Aufnahme- und Überlebensergebnisse nach Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Krebserkrankungen, die für eine Studie nicht in Frage kommen

Quelle: Parikh RB et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint InhibitorTherapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers. JAMA Oncolog. 2021;7(12):1843-1850. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4971, Published online November 4, 2021.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) gehören zur Standardbehandlung von Patienten mit vielen fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Patienten mit schlechtem Leistungsstatus oder Organdysfunktion sind traditionell nicht für die Teilnahme an randomisierten klinischen Studien mit ICIs geeignet. Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Bewertung des ICI-Einsatzes und der Überlebenschancen bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die aufgrund ihres schlechten Leistungszustands oder ihrer Organfunktionsstörung traditionell nicht für Studien in Frage kommen.

Design und Teilnehmer

Diese retrospektive Kohortenstudie wurde in 280 Onkologiepraxen in den USA durchgeführt und umfasste 34’131 Patienten (9318 [27,3 %], die nicht für die Studie in Frage kamen), die zwischen Januar 2014 und Dezember 2019 eine systemische nicht-zielgerichtete Erstlinientherapie für neu diagnostiziertes, metastasiertes oder rezidiviertes nicht-kleinzelliges Lungen-, Urothelzell-, Nierenzell- oder Leberzellkarzinom begonnen hatten. Die Datenanalyse wurde vom 1. Dezember 2019 bis zum 1. Juni 2021 durchgeführt.
Die Studienuntauglichkeit wurde mit dem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 2 oder dem Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung definiert; die Therapie war eine systemische Erstlinientherapie.

Ergebnisse

Der Zusammenhang zwischen der Nichtteilnahme an der Studie und dem Einsatz von ICI Monotherapie wurde anhand von logistischen Regressionen mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPW) untersucht. Die vergleichbaren Überlebensergebnisse nach ICI- und Nicht-ICI-Therapie bei Patienten, die für die Studie nicht in Frage kamen, wurden anhand von IPW-Überlebensanalysen bewertet.

Da die Autoren nicht proportionale Gefährdungen beobachteten, berichteten sie über 12- und 36-monatige eingeschränkte Überlebenszeiten (RMSTs) und zeitlich variierende Hazard Ratios von weniger als 6 Monaten und 6 Monate oder länger.

In der Gesamtkohorte (n = 34’131) lag das mittlere Alter (IQR) bei 70 (62-77) Jahren; 23’586 (69 %) waren Weisse, und 14’478 (42 %) waren Frauen. Während des Studienzeitraums stieg der Anteil der Patienten, die eine ICI-Monotherapie erhielten, von 0 % auf 30,2 % bei den Patienten, die für die Studie ungeeignet waren und von 0,1 % auf 19,4 % bei den Patienten, die für die Studie in Frage kamen. Die Nicht-Teilnahme an der Studie war ICI-Monotherapie assoziiert (IPW-bereinigte Odds Ratio im Vergleich zu Nicht-ICI-Therapie, 1,8; 95 % CI, 1,7-1,9). Bei den Patienten, die für die Studie nicht in Frage kamen, gab es im Gesamtüberleben keine Unterschiede zwischen ICI-Monotherapie, ICI-Kombinationstherapie und Nicht-ICI-Therapie nach 12 Monaten (RMST, 7,8 vs. 7,7 vs. 8,1 Monate) oder 36 Monaten (RMST, 15,0 vs. 13,9 vs. 14,4 Monate). Im Vergleich zur Nicht-ICI-Therapie zeigte die ICI-Monotherapie Hinweise auf einen frühen Schaden (IPW-bereinigte HR innerhalb von 6 Monaten, 1,2; 95 % KI, 1,1-1,2), aber einen späten Nutzen (bereinigte HR bei Patienten, die 6 Monate überlebten, 0,8; 95 % KI, 0,7-0,8).

Schlussfolgerungen und Relevanz

In dieser Kohortenstudie wurden Patienten, die für die Studie in Frage kamen, mit anderen Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen verglichen, die für die Studie nicht in Frage kamen, bevorzugt eine ICI-Erstlinientherapie zu erhalten. Es wurde kein Unterschied im Überleben zwischen ICI- und Nicht-ICI-Therapien bei Patienten, die für die Studie nicht in Frage kamen festgestellt. Die positiven Ergebnisse für ICI in Phase-3-Studien lassen sich möglicherweise nicht auf diese anfällige Population übertragen.

