studie SAKK 66/17 wird ein Therapieverfahren geprüft, das einen therapeutischen Benefit verspricht, wenn Immun- und Chemotherapie nicht mehr wirken: die thermale Ablation eines Tumorknotens mit anschliessender intratumoraler Injektion der Substanz IP-001. Dieses Verfahren soll «kalte» zu «heissen» Tumoren umwandeln, also eine lokale Immunantwort anregen, so dass der behandelte Tumor schrumpft. Zudem besteht die Hoffnung, dass eine systemische Immunreaktion erfolgt, die sich auch gegen Krebszellen fernab vom behandelten Tumorknoten richtet. IP-001 ist ein Immunstimulans, das momentan weder als Monotherapie noch in Kombination mit thermaler Ablation zugelassen ist.

Ablauf des Verfahrens

Die thermale Ablation wird an einem gut zugänglichen Tumor durch­geführt (Primärtumor oder Metastase), der bildgestützt über­wacht werden kann, z.B. mittels Ultraschall. Zunächst wird eine Lasersonde in das Tumorgewebe eingebracht und eine Temperatur­sonde am peripheren Rand des Tumors platziert, anschliessend wird das Tumorgewebe während maximal 30 Minuten so erhitzt, dass am peripheren Rand des Tumors eine Temperatur von 46°C erreicht und der Tumor zerstört wird. Bei der Zerstörung der Tumorzellen werden Antigene frei, welche die Immunantwort aktivieren. Spätestens 30 Minuten nach der thermalen Ablation wird IP-001 in die behandelte Region injiziert, um die antitumorale Immun­reaktion weiter anzuregen.

Die Therapie erfolgt ambulant alle vier Wochen, maximal sechs Mal. In bisherigen Studien erlebten 73% der Patienten, die mit thermaler Ablation behandelt wurden, an der behandelten Stelle milde bis mässige Nebenwirkungen wie Rötung, Schwellung, Brennen, lokale Schmerzen oder Blasenbildung.

Im Fokus: Sicherheit und Wirksamkeit

Die Studie ist in zwei Phasen gegliedert:

  • Im ersten Teil (Phase Ib, abgeschlossen) wird die Sicherheit des Verfahrens an 6 Patienten überprüft und die Dosierung von IP-001 für den ­zweiten Teil der Studie festgelegt. Die Dosierung beträgt zunächst 4 ml einer 1%-igen Lösung. Sollten zu starke Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosierung von IP-001 auf 2 ml gesenkt.
  • Im zweiten Teil (Phase IIa) werden weitere Daten zur Sicherheit und erste Informationen über die Wirksamkeit erhoben. Behandelt werden 10 Patienten mit fortgeschrittenem Weichteil­sarkom und 18 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Die IP-001-Dosis entspricht derjenigen, die im ersten Teil der Studie als sicher evaluiert wurde.

Zusätzlich werden im Rahmen der Studie Blut- und Tumorgewebeproben der behandelten Patienten genauer analysiert. Das Ziel besteht darin, die Immunantwort und den Wirkmechanismus der Therapie besser zu verstehen.

Studienname: Intratumoral injection of IP-001 following thermal ablation in patients with advanced solid tumors. A multicenter phase Ib/IIa trial with expansion cohorts in melanoma and soft tissue sarcoma patients.
Teilnehmende Zentren: Kantonsspital Graubünden, Kantonsspital St.Gallen.
Coordinating Investigator: Prof. Dr. Dr. med. Markus Jörger, Kantonsspital St.Gallen, markus.joerger@kssg.ch.
Clinical Project Manager: Farizade Moulfi, farizade.moulfi@sakk.ch

Prof. Dr. med. Miklos Pless

Winterthur
SAKK Präsident

miklos.pless@ksw.ch

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DHPC – Imbruvica® (Ibrutinib)

Neuaufnahme von Leitlinien zur Dosisanpassung aufgrund kardialer Toxizitäten sowie Aktualisierung der Leitlinien bei nicht-kardialen Toxizitäten

Die Zulassungsinhaberin informiert:

