Die Diagnose der akuten Pankreatitis stützt sich auf die Enzyme (Lipase, Amylase) und die Bildgebung. Doch die Enzyme sind nicht sehr spezifisch. Wichtig auch im Hinblick auf das therapeutische Management ist eine frühe Einschätzung der Prognose.

Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten abdominellen Erkrankungen, die notfallmässig zu einer Hospitalisierung führen. Die Inzidenz liegt bei 34/100 000. Die häufigsten Ursachen einer akuten Pankreatitis sind Gallensteine und Alkohol, wobei letzteres auch einer genetischen Determinierung bedarf. Seltenere Ursachen sind die Hypertriglyzeridämie, die Hyperkalzämie, Medikamente, ERCP, virale Infekte, zystische Pankreasneoplasien und autoimmunologische Erkrankungen. Sehr seltene Ursachen sind das Pankreas divisum und das penetrierende Ulcus duodeni. Findet sich keine Ursache, so spricht man von einer idiopathischen Pankreatitis.

Enzymanstieg ist nicht spezifisch

Die Diagnose «akute Pankreatitis» erfordert das Vorliegen von 2 der folgenden 3 Kriterien:

• typische Klinik
• Amylase und/oder Lipase ≥ 3x über der Norm
• typische radiologische Zeichen im CT

«Doch es gibt eine Reihe von Krankheitsbildern, die imitieren eine akute Pankreatitis und gehen mit einem Anstieg der Lipase bzw. Amylase einher», so Prof. Lukas Degen. Dazu gehören folgende abdominelle Erkrankungen:

• Pankreaspseudozyste
• chronische Pankreatitis
• Pankreaskarzinom
• Cholezystitis, Cholangitis, Choledocholithiasis
• Darmobstruktion, -ischämie, -entzündung
• akute Appendizitis
• ektope Schwangerschaft.

Aber auch eine Reihe von extraabdominellen Erkrankungen kann mit einem Enzymanstieg einhergehen:

• Niereninsuffizienz
• Parotitis
• Makroamylasämie/Makrolipasämie
• Bronchialkarzinom
• diabetische Ketoazidose
• Schädeltrauma mit intrakranieller Blutung.

Dies zeigt, dass die Amylase bzw. Lipase nicht nur aus dem Pankreas sondern auch aus dem Speichel, den Leukozyten, der Lunge, der Leber und dem Gastrointestinaltrakt stammen können und diese Enzyme ebenfalls wie die Pankreasenzyme über die Nieren ausgeschieden werden. Die Höhe der Enzyme ergibt sich somit aus der Herkunft, der Nierenfunktion und der Reabsorption. «Und bei der Beurteilung des Schweregrads und des klinischen Verlaufs einer akuten Pankreatitis haben die Enzyme keinen Stellenwert», so Degen.

Zwei Verlaufsformen

Bei der akuten Pankreatitis gibt es zwei Verlaufsformen, nämlich die interstitiell-ödematöse (75-80%) und die nekrotisierende (5-10%) Pankreatitis. Diese beiden Formen unterscheiden sich im Hinblick auf die Komplikationen und der sich daraus ergebenden Prognose. Am Anfang der Erkrankung stehen die lokalen Komplikationen wie Pseudozysten, endokrine und exokrine Funktionsstörung, Ergüsse in seröse Höhlen, Darmobstruktion, Blutungen und Thrombose im Vordergrund. Nach 8 bis 10 Tagen können nicht-infektiöse systemische Komplikationen wie SIRS bzw. Multiorganversagen auftreten, und dann nach ca. 2 Wochen folgen die infektiösen Komplikationen (infizierte Nekrosen, Pankreasabszess, Sepsis). Die Mortalität der interstitiellen Pankreatitis beträgt lediglich 3%. Doch bei einer schweren Form steigt diese auf 12% bei sterilen und auf 30% bei infizierten Nekrosen an.

Zuverlässiger Risiko-Score

Für die prognostische Beurteilung hat sich im klinischen Alltag der BISAP-Score bewährt. Dieser umfasst folgende Risikoindikatoren:

• Harnstoff im Blut > 25 mg/dl
• Bewusstseinstrübung
• SIRS > 2 Kriterien: Fieber (> 38ºC), Tachykardie (> 90/min),
• Tachypnoe (> 20/min), Leukozytose (> 12.000/mm3)
• Alter > 60 Jahre
• Pleuraergüsse

Liegen < 2 Punkte vor, so beträgt die Mortalität < 1%, bei ≥ 3 Punkten steigt sie auf 8-27%.
Die Ziele der Therapie sind die Verhinderung der Progression und der Komplikationen. Wichtig sind die Aufrechterhaltung bzw. Wiederherstellung der Gewebeperfusion durch Zufuhr von kristalloiden Lösungen und die Korrektur des katabolen Zustands, um infektiöse Komplikationen zu verhindern. Die enterale Ernährung sollte möglichst frühzeitig nämlich nach 72 Stunden wieder aufgenommen werden, bei Bedarf über eine Sonde. «Eine Indikation für eine prophylaktische Antibiotika-Gabe gibt es nicht», so Degen.

Sportlerherzen können eine Kardiomyopathie vortäuschen. Meist ist das aber nur bei Hochleistungssportlern der Fall. Um ein Sportlerherz von einer Kardiomyopathie abgrenzen zu können, ist eine umfangreiche Diagnostik incl. der Bestimmung der ventrikulären Belastungsreserve erforderlich.

