Individualisiertes Management, bessere Abstimmung auf den Patienten und seine Bedürfnisse und eine neues Stufenprinzip zur Erleichterung der Umsetzung in der Praxis – dies sind die wesentlichen Grundzüge der neuen ESC Richtlinie zur kardiovaskulären Prävention (1).

Die neuen Richtlinien zur kardiovaskulären Prävention sind mehr auf die Bedürfnisse der Patienten fokussiert und die vorgegebenen Ziele sollen leichter in der Praxis umgesetzt werden können. Dazu wurde ein neues Stufenkonzept entwickelt.

Stufe 1 (für alle Patienten)

In einer ersten Stufe wird dem Patienten, falls er raucht, ein Rauchstopp nahelegt und ein gesunder Lebensstil empfohlen (vermehrte körperliche Aktivität, Ernährung und Körpergewicht). Ferner soll ein systolischer Blutdruck < 160 mmHg angestrebt werden. Diese Präventionsmassnahmen gelten für alle Patienten, sowohl für die scheinbar gesunden, als auch solche mit Diabetes oder kardiovaskulären Erkrankungen. Darüber hinaus wird die Abschätzung des kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko des Patienten und die Ableitung der entsprechenden Behandlungsziele empfohlen. Diese Behandlungsziele sind vom Patienten und seiner Grundkonstellation abhängig. Dabei wird unterschieden zwischen gesunden Personen, Patienten mit Diabetes, solchen mit spezifischen Risikofaktoren wie familiäre Hypercholesterinämie, chronische Niereninsuffizienz oder manifeste, atherosklerotische, kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD).

Stufe 2 Intensivierung

In einem zweiten Schritt sollen die Präventionsmassnahmen intensiviert werden. Dabei soll neben dem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko vorhandene Komorbiditäten, Gebrechlichkeit sowie mögliche (unerwünschte) Behandlungseffekte und die Präferenz des Patienten im Sinne eines «Shared-Decision»-Prozesses miteinbezogen werden.

Risikobeurteilung in der Primärprävention mit neuem Score

Während in Stufe 1 Präventions-ziele für alle, d.h. für Gesunde, wie für Patienten mit Diabetes oder kardiovaskulären Erkrankungen empfohlen werden, wird in Stufe 2 entschieden, ob aufgrund des kardiovaskulären 10-Jahresrisikos weitere Behandlungsziele angestrebt werden sollen. Dazu wurde der bisherige ESC-Score für die Primärprävention durch einen neuen Score ersetzt, den SCORE2. Der Score2 hat Gültigkeit bis zu einem Alter von 70 Jahren. Für über 70-Jährige wurde neu der SCORE2-OP etabliert.
An den Faktoren zur Risikostratifizierung hat sich grundsätzlich nichts geändert. Sie hängt wie vorher von Geschlecht, Alter, Raucherstatus, dem systolischen Blutdruck und dem LDL-Cholesterin der Patienten ab. Die entsprechenden Flow Charts sind an die Flow Charts der Vorversion angelehnt, wobei LDL-Cholesterin in den Charts durch Non-HDL-Cholesterin ersetzt wurde.
SCORE2 berücksichtigt das vorherrschende kardiovaskuläre Grundrisiko des Landes, in dem der Patient lebt. Dabei wurden die EU-Länder in 4 Risikokategorien eingeteilt: Niedrig, moderat, hoch und sehr hoch. Die Schweiz gehört mit Belgien, Dänemark, Frankreich, Israel, Luxembourg, Norwegen, den Niederlanden, dem UK und Spanien zu den Niedrigrisiko-Ländern.
Eine wichtige Neuigkeit ist ferner, dass die aus dem Score geschätzten Risikokategorien vom Alter der Patienten abhängig sind (Tabelle 1).

Das Alter ist nach wie vor der stärkste kardiovaskuläre Risikofaktor. Durch diese altersspezifische Einteilung sollen auch junge Patienten, die aufgrund des früheren ESC-Scores allein wegen ihres Alters nicht in eine behandlungsbedürftige Risikokategorie gefallen wären, ebenfalls behandelt werden, wenn sie ein hohes Lebenszeit-Risiko aufweisen.

Zusätzlich zu dieser Risikokategorisierung sind Faktoren, die das Risiko in die eine oder andere Richtung verschieben können (Risikomodifizierer) miteinzubeziehen. Dazu gehören hauptsächlich Stress und psychosoziale Faktoren, der koronare Calcium-Score (CAC) und die Ethnizität. Andere potenzielle Risikomodifizierer wie genetische Risikoscores, Urinmarker oder Bildgebungsmethoden mit Ausnahme des CAC-Scores werden nicht empfohlen (III/B).

Nutzen der Senkung des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l

Ein weiteres Werkzeug, welches in der Kommunikation mit dem Patienten nützlich sein könnte, ist der Nutzen, der durch eine LDL-Cholesterinsenkung um 1 mmol/l entsteht. Dies kann dem Patienten zeigen, wie viel ihm eine lipidsenkende Behandlung an Lebenszeit bringen würde. Der mögliche Lebensgewinn an Jahren durch Senkung des LDL-Cholesterins um 1mmol/l ist dabei anschaulicher als das 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Krankheit.

Spezielle Patientengruppen

Die neuen Richtlinien enthalten eigene Kapitel für Patienten mit speziellen Risikofaktoren. Hier werden die entsprechenden Behandlungsziele in Abhängigkeit des individuellen Risikos, wofür spezielle Scores konzipiert wurden, erläutert. Die Empfehlungen für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und chronischer Niereninsuffizienz sind grossenteils unverändert geblieben.
Einige Neuerungen gab es für Patienten mit Typ-2-Diabetes. Beim Screening liegt jetzt der Fokus auf dem HbA1c und dem Nüchternblutzucker. Der orale Glukosetoleranztest (oGGT) wird nicht mehr aufgeführt.

Therapiempfehlungen bei Typ-2-Diabetes

Metformin wird weiterhin als Erstlinientherapie empfohlen (I/B). SGTL2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga können ebenfalls als jeweils erste Monotherapie oder in Kombination eingesetzt werden.
Bei Patienten, die neben Diabetes noch an einer atherosklerotischen Erkrankung leiden, sollten bevorzugt entweder SGTL2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga eingesetzt werden (I/A). Im Falle einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) sind SGLT2-Inhibitoren die Standardtherapie (I/A). Das gilt auch für Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz (I/A).

