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Myelodysplastische Syndrome: Überprüfung der Einhaltung der Richtlinien und deren Nutzen für Patienten

Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) stellt in dieser Ausgabe eine Studie vor. Die SAKK ist eine Non-Profit-Organi­sation, die klinische Studien in der Onkologie durchführt. Bei Interesse für die hier vorgestellte Studie oder falls Sie eine Patientin oder einen Patienten zuweisen möchten, kontaktieren Sie bitte den Studienverantwortlichen (Coordinating Investigator) oder den Studienkoordinator (Clinical Project Manager).

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe von malignen hämatologischen Stammzell-Krankheiten, die vor allem bei Personen über 70 Jahre auftreten. Es gibt verschiedene Guidelines zu Diagnostik und Therapie von MDS, doch wie diese Richtlinien in der klinischen Praxis eingehalten werden und ob dadurch das Outcome der Patienten beeinflusst wird, ist unbekannt.
Die MDS Erkrankungen werden wegen des schleichenden Verlaufes oft nicht erkannt, obwohl pro Jahr mehr als 300 MDS neu diagnostiziert werden und etwa 1600 Patientinnen und Patienten damit leben. Wegen der Alterung der Bevölkerung ist anzunehmen, dass die MDS-Fallzahlen weiter ansteigen werden.

Wie werden Guidelines eingehalten?

Um die Diagnose und Therapie von MDS zu optimieren, wurden Guidelines entwickelt, zum Beispiel vom European LeukemiaNet und dem National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in den USA. Guidelines führen jedoch nicht zwingend zu einer besseren Qualität der Versorgung, wenn sie nicht umgesetzt werden. Um zu messen, wie Guidelines in der täglichen Praxis eingehalten werden, wurden von der SAKK Studiengruppe Guideline-basierten Indikatoren (GBI) definiert (https://doi.org/10.1182/blood-2019-122285). Mithilfe dieser GBIs wird es möglich sein, das Einhalten von diagnostischen und therapeutischen Richtlinien bei MDS-Patienten zu messen und herauszufinden, welche Faktoren mit einer Nichteinhaltung assoziiert sind und welchen Einfluss dies auf relevante Outcomes hat. Mit der SAKK 33/18 Studie lassen sich allfällige Mängel in der Gesundheitsversorgung von MDS-Patienten identifizieren und Empfehlungen formulieren, wie die Versorgung von MDS Patienten verbessert werden kann.

Daten aus dem Swiss MDS Registry

SAKK 33/18 ist eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie, die mit Daten aus dem Swiss MDS Registry durchgeführt wird. An diesem Register beteiligen sich zahlreiche Spitäler der Schweiz; gesammelt werden Daten von MDS-Patienten, die in der Schweiz behandelt werden. Bevor die Daten in das Register aufgenommen werden können, braucht es die schriftliche Zustimmung der Patientinnen und Patienten. Es wird angestrebt, dass während vier Jahren (2019-2023) 100-150 Patienten jährlich in das Register aufgenommen werden, so dass für die Studie SAKK 33/18 umfassende Daten von 400-600 Patienten zur Verfügung stehen sollten.

Hypothesen

Momentan vermuten die Forschenden, dass die Richtlinien bei MDS-Patienten nicht optimal eingehalten werden. Mögliche Gründe dafür sind beispielsweise höheres Patientenalter, Begleit-erkrankungen des Patienten, fortgeschrittenere Krankheit oder Nichtverfügbarkeit von Tumorboards. Weiterhin gehen die Forschenden davon aus, dass das Outcome der Patienten verbessert werden kann, wenn die Guidelines besser eingehalten werden. Im Rahmen der Studie werden verschiedene Outcome-Parameter untersucht, darunter Lebensqualität, Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, ereignisfreies Überleben, progressionsfreies Überleben, leukämiefreies Überleben und Gesamtüberleben.
Diese Studie wird unterstützt durch einen Grant der Stiftung Krebsforschung Schweiz und Forschungsvereinbarungen mit folgenden Institutionen: Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation SBFI, Stiftung Krebsforschung Schweiz und Krebsliga Schweiz.

Studienname:
I-CARE for MDS: Impact of Guidelines Adherence on Effectiveness and Safety of Health CARE Provided to MDS Patients.

Teilnehmende Zentren:
Kantonsspital Aarau, Universitätsspital Basel, EOC – Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Inselspital Bern, Hôpital du Valais/Spital Brig, Kantonsspital Graubünden, Spital Thurgau – Kantonsspital Frauenfeld, Kantonsspital Baselland Liestal, Luzerner Kantonsspital, Kantonsspital
St. Gallen, Stadtspital Triemli, UniversitätsSpital Zürich.

Coordinating Investigator:
Prof. Dr. med. Nicolas Bonadies, Inselspital Bern nicolas.bonadies@insel.ch.

Supporting Coordinating Investigators:
PD Dr. med. Julia Bohlius, Universität Bern
julia.bohlius@ispm.unibe.ch;
PD Dr. med. Georg Stüssi, Onkologisches Institut der Italienischen Schweiz (IOSI)
georg.stuessi@eoc.ch.

Clinical Project Manager:
Dr. med. vet. Charlotte Maddox, SAKK Bern
charlotte.maddox@sakk.ch.

Kommentar zur Studie von Prof. Dr. med. Nicolas Bonadies

Wie für zahlreiche andere Krebserkrankungen, wurden auch für Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen evidenzbasierte Richtlinien und Empfehlungen veröffentlicht. Dies führt jedoch nicht zwingend zu einer besseren Versorgungsqualität, wenn sie in der täglichen, klinischen Praxis nicht umgesetzt werden. In dieser Studie haben wir erstmals richtlinienbasierten Indikatoren (Guideline-based indicators: GBIs) in Zusammenarbeit mit der European Leukemia Net (ELN) und anderen internationalen MDS-Experten für die Bereiche Diagnostik, Therapie und infrastrukturelle Charakteristika entwickelt. Diese GBIs stellen messbare Elemente für die Einhaltung von Leitlinien dar und können als standardisiertes Instrument eingesetzt werden, um die Versorgungsqualität und Angemessenheit von Massnahmen erfassen, vergleichen und verbessern zu können (klinische Entwicklungszyklen). Diese GBIs sollen nun in der prospektiven I-CARE for MDS Studie (SAKK 33/18) angewendet und Gründe der Adhärenz/Nicht-Adhärenz, Umsetzbarkeit im Alltag sowie Einfluss auf relevante Outcomes erfasst werden. Unsere Studie wird es erstmals ermöglichen, klinisch relevante GBIs für klinische Entwicklungszyklen zu validieren. Diese sollen dazu dienen, die Versorgungsqualität bei MDS Patientinnen und Patienten standardisiert zu messen, allfällige Missstände aufzudecken und gezielt zu verbessern.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

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Interprofessionelle Zusammenarbeit in der Darmkrebsfrüherkennung

Früh erkannter Darmkrebs ist meist heilbar. Doch wie erreicht man in der Früherkennung eine gelebte Interprofessiona­lität? Ein Projekt der Nationalen Strategie gegen Krebs zeigt konkrete Lösungsansätze.

Früherkennung ist sinnvoll

Experten sind sich einig: Da sich Darmkrebs nur langsam entwickelt, sind qualitätsgesicherte Früherkennungsmassnahmen wie Stuhltest und Koloskopie sinnvoll. Durch geeignete Screening-Tests zum Nachweis fortgeschrittener präneoplastischer Läsionen kann Dickdarmkrebs bereits in einem frühen, oft heilbaren Stadium diagnostiziert werden. Insbesondere die Koloskopie bietet die Chance, frühzeitig präkanzerogene Veränderungen zu erkennen. Polypen können während einer Koloskopie präventiv entfernt werden, bevor sie sich zu einem bösartigen Tumor entwickeln.
Darmkrebs ist in der Schweiz die dritthäufigste Krebsart. Jährlich werden rund 4300 Menschen mit der Diagnose Darmkrebs konfrontiert. 1700 Menschen sterben jedes Jahr an den Folgen der Krankheit. Systematische Vorsorgeuntersuchungen senken Mortalität und Morbidität durch Darmkrebs. Nicht umsonst propagieren die WHO-Leitlinien für die Krebsfrüherkennung daher die Entwicklung von Früherkennungsprogrammen und Einführung von Routine-Screening-Programmen zur Verringerung der Auswirkungen von Darmkrebs.

Allen Personen einen gleichwertigen Zugang bieten

Der Verband Swiss Cancer Screening (SCS) verantwortet den Aufbau, die Harmonisierung und die Qualitätssicherung von Krebsfrüherkennungsprogrammen in der Schweiz. Zusammen mit der Krebsliga Schweiz (KLS), die sich vor allem aus der Sicht der Krebsbetroffenen für eine gute Information, Beratung und Unterstützung im Thema einsetzt, haben die beiden Organisationen unter der Schirmherrschaft der Nationalen Strategie gegen Krebs (NSK) eine Projektgruppe gebildet und in enger Zusammenarbeit geleitet. Das Ziel des NSK-Projektes 2.1 ist es, der gesamten Zielgruppe in der Schweiz einen einfachen, chancengerechten Zugang zu einer gleichbleibenden, qualitativ hochstehenden Darmkrebs-Früherkennung zu ermöglichen. Im föderalen Umfeld gestaltet sich die Umsetzung eines solchen Vorhabens schwierig, liegt doch die Hoheit zur Umsetzung von Präventivmassnahmen in der Verantwortung der einzelnen Kantone.