Durch die aktuellen Geschehnisse bei der diesjährigen Fussball-EM hat das Thema «Akuter Herztod bei Sportlern» wieder einmal grosse mediale Aufmerksamkeit erfahren. Die wichtigste Ursache des plötzlichen Herztodes bei Athleten ist die hypertrophe Kardiomyopathie gefolgt von den Kanalopathien wie dem Long-QT- oder dem Brugada-Syndrom. «Aber auch die dilatative, die restriktive, die arrhythmogene rechtsventrikuläre und die Non-Compaction-Kardiomyopathie können der Grund dafür sein, dass ein Sportler plötzlich zusammenbricht», erläuterte Prof. Arno Schmidt-Trucksäss. Meistens sei ein solch tragisches Ereignis die Erstmanifestation der Erkrankung, die Patienten waren vorher nicht aufgefallen. Gerade bei Sportlern könne die Kardiomyopathie aber leicht übersehen, d.h. die Veränderungen als Sportlerherz fehlinterpretiert werden, was fatale Folgen haben kann.

Ähnlichkeiten mit Kardiomyopathien

Die sportinduzierte intermittierende Druck- und Volumenbelastung kann zu einer Dilatation aller vier Herzkammern führen. Es kommt zu einer linksventrikulären Hypertrophie, wobei eine Korrelation zum Trainingsvolumen besteht. Diese Veränderungen gehen nicht selten mit EKG-Veränderungen einher, wobei die Abgrenzung zu einer Kardiomyopathie schwerfallen kann. Besonders bei Ausdauerathleten können sich Veränderungen in Form einer rechtsventrikulären Dysplasie entwickeln. Der rechte Ventrikel ist oft dilatiert, hat aber noch eine fast normale rechtventrikuläre Ejektionsfraktion. Im EKG zeigt sich häufig ein Rechtsschenkelblock oder T-Negativierungen über der Vorderwand. Das kann zunächst schon wie eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie aussehen.

Kriterien der ARVC

Bei der ARVC handelt es sich um eine genetisch bedingte Erkrankung, d.h. es besteht eine Mutation in dem Gen, das für die Desmosomen kodiert. Dabei kommt es zu einem Verlust der Myozyten und zu einer Fibrosierung des Myokards mit Fetteinlagerungen. Im EKG zeigen sich unterschiedliche Veränderungen, nicht selten ein Linksschenkelblock. Für die Diagnosestellung werden Maior- und Minor-Kriterien gefordert. Dazu gehören die Abnahme der EF des rechten Ventrikels, der Nachwies von Wandbewegungsstörungen und/oder eine rechtsventrikuläre Dilatation und EKG-Veränderungen. Das Problem ist, dass viele Sportler diese Kriterien erfüllen, ohne krank zu sein. Allein das rechtsventrikuläre Volumen liegt bei Hochleistungssportlern oft bei 230 ml, was eigentlich ein Kriterium für die ARVC darstellt. Doch eine Epsilon-Welle wurde bisher bei Sportlern noch nie beschrieben. Dagegen können biphasische T-Negativierungen und eine rechtsventrikuläre oder auch biventrikuläre Dilatation auch bei Sportlern vorkommen, so dass anhand dieser Kriterien allein die Diagnose ARVC nicht gestellt werden kann.
Zur weiteren Abklärung kann eine Stress-Echokardiographie durchgeführt werden und zwar mit der Fragestellung, ob der rechte Ventrikel bei Zunahme der Belastung seine Funktion anpassen kann oder ob eine reduzierte Belastungsreserve vorliegt. Letzteres spricht eher für eine ARVC.

Empfehlungen für die Praxis

In der Praxis haben sich zwei Parameter zur Unterscheidung Sportlerherz vs. ARVC bei Nachweis einer rechtsventrikulären Dilatation bewährt:
Richtungsweisend, ja sogar entscheidend ist, wie viel Sport getrieben wird. Bei Sportlern, die nicht mehr als 3 oder 4 Stunden pro Woche trainieren, ist eine rechtsventrikuläre Dilatation als Ausdruck einer sportlichen Belastung eher unwahrscheinlich. Es dürften schon 20 Stunden wöchentlich bei voller Ausbelastung notwendig sein, um eine rechtsventrikuläre Dilatation als Ausdruck des Sportlerherzens auszulösen.
T-Negativierungen über der Vorderwand sind bei Sportlern sehr häufig und können deshalb nicht als ARVC-Kriterium benutzt werden. Doch bei symptomatischen Sportlern oder bei Sportlern mit entsprechender Familienanamnese bzw. unerklärtem plötzlichen Herztod sollte bei Nachweis eines auffälligen rechten Ventrikels an eine ARCV gedacht und diese durch einen Gentest verifiziert werden.

Roter Urin ist immer ein Alarmsymptom. Doch nicht immer steckt eine Blutung dahinter. Doch bei Nachweis einer Erythrozyturie muss nach der Ursache – extraglomerulär oder glomerulär – gefahndet werden.

Ein roter Urin bedeutet nicht zwangsläufig, dass es sich um Blut handelt. «Der erste Schritt bei der Diagnostik ist deshalb, mit einem Urinstix eine Blutung nachzuweisen oder auszuschliessen», so Prof. Michael Dickenmann. Ist der Stix negativ, so ist nicht nur eine Blutung sondern auch eine Hämoglobin- oder Myoglobinurie ausgeschlossen. Bei einem positiven Stix-Ergebnis könnte neben einer Hämaturie auch eine Ausscheidung von Hämoglobin oder Myoglobin die rote Farbe des Urins erklären. Es gibt aber auch falsch positive Ergebnisse.