Empfehlungen für Sekundärprävention

Die Behandlungsziele für die Sekundärprävention haben sich ebenfalls nicht geändert. Diesen Patienten wird aber neu auch das Stufenkonzept zur Zielerreichung empfohlen. Die Ziele der jeweiligen Stufen sind allerdings andere als in der Primärprävention. Zur Stufe 1 gehören eine Blutdrucksenkung auf 140 bis 130 mmHg (Klasse I), eine LDL-C-Reduktion auf < 1.8mmol/l und > 50%ige Reduktion (Klasse I) und eine antithrombotische Therapie (Klasse I) zusätzlich zu den Lebensstilinterventionen (Klasse I).
Die Stufe 2 umfasst ein Blutdruckziel < 130 mmHg (Klasse 1) sowie eine LDL-C-Senkung < 1.4mmol/l (Klasse I).

Wenn trotz optimaler Standardtherapie weiterhin ein hohes Risiko besteht, sind in der neuen Leitlinie weitere Behandlungskonzepte aufgeführt, die eingesetzt werden können. Dazu gehören eine duale Plättchenhemmertherapie (DAPT), die Omega-2-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA) und eine antiinflammatorische Therapie mit Colchicin – für alle drei gilt eine Klasse-IIb-Empfehlung. Bei ausgewählten Hochrisikopatienten kann eine Niedrigdosis-Therapie mit Colchicin (0,5 mg/Tag) in Betracht gezogen werden. Dies aufgrund der Studienresultate von CANTOS (2), COLCOT (3) und LoDoC02 (4).

Massnahmen gegen Umweltfaktoren

Erstmals enthält die neue ESC-Leitlinie Empfehlungen zum Umgang mit Umweltfaktoren. Dabei werden Personen mit (sehr) hohem kardiovaskulären Risiko ermutigt, eine Langzeitexposition in Regionen mit hoher Luftverschmutzung zu vermeiden (IIb/C). Darüber hinaus sollte für belastende Regionen ein opportunistisches Screening auf kardiovaskuläre Risikofaktoren in Betracht gezogen werden (IIb/C).
Zudem wird von der Politik eine Reduktion der Feinstaubbelastung und der gasförmigen Schadstoffe sowie ein geringerer Ausstoss von CO2 gefordert (Klasse-I-Empfehlung). Diese Massnahmen sollen zum Ziel, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, beitragen.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in info@herz+gefäss 06-2021 erschienen Originalartikels.

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In der Ausgabe vom 7. Juli 2021 dieser Zeitschrift informierte Kurt Bärlocher in einer Übersicht über die Bedeutung der Vitamine im Allgemeinen und der Folsäure im Speziellen für den Stoffwechsel (1). In diesem Bericht soll die Rolle der Vitamine bei der Verhinderung und der Bekämpfung von Pandemien wie COVID-19 erläutert werden, wobei nicht der therapeutische Ansatz, sondern eine ernährungs-physiologische Betrachtung im Vordergrund steht.

Die Bandbreite der geschätzten Erfolgsaussichten, ob eine Intervention mit Vitaminen gegen virale Attacken nützlich sei oder nicht, ist riesig, sie reicht vom möglichen Schutz bis zur Wirkungslosigkeit; letzteres hatte in einem Interview in der BAZ vom 29. März 2020 Beat Villiger, Sportmediziner und Lungenspezialist am Universitätsspital Basel, postuliert: «Vitaminpräparate bringen vor allem den Produzenten viel Geld ein, wissenschaftlich bewirken sie nur in sehr wenigen Fällen im Spitzensport oder bei Mangelerscheinungen etwas. Insbesondere sind Vitamin-C-, Multivitaminpräparate und Pflanzen-Prophylaktika definitiv out. Sie machen nur einen teuren Urin.»

Diese Aussage ist eigentlich erstaunlich, da die Wirkungsweise der Vitamine recht gut erforscht ist. Die Abbildung 1 zeigt eindrücklich die enorme Zunahme der Arbeiten vor allem in den letzten beiden Jahrzenten.

In der Tat sind die empfohlenen Zufuhren an Vitaminen wissenschaftlich sehr breit abgestützt und immer wieder an die neue Datenlage angepasst worden, wie in der Arbeit von Kurt Bärlocher dargelegt wurde. Aus diesen Empfehlungen, die für Laien nicht leicht zu verstehen sind, wurde von Wissenschaftlern der Schweizerischen Gesellschaft für Ernährung (SGE) in Zusammenarbeit mit dem BAG eine anschauliche Graphik erarbeitet und dokumentiert, die Lebensmittelpyramide (www.sge-ssn.ch/lebensmittelpyramide) (2). Solche Darstellungen wurden von etlichen Ernährungsgesellschaften und Gesundheitsbehörden vorgestellt, um ein einfaches, anschauliches Hilfsmittel für die Ernährungsberatung bereitstellen zu können. Befolgt man die dort aufgestellten Regeln, sollte eine ausreichende Versorgung mit Mikronährstoffen gewährleistet sein.

Gemäss der von 2014 – 2015 in der Schweiz durchgeführten Nationalen Ernährungserhebung «menuCH» werden diese Empfehlungen jedoch nicht erreicht. Früchte und Gemüse werden zu wenig konsumiert, ebenso Getreideprodukte, Kartoffeln und Milchprodukte. Obschon ein Rückschluss auf die erhaltenen Mikronährstoffe auf Grund dieser Erhebung wegen der verwendeten Methodik mit einer grossen Unsicherheit verbunden ist, kann davon ausgegangen werden, dass ein grosser Teil der Bevölkerung, insbesondere Senioren, ein mehr oder weniger grosses Defizit an einzelnen Vitaminen aufweist (3).

Rolle der Vitamine bei der Immunabwehr

Wie in der Arbeit von Kurt Bärlocher beschrieben wurde, sind die 13 Vitamine wie auch andere Substanzen als Katalysatoren und Kofaktoren für einen geordneten Stoffwechsel unabdingbar. In der Tabelle 1 sind in einer Übersicht die wichtigsten Funktionen der Vitamine bei Stoffwechselvorgängen des Immunsystems zusammengefasst. Vergleicht man diese Tabelle mit der Tabelle 1 von Kurt Bärlocher wird ersichtlich, dass die Interaktionen der Vitamine mit dem Immunsystem nicht immer als Hauptwirkung aufgeführt werden. Dies ist z.T. historisch bedingt, da deren Bedeutung für den gesamten Stoffwechsel nicht sofort erkannt wurde. Z.B. ist Vitamin D seit seiner Entdeckung 1918 das Anti-Rachitis Vitamin; dass auch andere Gewebe wie Immunzellen Vitamin D Rezeptoren ausbilden, ist erst viel später erkannt worden. Im Folgenden werden einige für die Immunabwehr relevante vitaminabhängige Reaktionsfolgen aufgezeigt.

