Bei keiner andern hämatologischen Krankheit wurde in den letzten Jahren eine derart grosse Zahl neuer Medikamente zugelassen wie beim Myelom. Bei der Wahl diagnostischer Methoden und bei der Kombination und Sequenzierung der neuen Therapieoptionen sind aber noch viele Fragen offen. Nachfolgend soll auf einige wichtige praktische Aspekte zur Abklärung und Behandlung des multiplen Myeloms eingegangen und auch ein Blick auf die künftigen Perspektiven gewagt werden.

Welche bildgebenden Untersuchungen sind bei Diagnose sinnvoll?

Das konventionelle Röntgen des Stammskeletts und der Extremitäten in zwei Ebenen war über Jahrzehnte Standard bei der initialen Diagnostik des Myeloms. Diese Untersuchungstechnik weist aber vor allem im Stammbereich eine ungenügende Sensitivität auf. Heute haben deshalb neuere Methoden wie das Ganzkörper-low-dose Knochen-CT, das Ganzkörper-MRI und das PET-CT Einzug in die initiale Diagnostik gehalten. Doch welche dieser Methoden ist wann sinnvoll?
Das Knochen-CT hat sich an den meisten Zentren als Standard zur Beurteilung eines ossären Befalls etabliert. Diese Untersuchung dauert lediglich etwa 15 Minuten, braucht kein Kontrastmittel und ist die kostengünstigste der neuen Techniken. Die Strahlenbelastung ist 2- bis 3-mal kleiner als bei einem normalen CT. Mit dem Knochen-CT können allfällige Konchenläsionen gut auf ihre Frakturgefährdung hin analysiert werden, und auch eine begleitende Ostoeporose lässt sich damit gut nachweisen.
Das Ganzkörper-MRI ist die empfindlichste Methode zur Detektion eines frühen Knochenbefalls. Es erlaubt im Gegensatz zum CT auch eine Beurteilung hinsichtlich einer allfälligen Knochemarksinfiltration. Eine Untersuchungsdauer bis zu einer Stunde kann gelegentlich bei Myelompatienten mit schmerzhaftem Wirbelsäulenbefall zum Problem werden.
Das PET-CT hat seine Stärke im Nachweis extramedullärer Läsionen, stellt aber auch ossären Befall gut dar. Die Zahl der ossären Läsionen, der maximale SUV-Wert, sowie ein extramedullärer Befall haben prognostische Relevanz bezüglich Überleben (1). Der Verlauf der SUV-Werte erlaubt zusätzlich eine Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie.
Das European Myeloma Network wie auch die ESMO haben das Knochen-CT als Methode der Wahl für das initiale Imaging empfohlen. Bereits 2014 hat die International Myeloma Working Group (IMWG) festgelegt, dass der Nachweis von mehr als einer fokalen Läsion im Knochen-CT, oder PET-CT, bzw. mehr als einer mindestens 5mm grossen Knochenmarksläsion im MRI einem Knochenbefall und damit einem Myelom mit Endorganbefall entsprechen (2). Vergleichende Studien mit MRI und PET-CT haben eine gute Übereinstimmung gezeigt betreffend Knochenläsionen, diffusem Befall und Befall des Knochenmarks (3).
Grundsätzlich kann also für den initialen Workup ein Knochen-CT empfohlen werden. Ist dieses negativ, sollte ein Ganzkörper-MRI oder zumindest ein axiales MRI angeschlossen werden. Wird bei einem «smoldering myeloma» mehr als eine Knochen- oder Knochenmarksläsion gefunden, handelt es sich um ein Myelom, das nach den neueren Kriterien behandelt werden muss. Eine PET-CT wird initial empfohlen bei Verdacht auf extramedullären Befall, bei asekretorischem Myelom mit normaler FLC-Ratio oder innerhalb klinischer Studien mit «minimal residual disease» (MRD) als Endpunkt (4).
Zur Beurteilung des Ansprechens auf Therapie machen Knochen-CT und MRI wegen der protrahierten Abheilung der ossären Läsionen keinen Sinn. Falls das Ansprechen sich nicht mit biochemischen Parametern ausreichend dokumentieren lässt, kann eine Abnahme der metabolischen Aktivität mittels PET-CT untersucht werden. Es ist aber zu berücksichtigen, dass das PET-CT-Ansprechen beim Myelom noch nicht soweit standardisiert ist wie bei den Lymphomen.