Die Mär vom gesunden Dampfen – Das Einatmen von Aerosolen alternativer Tabakerzeugnisse birgt Gesundheitsrisiken

Quelle : Karey E. et al. Tobacco Use Insights 2022; 15: 1–6

Seit der Einführung elektronischer Zigaretten (E-Zigaretten) auf dem US-amerikanischen Markt vor 15 Jahren ist die Zahl der «Vaper» exponentiell angestiegen (1, 2). Auch der Konsum von Wasserpfeifentabak (Shisha) erfreut sich in den USA immer grösserer Beliebtheit, wobei der Konsum im Jahresvergleich um bis zu 40 % zunimmt (3).

Die Beachtung von Gesundheitsrisiken alternativer Tabakerzeugnisse (ATPs), einschliesslich E-Zigaretten und Shisha, hat nicht mit deren wachsender Beliebtheit und Nutzung Schritt gehalten (4). Nicht nur die Inhaltsstoffe und Toxizitätsprofile von ATPs unterscheiden sich tendenziell von denen von Tabakzigaretten (5-7), sondern auch die demografischen Merkmale der Konsumenten und die Art der Inhalation können je nach Tabakprodukt variieren (8-11). Wichtig ist, dass produktspezifische Verhaltensweisen das Gesundheitsrisiko beeinflussen können: Die Inhalationstiefe (ein Mass dafür, wie tief der Tabakrauch in die Lunge eingeatmet wird) ist bei Zigarettenrauchern grösser als bei Personen, die andere brennbare Tabakprodukte rauchen (12-14). Tatsächlich führen Ärzte seit mehr als einem Jahrhundert ein erhöhtes Auftreten von chronischer Bronchitis bei Zigarettenrauchern auf dieses zigarettenspezifische Verhalten zurück.

Mehrere Studien haben die Inhalationstiefe des Tabakrauchs als unabhängigen Risikofaktor für Lungen- und Kehlkopfkrebs ermittelt, unabhängig von der Anzahl der Packungsjahre (15-17). Unabhängig davon haben epidemiologische Studien zu den brennbaren Tabakerzeugnissen den stärksten Zusammenhang zwischen Zigaretten und Lungenkrebsdiagnosen festgestellt (12, 17-19). Zigarettenraucher, die den Tabakrauch nicht in die Lunge inhalieren, haben jedoch ein geringeres Lungenkrebsrisiko (20). Zigarettenrauch, der tiefer inhaliert wird, kann somit das Lungenkrebsrisiko erhöhen, da die Lungenexposition gegenüber Ablagerung von Tabakrauch-Schadstoffen erhöht wird.
Die unterschiedlichen Bestandteile und das Erhitzungspotenzial der ATPs und das Verhalten der Konsumenten haben es schwierig gemacht, die Gesundheitsrisiken der ATPS zu charakterisieren. Bislang wurden bei den meisten Toxizitätsstudien zu ATPs etablierte Endpunkte der Untersuchungen des Konsums von Zigaretten als Grundlage für das Studiendesign verwendet. Um zu beurteilen, wo ATPs auf dem Kontinuum der schädlichen Wirkungen des Tabaks einzuordnen sind, haben Studien dazu tendiert, die relativen biologischen Reaktionen auf ATPs mit denen von Zigaretten zu vergleichen.

Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Studie (21) war die Charakterisierung der Ausatmungsprofile von zwei beliebten ATPs: den elektronischen Zigaretten (E-Zigaretten) und den Wasserpfeifen (Shisha) und die Bestimmung, ob die Ausatmungsmuster von ATPs repräsentativ für die Ausatmungsmuster von Zigaretten sind.