Zusammenfassung der neu aufgenommenen Leitlinien zur Dosis­anpassung bei kardialen Toxizitäten sowie der Aktualisierung der Leitlinien bei nicht-kardialen Toxiziäten

  • Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz vom Grad 2 ist die Behandlung mit IMBRUVICA® mit einer niedrigeren Dosis fortzusetzen (d.h. die Dosis ist um 140 mg pro Tag zu reduzieren).
  • Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen vom Grad 3 ist eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchzuführen und bei Wiederaufnahme der Behandlung mit IMBRUVICA® ist eine niedrigere Dosis anzuwenden (d.h. die Dosis ist um 140 mg pro Tag zu reduzieren).
  • Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz vom Grad 3 oder 4 oder mit Herzrhythmusstörungenvom Grad 4 ist die Behandlung mit IMBRUVICA® beim ersten Auftreten abzubrechen.
  • Bei Patienten mit nicht-kardialen Ereignissen vom Grad 3 oder 4 ist eine Nutzen-RisikoBewertung durchzuführen und bei Wiederaufnahme der Behandlung mit IMBRUVICA® ist dieselbe oder eine niedrigere Dosis anzuwenden (d.h. die Dosis ist um 140 mg pro Tag zu reduzieren).

(www.swissmedic.ch | 16.11.2022)

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Blenrep® (Wirkstoff: Belantamab mafodotin)

Befristete Zulassung in der Schweiz: 20.06.2022

Arzneimittel (Pulver) zur Fünftlinien-Behandlung des multiplen Myeloms bei Erwachsenen

Hinweise zur Zulassung

Das Arzneimittel Blenrep enthält den Wirkstoff Belantamab mafodotin und ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Blenrep wird eingesetzt zur Behandlung des multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die bereits mindestens 4 vorangehende Therapien erhalten haben, die nicht ausreichend wirksam waren. Die Krankheit dieser Patientinnen und Patienten ist gegenüber vorangehenden
Therapien refraktär(1) und schreitet unter der zuletzt verabreichten Therapie weiter fort.

Das Multiple Myelom (MM) ist eine seltene Krebsart, welche etwa 1-2 Prozent aller Krebserkrankungen ausmacht. Die Häufigkeit an Neuerkrankungen an MM liegt in der Schweiz bei 9.6 pro 100’000 Einwohnerinnen und Einwohner. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine übermässige Vermehrung der Plasmazellen, einer Unterart der weissen Blutkörperchen. Die Plasmazellen vermehren sich unkontrolliert im Knochenmark, was häufig zu einer Schädigung der Knochen führt.

Für die Beurteilung des Zulassungsgesuchs für das Arzneimittel Blenrep hat Swissmedic bei gewissen Aspekten, wie die klinischen Daten, die Bewertungen der europäischen Arzneimittelagentur (EMA), und teilweise auch der amerikanischen Arzneimittelagentur (FDA) sowie die entsprechenden Pro-duktinformationen berücksichtigt.

Da die Bewertung der klinischen Daten auf Grundlage der Beurteilungsberichte der ausländischen Partnerbehörde erfolgte, liegen die Voraussetzungen für einen SwissPAR (Swiss Public Assessment Report) und einen darauf aufbauenden Public Summary SwissPAR nicht vollständig vor. Swissmedic verweist auf die Zulassung der ausländischen Vergleichspräparate.

www.ema.europa.eu / www.fda.gov
Da es sich bei dieser Krankheit um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde Blenrep als «Orphan Drug» zugelassen. Mit «Orphan Drug» werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.

Das Arzneimittel Blenrep wurde in der Schweiz befristet zugelassen (Art. 9a HMG), da zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht alle klinischen Studien vorliegen oder abgeschlossen waren. Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Einreichung der von Swissmedic verlangten Daten gebunden. Nach Erfüllung dieser Zulassungsauflagen kann die befristete Zulassung bei positiver Nutzen-Risiko Beurteilung der Resultate in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.

(1) Refraktär: Refraktär bedeutet in Bezug auf eine Krebserkrankung, dass der Krebs gegenüber der Behandlung resistent ist und sich die Erkrankung trotz Behandlung nicht zurückbildet und sogar weiter fortschreiten kann.