Vitamin A

Vitamin A (Retinol) wird bei Bedarf zu Retinsäure oxidiert. Diese spielt eine entscheidende Rolle bei der Synthese, Regulierung und Reifung verschiedener Komponenten des Immunsystems: Epithelzellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten. Epithelgewebe bedeckt alle äusseren und die meisten inneren Oberflächen des Organismus und funktioniert so als erste Front gegen pathogene Eindringlinge. Ein Vitamin A Mangel schwächt die Abwehrfunktion des Epithels, was u.a. Atemwegsinfektionen fördert.
Vitamin A Mangel bewirkt auch eine Verminderung von aktivierten T-Zellen in Lymphorganen. Aktivierung und Regulierung von T-Zellen sind u.a. entscheidend für den Erfolg einer Impfung. Bei folgenden Krankheiten wurde eine Verbesserung festgestellt, wenn ein Vitamin A Mangel korrigiert wurde: Masern, Lungenentzündung, Durchfall, Malaria (4).

Vitamin D

Schon Mitte des 19. Jahrhunderts, bevor es Antibiotika gab, wurde Lebertran zur Behandlung von Tuberkulose verwendet; den Bezug zu Vitamin D kannte man aber noch nicht. Heute weiss man, dass aktivierte Makrophagen und Monozyten 25 OH Vitamin D zur eigentlichen Wirksubstanz 1,25 (OH)2 Vitamin D konvertieren, welches wiederum deren antimikrobiellen Eigenschaften verstärkt. Dadurch werden bakterielle Membranen und virale Hüllen geschädigt. 1,25 (OH)2 Vitamin D stimuliert die Ausschüttung von Cathelicidin, ein antimikrobielles Peptid, und unterdrückt die übermässige Ausschüttung von proinflammatorischen Cytokinen. Zudem stimuliert 1,25 (OH)2 Vitamin D die endotheliale Synthese von Stickstoffmonoxid und somit auch die Immunabwehr. 1,25 (OH)2 Vitamin D hemmt die Genexpression des angiotensinkonvertierenden Enzyms, welches als Wirt-Rezeptor dem SARS-CoV-2 zum Andocken dient. Es wird deshalb vermutet, dass eine genügende Versorgung mit Vitamin D das Risiko und den Schweregrad einer COVID-19 Infektion mindern kann. In mehreren Studien wurde bei Kindern und Erwachsenen mit Atemwegsinfektionen ein tiefer Plasmaspiegel von 25 OH Vitamin D beobachtet, wobei der Schweregrad der Erkrankung mit den Vitamin D Werten korreliert. Patienten, die wegen einer COVID-19 Infektion in Spitalbehandlung aufgenommen werden müssen, haben oft einen Vitamin D Mangel (5). Zum Beispiel wurde in Newcastle, UK, festgestellt, dass 2/3 der Corona Patienten bei Spitaleintritt einen Vitamin D Mangel aufwiesen, davon litten 21.6% an einem schweren Mangel; vor allem Patienten auf der Intensivstation (6). In einem Alters- und Pflegeheim in Frankreich fanden Cédric Annweiler et al., dass Vitamin D Supplemente sowohl den Schweregrad der COVID-19 Erkrankung als auch die Sterbensrate vermindern (7). Mit einer interessanten Arbeit stellten Piumika Sooriyaarachchi et al. einen Zusammenhang zwischen dem Vitamin D Status und der CORONA bedingten Sterbensrate dar. Sie stellten die per 31. Dezember 2020 publizierten COVID-19 Mortalitätszahlen von 23 Europäischen und 24 Asiatischen Staaten den in den einzelnen Ländern erhobenen Prävalenz eines Vitamin D Mangels gegenüber. Aus Abbildung 2 ist ersichtlich, dass das Risiko, an COVID-19 zu sterben, mit dem Vitamin D Mangel exponentiell zunimmt (8). Es wird auch diskutiert, ob eine Impfung gegen COVID-19 bei einer ausreichenden Versorgung mit Vitamin D effizienter sei; ein Mangel wäre demnach ein Risiko für ungenügenden Impfschutz (9).

Vitamin E

Vitamin E beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen und spielt als fettlösliches Antioxidans eine wichtige Rolle (10). Bemerkenswert sind hierzu die Arbeiten von Melinda Beck, die in Mäusen zeigen konnte, dass ein harmloses Virus (Coxsackievirus B3) in Tieren mit einem Vitamin E Mangel zu einer virulenten Form mutieren konnte. Dies würde bedeuten, dass bei einem Vitamin E Mangel der immunologische Schutz gegen virale Infektionen ungenügend ist (11).

Vitamin K

Das Vitamin K abhängige Glykoprotein S spielt nicht nur eine Schlüsselrolle bei der Blutgerinnung, sondern auch bei der Regulierung von Immunreaktionen (12).

Vitamin C

Vitamin C wird aktiv in die neutrophilen Granulozyten transportiert und dort in 20 – 50 facher Konzentration gegenüber dem Plasma angereichert, wo es für die Chemotaxis der Zellen erforderlich ist. Die genügende Einnahme senkt das Risiko von Atemwegsinfektionen (13).

B-Vitamine

Die meisten B-Vitamine sind als Kofaktoren im Energiestoffwechsel oder der Proteinsynthese erforderlich, somit auch bei den meisten immunologischen Vorgängen. Die spezialisierten Zellen des Immunsystems können ihre Funktion deshalb bei einem Mangel nur beschränkt, wenn überhaupt, ausüben (14).

Fazit

Schon früh hatten Wissenschaftler das Gesundheitspotential der Vitamine erkannt und deshalb die Bedarfsermittlung nicht auf die Verhinderung einer Mangelkrankheit abgestützt, sondern auf biologische Marker, deren Werte für einen optimalen Stoffwechsel bekannt sind. Die so empfohlenen Tagesdosen genügen in den allermeisten Fällen, lediglich wenn möglichst schnell ein Mangel behoben werden soll, sind höhere Dosen angebracht. Schon wenige Jahre nach der Entdeckung konnte ein grosser Teil der Vitamine chemisch hergestellt werden, was die NZZ am 7.9.1946 folgendermassen kommentierte: «Durch die künstliche Herstellung der Vitamine lassen sich die für die Humanmedizin notwendigen Mengen beschaffen.» Das Ziel war klar, die Bevölkerung sollte von den neuen Erkenntnissen profitieren.

Ein schwerer Vitaminmangel führt zu den bekannten Mangelkrankheiten wie Skorbut, Rachitis, Beriberi, usw. Bei einer chronischen Unterversorgung treten diese Krankheiten zwar nicht auf, aber ein geschwächter Organismus wird u.a. anfälliger für virale Anfälle. Eine ungenügende Versorgung mit Vitaminen könnte demnach ein Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf sein sowie den Erfolg einer Impfung gefährden.