Welche osteoprotektiven Medikamente kommen in Frage?

Die grosse Mehrzahl der Myelom-Betroffenen leidet bereits bei Diagnose oder im Verlauf unter einem skelettalen Befall. Dieser verursacht nicht nur erhebliche Beschwerden und eingeschränkte Mobilität, sondern auch zusätzliche Behandlungskosten. Eine optimale Therapie zur Behandlung bestehender und zur Prophylaxe zusätzlicher Knochenläsionen ist deshalb äusserst wichtig.
Bisphosphonate werden von den Osteoklasten adsorbiert und hemmen deren Ausreifung und Aktivität. Zoledronat zeigte in der britischen Myeloma IX-Studie einen Überlebensvorteil gegenüber Clodronat, und zwar auch bei Patienten ohne Knochenbefall (5). Zoledronat scheint also einen direkten Anti-Myelom-Effekt zu haben. Zoledronat sollte deshalb auch für Patienten evaluiert werden, die keinen Knochenbefall haben. Die Therapie sollte monatlich über 2 Jahre fortgeführt werden, danach je nach Knochenbefall allenfalls in grösseren Zeitabständen. Bei Patienten, die nicht mindestens eine gute Partialremission haben, wird eine Weiterführung der Bisphosphonate empfohlen, wobei der optimale Therapieabstand in dieser Situation nicht definiert ist. Es ist zu berücksichtigen, dass mit der Zeitdauer der Bisphosphonat-Therapie auch das Risiko für Kiefernekrosen und für Femurschaft-Frakturen steigt. In der randomisierten Z-MARK-Studie wurde eine dynamische, risikoadaptierte Verabreichung von Zoledronat untersucht. Je nach N-Telopeptide Typ 1 Kollagen im Urin, skelettalen Events und Krankheitsprogression wurde Zoledronat monatlich oder nur alle 3 Monate verabreicht. Mit nur 5,8% skelettalen Events im ersten und 4,9% im zweiten Jahr erwies sich diese Strategie als vielversprechend (6).
Wurden die Bisphosphonate abgesetzt, sollten sie jedenfalls bei einem Rezidiv wieder aufgenommen werden.
Der monoklonale RANKL-Antikörper Denosumab wurde letztes Jahr aufgrund einer randomisierten Studie mit Zoledronat, welche eine Non-Inferiorität zeigte, von der FDA und der EMEA explizit beim Myelom zugelassen (7). Denosumab ist auf der Spezialitätenliste für solide Tumoren zugelassen und kann allenfalls eine Option für Myelom-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min scheint Densoumab sicher zu sein, bei tieferen Werten sind die Daten noch zu wenig robust. Kiefernekrosen treten unter Denosumab etwa gleich häufig auf wie unter Zoledronat. Bei Patienten mit Osteoporose wurde nach Absetzen von Denosumab ein Rebound-Effekt mit rasch sinkender Knochendichte und einem erhöhten Frakturrisiko innerhalb von 18 Monaten nach Absetzen beobachtet. Es wird vermutet, dass dieser Effekt auf eine starke Zunahme der RANKL/OPG-Ratio nach Therapiestopp mit konsekutiver Beschleunigung der Ausreifung inaktiver Osteoklasten zurückzuführen ist (8). Wenn Denosumab bei Myelom-Patienten abgesetzt werden soll, ist deshalb eine andere osteoprotektive Massnahme, z.B. mit Bisphosphonaten in Betracht zu ziehen (9).

Ist die autologe Stammzell-Transplantation in der Erstlinien-Therapie noch nötig?