Glomerulär oder extraglomerulär?

Im zweiten Schritt muss dann geklärt werden, ob das Blut aus den Nieren oder den ableitenden Harnwegen stammt. Dafür benötigt man zunächst den Nachweis der Erythrozyten im Urinsediment. Die Morphologie der Erythrozyten erlaubt eine Differenzierung in glomeruläre und nicht-glomeruläre Hämaturie. Bei einer nicht-glomerulären Hämaturie geht es dann um die weitere urologische bzw. gynäkologische Abklärung, d.h. dem Nachweis einer Blutungsquelle in den ableitenden Harnwegen. Häufigste Ursachen sind Harnsteine und Tumore (Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom, Blasenkarzinom). Seltene Ursachen sind eine Vaskulitis, Endometriose, Entzündungen der Harnwege und die Tuberkulose. «Ein Malignom muss immer ausgeschlossen werden», so Dickenmann.
Bei einer glomerulären Hämaturie sollte die Differenzierung der Proteine im Urin und ggf. eine Nierenbiopsie durchgeführt werden. Auch die Bestimmung der Nierenfunktion und die Suche nach einer Systemerkrankung sind unverzichtbar. Finden sich im Sediment keine Erythrozyten, so sollte man zunächst an eine Hämoglobin- bzw. Myoglobinurie also Hämolyse bzw. Rhabdomyolyse denken. Aber auch Lebensmittel und Medikamente können den Urin rot verfärben, ohne dass Erythrozyten im Sediment nachweisbar sind.

«Long Covid» ist eine Sammlung von Beschwerden im Sinne einer verzögerten Rekonvaleszenz nach einer Intensivbehandlung mit einem ungewöhnlichen Erschöpfungssyndrom ohne sicheren organischen Befund, reaktiver Depression und neurologischen oder neuropsychiatrischen Beschwerden jenseits von drei Monaten nach der Akutbehandlung.

Bei einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung werden drei Verlaufsformen unterschieden:

• akute Infektion: Symptome < 4 Wochen
• anhaltend symptomatische Infektion: Symptome 4 – 12 Wochen nach der akuten Infektion
• Post-COVID-19: > 12 Wochen anhaltende Symptomatik.

Die akute Infektion verläuft nach Meinung von Prof. Nina Khanna in drei Stadien:

• Stadium 1: Frühe Infektion mit viraler Replikation
• Stadium 2: Pulmonale Phase
• Stadium 3: Hyperinflammatorische Phase.

20% der Infizierten sind asymptomatisch, 80% zeigen einen milden, 14% einen schweren und 5% einen kritischen Verlauf mit einer Mortalität zwischen 20 und 70%.

Das Long-Covid-19-Syndrom kann alle infizierten Patienten betreffen, ist jedoch häufiger und länger bei hospitalisierten Patienten. Dabei stellt sich die Frage, ob die Symptome spezifisch für COVID-19 sind oder aber unspezifisch, wie sie auch nach schweren Infektionen oder Erkrankungen mit Intensivbehandlung auftreten können; denn es gibt eine Überlappung mit dem «Chronic Fatigue»-Syndrom bzw. der so genannten «Myalgischen Encephalopathie», d. h. dem post-viralen oder post-infektiösen Müdigkeitssyndrom, das auch nach anderen Infektionen (EBV-Infektion, Borreliose, Q-Fieber) immer mal wieder auftritt. Typisch für letzteres sind eine funktionelle Einschränkung im Alltag bzw. Berufsleben, nicht erholsamer Schlaf, kognitive Einschränkungen, orthostatische Intoleranz , Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, umgrenzte Muskelschmerzen und Mehr­fachallergien. Die Abgrenzung zum Long COVID kann deshalb sehr schwierig sein.

Keine Seltenheit

Inzwischen mehren sich die Beobachtungen, die zeigen, dass bei einer gewissen Anzahl von Patienten auch nach 6 Monaten und später persistierende Beschwerden vorliegen, die nicht streng mit der initialen Krankheitsschwere und auch nicht mit dem initialen Beschwerdemuster korrelieren. So fand sich eine erhöhte Rate von organisch kaum erklärbaren Erschöpfungssyndromen und neurokognitiven Einschränkungen bei ansonsten gesunden Erwachsenen mittleren Alters, die vor ihrer COVID-19-Infektion voll im Beruf standen, jetzt aber längerfristig eingeschränkt oder sogar arbeitsunfähig sind. In einer chinesischen Studie bei 1.733 Patienten klagten nach 6 Monaten 63% über Müdigkeit, 26% über Schlafstörungen, 23% über eine ängstliche-depressive Verstimmung. Bei der Lungenfunktionsuntersuchung zeigten 22% eine Diffusionsstörung und fast 30% eine Verminderung der 6-Minuten-Gehstrecke. In einer britischen Studie fanden sich bei 14% persistierende oder episodisch rezidivierende Beschwerden, wobei drei phänotypische Cluster beschrieben werden:

• Sensorische Störungen wie Geschmacks- und Riechstörungen, Appetitmangel, Sehstörungen
• Neurologische Störungen wie Vergesslichkeit, Kurzzeitgedächtnisstörungen, Verwirrtheit
• Kardio-respiratorische Symptome wie Brustenge bzw. - schmerz, Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, Erschöpfung, Ruhe-oder Belastungsdyspnoe, Herzstolpern, Herzklopfen.