In zahlreichen, Interventionsstudien wird gegenwärtig untersucht, ob die Verabreichung eines Vitamins, z.B. Vitamin D, den Verlauf einer COVID-19 Infektion günstig beeinflussen könnte. Dabei werden in der Regel Patienten anhand ihrer Krankheit rekrutiert, nicht aber nach ihrem Vitamin Status. Einem Probanden mit bekanntem Vitamin Mangel könnte man sicher kein Placebo verabreichen. Ist zudem ein oder mehrere andere Vitamine im kritischen marginalen Bereich, wird die Wirkung der getesteten Substanz womöglich maskiert. Somit sind klinische Studien, in denen einzelne Vitamine wie Medikamente getestet werden sollen, nur sehr beschränkt aussagekräftig, man müsste alle Vitamine berücksichtigen (15). In den meisten Fällen würde es ausreichen, wenn man ein bekanntes Defizit gemäss den oben erwähnten Empfehlungen ausgleichen würde. Anhand von Markern kann man zwar den Vitamin Status genau bestimmen, aber oft genügt ein Blick auf die Ernährungsgewohnheiten, um einen Mangel zu vermuten. Die meisten Vitamine weisen eine weite Spannbreite zwischen Wirkdosis und möglicher Überdosierung auf, sodass die Verabreichung der empfohlenen Mengen problemlos erfolgen kann.

Dazu sollte aber die Ausbildung von Fachpersonen intensiviert werden. Leider lehnte der Bundesrat am 30.9.2002 eine Motion vom damaligen Nationalrat Felix Gutzwiller ab, worin dieser am 21.3.2002 die Förderung der Ernährungsinformation, -erziehung und –ausbildung forderte. U.a. verlangte er die Errichtung eines Vollzeitstudiums Humanernährung und die Schaffung von Postgraduate-Ausbildungsgängen für Mediziner im Bereich der Humanernährung.

Bedauerlicherweise ist es oft dem Zufall überlassen, ob ein banaler Vitaminmangel erkannt wird und behoben werden kann. Hier liegt ein grosses Sparpotential für die medizinische Versorgung brach. In einem Punkt liegt Herr Villiger genau richtig: Vitamine als Nahrungsergänzungsmittel sollen bei einem Vitaminmangel eingesetzt werden; nur wird letzterer zu oft nicht erkannt.

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Dank Erfolgen in der translationalen und klinischen Forschung mit Fokus auf die Pathophysiologie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) (spezifische Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) gerichtet auf das Onkoprotein BCR-ABL1) können heute Patienten zielgerichtet und personalisiert therapiert werden. Im Vordergrund stehen dabei Kenntnisse zu therapieinduzierten molekularen Verläufen, deren Interpretation und Konsequenzen, der Umgang mit potenziellen Nebenwirkungen und Resistenzen auf die modernen Therapieoptionen sowie das mögliche längerfristige Ziel der therapiefreien Remission (TFR).

CML ist eine seltene hämatologische Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz von 1.0-1.5 auf 100 000 Einwohner (1). Patienten mit CML, die gut auf eine der modernen Therapieoptionen mit TKI ansprechen, haben heute eine zur Normalbevölkerung vergleichbare Lebenserwartung (2). Dadurch wird sich die Prävalenz von Patienten mit CML weltweit und auch in der Schweiz bis 2050 vervierfachen (3). Der einzige bekannte Risikofaktor, eine CML zu entwickeln, sind ionisierende Strahlen, wie sie einige Jahre nach Reaktorunfällen beobachtet wurden (4).
Die CML ist eine klonale, hämatopoietische Stammzell-Erkrankung, deren Zellen durch eine Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 [t(9;22)(q34;q11.2)] charakterisiert ist. Zytogenetisch wird das verkürzte Chromosom 22 als Philadelphia-Chromosom (Ph) (nach dem Entdeckungsort) genannt. Die Translokation t(9;22) führt zur Fusion des ABL1 Gens mit dem BCR Gen, was zur Aktivierung der Tyrosinkinase des onkogenen Fusionsproteins BCR-ABL1 führt mit der Folge von erhöhter Proliferation, reduzierter Apoptose, abnormaler Adhäsion und Migration der klonalen Zellen sowie deren genetischer Instabilität (5). Auch wenn bei der CML noch andere Signalwege eine Rolle spielen und aktiviert sind, ist BCR-ABL1 allein ausreichend für die Entwicklung einer CML.

Diagnose und initiales Work-up

Über 50% der Patienten mit der Diagnose CML werden heute zufällig entdeckt. Symptome bei CML sind eher unspezifisch wie vermehrte Müdigkeit, Gewichtsverlust, nächtliches Schwitzen sowie bei Milzvergrösserung Völlegefühl und abdominelle Beschwerden. Ein Verdacht auf eine CML muss aufkommen, wenn sich im Blutbild eine Leukozytose mit zahlreichen myeloiden Vorstufen, eine milde Anämie und meist eine Thrombozytose zeigen. Sehr typisch ist eine Basophilie und z.T. eine Eosinophilie. Die Funktion der hämatopoietischen Zellen ist in der Regel erhalten, weshalb Patienten mit CML in einer chronischen Phase (CP) nicht ein höheres Infektions- oder Blutungsrisiko aufweisen. Zur Prognosestellung (siehe nächster Abschnitt), ist es relevant, die Blutwerte und die Grösse der Milz (in cm unter dem untersten Rippenbogen) vor Beginn der Therapie zu erfassen. Die Diagnosestellung einer CML kann mittels qualitativer RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) für BCR-ABL1 Transkripte (primär e13a2, auch b2a2 genannt, oder e14a2, auch b3a2 genannt) aus dem peripheren Blut erfolgen. Zur Bestimmung der Krankheitsphase (CP oder akzelerierte Phase (AP) oder Blastenkrise (BC)) braucht es initial eine Knochenmarkspunktion. Zur Einschätzung des Krankheitsrisikos braucht es zudem eine Zytogenetik mittels Metaphasenkaryotypisierung (mindestens 20 Metaphasen sind aus Qualitätsgründen gefordert) aus dem Knochenmark oder, bei fehlendem Aspirat, aus dem peripheren Blut (siehe Tabelle 1). In der Knochenmarksuntersuchung geht es um die Anzahl der Blasten und Promyelozyten, die Basophilie und Fibrose zur Abgrenzung einer CML in CP (in über 95% der Fälle) gegenüber der AP und BC oder anderer myeloproliferativer Erkrankungen (6). Bei der Zytogenetik geht es nebst dem Ph-Chromosom auch um zusätzliche klonale zytogenetische Aberrationen, welche prognostisch eine Bedeutung (z.B. Trisomie 8, 7q-, zusätzliches Ph-Chromosom, Isochromosom 17q mit schlechter Prognose) haben können (7). Handelt es sich um eine CML in AP oder BC, wird auch eine BCR-ABL1 Mutationsanalyse und allenfalls andere myeloide Marker empfohlen, da diese gehäuft vorkommen und relevant sind für die Prognose (8).