Bereits 1996 hatte die französische IFM-Gruppe einen Überlebensvorteil einer Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Knochenmarktransplantation gegenüber einer alleinigen Chemotherapie gezeigt. Seither gehört dieses Vorgehen zum Standard bei unter 70- bis 75-jährigen Patienten. Durch den Einbezug der Proteasomen-Inhibitoren und der IMIDs in die Initialtherapie ist der Anteil an Patienten, die bereits vor der Hochdosistherapie eine «very good partial remission» oder gar eine CR haben, deutlich gestiegen. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die autologe Stammzell-Transplantation allenfalls erst im Rezidiv oder bei Progression durchgeführt werden soll. Die IFM2009-Studie untersuchte diese Frage (10). Die Patienten wurden randomisiert zwischen 3 x VRD gefolgt von ASCT, gefolgt von 2 x VRD versus 8 x VRD und ASCT erst beim Rezidiv. Die CR-Raten und auch das PFS waren im «early transplant-arm» signifikant besser, während das Gesamtüberleben in beiden Gruppen gleich war. Dies liegt eventuell an der relativ kurzen Beobachtungszeit von 4 Jahren. Mit Sicherheit trägt die frühe ASCT dazu bei, die Tiefe des Ansprechens nach der Erstlinientherapie zu erhöhen. So war der Anteil der Patienten, die MRD-negativ wurden bei früher ASCT um 15% höher. MRD-Negativität führt zu verbessertem PFS und OS, wie in einer Metaanalyse verschiedener klinischer Studien klar gezeigt werden konnte (11). Für eine frühe ASCT spricht auch die Beobachtung, dass gut ein Drittel der Patienten, welche für eine ASCT im Rezidiv randomisiert waren, diese gar nie erhielten. Dies könnte mit neu dazukommender Komorbidität, mit dem Alter oder auch mit aggressiven Myelom-Verläufen zusammenhängen (12). In Europa wird die ASCT in der ersten Therapielinie auch mit den neuen Medikamenten in der Induktionstherapie weiterhin als Standard betrachtet. In den USA entscheiden eher das Risikoprofil und auch Patientenwunsch über den Zeitpunkt der ASCT.
Der Nutzen der Tandem-ASCT wird kontrovers diskutiert, nicht alle Studien konnten einen Überlebensvorteil zeigen. In der EMN02-Studie zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Tandem-ASCT v.a. bei Hochrisiko-Zytogenetik (13). In der Schweiz wird die Tandem-ASCT deshalb v.a. bei hohem zytogenetischem Risikoprofil durchgeführt.

Wohin geht die Reise?

Bart Barlogie geht mit seinen «total therapies» seit vielen Jahren einen besonderen Weg. Unter Einbezug aller beim Myelom wirksamen Medikamente wird die Therapie in hoher Intensität und über einen Zeitraum von etwa 4 Jahren durchgeführt. Nach Induktion mit einer Bortezomib-haltigen Polychemotherapie folgen eine Tandem-ASCT, danach eine Konsolidation und eine Erhaltungstherapie über 3 Jahre. Bei über 300 Patienten resultierte aus diesem Behandlungsmarathon ein beeindruckendes progressionsfreies 10-Jahres-Überleben von ca. 50%. Ein Teil dieser Patienten dürfte definitiv geheilt sein. Natürlich kommen längst nicht alle Myelom-Patienten für eine derart lange und intensive Therapie in Frage. Aber das Konzept deutet darauf hin, dass das Myelom eine potentiell kurativ behandelbare Krankheit ist. In diese Richtung gehen auch in Europa die neuen Therapieansätze. Mit einer Kombination der wirksamsten Medikamente in der Erstlinienbehandlung über einen ausreichend langen Zeitraum soll ein möglichst tiefes Ansprechen mit einer hohen Zahl MRD-negativer Patienten resultieren. Bedenkt man die sehr hohe Wirksamkeit einiger der neuen Medikamente gegen die Plasmazellen, ist die Hoffnung berechtigt, dass wir in Zukunft einen Teil der Myelom-Patienten werden heilen können.
Einige dieser neuen Medikamente, wie beispielsweise der Antikörper Daratumumab, haben ihre Wirksamkeit in der Rezidiv-Therapie bewiesen und werden nun in Kombination mit bisherigen Standardtherapien in der Erstlinie erprobt. So hat die Kombination von Daratumumab mit VMP bei nicht transplantierbaren Patienten das Ansprechen und das PFS2 derart verbessert, dass Dara-VMP für nicht transplantierbare Patienten von Swissmedic bereits zugelassen worden ist.
CAR T-Zellen sind nun auch gegen Myelom-spezifische Targets (z.B. BCMA) verfügbar und diverse Studien laufen. Besonders gespannt darf man auf die Resultate von Studien sein, die CAR T-Zellen nach Autotransplantation untersuchen. Logistisch einfacher dürften bispezifische Antikörper sein, welche über einen Linker die T-Zellen an die Myelomzellen koppeln. Mit Blinatumumab hat sich bereits ein solcher bispezifischer Antikörper bei der ALL etabliert. Studien mit einem bispezifischen Antikörper gegen das Antigen BCMA beim Myelom werden leider nur in den USA etabliert. Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der bei CLL und AML eine ausgezeichnete Wirksamkeit gezeigt hat, wirkt auch beim Myelom, insbesondere bei der Subgruppe mit der Translokation t (11, 14). Diverse Kombinationsstudien sind am Laufen. Bei vorliegender BRAF-Mutation wird Dabrafenib, bei KRAS- oder NRAS-Mutation Trametinib in Studien erprobt.