Charta setzt auf drei Ebenen an: Information, Qualität und Vergütung

Den Initiatoren war klar, dass eine erfolgreiche Umsetzung dieser Idee nur durch eine enge, interprofessionelle Zusammenarbeit zwischen allen an der Früherkennung Beteiligten möglich ist. Mit der Charta Interprofessionelle Zusammenarbeit in der Darmkrebsvorsorge ist dies gelungen. Nebst den genannten Organisationen SCS und KLS haben sich Haus- und Kinderärzte Schweiz (mfe), Pharmasuisse (phS), die Fachgesellschaften der Gastroenterologie (SGG) und der Pathologie (SGPath) zusammengetan.
Um das Angebot an qualitativ hochstehender Früherkennung von Darmkrebs auszubauen, haben sie folgende Ziele formuliert:

  • Schweizweit erhalten alle Personen, die zur Darmkrebsfrüherkennung gehen, eine Leistung mit gleichwertiger hoher Qualität. Die dazu einzuhaltenden Qualitätsstandards sind in einer einheitlichen Richtlinie festgelegt.
  • Alle Personen erhalten einheitliche und ausgewogene Informationen über die Vor- und Nachteile der verschiedenen Massnahmen zur Darmkrebsfrüherkennung.
  • Durch die Bereitstellung wissenschaftlicher Dokumentation verfügen die beteiligten Fachpersonen über einen einheitlichen, aktuellen Wissensstand.
  • Ein reibungsloser Ablauf ist durch die Festlegung des Informations- und Kommunikationsflusses zwischen den beteiligten Akteuren garantiert.
  • Zum Bestimmen der Wirksamkeit hinsichtlich einer Senkung von Mortalität und Morbidität bei Darmkrebs wird das Angebot regelmässig überprüft und evaluiert.
  • Die Leistungen im Rahmen der Darmkrebsfrüherkennung werden zu einem Einheitstarif erbracht und möglichst franchisebefreit von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung übernommen.

Die an der Früherkennung beteiligten Fachpersonen verpflichten sich, zur Realisierung dieser Ziele eng und koordiniert zusammenzuarbeiten. Die Verantwortung wird entsprechend den fachlichen Kompetenzen und in gemeinsamer Absprache wahrgenommen. Die gegenseitige Information ist jederzeit gewährleistet, die Arbeit basiert auf gegenseitigem Respekt und gemeinsam definierten, anerkannten Standards.

Erste Ziele erreicht

In enger Zusammenarbeit sowie unter Einbezug weiterer Fachkreise und Experten sind die ersten nationalen Qualitätsstandards in der Darmkrebsvorsoge entstanden. Patienteninformationen sind harmonisiert und zielgruppengerecht formuliert, eine schweizweit einheitliche Finanzierung der Untersuchungskosten ist weitestgehend erreicht. Zudem erscheint regelmässig der Newsletter zur Darmkrebsfrüherkennung. Er informiert über die laufenden Arbeiten und erreichten Ziele. Die während den letzten Jahren gemeinsam erarbeiteten Grundlagen sind den Initianten Hilfe genug, effizient und harmonisiert neue kantonale Programme zur Darmkrebsvorsorge zu lancieren. Im Jahr 2021 werden voraussichtlich über 50 Prozent der Schweizer Bevölkerung Zugang zur systematischen Darmkrebsvorsore erhalten.
Dieses Projekt zeigt, wie durch gemeinsame koordinierte Arbeit unter Fachpersonen im Interesse der Gesundheitsförderung und Krankheitsprävention für die Bevölkerung viel erreicht werden kann.

Interview mit Prof. Marcel Zwahlen, Präsident des Expertengremiums Krebsfrüherkennung «Cancer Screening Committee»

«Krebs-Screening hat einen intuitiven Charme»

Herr Professor Zwahlen, was versteht man unter Krebsfrüherkennung?

Grundsätzlich ist das Ziel, eine Krebserkrankung in einem frühen Stadium, also noch bevor sie Beschwerden verursacht, zu entdecken. Früh erkannt, kann eine Erkrankung oft erfolgreicher behandelt werden. Es ist diese Idee, dass ein Problem frühzeitig erkannt und deshalb besser bewältigt werden kann, das den intuitiven Charme von Krebs-Screening ausmacht. Ich vermeide übrigens gerne den Begriff «Früherkennung» und spreche stattdessen lieber von «Screening».

Aus welchem Grund?

Man stellt in einem Vorsorgeuntersuch möglicherweise etwas fest, das weiter abgeklärt werden muss. Aber ob das Gefundene ein Problem darstellen wird– es sich also um eine Früherkennung handelt– ist damit nicht gesagt. Screening ist unaufgeregter und trifft den Vorgang besser. Ein Screening sagt: «Wir haben etwas beobachtet, das wir weiter untersuchen und abklären müssen. Vielleicht ist es kein Problem, vielleicht ist es eins. Ob es schlimm ist, lässt sich noch nicht sagen». Folgeuntersuchungen werden zeigen, ob es sich tatsächlich um Krebs handelt. Dann wird eine Behandlung begonnen. Wir reden hier also von einer ganzen Kette von Massnahmen, von denen die Screening-Untersuchung nur das erste Glied ist.

Sie haben vom «intuitiven Charme» der Idee der Früherkennung gesprochen. Sind die Erwartungen an Früherkennung bzw. Screenings zu hoch?

Screenings bringen – hoffentlich – den gewollten Nutzen, sie bringen aber immer auch ein Schadenpotential mit sich. Im Idealfall kann mit einem Screening die krebsbedingte Sterblichkeit gesenkt werden. Ein Screening hat aber auch immer unterwünschte Folgen, wie falsch-positive Befunde, die weitere Untersuchungen und Abklärungen nach sich ziehen. Solche Abklärungsphasen sind für die Betroffenen teilweise sehr belastend. Ein weiteres Problem sind Krebsdiagnosen, die zu Lebzeiten des Patienten keine Beschwerden verursachen. Da man das zum Zeitpunkt der Diagnose im Einzelfall nicht weiss, führen solche sogenannten Überdiagnosen zu Behandlungen, die im Prinzip unnötig sind. Ohne Screening könnte jede unerwünschte Folge vollständig vermieden werden.

Sie sind Präsident des Expertengremiums Krebsfrüherkennung «Cancer Screening Committee», einem NSK-Projekt. Weshalb braucht es dieses Gremium?

Wie die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF), die uns als Vorbild dient, sind wir eine unabhängige Expertenkommission und vermitteln zwischen Behörden und Fachkreisen. Wir erarbeiten in der Hauptsache wissenschaftlich gut begründete, ausgewogene und von Partikularinteressen unabhängige Empfehlungen zu Krebs-Screenings. Da beim Krebs-Screening, falls empfohlen, grosse Teile der Bevölkerung von diesen Empfehlungen betroffen sind, ist es sehr sinnvoll, dass die Empfehlungen auf diese Art zustande kommen. Gewisse andere Länder haben auch solche Gremien oder Institutionen, etwa Grossbritannien, die USA und Deutschland. Zum Teil behandeln sie thematisch sogar mehr als nur Fragen zu Krebs-Screenings.

Aktuell bearbeiten Sie die Frage, ob ein Lungenkrebs-Screening mit niedrigdosierter Computer-Tomographie in der Schweiz eingeführt werden soll.

Ja. Wir machen das lege artis und werden schätzungsweise im Herbst nächsten Jahres eine fundierte Antwort haben. Unsere Trägerschaft wünscht hier eine Antwort, die insbesondere die vor ein paar Monaten publizierten Resultate der niederländisch-belgischen NELSON-Studie mit einbezieht.

Lungenkrebs gehört in der Schweiz zu den fünf häufigsten Krebsarten und ist mit 3200 Todesfällen die häufigste Krebs-todesursache. Gemäss der NELSON-Studie verringert eine low-dose-Computer-Tomographie-Untersuchung (LDCT) die Mortalität bei Männern mit hohem Lungenkrebs-Risiko um 26 Prozent und bei Frauen mit hohem Risiko um bis zu 61 Prozent über einen Zeitraum von 10 Jahren. Was gibt es da noch zu diskutieren?

In der Tat berichteten gewisse Medien euphorisch über diese Reduktion der Mortalität. Allerdings beziehen sich diese Prozentsätze nur auf die Todesfälle an Lungenkrebs. Betrachtet man, wie viele Todesfälle insgesamt aufgetreten sind, existiert zwischen den beiden Gruppen – mit oder ohne LDCT – kein klarer Unterschied. Die Beurteilung wird also nicht so einfach sein, wie einige erwarten. Zudem müssen wir allfällige Folgeuntersuchungen nach einem LDCT genau betrachten. Wie häufig und invasiv sind solche Untersuchungen? Wie hoch ist das Risiko für Komplikationen aufgrund der Folgeuntersuchungen? Und so weiter.
Ob ein LDCT-Screening tatsächlich breitflächig empfehlenswert ist, muss daher noch sorgfältig abgewogen werden. Und genau das ist die Aufgabe des Komitees.

Was geschieht mit der im Jahr 2021 zu erwartenden Empfehlung?

Wir nehmen mit unserer Empfehlung – ob für oder gegen ein Screening – nur eine Vermittlerrolle ein für die wissenschaftliche Beratung der Behörden. Die Entscheidung, ob ein LDCT-Screening in den obligatorischen Leistungskatalog der Krankenversicherer aufgenommen werden soll oder nicht, liegt bei den Behörden. Unsere Kommission hat ihr Ziel erreicht, wenn das Eidgenössische Departement des Innern und das Bundesamt für Gesundheit unsere Arbeit verwenden. Und wenn wir für die Behörden als wichtiges und vertrauenswürdiges Organ betrachtet werden, wenn es um Fragen zu Krebs-Screenings geht.