Risikostratifizierung

Verschiedene Risiko-Scores (Sokal, Euro, Eutos, ELTS) basierend auf initial erhobenen Befunden (Alter, Milzgrösse, Basophilie, Blastenzahl, Thrombozytose, Eosinophilie) wurden in den letzten Jahren etabliert (8). Auf der Website: https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/cml/scores/eutos_score/ und https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/cml/scores/elts/ des Kompetenznetzwerk Leukämien können diese durch Eingabe der Parameter einfach ermittelt werden. Der ELTS Score wurde basierend auf Daten von CML Patienten unter Therapie mit TKI etabliert und berücksichtigt, dass die Patienten heute meist nicht an CML-bedingten Ursachen sterben. Als Prognose-Score wird der ELTS Score deshalb primär empfohlen.

Therapieoptionen

BCR-ABL1 spezifische TKIs gelten heute als Standardtherapie für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit CML. Aktuell stehen 5 verschiedene TKIs (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib) in der Schweiz zur Verfügung. Bei Imatinib handelt es sich um die Erstgeneration, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib gehören zur Zweitgeneration und Ponatinib zur Drittgeneration von TKIs. Die verschiedenen TKIs unterscheiden sich in ihrer Wirkungsstärke, Wirkung auf andere Kinasen, Aktivität gegen ABL1 Mutanten, Pharmakokinetik sowie dem Nebenwirkungsprofil.

Erstgeneration TKI Imatinib

Durch die IRIS Studie (International Randomized Study of Interferon and STI571) um die Jahrtausendwende, welche Imatinib 400 mg/d peroral (p.o.) mit der damaligen Standardtherapie, einer Kombination von IFN-α mit niedrig dosiertem Cytarabine, verglich, revolutionierte sich die Therapie der CML, da sich sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität der Patienten enorm verbesserten (9). Aufgrund verschiedener Studien (CML IV, SPIRIT) zeigte sich, dass eigentlich Imatinib 600mg/d p.o. die optimale Dosis wäre, was für die Behandlung von Patienten mit CML in AP und BP auch empfohlen wird, nicht aber für Patienten in CP (400mg/d Imatinib p.o.) (10, 11). Unter Imatinib können bei einem Teil der Patienten niedrig-gradige Nebenwirkungen (z.B. Hautödeme, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Leberwerterhöhungen) auftreten, welche auf die Dauer die Lebensqualität beeinträchtigen. Diese sollten aktiv erfragt und angegangen werden; zusätzliche Langzeitnebenwirkungen unter Imatinib haben sich nicht ergeben (12). Imatinib ist zudem heute in generischer Form erhältlich und dadurch billiger als das Original.

Zweitgeneration TKI Nilotinib

Die Behandlung mit Nilotinib, ein selektiverer und potenterer Inhibitor von BCR-ABL1, führte bei Patienten mit CML in CP und AP, die auf Imatinib nicht angesprochen hatten, zu eindrücklichem Erfolg. 2005 wurde Nilotinib (2 x 400mg/d p.o.) deshalb als Zweitlinientherapie bei vorangegangener Resistenz oder Intoleranz auf TKI zugelassen (13). Aufgrund der guten Resultate von Nilotinib 2 x 300mg/d und 2 x 400mg/d im Vergleich zu Imatinib 400mg/d in der ENESTnd Studie (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trails – Newly Diagnosed) erhielt die Therapie mit Nilotinib 2 x 300mg/d die Zulassung auch als Erstlinientherapie (14). Bei dieser Studie verbesserten sich das molekulare Ansprechen und das progressionsfreie Überleben unter beiden Dosierungen, das Gesamtüberleben aber nur mit der 2 x 400mg/d Dosierung.
Unter Nilotinib muss ein Anstieg der Leber- und Bauchspeicheldrüsenwerte, der Blutzuckerspiegel und der Lipide beachtet werden. Zudem kann es längerfristig zu arteriellen Gefässverschlüssen kommen. Deshalb ist Nilotinib weniger geeignet für Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämien sowie bei Prädisposition zu oder vorliegender arteriellen Gefässerkrankung (12).

Zweitgeneration TKI Dasatinib

Dasatinib, ein potenter BCR-ABL1 und SRC Hemmer, ausgetestet in verschiedenen Dosen (70 mg/d, 100 mg/d, 140 mg/d) bei Patienten mit CML, die auf Imatinib ungenügend angesprochen haben oder intolerant waren, zeigte ebenfalls erstaunlich gute Ansprechraten. Dabei kristallisierte sich eine Dosis von 100mg/d p.o. für CML in CP und 2 x 70 mg/d p.o. für CML in AP/BC und für die Zweitlinientherapie bei CML in CP heraus. Durch die Phase 3 DASISION Studie (Dasatinib versus Imatinib Study in treatment-Naive CML Patients), bei welcher 100mg/d Dasatinib mit 400 mg/d Imatinib bei neu diagnostizierten CML Patienten in CP verglichen wurde, ergab sich die Zulassung für Dasatinib 100mg/d respektive 2 x 70 mg/d in der Erstlinie für CML in CP respektive in AP/BC. Die Studie zeigte eine deutliche Verbesserung des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, jedoch nicht des Gesamtüberlebens (15).
Dasatinib ist assoziiert mit einem gewissen Risiko für pleurale Effusionen, und gelegentlich kann auch eine pulmonal arterielle Hypertonie auftreten, weshalb Patienten mit CML und pulmonalen Vorerkrankungen eher nicht mit Dasatinib therapiert werden sollten (12).

Zweitgeneration TKI Bosutinib

Bosutinib, ein potenter BCR-ABL1 und SRC Hemmer, wurde zuerst als Drittlinientherapie in einer Dosierung von 500 mg/d p.o. zugelassen. In der Studie für die Erstlinientherapie, welche Bosutinib 500 mg/d im Vergleich zu Imatinib 400 mg/d prüfte, wurde der primäre Endpunkt, ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, trotz des besseren molekularen Ansprechens nicht erreicht, weshalb Bosutinib dafür vorerst nicht zugelassen wurde. Möglicherweise haben ungenügende Vorkehrungen zur Milderung von vor allem gastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermehrtem Absetzen von Bosutinib geführt und damit zu einer Unterschätzung der Unterschiede zwischen den beiden Therapiearmen. Beim Vergleich (BEFORE Studie: Bosutinib Trial in First Line Chronic Myelogenous Leukemia Treatment) von 400 mg/d Bosutinib zu 400 mg/d Imatinib ergab sich eine deutliche Verbesserung des molekularen Ansprechens nach 12 Monaten, aber keine Verbesserung im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (16).
Bosutinib kann als Nebenwirkung zu Diarrhoe, Lebertoxizität und Niereninsuffizienz führen, weshalb Patienten mit CML und Leber- oder Nierenvorerkrankungen nicht primär mit Bosutinib behandelt werden sollten (12).