Experimentelles

Die Ausatmungsmuster (nur Mund, nur Nase oder sowohl Mund als auch Nase) wurden bei Personen erfasst, die beim Konsum eines erkennbaren Tabakprodukts (Zigarette, E-Zigarette oder Wasserpfeife) beobachtet wurden. Zigarettenraucher und E-Zigarettenraucher wurden auf den Strassen der Stadt, Wasserpfeifenraucher in Wasserpfeifenbars beobachtet.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 341 Personen beim Konsum von Tabakerzeugnissen beobachtet: 122 Zigarettenraucher, 96 Wasserpfeifenraucher und 123 E-Zigarettenraucher. Personen, die sich nach aussen hin als männlich präsentierten, machten mindestens zwei Drittel aller beobachteten Personen aus, unabhängig vom verwendeten Produkt. Von den E-Zigaretten-Nutzern verwendete etwa die Hälfte Behälter-ähnliche Geräte (52 %). Unabhängig von der Art des Geräts machten Frauen weniger als 25 % der «Vaper» aus. Chi-Quadrat-Analysen ergaben, dass sich die Ausatmungsmuster nicht signifikant nach Geschlecht unterschieden.
Unabhängig vom Tabakprodukt war die ausschliessliche Mundinhalation häufiger als die ausschliessliche Nasenexhalation. Proportionstests ergaben jedoch, dass ATP-Konsumenten (sowohl Wasserpfeifen- als auch E-Zigarettenkonsumenten) signifikant seltener eine ausschliessliche Mundausatmung praktizierten als Zigarettenraucher. Überraschenderweise praktizierten Personen, die E-Zigaretten rauchten, die ausschliessliche nasale Ausatmung fast viermal so häufig wie Zigarettenraucher (19,5 % bzw. 4,9 %). Interessanterweise wurde bei Wasserpfeifenrauchern nie beobachtet, dass sie ausschliesslich durch die Nase ausatmeten, obwohl 50 % eine doppelte Ausatmung praktizierten. Bei den Nutzern von E-Zigaretten wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Gerätetyp und dem nasalen Ausatmungsmuster festgestellt: Nutzer von Pod-ähnlichen Geräten atmeten mehr als doppelt so häufig ausschliesslich durch die Nase aus wie Nutzer von Geräten mit modularem Tank (26,6 % bzw. 11,9 %). Allerdings wurden ca. 40 % mehr Nutzer von modularen Geräten beobachtet, die jemals durch die Nase ausatmeten (kumulativer Anteil der doppelten und ausschliesslichen nasalen Ausatmung).

Schlussfolgerung

Das nasale Ausatmen von Tabakemissionen scheint ein gemeinsames Merkmal verschiedener Arten von ATPs zu sein. Es ist daher plausibel, dass ATP-spezifisches Konsumverhalten zu einzigartigen gesundheitlichen Folgen für die oberen Atemwege führen kann, die bei Rauchern nicht beobachtet wurden. Daher sollten produktspezifische Verhaltensweisen in die Priorisierung biologischer Endpunkte einfliessen, die in Studien zur Bewertung der Toxizität von ATPs und den gesundheitlichen Auswirkungen von zigarettenspezifischem Verhalten seit mehr als einem Jahrhundert verwendet werden.

Polatuzumab Vedotin bei Patienten mit zuvor unbehandeltem diffus-grosszelligen B-Zell-Lymphom

Quelle: H. Tilly et al. N Engl J Med 2022;386:351-63. DOI: 10.1056

Hintergrund

Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) wird üblicherweise mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) behandelt. Dadurch können ca. 60 % der Patienten geheilt werden. Polatuzumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das am ubiquitär auf bösartigen B-Zellen vorhandenen Zielantigen CD79b bindet.

Methoden

Die vorliegende doppelblinde, placebokontrollierte, internationale Phase-3-Studie benutzte ein modifiziertes R-CHOP-Schema (pola-R-CHP), bei dem Vincristin durch Polatuzumab vedotin ersetzt wurde, im Vergleich zum Standard-R-CHOP Regime bei zuvor unbehandeltem DLBCL Patienten mit mittlerem oder hohem Krankheitsrisiko. Die Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 1:1 entweder sechs Zyklen Pola-R-CHP oder R-CHOP plus zwei Zyklen Rituximab allein zugeteilt. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit der Therapie.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 879 Patienten randomisiert: 440 wurden der pola-R-CHP-Gruppe und 439 der R-CHOP-Gruppe zugewiesen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,2 Monaten war der Prozentsatz der Patienten, die ohne Fortschreiten der Erkrankung überlebten (PFS), in der pola-R-CHP-Gruppe signifikant höher (P=0,02) als in der R-CHOP-Gruppe (76,7 % gegenüber 70,2 % nach 2 Jahren; stratifizierte Hazard Ratio 0,73 für ein Fortschreiten, Rückfall oder Tod). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren unterschied sich nicht signifikant (P=0,75) zwischen den Gruppen: 88,7 % in der pola-R-CHP-Gruppe und 88,6 % in der R-CHOP-Gruppe; Hazard Ratio für Tod, 0,94). Das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen ähnlich.