Was die Häufigkeit betrifft, so klagen bis zu 20% auch nach 3 Monaten noch über mindestens 1 Symptom, bei hospitalisierten Patienten sind es bis zu 50% und bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sogar über 70%. Am häufigsten wird über eine anhaltende Müdigkeit, Kopfschmerzen, Husten und Thoraxschmerzen geklagt. Als Risikofaktoren für ein Long COVID-19-Syndrom erwiesen sich ein höheres Alter, weibliches Geschlecht. Komorbiditäten und ≥ 5 Symptome in der ersten Woche. Verlaufsbeobachtungen zeigen, dass bei einem Drittel der Fälle die Diffusionskapazität nach 12 Wochen noch eingeschränkt ist und bei 60% finden sich im CT noch Residuen. «Halten die Beschwerden über zwölf Wochen an, so erfordern diese Patienten eine multidisziplinäre Kontrolle», so Khanna. Bei einem unkomplizierten Verlauf sei aber eine Kontrolle nicht erforderlich.

Ein Fokus des diesjährigen Swiss Forum for Mood and Anxiety Disorders der Schweizerischen Gesellschaft für Angst und Depression war die erstmalige Präsentation des Updates der Schweizer Behandlungsempfehlungen Angsterkrankungen und deren Anwendung in der klinischen Praxis. Diese von der SGAD in Zusammenarbeit mit der SGPP und der SGBP er­arbeiteten Behandlungsempfehlungen werden anfangs 2022 veröffentlicht.

Die ersten Schweizer Behandlungsempfehlungen zu Angsterkrankungen wurden 2011 veröffentlicht: «Zeit für eine Revision!», startet Prof. Dr. med. Erich Seifritz, Zürich, Präsident der SGAD, sein Referat anlässlich des 12. SFMAD vom 7. Oktober 2021. Die gegenwärtige Überarbeitung, so Prof. Seifritz, wird beispielsweise die veränderte Einteilung der verschiedenen Angsterkrankungen aufzeigen. «Insgesamt müssen wir lernen, Angsterkrankungen mit Blick auf DSM 5 und ICD 11 neu zu kodieren», sagt Seifritz. Aktuell erfolgt eine Differenzierung basierend auf Diagnose, Schweregrad der Erkrankung und Alter des Patienten bzw. der Patientin, allerdings wird das Geschlecht nicht berücksichtigt, obwohl es deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede gibt.

Auf die Diagnose der verschiedenen Angststörungen geht Dr. med. Michael Colla, Zürich, in seinem Referat zur Implementierung der Behandlungsempfehlungen näher ein und betont: «Bevor wir eine psychiatrische Diagnose stellen, müssen wir u.a. Lungen-,  neurologische, endokrine und Herz- und Kreislauferkrankungen als Auslöser ausschliessen. Besonders endokrine Störungen werden im Praxisalltag oft übersehen».

Ist eine Angsterkrankung diagnostiziert, stellen sich psychotherapeutische Massnahmen zu den primären Interventionsformen, dazu gehören psychosoziale Unterstützungsmassnahmen, psychoedukative Aspekte und schliesslich Psychotherapie im engeren Sinne. Von der SGPP anerkannte Psychotherapien sind die psychoanalytisch orientierte, die verhaltenstherapeutische und die systemische Therapie. «Es gibt jedoch keine randomisierten Studien, die verschiedene Formen der Psychotherapie bei Angsterkrankungen miteinander vergleichen», so Prof. Seifritz. In randomisierten Studien zu einzelnen Psychotherapieformen zeigte einzig die kognitive Verhaltenstherapie Wirksamkeit bei Angsterkrankungen. Bemerkenswerterweise zeigen Studien eine sehr hohe Wirksamkeit von digitalen Psychotherapieverfahren auf, und Metaanalysen konnten bisher keine Unterschiede in der Effektivität zwischen Face-to-Face und digitalen Psychotherapien aufzeigen. Gemäss diesen Studien bestehen besonders wirksame Therapieformen aus einer Kombination zwischen Präsenz- und digitalen Behandlungen (sogenannte «blended» Verfahren). Auch müssen die Effektivitätsvergleiche zwischen Psychotherapie und Pharmakotherapie mit Vorsicht interpretiert werden, da Psychotherapien nicht doppelblind gegen Placebo verglichen werden können. Die meisten Psychotherapiestudien vergleichen die Behandlung mit Wartelisten, welche einen klaren Nocebo-Effekt aufweisen.