Drittgeneration TKI Ponatinib

Ponatinib wurde spezifisch zur Therapie von Patienten mit einer T315I Mutation, welche unter Therapie mit Erst- und Zweitgenerationen TKI entstehen kann und zu einer hohen Therapieresistenz führt, entwickelt. Ponatinib ist der potenteste BCR-ABL1 Hemmer mit langer Halbwertszeit, jedoch weniger selektiv, weshalb auch andere Kinasen gehemmt werden. Initial wurde Ponatinib 45 mg/d p.o. bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CML in allen Phasen sowie bei rezidivierter und refraktärer Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) ausgetestet. Das Ansprechen war stabil für die CML in CP, jedoch labiler und transienter in höheren Phasen. Aufgrund von kardiovaskulären Nebenwirkungen unter fortgesetzter Therapie mit Ponatinib 45mg/d als Erstlinientherapie in der Phase 3 PACE Studie (Ponatinib Ph+ALL and CML Evaluation), wurde diese vorzeitig sistiert (17). Die Toxizität von Ponatinib ist dosis-abhängig und deshalb wird heute eine Dosisreduktion empfohlen, sobald ein molekulares Ansprechen des BCR-ABL1 auf 1% gemäss IS (internationaler Standardisierung) erreicht wird. Diese Empfehlung basiert auf Daten aus der OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) Studie, die gut aufzeigen konnte, dass ein Start mit 45 mg/d Ponatinib mit einer Reduktion auf 15mg/d (ausser bei Vorliegen einer T315I Mutation) nach Erreichen eines molekularen Ansprechens des BCR-ABL1 auf 1% IS, die kardiovaskulären Nebenwirkungen deutlich reduziert bei erhaltener Wirkung (18).

Wahl des Erstlinien TKI

Die Wahl des Erstlinien-TKI bei Patienten mit neu diagnostizierter CML richtet sich primär nach dem Alter, dem Ziel der Therapie, den Komorbiditäten und dem potenziellen Nebenwirkungsprofil. Gemäss ELN 2020 Empfehlungen sind alle 4 TKI für die Erstlinientherapie geeignet (siehe Tabelle 2), wobei für Patienten mit einem hohen Risiko (siehe Risikostratifizierung und Zytogenetik) der Beginn mit einem Zweitgenerationen-TKI empfohlen wird (8).

Ziele, Monitoring, Meilensteine

Nach Beginn der Erstlinientherapie mit einem TKI müssen das hämatologische und molekulare Ansprechen alle 3 Monate erfasst werden, damit beurteilt werden kann, ob der Patient die geforderten Ziele pro Meilenstein optimal erreicht oder ob die Therapie angepasst oder geändert werden muss. Vor einem Wechsel des TKI sollte jeweils eine ungenügende Medikamenteneinnahme ausgeschlossen werden. Nebenwirkungen, Interaktionen mit anderen Medikamenten oder Phytotherapeutika sowie vergessene Einnahmen können zu ungenügendem Therapieansprechen führen. In Tabelle 3 sind die Meilensteine und geforderten hämatologischen und molekularen Ziele dargestellt (8).

TKI-Resistenz

Spricht der Patient von Beginn weg nicht auf die TKI Therapie an, handelt es sich um eine primäre Resistenz; verliert der Patient hingegen das Ansprechen nach initialer Wirkung dann spricht man von sekundärer oder akquirierter Resistenz. Molekular kann der Verlust des Ansprechens auf Ebene der BCR-ABL1 Tyrosinkinaseaktivität (Reaktivierung) liegen oder es können BCR-ABL1-unabhängige Mechanismen dafür verantwortlich sein. Eine TKI-Resistenz ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
Die häufigste Ursache einer TKI-Resistenz sind Mutationen in der Kinase-Domäne des BCR-ABL1, welche die Medikamentenbindung behindern. Die häufigsten sind in Tabelle 4 aufgelistet, ebenso die jeweilig kontraindizierten TKI (8, 19). Mutationen werden häufiger bei sekundärer TKI-Resistenz oder bei CML in AP und BC gefunden. Solche müssen bei ungenügendem Ansprechen, bei Rezidiv oder Progression von einer chronischen in eine höhergradige Phase der CML gesucht werden. Diese Mutationssuche sollte mittels der sensitiveren «Next-Generation Sequencing (NGS)» Technologie erfolgen. Unter Imatinib ergibt sich das breiteste Spektrum von Mutationen; bei den Zweitgenerationen-TKI ist das Mutationsspektrum bereits eingeschränkter, allerdings sind die wenigen Mutationen oft mit höherer TKI-Resistenz assoziiert. Insbesondere ist die hoch-resistente T315I Mutation zu erwähnen, welche nur durch eine Therapie mit dem dafür entwickelten Ponatinib angegangen werden kann (siehe Tabelle 2).

Therapieoptionen bei Versagen

Bei inadäquater Wirkung oder Verlust des Ansprechens auf einen TKI sollten durch eine eingehende Anamnese sowie durch eine TKI-Plasmaspiegelbestimmung eine allfällig ungenügende Einnahme des TKI, Medikamenten-Interaktionen oder tiefere TKI-Plasma-Spiegel ausgeschlossen werden. Zudem gehört eine Standortbestimmung mit klinischer Untersuchung, Differentialblutbild, Knochenmarksuntersuchung, Zytogenetik mit Metaphasen-Karyotyp aus dem Knochenmark sowie eine BCR-ABL1 Mutationssuche dazu. Bei einer TKI-Resistenz auf Imatinib kann auf einen Zweitgenerationen-TKI gewechselt werden solange der Patient in CP ist und keine T315I Mutation aufweist. Die Wahl des Zweitgenerationen-TKI hängt bei allfälligen Mutationen von deren Profil ab. Ponatinib ist die einzige medikamentöse Option bei einer T315I Mutation; zudem sollte eine Evaluation für eine allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantation diskutiert und evaluiert werden.
Nach Wechsel der TKI-Therapie ist das Ansprechen wiederum regelmässig gemäss den vorgesehenen Meilensteinen zu kontrollieren. Wenn Patienten eine TKI-Resistenz auf einen Zweitgenerationen-TKI entwickeln, kann auf einen anderen Zweitgenerationen-TKI gewechselt werden. Allerdings sinkt die potenzielle Ansprechrate, und ein Wechsel auf den Drittgenerationen-TKI mit möglichem besserem Ansprechen sollte in Betracht gezogen werden. Der Nachteil von Ponatinib sind die gefürchteten potenziellen vaskulären Nebenwirkungen, die allerdings deutlich reduziert werden können durch eine dosis-adaptierte Strategie (initial 45mg/d, bei Erreichen eines BCR-ABL1 Wertes von 1% IS Reduktion auf 15mg/d, ausser bei Vorliegen einer T315I Mutation) (18). Die Auswahl an medikamentösen Therapien könnte sich bei TKI-Resistenz auf einen Zweitgenerationen-TKI bald um eine Option erweitern: Asciminib (ABL001) – siehe zukünftige Therapien.