ZUR PERSON

Prof. Dr. phil. Marcel Zwahlen ist in der Region Bern aufgewachsen und lebt in Bern. Er studierte Physik und Mathematik in Bern, doktorierte in Epidemiologie an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA (die kürzlich mit oft zitierten Zahlen zu den Corona-Fällen bekannt wurde). Seit 2003 ist er am Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern tätig und seit 2017 dessen stellvertretender Direktor. Ausser während des USA-Aufenthalts hat er nie ein Auto besessen; er ist ein Fan des öffentlichen Verkehrs in der Schweiz. Nebst dem öV benutzt er ausschliesslich das Fahrrad, um von A nach B zu kommen.

Dr. Claudia Weiss

Geschäftsführerin Swiss Cancer Screening

Dr. jur. Catherine Gasser

Co-Gesamtprojektleiterin NSK

catherine.gasser@krebsliga.ch

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Kritische Punkte bei der Diagnostik des Eisenmangels

Eisen ist das vierthäufigste Element der Erdkruste, das in vielen Nahrungsmitteln ausreichend vorhanden ist. Dennoch ist Eisenmangel die häufigste Mangelerkrankung, an der welt­weit zwei Milliarden Menschen leiden (1). Dabei ist Eisen für alle Zellen lebenswichtig. Dessen Mangel führt nicht nur zu einer Beeinträchtigung der Hämproduktion, sondern hat Auswirkung auf den gesamten Organismus und ist die patho­physiologische Grundlage vieler klinischer Symptome. Warum ist der Eisenmangel dennoch so häufig? In diesem ersten Teil des Artikels werden die kritischen Punkte der Diagnostik eines Eisenmangels dargestellt, ein späterer zweiter Teil wird der Substitution gewidmet sein.

Natürlich stehen dabei die altbekannten physiologischen Ursachen wie Wachstum, Regelblutung und Schwangerschaft im Vordergrund, die durch pathologische Prozesse mit chronischem Blutverlust und nicht zuletzt durch Diäten, Mangel- und Fehlernährung verstärkt werden. Angesichts der zahlreichen Faktoren, die zu einer negativen Eisenbilanz beitragen können, kann man den häufigen Eisenmangel in den Entwicklungsländern sicher verstehen. In den Industrieländern, wo genügend Nahrungsmittel, Medikamente und ein dichtes Netz medizinischer Versorgung zur Verfügung stehen, ist dessen hohe Prävalenz nicht wirklich zu verstehen und schon gar nicht zu rechtfertigen. Hier sollte es möglich sein, den Eisenstatus der Bevölkerung zuverlässig zu erfassen und bedarfsorientiert zu therapieren. Offensichtlich sind die diagnostischen und therapeutischen Massnahmen jedoch zumindest suboptimal und verbesserungswürdig.

Diagnostik

Die Grundlage einer optimalen bedarfsorientierten Therapie des Eisenmangels ist eine zuverlässige Beurteilung des Eisenstatus des Patienten. Dabei muss man sich zunächst klarmachen, dass der Eisenmangel ein dynamischer Prozess ist, der in unterschiedlicher klinischer Ausprägung vorliegen kann (Abb. 1). Eine negative Eisenbilanz führt zunächst zu einem Speichereisenmangel (Stadium I), der zumindest aus hämatologischer Sicht lediglich einen Schönheitsfehler ohne klinische Relevanz darstellt. Die Eisenspeicher sind zwar reduziert, die Erythropoese wird jedoch noch genügend mit Eisen versorgt. Klinisch relevant wird der Eisenmangel erst im Stadium der eisendefizitären Erythropoese (Stadium II), wenn die erythropoetischen Vorstufen im Knochenmark nicht mehr optimal mit Eisen versorgt werden. Bei Absinken des Hämoglobinwertes unter die Normgrenze liegt schliesslich ein Stadium III, die Eisenmangelanämie vor.

Bei der Interpretation der verschiedenen «Eisentests» ist es wichtig zu wissen, dass sie in Sachen Eisenmangel Unterschiedliches aussagen, indem sie verschiedene Stadien erfassen (Abb. 1). Ferritin ist ein Spiegel der Eisenspeicher, sagt jedoch überhaupt nichts über die Versorgung der Erythropoese aus. Dafür müssen andere Parameter eingesetzt werden. Dazu gehören das Zinkprotoporphyrin (ZPP), die löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR), die hypochromen Erythrozyten (HYPO) und das Retikulozytenhämoglobin (CHr). Einen indirekten Hinweis auf eine eisendefizitäre Erythropoese liefert eine erniedrigte Transferrinsättigung von ≤ 15%. Die Hämoglobinbestimmung wird schliesslich benötigt, um den Hämoglobinabfall unter die untere WHO-Normgrenze (Frauen: 120 g/l, Männer: 130 g/l) zu beweisen und dadurch den höchsten Schweregrad des Eisenmangels, die Eisenmangelanämie zu diagnostizieren. Durch Bestimmung von mehreren Parametern die sich sinnvoll ergänzen ist es möglich, den Eisenstatus einer Person genau zu charakterisieren und die klinische Relevanz einzuschätzen (Tab. 1).

Welchen Test sollte man in der täglichen Routine als Screeningparameter des Eisenstoffwechsels verwenden? Die WHO empfiehlt diesbezüglich die Bestimmung von Ferritin im Serum. Das ist von der Theorie her sicher richtig, denn Ferritin ist der einzige Laborparameter, der die Eisenspeicher widerspiegelt und somit den Eisenmangel bereits im Anfangsstadium erfasst. Ein Serumferritin <15 µg/l gilt als beweisend für einen Speichereisenmangel, höhere Werte werden als normal angesehen solange sie die Obergrenze nicht überschreiten, die nach WHO für Frauen bei 150 µg/l und für Männer bei 200 µg/l liegt. Diese Normwerte basieren jedoch auf epidemiologischen Untersuchungen und spiegeln lediglich den durchschnittlichen Eisengehalt der Eisenspeicher der jeweiligen Bevölkerung wider, haben also nichts mit einem Idealwert zu tun. Wenn heutzutage die meisten Jugendlichen übergewichtig sind, ist es zwar normal, aber noch lange nicht gut. Angesichts der Tatsache, dass eine Schwangerschaft einen Netto-Mehrbedarf von etwa 500 mg Eisen bedeutet, wäre zumindest bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Ferritinwert von mindestens 50 µg/l (50 µg Ferritin ≈ 500 mg Speichereisen) als Startkapital wünschenswert. Die Bedeutung von Ferritin als Screeningparameter des Eisenstoffwechsels wird in der täglichen Routine durch seine Eigenschaft als Akut-Phase-Protein stark eingeschränkt. Entzündliche Erkrankungen, Neoplasien, aber auch Lebererkrankungen bewirken eine Erhöhung des Ferritinspiegels im Serum, wodurch ein bestehender Eisenmangel häufig maskiert wird. So wurden zum Beispiel bei Patienten mit hämatologischen und soliden Neoplasien trotz vorliegender Eisenmangelanämie in 25% Ferritinwerte >100 µg/l, bei weiteren 25% sogar > 800 µg/l gemessen (3). Damit ist Ferritin eigentlich nur bei anderweitig gesunden Personen anwendbar.
Aus klinischer Sicht ist es auch nicht wirklich interessant, ob die Eisenspeicher des Patienten voll oder nur halbvoll sind. Der Kliniker möchte wissen, ob die vorliegende Anämie bzw. die aktuellen Beschwerden des Patienten durch einen Eisenmangel bedingt sind, oder nicht. In diesem Zusammenhang sind Laborparameter interessant, die die Eisenversorgung der Erythropoese überwachen und eine eisendefizitäre Erythropoese diagnostizieren können. Von diesen Parametern (Abb. 1) wird meist die Transferrinsättigung empfohlen, für Patienten mit renaler Anämie unter Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) die hypochromen Erythrozyten (HYPO). Der aus unserer Sicht diagnostisch wertvollste Parameter der eisendefizitären Erythropoese ist die Bestimmung des intraerythrozytären Zinkprotoporphyrin (ZPP) (4). Das ZPP entsteht bei ungenügender Versorgung der erythropoetischen Vorstufen alternativ zu Häm, indem Zink statt Eisen in das Protoporphyrin IX eingebaut wird (5). Dabei werden zwangsläufig alle Störungen des Eisenstoffwechsels erfasst, nicht nur der echte Eisenmangel. Falsch erhöhte Werte werden dagegen nur bei der sehr seltenen kongenitalen erythropoetischen Porphyrie gemessen. Durch die Bestimmung des ZPP bekommt der Kliniker auf die Frage: «Hat die Anämie irgendetwas mit Eisen zu tun?» eine klare Antwort: ja, bzw. nein. Normale Werte schliessen eine Störung des Eisenstoffwechsels (bis auf einen reinen Speichereisenmangel) aus. Erhöhte Werte beweisen eine eisendefizitäre Erythropoese und erlauben durch deren Quantifizierung auch eine Einschätzung der klinischen Bedeutung (Tab. 1).
Natürlich ist diese Stadieneinteilung des Eisenmangels und Beurteilung des Eisenstatus sehr «erythropoeseorientiert». Das hängt einerseits damit zusammen, dass bei der Beurteilung des Eisenstoffwechsels die Knochenmarksuntersuchung historisch eine Schlüsselrolle gespielt hat. Es ist aber insbesondere auf die Tatsache zurückzuführen, dass es genug Parameter gibt, um die Eisenversorgung der Erythropoese, zumindest bei anderweitig gesunden Personen, zuverlässig beurteilen zu können. Im Unterschied dazu können wir die Versorgung der anderen eisenabhängigen Systeme des menschlichen Organismus (Abb. 2) nicht laborchemisch erfassen, sondern deren Minderversorgung bei entsprechenden klinischen Symptomen und deren Besserung auf Eisengabe nur vermuten. Aufgrund dieser klinischen Beobachtungen wurde in den letzten Jahren die Frage gestellt: Gibt es einen «Eisenmangel ohne Anämie?» Auf diese Frage gibt es eine eindeutige Antwort: natürlich, sogar zwei Stadien – den Speichereisenmangel und das Stadium der eisendefizitären Erythropoese. Dabei ist jedoch nicht klar, ob alle Zellen des menschlichen Organismus gleichzeitig in gleichem Ausmass vom Eisenmangel getroffen werden. Die hohe Transferrinrezeptordichte auf den roten Vorstufen weist darauf hin, dass die Erythropoese offensichtlich bevorzugt versorgt wird. Es gibt auch klinische Hinweise darauf, dass eisenmangelbedingte Symptome bereits zu einem Zeitpunkt auftreten können, zu dem die Erythropoese noch nicht eisendefizitär ist. Das beste Beispiel dafür ist das sogenannte Eisenmangelsyndrom (Iron-Deficiency-Syndrom, IDS), das bei niedrignormalen Eisenspeichern mit Ferritinwerten <50 µg/l überwiegend bei Frauen im Menstruationsalter auftritt, durch Erschöpfungszustände, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schlafstörungen und Kopfschmerzen charakterisiert ist und nach Eisengabe verschwindet. Auch die funktionelle Besserung einer Herzinsuffizienz, eines ADHS, oder eines Restless-Legs-Syndroms nach Eisengabe bei Patienten ohne Anämie deutet darauf hin, dass nicht alle Systeme des menschlichen Organismus hinsichtlich der Eisenversorgung einen so hohen Stellenwert haben wie die Erythropoese, die in der Mangelsituation möglicherweise zu Lasten anderer Organsysteme bevorzugt mit Eisen versorgt wird. Angesichts dieser Überlegungen ist es nicht ganz ausgeschlossen, dass der Ausschluss einer eisendefizitären Erythropoese (vorzugsweise durch ein normales ZPP) zwar eine Minderversorgung der erythropoetischen Vorstufen, nicht jedoch eine Minderversorgung anderer Systeme ausschliesst. Erhöhte ZPP-Werte sind jedoch unabhängig von der Hämoglobinkonzentration und vom Ferritinwert ein eindeutiger Indikator einer ungenügenden Eisenversorgung, was in vielen Fällen eine ursächliche Klärung zunächst unklarer klinischer Symptomatik erlaubt und therapeutische Massnahmen erleichtert (Tab. 1, Patient 5).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Jan Hastka

Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Klinik III
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
D-68167 Mannheim

jan.hastka@umm.de

Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth

Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Klinik III
Hämatologie und Internistische Onkologie
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
D-68167 Mannheim

Die Autoren haben Vorträge für die Firma Vifor Pharma gehalten.

  • Es gibt mehrere Stadien des Eisenmangels, die bei der klinischen Beurteilung berücksichtigt werden müssen: Speichereisenmangel, eisendefizitäre Erythropoese und Eisenmangelanämie.
  • Um sich ein genaues Bild über den Eisenstatus machen zu können, sollte neben dem «Speicher-Marker» Ferritin auch ein Parameter der eisendefizitären Erythropoese untersucht werden.
  • Serumferritin <15 µg/l gilt als beweisend für einen Speichereisenmangel. Klinische Symptome des Eisenmangels können jedoch auch bei höheren Werten auftreten.

1. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public health nutrition. 2009 Apr;12(4):444-54.
2. Hastka J, Metzgeroth G, Gattermann N. Eisenmangel und Eisenmangelanämie. Leitlinien der DGHO. Onkopedia 2019.
3. Aapro M, Osterborg A, Gascon P, Ludwig H, Beguin Y. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012 Aug;23(8):1954-62.
4. Hastka J, Metzgeroth G. Rationale Anämieabklärung. J Lab Med. 2015;39(5):273-89.
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Veränderungen des roten Blutbildes ohne Eisen oder B12-Mangel

Veränderungen des roten Blutbildes nach Ausschluss eines Eisen- oder Vitamin B12-Mangels − mit oder ohne Anämie − gehören zu den häufigen diagnostischen Herausforderungen im klinischen Alltag. Aufgrund des sehr breiten Krankheitsspektrums fokussieren wir uns im vorliegenden Beitrag auf Hämoglobinopathien/Thalassämien und myelodysplastische Syndrome.

Veränderungen des roten Blutbildes implizieren sowohl quantitative Abweichungen von den Referenzwerten für die Parameter Hämoglobin (Hb), Hämatokrit (Hk), Erythrozytenzahl (Ec) und -indizes MCV, MCH und MCHC, als auch qualitative Veränderungen der Erythrozytenmorphologie. Von der WHO wurden je nach Alter und Geschlecht Referenzwerte definiert (1).

Mikrozytäre hypochrome Blutbildveränderungen mit oder ohne Anämie

Nach Ausschluss eines Eisenmangels als Ursache einer Mikrozytose und Hypochromie (erniedrigtes MCV und MCH) mit oder ohne Anämie ist differentialdiagnostisch eine Hämoglobinopathie (anomales Hämoglobin oder Thalassämie) zu erwägen (2). Die Inzidenz dieser monogenen Erbkrankheiten wird weltweit mit mehr als 300`000 Geburten pro Jahr geschätzt (3). Betroffen ist vor allem die Bevölkerung aus Ländern mit hoher Malaria-Prävalenz (Tab. 1), was in Folge der Migration aber zunehmend von globaler Relevanz ist. Auch wenn die Mehrheit der Hämoglobinopathien klinisch asymptomatisch ist, ist eine korrekte Diagnose für die betroffenen Patienten wichtig wegen der Vererbung auf Nachkommen bzw. der Familienplanung (vor allem wenn der Partner ebenfalls aus einem Risikogebiet stammt). Besonders essentiell ist die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen wie Eisenmangel, der zuerst ausgeschlossen werden sollte, bevor aufwändige Labordiagnostik für Hämoglobinopathien angefordert wird. Eine Eisensubstitution sollte bei Hämoglobinoathien nur bei Nachweis eines Eisenmangels erfolgen, um eine iatrogene Eisenüberladung zu vermeiden.

Unterteilt werden die Hämoglobinopathien anhand der zugrundeliegenden molekularen Defekte in anomale Hämoglobine (Hb-Varianten), als Folge einer qualitativen strukturellen Veränderung des Hämoglobins und in Thalassämien als Folge einer quantitativ verminderten Synthese von normalen α- oder β-Globinketten. Es existieren aber Überschneidungen der beiden Gruppen, z.B. thalassämische Hämoglobinopathien wie das HbE.
Die Einteilung der anomalen Hämoglobine erfolgt nach ihren pathophysiologischen Eigenschaften, dem zugrundeliegenden molekularen Defekt, sowie der daraus resultierenden Klinik (Tab. 2). Thalassämien werden nach dem zugrundeliegenden molekularen Defekt in α- und β-Thalassämien unterteilt. Im Blutbild sind Thalassämien mit einer Mikrozytose, Hypochromie und zum Teil einer hyper- bis hyporegenerativen Anämie vergesellschaftet. Die klinische Ausprägung ist je nach zugrundeliegendem Defekt unterschiedlich und entweder besteht eine ineffektive Erythropoiese oder ein vermehrter Abbau der Erythrozyten (Hämolyse). Die Einteilung der β-Thalassämien (minor, intermedia oder major) erfolgt nach Klinik und Restaktivität des β-Gens: β+ mit reduzierter resp. β0 mit fehlender Aktivität des Gens (Tab. 3). Je nach Restaktivität wird kompensatorisch vermehrt HbA2 gebildet und ist diagnosestützend. Die α-Thalassämien werden in die Thalassemia minima, minor, HbH-Krankheit und Hb-Bart’s/Hydrops fetalis eingeteilt. Hier korreliert das Ausmass der Synthesestörung mit der Anzahl nicht-aktiver α-Gene (Tab. 4), wobei eine vollständig fehlende Synthese von α-Ketten nicht mit dem Leben vereinbar ist.

Die Diagnose einer Hämoglobinopathie verlangt die Integration der Klinik (z.B. Gefässverschlüsse, Transfusionsabhängigkeit, Splenomegalie, etc.) und der Laborresultate. Im Labor erfolgt die Abklärung grundsätzlich in 3 Stufen (2, 4, 5):
Stufe 1, Basisuntersuchungen: Parameter des roten Blutbildes: Hb, Hk, Ec, MCV, MCH, MCHC, Erythrozyten-Anisozytose (RDW) und Retikulozyten als Marker für die Regeneration der Erythropoiese. Zur Abgrenzung der Haupt-Differentialdiagnose, dem Eisenmangel, Bestimmung der Eisenparameter Ferritin, Transferrin-Sättigung, löslicher Transferrinrezeptor oder Zink-Protoporphyrin. Einige Formeln (Huber-Herklotz/Menzer) weisen eine hohe Sensitivität für das Vorhandensein einer α- resp. β-Thalassämie auf und sind richtungsweisend für die weitere Diagnostik. Ein mikroskopisches Blutbild mit allfälligen Veränderungen wie Mikrozytose und Hypochromie sowie Anisozytose, basophiler Punktierung, Poikilozytose und Polychromasie ist hilfreich (Abb. 1).