Bei der Psychopharmakotherapie haben Substanzen mit der besten Evidenzlage den grössten Einfluss auf die Behandlungsempfehlungen. So sind selektive Serotoninaufnahmehemmer (SSRI) heute oft die medikamentöse Therapie der Wahl. «Allerdings kann am Anfang der Behandlung zunächst eine Verschlechterung der Symptomatik auftreten – die aktivierende Wirkung kann zu körperlicher Unruhe («jitteriness») führen, bevor sich ein Gleichgewicht einstellt und die Angst zurückgeht», so Dr. Colla. Zur Vermeidung von Schlafstörungen unter SSRI empfiehlt er die morgendliche Einnahme. Zudem können SSRI zu Blutungsneigung führen und sind häufig mit sexuellen Funktionsstörungen assoziiert. Auch auf die Besonderheiten der anderen zur Verfügung stehenden Psychopharmaka geht Dr. Colla ein. So kann Venlafaxin sein volles Wirksamkeitspotential erst ab einer Dosierung von 150 mg entfalten und Trazodon in seltenen Fällen Priapismus auslösen. Im Hinblick auf den Einsatz von Antipsychotika warnt Dr.  Colla: «Bei atypischen Substanzen ist das metabolische Risiko zu berücksichtigen!» Zudem stellt Dr. Colla zwei Neuerungen in den Behandlungsempfehlungen vor: So kann das Antikonvulsivum Pregabalin, welches spannungsabhängige Calciumkanäle bindet, nun bei der generalisierten Angststörung eingesetzt werden. «Pregabalin wirkt hervorragend gegen Angst und Anspannung, allerdings ist das Abhängigkeitsrisiko wahrscheinlich höher als initial gedacht», resümiert er. Eine weitere Neuerung ist das Phytotherapeutikum Silexan, welches auf Lavendelölextrakt basiert und bei der Indikation «Ängstlichkeit und Unruhe» eingesetzt werden kann. «Silexan hat kaum Nebenwirkungen und ist im Gegensatz zu anderen Phytopharmaka interaktionsarm», so Dr. Colla. Es ist auch das einzige Phytotherapeutikum, welches in randomisierten Studien und Metaanalysen auf die Wirkung bei Angststörungen getestet wurde.

Die intravenöse Infusion von Ketamin, welches bei therapieresistenten Depressionen zugelassen ist, lässt gegen soziale Phobie jedoch noch keine abschliessende Beurteilung zu. Das Antidepressivum Agomelatin zeigte bei der Behandlung von Patienten mit generalisierter Angststörung eine positive Wirkung, ist allerdings in dieser Indikation nicht zugelassen. «Alles in allem haben wir gegenwärtig ein sehr vernünftiges Instrumentarium», fasst Dr.  Colla zusammen.

Prof. Seifritz widmet sich des Weiteren den Besonderheiten spezifischer Patientenpopulationen, welche neu auch ausführlich in den Behandlungsempfehlungen beschrieben sind. Bei Kindern und Jugendlichen ist die sich im Laufe der Entwicklung verändernde Phänomenologie eine Herausforderung. So ist Trennungsangst im Kindesalter ein starker Risikofaktor für die Entwicklung von Panikstörungen und Betroffene werden häufig nicht adäquat behandelt. Bei älteren Patienten ist es besonders wichtig, physiologische, metabolische und kognitive Veränderungen zu berücksichtigen. «Diese Patientengruppe erfordert eine stärkere somatische Kontrolle der medikamentösen Therapie», betont Seifritz. Auch Schwangerschaft und Stillzeit stellen besondere Anforderungen an die medikamentöse Behandlung und haben in den Empfehlungen ihren Platz.
Abschliessend betont Prof. Seifritz abermals, wie wichtig eine sinnvolle Implementierung von Behandlungsempfehlungen ist. Er zitiert hierbei den kanadischen Psychiater Dr. Roger S. McIntyre von der University of Toronto: «We do not need more guidelines, we need implementation».

Die evidenzbasierten Behandlungsempfehlungen Angst stellen eine De-novo-Ausarbeitung unter Berücksichtigung der Schweizer Verhältnisse dar – mit Einbezug der sehr aktuellen deutschen, wie auch der österreichischen Leitlinien. Eine Übersicht wird anfangs 2022 veröffentlicht. Die ausführliche Version wird unter www.sgad.ch und www.psychiatrie.ch/sgpp einsehbar sein.

red.

Am 3. März 2021 fand ein virtuelles Symposium über genetische Wege zur Lipidsenkung statt. International renommierte Wissenschaftler nahmen Stellung zu aktuellen Themen der Lipidforschung, wobei die neue Art der LDL-Cholesterinsenkung durch Interferenz mit der mRNA des PCSK9-Gens im Vordergrund stand. Das Programm wurde durch Novartis unterstützt, aber in keiner Weise beeinflusst.

Brauchen wir Cholesterin?

Dies die Frage, der sich Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London, stellte. Der Referent erinnerte an den berühmten Pathologen Rudolf Virchow (1821-1902), der Atherosklerose als eine chronische Inflammation, die durch Cholesterin induziert wird, bezeichnete. Heute sind die Kenntnisse der Pathomechanismen, die zu dieser Krankheit führen, detaillierter und auch wesentlich komplizierter. Cholesterin, insbesondere LDL-Cholesterin, hat sich dabei weiterhin als einer der wesentlichen Driver herauskristallisiert.
Bei der Betrachtung der LDL-Cholesterinspiegel im Laufe der Evolution zeigt sich ein grosser Unterschied zwischen den bei Tieren beobachteten Werten (ca. 7 mg/dl bei der Maus bis 55 mg/dl beim Affen) und den bei Menschen üblichen Werten in der Grössenordnung von 200 mg/dl. Der Mensch ist die einzige Spezies in der Evolution, die extrem hohe LDL-Cholesterinwerte aufweist und er ist auch die einzige Spezies, die an einem Myokardinfarkt stirbt.