Therapie-freie Remission

Vor allem für jüngere Patienten und um Langzeit-Nebenwirkungen unter TKI Therapie zu vermeiden, wird heute das Ziel einer TFR angestrebt (8). Durch die STIM Studien (Stopp Imatinib Studien) und weiteren Stopp TKI Studien in der Folge haben wir gelernt, dass ca. 40-60% der Patienten, welche ein BCR-ABL1 von mindestens einer MR4-4.5 IS über 2 Jahre erreicht haben, rezidiv frei bleiben (20). Längere TKI-Exposition sowie längere Dauer eines sehr tiefen molekularen Ansprechens erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine TFR, wohingegen Patienten mit einem initial hohen Risiko-Score (Sokal) ein höheres Rezidivrisiko aufweisen. In Tabelle 5 sind die Voraussetzungen und Kriterien gemäss ELN Empfehlungen für ein TKI-Absetzen aufgelistet (8). Zweitgenerationen TKI als Erstlinientherapie führen schneller zu einer höheren Rate an Patienten mit tieferem molekularem Ansprechen, was beim Ziel TFR für den Einsatz der Zweitgenerationen-TKI spricht, jedoch können diese mit gewissen Risiken und Nebenwirkungen verbunden sein, so dass für den einzelnen Patienten eine Risiko-Nutzen Abwägung durchgeführt werden sollte. Die meisten Rückfälle nach Absetzen des TKI erfolgen in den ersten 6-12 Monaten, und bei Rezidiv führt der Wiederbeginn des entsprechenden TKI in der Regel wieder zu demselben molekularen Ansprechen. Zu beachten ist, dass ca. 20-30% der Patienten, insbesondere solche mit einer vorbestehenden Arthritis, ein TKI-Absetzsyndrom mit muskulo-skelettalen Schmerzen entwickeln können. Dieses kann mit antiinflammatorischen Schmerzmitteln und kurzzeitigem Einsatz von Steroiden behandelt werden (21).

Zukünftige Therapien

Phase 1 und 2 Studien in der Erstlinientherapie sowie Phase 3 Studien in höheren Therapielinien zeigen für Asciminib (ABL001), ein STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket), der die Myristate-bindende Tasche des BCR-ABL1 blockiert und damit die inaktive Konformation der Tyrosinkinase stabilisiert, vielversprechende Wirksamkeit mit sehr geringer Toxizität (22). Eine Zulassung dieser Substanz ist für 2022 vorgesehen.

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Die CGRP-Antikörper wirken spezifisch auf das Trigeminus-Schmerzsystem und ermöglichen ein selektives Targeting. In den aktuellen Leitlinien der European Headache Federation werden die monoklonalen Antikörper als prophylaktische Medikamente zur Vorbeugung von episodischen und chronischen Migräneanfällen vorgeschlagen und empfohlen.

Migräne ist gemäss Global Burden of Disease Study die zweithäufigste neurologische Erkrankung weltweit. Sie ist für mehr Behinderungen verantwortlich als alle anderen neurologischen Erkrankungen zusammen (1). Trotzdem nehmen in Europa schätzungsweise nur 2-14 % der in Frage kommenden Patienten präventive Medikamente gegen Migräne ein (2).
Migräne manifestiert sich klinisch in Form von wiederkehrenden mittelschweren bis schweren Kopfschmerzattacken, die von Übelkeit, Erbrechen, Phonophobie und/oder Photophobie begleitet werden und 4 bis 72 Stunden andauern (3).
Betreffend der Pathophysiologie wird allgemein angenommen, dass eine periphere und zentrale Aktivierung des trigeminovaskulären Systems zugrunde liegt (4). Umfangreiche Forschungen in den letzten drei Jahrzehnten haben gezeigt, dass das Calcitonin-Gene-related Peptid (CGRP) eine wichtige Rolle bei dieser Aktivierung spielt. CGRP ist ein potenter Vasodilatator sowie ein Neurotransmitter, der auch eine wichtige Rolle bei der Homöostase des gastrointestinalen und kardiovaskulären Systems spielt. Das 37-Aminosäuren-Neuropeptid kommt in zwei Isoformen vor, als α-CGRP vor allem im peripheren und zentralen Nervensystem und als β-CGRP bei der enterischen Übertragung. CGRP vermittelt seine Wirkungen hauptsächlich durch seine Interaktionen mit dem CGRP-Rezeptor (5).
Die klassische prophylaktische Behandlung umfasst eine Vielzahl von Medikamenten, darunter β-Blocker (Metoprolol, Propranolol*), Antiepileptika (z.B. Topiramat*), Ca-Antagonisten (Flunarizin*), Sartane (Candesartan) und andere Antihypertensiva sowie verschiedene Antidepressiva. Erst in den letzten 10-20 Jahren wurden jedoch neue Antimigräne-Medikamente (Gepante und monoklonale Antikörper) entwickelt, die auf das CGRP oder dessen Rezeptor abzielen.

Gepante

Die ersten spezifischen CGRP-Antagonisten, die sogenannten Gepante, zeigten Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken. Telcagepant zeigte in der Phase III eine gute Wirksamkeit mit geringen Nebenwirkungen. Bei dauerhafter und täglicher Anwendung zeigte sich jedoch eine Hepatotoxizität, sodass die Entwicklung eingestellt wurde (5). Zwei neu entwickelte Vertreter dieser Klasse, Rimegepant und Ubrogepant zeigten keine relevante Lebertoxizität und wurden von der FDA für die Therapie von Migräneattacken zugelassen. Inzwischen wurde auch das Potential der Substanzklasse als prophylaktische Therapie erkannt. Die FDA hat kürzlich Atogepant speziell für die vorbeugende Behandlung von Migräne zugelassen (6). Derzeit wird auch die prophylaktische Wirkung von Rimegepant in einer klinischen Studie untersucht (7).

CGRP-Antikörper

Aufgrund ihrer langanhaltenden Wirkung (Halbwertszeit ca. 30 Tage) werden CGRP-monoklonale Antikörper zur spezifischen Prophylaxe bei häufiger episodischer Migräne und chronischer Migräne eingesetzt. Die Wirkung zielt darauf ab, die Frequenz und/oder die Intensität von Migräneanfällen sowie die Begleitsymptome der Migräne zu reduzieren. CGRP- Antikörper passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht, was auf einen peripheren Ort der therapeutischen Wirkung bei Migräne hinweist (5).
In der neuen Konsenserklärung, die von der European Headache Federation und der European Academy of Neurology unterstützt wird, werden die vier monoklonalen Antikörper Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab als präventive Drittlinienbehandlung eingestuft (8). Eine Übersicht gibt Tabelle 1.