Stufe 2, Untersuchungen in einem spezialisierten Labor für Erythrozytenfunktionsdiagnostik: Dazu gehört hauptsächlich die Auftrennung der verschiedenen Hämoglobinfraktionen mittels Chromatographie und Elektrophorese. Die Abgrenzung zwischen HbS und Hb-Varianten, die sich elektrophoretisch und chromatographisch ähnlich verhalten, erfolgt durch den Löslichkeits- und Sicheltest. Weiter ist der Nachweis von HbH-Innenkörpern (überschüssige β-Ketten im Erythrozyten präzipitieren und werden mittels Supravitalfärbung dargestellt) richtungsweisend für eine α-Thalassämie.
Stufe 3, Abklärungen im Labor für medizinische Genetik: Molekularbiologische Analysen ermöglichen eine definitive Diagnose, v.a. bei einer α –Thalassämie spezifizieren sie die Diagnose einer Hämoglobinopathie. Untersucht wird ein zugrundeliegender genetischer Defekt auf den Chromosomen 11 (für β-Thalassämien) und 16 (für α-Thalassämien).
Eine erworbene Thalassämie kommt selten vor, und zwar beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) mit Mutation des ATRX-Gens (Xq21.1). Dabei wird die Expression des α-Globingens herunterreguliert (5).

Makrozytäre Blutbildveränderungen mit oder ohne Anämie

Zugrundeliegende Ursachen, die zu einer Markozytose führen, sind vielfältig und deren pathophysiologischen Mechanismen z.T. nicht vollständig verstanden (Tab. 5):

  • DNA-Synthesestörung, entweder bedingt durch einen Mangel an Substraten oder durch die Einnahme von bestimmten Medikamenten
  • Gesteigerte Erythropoiese mit Retikulozytose (Retikulozyten sind grösser als reife Erythrozyten)
  • Hereditäre (z.B. hereditäre Stomatozytose) oder erworbene (im Rahmen einer Lebererkrankung) Erythrozytenmembranerkrankungen
  • Primäre Erkrankungen des Knochenmarks, z. B. MDS.

Bleibt die Ätiologie der Makrozytose nach der Medikamenten-​anamnese und nach Ausschluss eines Substratmangels oder einer bekannten Hämolyse / Retikulozytose unklar, ist zur erweiterten Diagnostik oft eine fachärztliche hämatologische Untersuchung sinnvoll.
Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit eines MDS mit einer Inzidenz von 0.5/100 000 bei Patienten < 50 Jahren und 89/100 000 bei Patienten > 80 Jahren (6). Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen mit Ausnahme des MDS mit isolierter Deletion 5q. Gekennzeichnet ist ein MDS durch eine ineffektive und dysplastische Hämopoiese als Folge von klonalen Veränderungen der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark.
Klinisch präsentieren sich die Patienten teils mit Allgemeinsymptomen und / oder mit Beschwerden, die mit vorliegenden Zytopenien assoziiert sind, bei einer Anämie z.B. Fatigue, Anstrengungsdyspnoe und Angina pectoris.
Im Blutbild zeigt sich oft eine progrediente, meist makrozytäre, hyporegenerative (d.h. mit inadäquat tiefer Retikulozytenzahl) Anämie. Mikroskopisch sind die Erythrozyten makrozytär mit Anisozytose, Anisochromie, Poykilozytose (Abb. 2). Blasten können vorhanden sein, jedoch darf der Wert 19% nicht überschreiten, ansonsten liegt eine akute myeloische Leukämie vor.
Um die Verdachtsdiagnose MDS bestätigen oder ausschliessen zu können ist eine Untersuchung des Knochenmarks nötig. Gemäss Klassifizierung der WHO 2017 (8) werden für die Einteilung der MDS die Prozentzahl der Blasten im peripheren Blut und im Knochenmark, der Dysplasiegrad der drei Zellreihen im Knochenmark, sowie genetische Befunde benötigt (Tab. 6). Folgende Veränderungen gelten als Kriterium für Dysplasie der Erythropoiese:

  • Veränderungen der Kernmorphologie: Knospung, internukleäres Bridging, mehrkernige Formen, Kernpyknose, megaloblastäre Veränderungen (Abb. 2)
  • Veränderungen des Zytoplasmas: Vakuolisierung, Ringsideroblasten (Abb. 2)

Dann stellt sich die Frage, ob die dysplastischen Anzeichen durch eine klonale Veränderung (vs. medikamentös, toxisch) bedingt sind. Bei ca. 90% der MDS-Fälle wird eine klonale zytogenetische Veränderung festgestellt (7). Die zytogenetischen und molekularbiologischen Befunde aus dem Knochenmark sind aber nicht nur für die definitive Diagnose, sondern zum Teil auch für die Prognose und die Wahl der Therapie des MDS entscheidend. Als Beispiel dient das MDS mit isolierter Deletion des langen Armes vom Chromosom 5 (sogenanntes «5q-minus-Syndrom»): Es zeigen sich charakteristische Veränderungen des Blutbildes mit normo- bis makrozytärer Anämie und normaler bis erhöhter Thrombozytenzahl, im Knochenmark auffällige, regelrecht grosse, einkernige Megakaryozyten (Abb. 3). Die Prognose ist günstig, und Behandlung der Wahl ist eine immunmodulatorische Therapie (Lenalidomid).
Bei MDS Patienten erlaubt der revidierte IPSS Score (Tab. 7) durch Integration morphologischer und zytogenetischer Befunde eine Prognose des Krankheitsverlaufs (9, 10).

Die lange Zeit eher beschränkten therapeutischen Optionen bei MDS (in kurativer Absicht eine allogene Stammzelltransplantation vs. palliative / supportive Massnahmen wie Transfusionen oder Wachstumsfaktoren) haben sich in den letzten 20 Jahren verbessert. Zu nennen sind insbesondere die Eisenchelation sowie neue immunmodulatorische, hypomethylierende oder gar auf ein molekulares Target gezielt wirkende Medikamente. Dabei handelt es sich um relativ gut verträgliche, ambulant durchführbare mehrheitlich orale Therapien, die durchaus auch alten und komorbiden Patienten eine verbesserte Lebensqualität oder Lebensverlängerung bieten können.

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Dr. med. Adriana Méndez

Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

adriana.mendez@ksa.ch

Dr. med. Ramona Merki

Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

PD Dr. med. Angelika Hammerer-Lercher

Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

Die Autorinnen haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Veränderungen des roten Blutbildes nach Ausschluss eines Eisen- oder Vitamin B12-Mangels – mit oder ohne Anämie – sind vielfältig und gehören zu den häufigen diagnostischen Herausforderungen im klinischen Alltag.
  • Die wichtigsten Differentialdiagnosen einer Mikrozytose und Hypochromie mit oder ohne Anämie sind eine Hämoglobinopathie und ein Eisenmangel. Deren Abklärung bzw. Abgrenzung ermöglicht es, Eisensubstitutionen gezielt nur bei definitiv nachgewiesenem Eisenmangel zu verabreichen und a priori unnötigen Eisensubstitutionen mit später daraus resultierenden Eisenüberladung bei Hämoglobinopathien zu vermeiden.
  • Wird eine Hämoglobinopathie bei einem Patienten festgestellt, ist ebenfalls die Abklärung des Partners im Fall einer Familienplanung insbesondere, wenn er/sie aus Risikogebiet stammt, für die Nachkommen unabdingbar, um schwere Formen einer Hämoglobinopathie vorauszusagen.
  • Eine hyporegenerative makrozytäre Anämie als Folge eines möglichen MDS muss insbesondere bei älteren Patienten aufgrund der hohen Prävalenz erwogen werden.
  • In einigen wenigen Fällen soll bei der Abklärung der zugrundeliegenden Ursache die Unterstützung eines Hämatologen beigezogen werden, insbesondere um das weitere Vorgehen bezüglich einer allfälligen Therapie festzulegen.

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Entzündliche Schilddrüsenerkrankungen

Störungen der Schilddrüsenfunktion gehören zu den häufigen Problemen in der Hausarztpraxis. Es handelt sich dabei um eine breite Differentialdiagnose, bei der die Autoimmunität der Schilddrüse im Mittelpunkt steht. Neue Immuntherapien in der Onkologie haben das Bewusstsein über die Rolle des Immunsystems bei Schilddrüsenerkrankungen geschärft. Eine zeitgemässe und übersichtliche Einteilung der entzündlichen Schilddrüsenerkrankungen bietet daher die Unterscheidung zwischen nicht Medikamenten-assoziierten und Medikamenten-assoziierten Entzündungen.

Die Prävalenz von laborchemisch manifesten Schilddrüsenerkrankungen in der Bevölkerung liegt bei 1% (1). Schilddrüsenstörungen gehören also nach dem Diabetes mellitus zu den häufigsten endokrinologischen Störungen in der Hausarztpraxis. Für die initiale Diagnostik liegt mit dem TSH-Wert ein sehr sensitiver und spezifischer Laborwert vor (2), der bei Abweichungen von der Norm um Messungen der freien, also nicht proteingebundenen, Schilddrüsenhormone ergänzt werden kann. Da das fT3 überwiegend aus der Peripherie durch Konversion aus T4 entsteht, kommt bei der Beurteilung einer primären Hypothyreose nur dem fT4 Bedeutung zu. Bei der Abklärung einer Hyperthyreose sollten aber immer beide Parameter, fT3 und fT4, zum Einsatz kommen. Die Verfügbarkeit des TSH-Tests als aussagekräftiger initialer Test ist von enormer Bedeutung, da Schilddrüsenhormon zwar für jedes Organ und Körperzelle wichtig ist, die meisten Beschwerden aber unspezifisch sind. Leitsymptom der Hypothyreose ist Müdigkeit (3), für die Hyperthyreose ist es das Schwitzen (4). Die Schilddrüse ist wie kaum ein anderes Organ Ziel des eigenen Immunsystems. Die Ursachen hierfür sind noch nicht verstanden, aber gerade neue Therapien in der Onkologie, die das Ziel haben, das eigene Immunsystem über eine Aktivierung der T-Zellen zu stimulieren, sind ein eindrucksvoller Beweis hierfür. Am Anfang der meisten Immunstörungen der Schilddrüse steht die Präsentation von Autoantigenen der Schilddrüse an T-Zellen (Abb.1).