Ist LDL dem Lebensstil geschuldet oder ist es Schicksal: die HORUS-Studie

Kultur und Lebensweise tragen ebenfalls zur Entwicklung der koronaren Herzkrankheit bei, nicht nur die Genetik. Eine Untersuchung von Mumien aus 4 verschiedenen Kulturen, aus dem alten Ägypten, aus prähistorischen peruanischen Kulturen, Bewohnern der Aleuten und der Pueblo-Kultur aus Nordamerika ergaben Belege für atherosklerotische Veränderungen bei Vertretern aller vier Kulturen. Die Untersuchung der möglichen Faktoren ergab, dass diese Bevölkerungen von grassierenden mikrobiellen Infektionen und anhaltend von Parasiten befallen waren. Sie müssen also ständig in einem Entzündungszustand gewesen sein, was eine chronische Entzündung der Gefässwände ausgelöst haben könnte. Diese Kulturen kochten zudem über offenen Feuerstellen und lebten in unterirdischen Behausungen, in denen sich Rauch ansammelte. Während also früher vor allem Umweltfaktoren die Atherosklerose begünstigten, sind es heute die durch die Lebensgewohnheiten hervorgerufenen hohen LDL-C- und Blutdruckwerte, die atherosklerotische Veränderungen der Gefässe begünstigen.

Neben den Umwelt- und Lifestyle-bedingten Faktoren spielen aber auch genetische Faktoren, insbesondere im Hinblick auf die LDL-C-Werte, eine bedeutende Rolle, wie der Referent bemerkte. Einer dieser genetischen Faktoren, der zu autosomal dominanter Hypercholesterinämie führt, entdeckten Marianne Abifadel und Mitarbeiter im Gen der PCSK9, einem Protein, das die Ausprägung der LDL-Rezeptoren reguliert. In der Folge wurden auch Mutationen im PCSK9 entdeckt, die mit tiefen Cholesterinwerten einhergehen. Drei Jahre später wurden Sequenzvarianten im Gen der PCSK9 entdeckt, die für tiefe LDL-Cholesterinwerte kodieren. Diese gingen mit einem stark erniedrigten kardiovaskulären Risiko einher.

Der Referent erinnerte an die epidemiologischen Resultate verschiedener Länder, die zeigten, dass Länder mit niedrigeren Cholesterinwerten eine geringere Inzidenz an Koronartoten aufweisen. Dies war insbesondere bei den Jägern und Sammlern vergangener Tage, aber auch bei den Masai und den Tsimanen, die als die gesündeste Population der Welt gelten, der Fall. Die Tsimanen haben Blutdruckwerte um 116 mmHg und Cholesterinwerte um 3.9 mmol/l.

Welches ist ein normales LDL-Cholesterin und sind sehr tiefe Werte sicher?

Der Referent erinnerte an das Glagov-Konzept und die Glagov-Studie mit Evolocumab, in welcher eine Regression der atherosklerotischen Plaque bei einem LDL-Wert < 1.4 mmol/l festgestellt werden konnte. Mit den PCSK9-Hemmern können extrem tiefe LDL-Cholesterinwerte erzielt werden, wie die Studien FOURIER mit Evelocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab eindrücklich zeigten. Alirocumab und Evolocumab haben sich in allen Studien als sicher und ohne zusätzliche Nebenwirkungen erwiesen. Es gilt also «the lower the better».

Brauchen wir denn überhaupt LDL im Plasma? Tiere mit ultratiefen LDL-Werten haben keine Herzinfarkte, Menschen mit einer Loss-of-Function-Mutation im PCSK9-Gen haben keine koronare Herzkrankheit. Nebennieren- und Geschlechtsdrüsen sowie Gehirnfunktion sind bei sehr tiefen LDL-C-Werten normal. Sehr tiefe LDL-C-Werte senken das Risiko für kardiovaskuläre Krankheit und erweisen sich als sicher.

Die neuen ESC Guidelines: Wie tief ist tief genug?

Es existiert eine klare Beziehung zwischen dem im Blut zirkulierenden LDL und dem Risiko für atherothrombotische Läsionen, Herzinfarkt und Schlaganfall, stellte Prof. Dr. med. François Mach, Genf, einleitend fest. Da wir länger leben und länger einem erhöhten LDL-Wert exponiert sind, sollten wir ab dem 40. Lebensjahr unseren Cholesterinwert, aber auch den Blutdruck und den Glukosespiegel messen. Dies gilt auch für gesunde Personen, so der Referent.

Wenn wir den LDL-Cholesterinwert durch eine Behandlung um 1.6  mmol/l senken, kann das kardiovaskuläre Risiko nach 5-jähriger Behandlung um 30% gesenkt werden. Durch die gleiche Senkung um 1.6 mmol/l kann in prospektiven Studien, die während 10-12 Jahren dauern, das Risiko um 50% gesenkt werden. Wenn aber durch eine genetische Mutation der LDL-Wert von Geburt auf um 1.6 mmol/l gesenkt wird, kann eine relative Risikoreduktion bis zu 70% erreicht werden. Wie niedrig ist sicher? Für den Blutdruck und auch die Blutglukose gibt es eine J-förmige Kurve. Dies gilt nicht für Cholesterin im Blut. Der Referent verwies auf die verschiedenen Studien, die zu immer tieferen LDL-Werten führten, zuletzt die Studien FOURIER mit Evolocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab. In Fourier hatten 1300 Patienten Werte unter 0.4 mmol/l, ohne jegliche unerwünschte Nebenwirkungen. Gleiches wurde im Programm ODYSSEY OUTCOME festgestellt. Auch in Kindern unter 8 Jahren mit familiärer Hypercholesterinämie unter Behandlung mit Evolocumab wurde dies beobachtet. Trotz dieser hocheffizienten Therapien werden die LDL-Zielwerte nicht erreicht, wie der Referent anhand der Resultate in verschiedenen Ländern zeigte.