Schlussfolgerung

Bei Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL mit mittlerem oder hohem Risiko war das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung, eines Rückfalls oder des Todes bei denjenigen, die Pola-R-CHP erhielten, geringer als bei denjenigen, die R-CHOP erhielten.

Finanziert von F. Hoffmann-La Roche/Genentech; POLARIX ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT03274492

Ivosidenib und Azacytidin bei IDH1-mutierter
Akuter Myeloischer Leukämie (AML)

Quelle: P. Montesinos et al. N Engl J Med 2022;386:1519-31. DOI: 10.1056

Hintergrund

Die Kombination von Ivosidenib – einem Inhibitor der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) – und Azacytidin zeigte in einer Phase-1b-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) eine ermutigende klinische Aktivität.

Methoden

In dieser Phase 3 Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter AML, die für eine intensive Induktionstherapie nicht in Frage kamen, nach dem Zufallsprinzip entweder mit oralem Ivosidenib (500 mg einmal täglich) und subkutanem oder intravenösem Azacytidin (75 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche über 7 Tage in 28-tägigen Zyklen) oder mit einem Placebo und Azacytidin behandelt. Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Versagen der Behandlung (d. h. der Patient hatte bis Woche 24 keine vollständige Remission), dem Rückfall aus der Remission oder dem Tod aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.

Ergebnisse

Die Intention-to-Treat Population umfasste 146 Patienten: 72 in der Ivosidenib-und-Azacytidin-Gruppe und 74 in der Placebo-und-Azacytidin-Gruppe. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,4 Monaten war das ereignisfreie Überleben in der Ivosidenib-und-Azacytidin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-und-Azacytidin-Gruppe (Hazard Ratio 0,33 für Therapieversagen, Rückfall aus der Remission oder Tod; P=0,002). Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient nach 12 Monaten ereignisfrei blieb, betrug 37 % in der Ivosidenib-und-Azacytidin-Gruppe und 12 % in der Placebo-und-Azacytidin-Gruppe. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 24,0 Monate in der Ivosidenib- und Azacytidin-Gruppe und 7,9 Monate in der Placebo- und Azacytidin-Gruppe (Hazard Ratio 0,44 für Tod; P=0,001). Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder höher gehörten febrile Neutropenie (28 %bei Ivosidenib und Azacytidin und 34 % bei Placebo und Azacytidin) und Neutropenie (27 % bzw. 16 %); die Inzidenz von Blutungen jeglichen Grades betrug 41 % bzw. 29 %. Die Inzidenz von Infektionen jeglichen Grades betrug 28 % bei Ivosidenib und Azacytidin und 49 % bei Placebo und Azacytidin. Ein Differenzierungssyndrom beliebigen Grades trat bei 14 % der mit Ivosidenib und Azacytidin behandelten Patienten und bei 8 % der mit Placebo und Azacytidin behandelten Patienten auf.

Schlussfolgerung

Ivosidenib und Azacytidin zeigten einen signifikanten klinischen Nutzen im Vergleich zu Placebo und Azacytidin in dieser schwierig zu behandelnden Patientengruppe. Febrile Neutropenie und Infektionen traten in der Gruppe mit Ivosidenib und Azacytidin seltener auf, als in der Gruppe mit Placebo und Azacytidin, während Neutropenie und Blutungen in der Gruppe mit Ivosidenib und Azacytidin häufiger auftraten.

Finanziert von Agios Pharmaceuticals und Servier Pharmaceuticals; AGILE ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT03173248