Die Präsentation erfolgt über HLA-Moleküle und kann wahrscheinlich nicht nur über antigen-präsentierende Zellen (APC) erfolgen, sondern auch über die Epithelzellen der Schilddrüse (Thyreozyten) selbst (5). Frühe Hinweise für diesen ersten Schritt der Immunantwort, der gegen die Schilddrüse gerichtet ist, waren die Kenntnisse über die genetische Prädisposition für Autoimmunerkrankungen wie den Morbus Basedow durch Polymorphismen im HLA-Molekül oder dem TSH-Rezeptor (6). Immer häufiger werden aber auch als Nebenwirkung einer Immuntherapie mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren Störungen der Schilddrüsenfunktion beobachtet. Diese Therapien stimulieren T-Zellen über die Inhibierung von Molekülen an der T Zelle, PD-1 oder CTLA-4 (6). Diese Aktivierung wirkt vermutlich als Beschleunigung der in der Bevölkerung weit verbreiteten Autoimmunität gegen die Schilddrüse und ist eindrucksvoller Beweis für die autoimmun-basierte Ursache der Schilddrüsenstörungen. 5-10% der Patienten mit einem CTLA-4 Inhibitor (z.B. Ipilimumab) entwickeln eine Schilddrüsenstörung und 10-20% der Patienten mit einem PD-1-Inhibitor (z.B. Nivolumab, Pembrolizumab) (7). Bei Kombinationstherapien liegt die Inzidenz sogar über 20% (7). Diese Daten werden dadurch unterstützt, dass auch Polymorphismen im CTLA-4, dem Ziel einiger Checkpoint-Inhibitoren, für eine Schilddrüsenstörung prädisponieren (6). Interesssanterweise liegt den meisten entzündlichen Schilddrüsenerkrankungen ein gemeinsamer erster Schritt bei der Aktivierung des Immunsystems zu Grunde. Im zweiten Schritt, nach der Aktivierung der T Zellen, kommt es dann aber zu einer Verzweigung, deren Ursache noch nicht verstanden ist (Abb. 1). Eine Aktivierung von B-Zellen führt zur Produktion von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor und somit zum Morbus Basedow, eine chronische Infiltration der Schilddrüse führt zur Hashimoto Thyreoiditis, während eine akute Lymphozyteninfiltration zu einer Zerstörung von Thyreozyten und Freisetzung von Schilddrüsenhormon führt. Diese sogenannte destruktive Thyreoiditis führt initial zu einer transienten Hyperthyreose, die oft klinisch mild ist und als Zufallsbefund im Routinelabor imponieren kann. Wir haben heute also ein Model welches auf Autoimmunität der Schilddrüse basiert und die meisten entzündlichen Erkrankungen der Schilddrüse vereinen kann. Dieses Model wird durch die beobachteten Effekte der Checkpoint-Inhibitoren an der Schilddrüse eindrucksvoll untermauert.

Einteilung

In früheren Zeiten konnte die persistierende Hypothyreose bereits differentialdiagnostisch eingegrenzt werden durch die Frage, ob der Patient an der Schilddrüse operiert wurde oder nicht. War die Antwort nein, dann verblieb, etwas vereinfacht gesagt, nur noch die chronische Autoimmunthyreoiditis als Differentialdiagnose. Die zunehmende Kenntnis von Wirkungen von Medikamenten bringt eine neue wichtige Dimension in die Anamnese bei Patienten in der Schilddrüsensprechstunde und soll hier zur Unterteilung in medikamenten- und nicht medikamenten-assoziierte entzündliche Schilddrüsenerkrankungen führen (Tab. 1).

Chronische Autoimmunthyreoiditis

Die häufigste Ursache der Hypothyreose ist mit Abstand (> 90%) die chronische Autoimmunthyreoiditis, auch Hashimoto Thyreoiditis genannt. In klaren Fällen, also zum Beispiel bei einer persistierenden manifesten Hypothyreose, handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose, die klinisch und anamnestisch einfach zu stellen ist. Neben der Frage nach Schilddrüseninterventionen in der Vergangenheit (Operation, Radioiodtherapie) und einer Schilddrüsenpalpation ist eine Medikamentenanamnese wichtig sowie die klinische Suche nach Zeichen anderer glandulärer Autoimmunerkrankungen (Polyurie/Polydipsie (Diabetes mellitus), abdominale Probleme (Zöliakie)) oder damit assoziierten autoimmunologischen Prozessen (Vitiligo, Alopezia areata).

Akute Thyroiditis

Bei subklinischer Hypothyreose, also erhöhtem TSH-Wert bei normalem fT4, wird allgemein empfohlen den TSH-Test, ggf. zusammen mit fT4, nach 3 Monaten zu wiederholen (8). Dieser Verlauf ist wichtig, um die Hashimoto Thyreoiditis von den akuten Thyreoiditiden abzugrenzen, die sich meist spontan wieder normalisieren. Bei dieser kommt es wie bereits erwähnt initial zu einer schmerzlosen Zerstörung von Thyreozyten weshalb auch der Name stumme Thyreoiditis resultiert. Erscheint sie innerhalb von 12 Monaten nach der Entbindung spricht man auch von einer postpartum Thyreoiditis. In der hyperthyreoten Phase wirken Thyreostatika nicht, so dass hier bei klinisch relevanter Hyperthyreose vornehmlich Beta-Blocker zum Einsatz kommen. Hierbei handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie, die weniger von der Ausprägung der Hyperthyreose im Labor abhängt als von Symptomen wie Herzrasen und innerer Unruhe. Wichtig sind regelmässige Verlaufskontrollen über 6 Monate. Die meisten Patienten werden nach initialer Hyperthyreose eine leichte hypothyreote Phase durchlaufen (Erholungsphase) und dann wieder euthyreot (triphasischer Verlauf).

Subakute Thyreoiditis

Differentialdiagnostisch keine Probleme bietet in der Regel die subakute Thyreoiditis (De Quervain), die immer mit Halsschmerzen und laborchemischen Entzündungszeichen einhergeht. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit ist meist grösser als 50 mm/Stunde (9) und auch das C-reaktive Protein kann erhöht sein (10). Auch die subakute Thyreoiditis folgt dem triphasischen Verlauf mit sehr guter Prognose für eine spontane Wiedererlangung der normalen Schilddrüsenfunktion.

Morbus Basedow

Beim Morbus Basedow kommt es zur Bildung von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor (TRAK), die diesen für die Schilddrüse extrem wichtigen Rezeptor stimulieren. Der TSH-Rezeptor stimuliert die Schilddrüsenhormonproduktion, die Iodaufnahme in die Thyreozyten und kann dazu noch als Wachstumsreiz wirken. Die meisten Patienten entscheiden sich für eine thyreostatische Behandlung, deren Ziel ist, dass sich die TRAK nach 12-18 Monaten zurückbilden und es zu einer Normalisierung der Schilddrüsenfunktion kommt. Patienten, die diese Therapieform wählen, sollten darüber orientiert sein, dass im allgemeinen die Remissionswahrscheinlichkeit bei ca 60% liegt (11). Eine kürzliche Beobachtungsstudie aus Schweden über 8 Jahre zeigte sogar nur eine Remissionswahrscheinlichkeit von 50.3% (12). Die Hyperthyreose beim Morbus Basedow ist somit von längerer, mehrmonatiger Dauer und unterscheidet sich somit vom spontan limitierten (transienten) Verlauf der triphasischen
Thyreoiditis. Die Zeit bis zum Abfall der TRAK wird mit Thyreostatika überbrückt, um den TSH-Wert zu normalisieren. Es ist weiterhin Gegenstand der Diskussion, ob die Thyreostatika auch eine immunmodulatorische Wirkung haben und somit die Remission des Morbus Basedow fördern.