Der Referent verwies auf die ESC Lipid Guidelines 2019. Die fundamentalen Prinzipien für eine LDL-senkende Therapie sind: Die RELATIVE Risikoreduktion ist proportional zur ABSOLUTEN LDL-Senkung. Niedriger ist besser. Die LDL-Senkung mit Statinen, Ezetimibe oder PCSK-9-Inhibitoren ist sicher und effektiv bis <1.4 mmol/l. Die Intensität einer lipidsenkenden Therapie sollte basieren A) auf dem Risiko (unabhängig von seiner Ursache (z.B. primäre oder sekundäre Prävention, Diabetes oder chronische Niereninsuffizienz) und B) auf dem Ausgangs-Cholesterinwert (welcher bestimmt, wie viel Risikoreduktion erreicht werden kann.
Prof. Mach präsentierte anschliessend die verschiedenen Risikokategorien und die entsprechenden Ziele und Evidenzgrade gemäss den 2019 ESC/EAS Guidelines. Für Patienten in der Sekundärprävention mit sehr hohem Risiko, die trotz einer Statintherapie mit maximal tolerierter Dosis plus Ezetimibe den Zielwert < 1.4 mmol/l nicht erreichen, ist eine Kombination mit einem PCSK9-Hemmer empfohlen (I/A). In der Primärprävention kann für diese Patienten ein PCSK9-Hemmer in Betracht gezogen werden (IIb/C). Die Evidenz für die Wirksamkeit LDL-senkender Therapien bis < 1.4  mmol/l ergibt sich aus mehreren Outcome-Studien, die alle zeigten, dass tiefere Werte mit einem besseren Ergebnis einhergehen.

Der Referent nannte 3 Konzeptwechsel für eine moderne Strategie zur Lipidsenkung

I: Starte früh (weniger LDL-Exposition beugt der Bildung von Läsionen vor)
II: Behandle (sehr viel) aggressiver (von wünschbarem Zielwert zur LDL-C Eliminierung aus dem Blut)
III: Verwende Kombinationstherapie (Statin + Ezetimibe ± PCSK9 mAb induzierte LDL-C Senkung reduziert kardiovaskuläre.

Zum Schluss erinnerte Prof. Mach daran, dass der Lebensstil einen grossen Einfluss auf die Risikofaktoren hat und dass die erste Massnahme für eine Risikosenkung stets eine Änderung der Lebensgewohnheiten sein sollte.

Sind wir im Mittleren Osten auf Ziel?

Die Prävalenz der Dyslipidämie variiert in der Region Mittlerer Osten zwischen 20% und 50%, Es gibt eine grosse Variation im Hinblick auf die Art der Studienpopulationen bei den verschiedenen Studien, und eine Standarddefinition für Dyslipidämie und entsprechende Cut-Offs fehlen, stellte Prof. Dr. med. Abdallah G. Rebeiz, Beirut, fest. Die mit kardiovaskulärer Krankheit assoziierte Mortalitätsrate im Mittleren Osten ist eine der höchsten weltweit. Die meisten Studien wurden vor der Herausgabe der neuen ESC-Guidelines durchgeführt.
Die Centralized pan-Middle East Survey on the undertreatment of hypercholesterolemia (CEPHEUS)-Umfrage untersuchte die Erreichung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Zielen bei Patienten unter lipidsenkenden Medikamenten (LLDs) gemäss der aktualisierten Richtlinie des National Cholesterol Education Program (NCEP)-Adult Treatment Panel (ATP-III). Die Umfrage wurde in 6 Ländern der Arabischen Golfregion durchgeführt. Es wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren rekrutiert, die seit mindestens ≥3 Monaten LLDs einnehmen (stabile Medikation seit ≥6 Wochen). Nüchternblutproben wurden bei einem einzigen Besuch entnommen. In dieser Studie wurden 5276 (58,2% männliche) Patienten in die endgültige Analyse aufgenommen. Das LDL-C-Ziel wurde bei 91,1% der Patienten mit niedrigem Risiko, 52,7% der Patienten mit hohem Risiko und 32,0% der Patienten mit sehr hohem Risiko erreicht. Die Zielerreichung stand in direktem Zusammenhang mit dem weiblichen Geschlecht, dem Alter unter 40 Jahren, der Vorgeschichte von Diabetes und der Familienan-amnese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse dieser Umfrage verdeutlichen das suboptimale Management der Hypercholesterinämie in den Ländern der Arabischen Golfregion.
Hindernisse bei der Einhaltung von Leitlinien: Sind die Kosten schuld? Der Referent zeigte die Kosten, um ein Ereignis zu verhindern in Bezug auf das Bruttosozialeinkommen in den verschiedenen Ländern des mittleren Ostens (Bahrain, Jordanien, Kuwait, Oman KSA und Libanon. Da die Kosten Zur Verhinderung eines CV-Ereignisses zu vermeiden ansteigen, wird die Adhärenz problematischer. Die Daten im Mittleren Osten sind vereinbar mit denen in Europa und den USA, wo ebenfalls ein Mangel an Zielerreichung für LDL-C existiert. Die Daten unterstreichen die Notwendigkeit einer intensiveren lipidsenkenden Therapie und innovativer Lösungen, um die in den Leitlinien empfohlenen Ziele zu erreichen, so die Schlussfolgerungen des Referenten.