Ein Vorteil der monoklonalen CGRP-Antikörper im Vergleich mit den klassischen Prophylaktika ist ihr schneller Wirkungseintritt: innerhalb der ersten Woche bei Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab (9,10,11) und nach einem Tag bei Eptinezumab (12). Die potenzielle Lebertoxizität der Gepante und hepatische Arzneimittelinteraktionen wurden bei den Antikörpern nicht beobachtet (5).
Erenumab und Fremanezumab waren auch bei Patienten mit Migräne wirksam, bei denen 2 bis 4 vorherige präventive Behandlungen erfolglos waren (13,14). Ausserdem sind sie auch bei Patienten mit chronischer Migräne und Medikamentenübergebrauch von Nutzen (11,15,16).

Seit 2018 wurden in der Schweiz drei Antikörper zugelassen, die im Folgenden vorgestellt werden. Für alle drei Präparate gilt eine Limitatio (17), die den Einsatz von mindesten 2 klassischen Migräneprophylaxen vorschreibt (Betablocker, Kalziumantagonisten, Antikonvulsiva bzw. bei Fremanezumab und Galcanezumab auch Amitriptylin). Alle CGRP-Antikörper können nur von Neurologen verschrieben werden.

• Erenumab (Aimovig®) zielt auf den CGRP-Rezeptor selbst ab. In zwei klinischen Phase-III-Studien- ARISE (18) und STRIVE (19) wurde eine Verringerung der Anzahl der monatlichen Kopfschmerztage erreicht. Inzwischen konnte in einer offenen Nachbeobachtungsstudie die langfristige Wirksamkeit (Verringerung der Migränehäufigkeit und Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität) und Sicherheit von Erenumab bei der Migräneprophylaxe über 5 Jahre gezeigt werden (20). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, Obstipation, Muskelkrämpfe, Juckreiz (21). Die jüngste Zusammenfassung der Produktmerkmale von Erenumab wurde aktualisiert, um die Ärzte zu informieren und die Patienten vor mässiger bis schwerer Obstipation zu warnen, die mit Krankenhausaufenthalten assoziiert waren. Im Rahmen der post-marketing-Überwachung fanden sich Hinweise auf Fälle von erhöhtem Blutdruck als Nebenwirkung (22). Erenumab wird einmal monatlich 70 mg als subkutane Injektion verabreicht. Mit der angepassten Limitatio kann bei ungenügendem Ansprechen auch eine Dosis von 140 mg monatlich verordnet werden (21).
• Fremanezumab (Ajovy®). In der multizentrischen randomisierten doppelblinden Parallelgruppenstudie FOCUS erzielte Fremanezumab eine klinisch bedeutsame Reduktion an Migränetagen auch bei Patienten mit schwierig zu behandelnder episodischer und chronischer Migräne (14). Auch bei hochfrequenter episodischer Migräne ist es wirksam, reduziert Begleitsymptome und den Einsatz der Bedarfsmedikation (23). Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien waren Schmerzen, Verhärtungen und Erytheme an der Injektionsstelle. Seit November 2020 steht in der Schweiz neben der Fertigspritze auch ein Fertigpen zur Verfügung. Der Patient kann wählen zwischen einer Monatsdosierung von 225 mg oder einer Quartalsdosierung: 3 x 225 mg (drei Fertigpens). Die Applikation erfolgt subkutan (21). Die Limitatio wurde zum 1. November 2021 angepasst.
• Galcanezumab (Emgality®). In zwei klinischen Phase-III-Studien (EVOLVE-1 und EVOLVE-2) führten monatliche Injektionen von Galcanezumab über 6 Monate zu einer im Placebo-Vergleich signifikanten Reduktion der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage. Galcanezumab konnte die Migräne-Kopfschmerztage sowohl in der Gruppe der niedrigfrequenten als auch der hochfrequenten episodischen Migräne signifikant reduzieren (10). Die in Studien untersuchten Dosierungen unterschieden sich nicht in der Wirksamkeit (24,25). In der EVOLVE-2-Studie schienen jedoch unerwünschte Wirkungen im 240-mg-Behandlungsarm etwas häufiger aufzutreten (25). Die häufigsten Nebenwirkungen gemäss Zulassungsstudien sind Schmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Galcanezumab wird einmal monatlich 120 mg als subkutane Injektion appliziert. Zu Beginn der Behandlung ist eine einmalige Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen) zu verabreichen (21).
• Eptinezumab ist in der Schweiz noch nicht zugelassen. Dies ist der einzige intravenös verabreichte humanisierte monoklonale Antikörper, der CGRP direkt blockiert. Es wird alle 3 Monate als intravenöse Infusion verabreicht. Eptinezumab wurde von der FDA zugelassen (Februar 2020), Zulassungsanträge werden aktuell von EMA und Swissmedic geprüft (26). In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (PROMISE -1) war die einmalige Gabe von 100 und 300 mg Eptinezumab intravenös über einen Zeitraum von 12 Wochen signifikant wirksamer als Placebo für die Prophylaxe der episodischen Migräne. Eptinezumab wurde gut vertragen (12). Bei Erwachsenen mit Migräne bestand ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Nasopharyngitis und Überempfindlichkeitsreaktionen sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse (27).

Circa 20-30% der Patienten sprechen auf die Therapie nicht an. Neutralisierende Antikörper wurden in geringen Prozentsätzen bei Patienten in den aktiven Gruppen in Studien gefunden, scheinen jedoch keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis zu haben, da ihre Titer sehr niedrig waren (28).
Trotz des generell schnellen Wirkeintritts sollten die Antikörper mindestens drei bis sechs Monate lang in maximal verträglicher Dosierung angewendet werden, um die Wirksamkeit richtig beurteilen zu können. Die Quantifizierung des Behandlungserfolgs kann durch Berechnung der prozentualen Verringerung der monatlichen Migränetage oder der monatlichen Kopfschmerztage von mittlerer bis schwerer Intensität (8) erfolgen. In der Schweiz folgt auf eine 12-monatige Behandlung gemäss Limitatio eine Therapie­pause. Eine längerdauernde Unterbrechung, wie sie initial vorgesehen war, wird durch aktuelle Studien nicht unterstützt (29).
Schlussfolgerung und Ausblick: Alle monoklonalen CGRP-Antikörper hatten in klinischen Studien gute Wirksamkeit und Verträglichkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Hinweise auf eine Überlegenheit eines
einzelnen Antikörpers gegenüber den anderen für Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne. Aktuelle Studien weisen auf eine Wirksamkeit dieser Medikamentenklasse bei der Behandlung weiterer Kopfschmerztypen, wie dem Medikamentenübergebrauchs-, Cluster-Kopfschmerz, aber auch posttraumatischen Kopfschmerzen hin.

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