Medikamenten-assoziierte Thyreoiditiden

Die Medikamenten-assoziierten Schilddrüsenentzündungen zeigen interessanterweise sehr unterschiedliche Verlaufsformen. Die Checkpoint Inhibitor-assoziierte Thyreoiditis wird am häufigsten mit Inhibitoren des PD-1 beobachtet. Wie erwähnt werden bis zu 20% der Patienten, die Pembrolizumab erhalten, eine Thyreoiditis zeigen (7). Sie verläuft wie eine stumme Thyreoiditis, resultiert aber meistens in eine irreversible Hypothyreose, so dass bereits nach Ablauf der hyperthyreoten Phase mit Schilddrüsenhormon begonnen wird. Die Amiodaron-assoziierte Thyreoiditis kennt zwei Verlaufsformen. Es kann zu einer Hypothyreose kommen, bei der möglicherweise der hohe Iodgehalt des Amiodaron eine Rolle spielt. Hier kann pragmatisch mit einem Schilddrüsenhormonersatz begonnen werden sobald die Unterfunktion der Schilddrüse laborchemisch relevant wird. Die Amiodarontherapie kann dabei fortgesetzt werden. Ungleich komplizierter ist die durch Amiodaron-induzierte Hyperthyreose, die immer fachärztlich beurteilt werden sollte. Oft ist auch ein interdisziplinäres Schilddrüsenboard mit den Kardiologen sinnvoll. Meist wird das Amiodaron gestoppt. Die Therapieformen reichen von der notfallmässigen Thyreoidektomie bis zum expektativen Vorgehen unter supportiver Therapie (Beta-Blocker). Meist kommt es innerhalb von 6 Monaten zu einer Normalisierung der Schilddrüsenwerte (13). Da bei unseren Patienten oft eine destruktive Thyreoiditis unter Amiodaron die Ursache für die Hyperthyreose ist, kommen Thyreostatika oft nicht zum Einsatz. Ein wichtiger Punkt in der Abklärung von Schilddrüsenentzündungen ist die Suche nach Iodkontaminationen wie zum Beispiel Kontrastmittelexposition oder die Frage nach Einnahme von Lithium. Sowohl Iod als auch Lithium können die Schilddrüsenhormonproduktion bremsen. Eine hohe Iodexposition kann umgekehrt auch zu einer hartnäckigen Hyperthyreose führen, die nur ungenügend auf Thyreostatika anspricht. Auch hier ist die Auffindung der Iodquelle von übergeordneter Bedeutung. Die Einnahme von Lithium kann neben der Entwicklung einer Hypothyreose auch zu einer Entzündung führen, die dem Ablauf einer stummen Thyreoiditis ähnelt.

Diagnostik

Es soll betont werden, dass eine sorgfältige Anamnese und klinischer Status bereits bei einer Vielzahl von Fällen die Diagnose einer Schilddrüsenentzündung erlaubt. Dies gilt vor allem für die chronische Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto). Bei der Abklärung der Hyperthyreose ist die Bedeutung der TRAK von übergeordneter Bedeutung, da die TRAK bei gesunden Menschen nur selten im Blut nachweisbar sind. Sie sind also sehr spezifisch für den Morbus Basedow. Bei unklaren Fällen, vor allem bei milden laborchemischen Veränderungen, können auch noch andere Tests zum Einsatz kommen. Antiköper gegen die Thyreoperoxidase (Anti-TPO-Ak) korrelieren in der Bevölkerung mit einer Hypothyreose (8) und können ein Puzzlestein bei der Diagnose der Hashimoto Thyreoiditis sein. Ihre Messung oder Vorhandensein ist aber nicht obligat für die Diagnose in klinisch eindeutigen Fällen. Ähnliches gilt für den Schilddrüsenultraschall. Auch er kann ein nützlicher Puzzlestein bei der Diagnose sein und zeigt bei Morbus Basedow und Hashimoto Thyreoiditis oft charakteristische Veränderungen. In ansonsten klaren Fällen ist aber auch der Ultraschall nicht obligat für die Diagnose. Zu erwähnen sei noch die Schilddrüsenszintigraphie mit Technetium-Pertechnetat. Die Schilddrüsenszintigraphie kommt bei Schilddrüsenentzündungen in der hyperthyreoten Phase zum Einsatz, wenn die klinische Situation die sofortige Unterscheidung zwischen einem Morbus Basedow (hoher Uptake) oder der hyperthyreoten Phase einer stummen Thyreoiditis oder Iodkontamination (kein Uptake) erfordert.

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PD Dr. med. Jan Krützfeldt

UniversitätsSpital Zürich
Klinik für Endokrinologie
Diabetologie und Klinische Ernährung
Rämistrasse 100
8091 Zürich

jan.kruetzfeldt@usz.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Entzündliche Schilddrüsenerkrankungen beginnen mit einer Präsen-tation von Schilddrüsenantigenen an das Immunsystem. Genetische Einflüsse (Polymorphismen) und Medikamente können hierbei eine wichtige Rolle spielen.
  • Eine wichtige Unterscheidung entzündlicher Schilddrüsenerkrankungen ist zwischen transienten (selbst limitierten) Formen und persistierenden Störungen. Die Prognose für eine Normalisierung der Schilddrüsenwerte ist bei triphasischen Thyreoiditiden sehr gut (ausser bei Checkpoint Inhibitoren).
  • Triphasische Thyreoiditiden zeigen initial eine Hyperthyreose, die nicht auf Thyreostatika anspricht. Hier können unterstützend Beta-Blocker eingesetzt werden.
  • Die Medikamentenananmese ist heute ein essentieller Bestandteil bei der Abklärung von entzündlichen Schilddrüsenerkrankungen. Hierbei spielen insbesondere neue Krebsmedikamente eine wichtige Rolle.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2020.09.001
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Kolorektale Lebermetastasen (Teil 2)

Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15-25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15-30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen)(2-4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In einem ersten Teil des Artikels wurden in der August-Ausgabe von «der informierte arzt» Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in diesem aktuellen 2. Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Die Resektion kolorektaler Metastasen ist nach wie vor der «Goldstandard» der Behandlung kolorektaler Lebermetastasen. In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich verschiedene lokale ablative Verfahren entwickelt, welche als Ergänzung zur Resektion bzw. als zusätzliche Behandlungsoption bei inoperablen Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen eingesetzt werden können und sich meist an Behandlungsrichtlinien der Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom orientieren: die Radiofrequenzablation (RFA) und die Mikrowellenablation. Ein Vergleich im Sinne eines RCT von ablativen mit chirurgischen Verfahren liegt aktuell nicht vor und mit Spannung werden Ergebnisse laufender Studien erwartet (NCT03088150, NCT02886104).

Sollte man Lebermetastasen offen oder minimal-invasiv operieren?

Die minimal-invasive Resektion von kolorektalen Metastasen gewinnt zunehmend an Akzeptanz und Bedeutung. Eine erste randomisierte Studie (OSLO-COMET-Studie) zeigte, dass die laparoskopische Leberresektion bei kolorektalen Metastasen im Vergleich zur offenen Operation mit weniger postoperativen Komplikationen bei gleicher Rate tumorfreier Resektatränder assoziiert ist (32). In unserem Zentrum favorisieren wir derzeit die roboterassistierte Leberresektion, insbesondere wenn die Metastasen in den posterioren (Segmente 6 und 7) oder kranial anterioren (Segment 8) Lebersegmenten lokalisiert sind. Die roboter-unterstützte Technologie bietet bei der Operation mehr Freiheitsgrade in der Bewegung der Instrumente sowie eine bessere Sicht und Steuerungspräzison (33). Auch für die roboter-unterstütze Leberresektion gilt das oberste Ziel der R0-Resektion und die Sicherheit des Patienten (Abb. 2).

Ist eine Lebertransplantation eine Option bei nicht-resektablen Lebermetastasen?

Obwohl mit der Entwicklung neuer zielgerichteter Chemo­therapien und neuer Operationsverfahren vielen Patienten mit ausgedehnten Lebermetastasen heute effektiv geholfen werden kann, gibt es Patienten bei welchen ein isolierter und ausgedehnter Leberbefall nicht resektabel ist. Sollte die hepatische Erkrankung durch Chemotherapie gut kontrolliert werden, kann die Möglichkeit einer Lebertransplantation bei selektionierten Patienten evaluiert werden (7, 34).
Wichtige Selektionskriterien bei isoliertem Leberbefall für eine
Lebertransplantation sind:
1. Resektion des Primärtumors sollte mindestens 1-2 Jahre zurückliegen
2. Tumormarker CEA <80 µg/l
3. Tumor mit BRAF Wildtyp
4. Stabile hepatische Erkrankung über einen Zeitraum von 6-12 Monaten

Muss eine Chemotherapie vor oder nach der Leberchirurgie erfolgen?

Eine perioperative systemische Chemotherapie dient der systemischen Krankheitskontrolle, ermöglicht Tumorreduktion vor geplanter Chirurgie und zielt auf Eliminierung mikroskopischer Resterkrankung innerhalb und ausserhalb der Leber ab.
Wie und in welchem Umfang systemische Chemotherapie in die kurative intendierte Behandlung kolorektaler Lebermetastasen integriert wird, hängt von der klinischen Befundkonstellation ab. Grundsätzlich werden zwei Szenarien unterschieden: (1) perioperative oder adjuvante Therapie bei technisch resektablen Lebermetastasen und (2) Vorbehandlung technisch nicht resektabler Lebermetastasen mit dem Ziel der Konversion zur Resektabilität.
Die Indikationsstellung für eine chemotherapeutische Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie) technisch resektabler Lebermetastasen wird weiterhin kontrovers beurteilt (35, 36). Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt bei primär resektabler Erkrankung bei Vorliegen prognostisch günstiger Kriterien die primäre Resektion ohne chemotherapeutische Vorbehandlung (37). Auch aktuelle ESMO-Leitlinien unterscheiden unterschiedliche prognostische Gruppen und empfehlen die primäre Resektion nur bei onkologisch exzellenter Prognose (38). Die Prognose wird anhand klinischer Kriterien beurteilt. Indikatoren ungünstiger Prognose sind das synchrone Auftreten von Lebermetastasen, das Vorliegen von >4 Läsionen, sehr grosse Metastasen (>5cm), ein krankheitsfreies Intervall <12 Monate bei metachroner Metastasierung, der zusätzliche Nachweis extrahepatischer Tumormanifestationen sowie wiederholte Resektionen bei hepatischem Metastasenrezidiv sowie ein stark erhöhtes CEA (39-41). Zur besseren Standardisierung der Beurteilung wurden zahlreiche Risiko- und Prognosescores entwickelt, u.a. der Fong Score (42) (43).
Der gegenwärtige Therapiestandard für die perioperative Therapie resektabler kolorektaler Lebermetastasen beruht auf den Ergebnissen der EPOC-Studie, in der 6 Monate perioperative Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin (FOLFOX) das progressionsfreie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben der Patienten verbessert haben. Mehrere Metaanalysen kommen zu einem ähnlichen Ergebnis: Perioperative Chemotherapie resektabler kolorektaler Lebermetatastasen verbessert das Progressions-freie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben der Betroffenen (14, 15).
Für die Hinzunahme von Antikörpern gibt es in der perioperativen Therapie resektabler Metastasen keine Begründung. Die Hinzunahme von Cetuximab zu 5-FU/Oxaplatin führte in der New EPOC Studie zu einem negativen Ergebnis (44), für Anti-VEGF-Agenzien fehlen Daten.
Sehr wichtig ist, dass die genannten Studien eine prognostisch sehr günstige Patientengruppe analysiert hatten und die gegenwärtige klinische Realität unzureichend abbilden. Auch sind in der Praxis viele Patienten bereits mit 5-FU/Oxaliplatin vorbehandelt.
Wir propagieren daher eine Individualisierung und Personalisierung des Vorgehens bei der perioperativen Chemotherapie für kolorektale Lebermetastasen. Ferner wird die konsequente Weiterentwicklung kombiniert klinisch-biologischer Stratifizierung und die Integration molekularen Monitorings die perioperative Therapie der Zukunft prägen.