Wirkungsmechanismus der RNA-Interferenz

Daten zur Genetik der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung, mit einem Fokus auf atherogene Lipoproteine, präsentierte Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Berlin. Er zeigte, dass genetische Studien, dass Varianten in HMG-CoA-Reduktase-, NPC1L1- und PCSK9-Genen mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten und einem verringerten Risiko für koronare Erkrankungen assoziiert sind, was mit den Ergebnissen neuerer gross angelegter klinischer Studien übereinstimmt. Mendelsche Randomisierungsstudien legen auch nahe, dass genetische Varianten, die zu hohen Lp(a)-Spiegeln führen, kausal mit einem erhöhten Risiko für koronare Erkrankungen verbunden sind. Genetische Studien, die Varianten im Gen für endotheliale Lipase oder SR-B1 untersuchten, zeigten eine Assoziation mit erhöhten HDL-Cholesterinwerten, berichteten aber nicht über ein verringertes Risiko für koronare Erkrankungen, was mit dem Konzept vereinbar ist, dass HDL-Cholesterinwerte nicht unbedingt kausal mit koronaren Erkrankungen verbunden sind.

RNA-Interferenz (small interference RNAs – siRNAs)

Oligonukleotid-basierte Medikamente haben die Fähigkeit, die Synthese von krankheitsassoziierten Proteinen zu hemmen, indem sie auf der Transkript-Ebene eingreifen. Unter den verschiedenen Klassen von Oligonukleotid-basierten Therapien sind die siRNAs die klinisch am weitesten fortgeschrittenen Plattformen. Ihre Entdeckung geht auf A. Fire und C. Mello zurück, die dafür den Nobelpreis im Jahre 2006 erhielten. Durch die direkte Konjugation von siRNAs an den triantennären GalNAc-Zucker wurde eine gezielte Abgabe an Hepatozyten erreicht, und zwar durch rezeptorvermittelte Endozytose über den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR), der hauptsächlich auf der Oberfläche von Hepatozyten exprimiert wird. Dieses Prinzip wurde für die PCSK9-Hemmung angewandt (Inclisiran).

Der Referent wies auf die ORION-1-Studie hin, insbesondere auf die Effekte in einer präspezifizierten Analyse auf Thrombozyten, Immunzellen und immunologische Biomarker, die alle nicht signifikante Unterschiede im Bereich von weniger als 1.8% zeigten. Der Referent schloss mit einer Zusammenfassung der Massnahmen zur Prävention von atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, die, neben der Lifestyle-Optimierung, eine Guideline-konforme medikamentöse Therapie (z.B. antithrombotische Therapie, intensiver Einsatz von Statin/Ezetimibe und antihypertensive Therapie) beinhalten.

Inclisiran – ein neues therapeutisches Prinzip

Die Senkung von Plasma LDL-C über den LDL-Rezeptor kann in verschiedener Weise erfolgen: Mit Hilfe von Statinen, die durch intrazelluläre Cholesterindepletion die Ausprägung von LDL-Rezeptoren erhöhen, durch Antikörper, die die Bindung von PCSK9 an den Rezeptor verhindern und dadurch die Anzahl der Rezeptoren erhöhen oder durch RNA-Interferenz, dem neuesten Prinzip, wie Prof. Dr. med. Kausik K, Ray, London, erklärte. Der Referent zeigte zunächst die Daten mit vierzehntäglich 140 mg Evolocumab, was zu einer stabilen LDL-C-Senkung führt. Er wies auf die RNA-basierten Technologien hin, die Antisense-Technologie und die siRNA-Technologie. Die siRNA-Technologie mit Inclisiran zeigte in einer Dosisabhängigkeitsstudie, dass die Dosis von 300 mg optimal war. Damit liess sich eine LDL-C-Senkung von über 50% erreichen, wobei die Senkung nach 180 Tagen immer noch 38.4% betrug. Die über 9 Monate Zeit bereinigte mittlere Reduktion betrug 41%, so die Resultate von ORION-1, einer Phase-II-Studie. Mittlerweile sind verschiedene Phase-III-Studien durchgeführt worden, ORION-9 in Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, ORION-10 bei etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit (ASCVD) und ORION-11 bei etablierter ASCVD oder ASCVD Risiko-Äquivalent. Die Studien bestätigten die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um ca 50% mit Inclisiran, das alle 6 Monate subkutan verabreicht wurde.

Fazit

• Inclisiran, die erste und einzige Therapie, die den siRNA-Wirkmechanismus zur Senkung des LDL-C nutzt, ahmt den körpereigenen Prozess der RNA-Interferenz nach, um die LDL-Rezeptoren in der Leber zu erhöhen und damit die LDL-C-Clearance aus dem Kreislauf zu steigern.
• Inclisiran ermöglicht eine effektive und anhaltende LDL-C-Senkung.
• Behandlungsbezogene unerwünschte Wirkungen waren in der Inclisiran-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Inclisiran-Gruppe häufiger waren. Diese waren vorwiegend mild. Keine war schwer oder persistierend.
• Inclisiran ist geeignet für Personen mit erhöhten LDL-C Werten, welche die von den Guidelines empfohlenen Zielwerte mit Statinen nicht erreichen.
• Mit 2 Dosen pro Jahr ist Inclisiran eine starke Ergänzung zu Statinen, um eine effektive und nachhaltige LDL-C-Senkung zu erreichen.

Quelle: Genetic Tools in Lipid Lowering: The future is here, online Symposium, 03.03.2021, unterstützt von Novartis.