Ist eine personalisierte Konversions-Chemotherapie für primär nicht-resektable kolorektale Lebermetastasen neuer Standard?

Bereits ältere Fallserien zeigen, dass primär technisch nicht resektable kolorektale Lebermetastasen durch chemotherapeutische Vorbehandlung in einen sekundär resektablen Zustand überführt werden können (45). Durch die moderne intensivierte und personalisierte Systemtherapie gelingt dies bei immer mehr Patienten, manchmal selbst bei initial ausgedehnter hepatischer Metastasierung. Hauptziel der Konversionstherapie ist Tumorreduktion, man spricht daher häufig von «maximal remissionsinduzierender Therapie». Gleichzeitig gilt es aus Sicht des Onkologen jedoch auch, in einer bestenfalls potenziell kurablen Situation die Systemtherapie patientengerecht und leitlinienkonform einzuleiten, die dann im Falle nicht erreichter sekundärer Resektabilität im Sinne eines Continuum-of-Care Konzeptes nahtlos weitergeführt werden kann. Neuere Daten belegen, dass eine Intensivierung der Erstlinienbehandlung, z.B. durch Verwendung des FOLFOXIRI-Regimes den Patienten prognostisch eher zu nützen scheint (46). Belastet werden die Betroffenen jedoch mit insgesamt höherer Toxizität, die es im Einzelfall gegen kurative Restchance abzuwägen gilt. Der Grenzbereich zwischen technisch Möglichem und onkologisch Sinnhaften muss dabei stets für den Einzelfall neu ausgelotet werden, dies trifft insbesondere für Patienten mit extrahepatischer Metastasierung und ungünstigen prognostischen Kriterien zu (BRAF-Mutation, rechtsseitiger Primärtumor, hohe Tumormarker u.a.).
Der Konversionstherapie wird anhand molekularer und biologischer Tumorcharakteristika individuell analog zu den Standards für die palliative Chemotherapie gewählt (Tabelle 1). Die höchsten Ansprechraten erreichen Chemotherapie-Tripletten (FOLFOXIRI-basiert) (47 – 49). Ferner erhöht die Hinzunahme eines Anti-EGFR-Antikörpers zu Doublette (FOLFOX, FOLFIRI) und Triplette (50, 51). Anti-EGFR Therapie kann nur bei linksseitigen Primarien und Fehlen einer Resistenzmutation erfolgen (obligate KRAS, NRAS, BRAF und HER2/neu Testung). Eine typische Wahl für die Konversionstherapie wäre FOLFOXIRI+/-Bevacizumab für KRAS- und BRAF-mutierte Tumore aller Primärlagen und für Wildtyp-Tumoren des rechtsseitigen Kolons und FOLFOX oder FOLFIRI in Kombination mit Anti-EGFR für linksseitige Wildtyp Tumoren. FOLFOXIRI+Anti-EGFR erreichte in einer Phase II-Studie die bislang höchsten dokumentierten Ansprechraten in dieser Subgruppe (48) bei allerdings erheblicher Toxizität des Regimes.

Die optimale Behandlungsdauer der Konversionstherapie ist unklar, maximale radiologische Tumorschrumpfung wurde in Studien nach 12-16 Wochen Chemotherapie erreicht (52). Insgesamt werden typischerweise insgesamt 6 Monate Chemotherapie verabreicht, häufig 3 Monate vor und 3 Monate nach Leberresektion.
Die systemische Behandlung des Kolonkarzinoms unterliegt einem raschen Wandel. Molekulare Subtypisierung basierend auf Treibermutationen, Immunphänotypen, und Genexpressions-basierte Untergruppe (Consensus Molecular Subgroups, CMS) erlangen zunehmende Bedeutung (53), neue Biomarker wie das Mikrobiom werden intensiv erforscht. Eingang in die Routine haben neben der bereits diskutierten Primärtumorlokalisation (54) und Treibermutationen die Testung der Mismatch Repair Gene bzw. Bestimmung des Mikrosatellitenstatus und die routinemässige Testung des BRAF-Mutationsstatus bei KRAS/NRAS Wildtyp Tumoren. Mikrosatelliten-instabile Tumore zeigen exquisites Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren und sollten nach Meinung der Autoren wenn möglich primär immuntherapiert werden (55) (56). Für die prognostisch extrem ungünstige Gruppe BRAF-V600 mutierter mikrosatelliten-stabiler Tumore befinden sich molekulare Kombinationstherapien in fortgeschrittener klinischer Entwicklung bis hin zu rekrutierenden Erstlinienstudien (BRAF-V600 Inhibition in Kombination mit Anti-EGFR und MEK-Inhibition) (57, 58).

Nachsorge nach Operation oder Chemotherapie: Wie geht es weiter?

Unsere Tumornachsorge richtet sich in erster Linie nach den etablierten Guidelines der Nachsorge des kolorektalen Karzinoms (59, 60). Eine erste Bildgebung mittels CT erfolgt nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie. Im ersten Jahr nach erfolgreicher R0-Resektion führen wir vierteljährlich eine Schichtbildgebung (CT oder MRI) durch und bestimmen den Tumormarker CEA im Serum. Eine zusätzliche CT Untersuchung zum Ausschluss von Lungenmetastasen wird alle 6 Monate bei uns durchgeführt. Im zweiten und dritten Jahr erfolgt, sofern kein Rezidiv vorliegt, die Bildgebung halbjährlich, anschliessend jährlich. Der Grund der intensivierten Nachsorge während der ersten 2 Jahre nach Leberesektion ist, dass das Rezidivrisiko innerhalb dieses Zeitraumes am höchsten ist.

In welche Strukturen ist die Behandlung kolorektaler Lebermetastasen am UniversitätsSpital Zürich eingebunden?

Die Behandlung kolorektaler Lebermetastasen am UniversitätsSpital Zürich erfolgt immer durch einen interdisziplinären Ansatz mit Involvierung der hepatobiliären und kolorektalen Chirurgie, der medizinischen Onkologie, der Strahlentherapie, der Pathologie sowie der diagnostischen und interventionellen Radiologie. Die Leberoperationen für kolorektale Lebermetastasen gehören zur Hoch-spezialisierten Medizin in der Schweiz. Alle Patienten in unserem Zentrum werden am wöchentlichen auf Leber- und Pankreastumore spezialisierten Tumorboard prä- als auch posttherapeutisch besprochen, um den individuellen Behandlungsplan festzulegen. Zudem ist die Behandlung aller Patienten in die Zentrumsstrukturen des Schweizer Zentrums für Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangserkrankungen (Swiss HPB Center Zurich) sowie des Lebertumorzentrums des Comprehensive Cancer Center Zürich eingebettet. Unser Zentrum ist in der Schweiz das einzige zertifizierte Leberkrebszentrum. Unsere Patienten profitieren von den neusten Innovationen, welche wir am UniversitätsSpital Zürich anbieten können. Darüber hinaus haben unsere Patienten die Möglichkeit an wissenschaftlichen Studien teilzunehmen, welche am UniversitätsSpital durchgeführt werden.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

Schlüsselwörter:
Kolorektale Tumore, Kolorektale Lebermetastasen, Multimodale Therapie, Hepatic Arterial Infusion, Lebertransplantation

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler

Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center
Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie
Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich

Dr. med. Ralph Fritsch

Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Universität und Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky

Swiss Hepato-Pancreato-Biliary (HPB) Center
Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

henrik.petrowsky@usz.ch

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Durch multimodale Therapien lassen sich auch bei einer primär nicht resektablen Lebermetastasierung onkologische Komplettremissionen erreichen.
  • Voraussetzungen für einen derartigen Therapieerfolg sind eine adäquate Patientenselektion, die Individualisierung der systemischen Therapie sowie eine optimale Abstimmung der Therapiesequenz. In der Praxis ist eine frühzeitige Beurteilung durch ein leberchirurgisch erfahrenes Zentrum von zentraler Bedeutung.
  • Eine immer grössere Rolle nimmt auch die molekulare Diagnostik der Tumore ein, welche therapierelevante Aufschlüsse über die individuelle Tumorbiologie liefert und zusätzliche systemische Immuntherapien ermöglicht.

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