In der Schweiz erkranken ca. 570 Menschen pro Jahr an einem Multiplen Myelom oder einem Plasmozytom. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen, über die Hälfte der Patienten sind älter als 70 Jahre. Bei Erstdiagnose sind neben der Anämie (73%) ossäre Manifestationen am häufigsten: 70% der Patienten haben Osteolysen, 26% pathologische Frakturen, 22% Kompressionsfrakturen, 23% eine Osteoporose und nur 21% haben einen unauffälligen ossären Befund (1). Im Verlauf der Erkrankung treten bei ca. 80% der Patienten Osteolysen auf und ca. 43% erleiden pathologische Frakturen (2). Die Behandlung und Prävention von ossären Komplikationen beim Multiplen Myelom ist daher ein wichtiger Baustein im therapeutischen Gesamtkonzept.

Das Multiple Myelom ist eine maligne hämatologische Erkrankung und entsteht durch eine klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark. Nach den WHO Kriterien zählen die Multiplen Myelome zu den reifen B- Zell Neoplasien(3). Diagnostische Kriterien für das Multiple Myelom sind > 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Endorganschäden durch das Myelom (CRAB-Kriterien; C: Hyperkalzämie; R: Niereninsuffizienz; A: Anämie; B: ≥ 1 Osteolyse im Röntgen, CT o. PET-CT) sowie ≥ 1 Biomarker für Malignität (SLiM-Kriterien S: ≥ 60% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Li: Leichtkettenratio ≥ 100, M: > 1 Osteolyse im MRI) (4).
Osteolysen finden sich bei Erstdiagnose bei 70% der Patienten diese können zu Frakturen der langen Röhrenknochen oder Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper führen. Im lebenden Knochen besteht ein Gleichgewicht zwischen physiologischem Knochen- Ab- und Aufbau. Beim Myelom ist dieser Prozess durch eine vermehrte Osteoklasten- und verminderte Osteoblasten Aktivität bei gleichzeitiger durch die Myelomzellen vermittelten Apoptose der Osteozyten und dadurch verändertem Micro-Environment im Knochenmark gestört. Dadurch kommt es zu einer Dysregulation des Knochenstoffwechsels und in der Folge zu einem Knochenabbau mit skelettalen Komplikationen (Schmerzen, Frakturen, Hyperkalzämie und Myelonkompression) (5).
Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption verhindern können. Sie binden an das Hydroxyapatit des Knochens und werden mittels Endozytose durch die Osteoklasten aufgenommen. Durch intrazelluläre Prozesse kommt es zur Apoptose der Osteoklasten (Abb. 1). Es werden zwei Gruppen von Bisphosphonaten unterschieden ohne (z.B. Clodronat) und mit Aminogruppe (z.B. Pamidronat, Ibandronat), Bisphosphonate mit Aminogruppe haben eine 10- bis 100-fach höhere Potenz der Osteoklastenhemmung, heterozyklische Aminobisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) wiesen eine 100- bis 10 000-fach höhere Potenz auf. In der Schweiz ist beim Multiplen Myelom nur Zoledronsäure zugelassen (Tab. 1).
Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab (XGEVA®) bindet an den RANK-Liganden und verhindert damit die Aktivierung des Osteoklasten, indem die Bindung des RANK-Liganden an RANK auf der Osteoklastenoberfläche verhindert wird (Abb. 1). Denosumab imitiert damit die endogene Wirkung des Osteoprotegerin (6). Der RANK-Ligand Antikörper ist bisher nur bei ossären Metastasen solider Tumore in Kombination mit einer antineoplastischen Therapie zugelassen und kassenpflichtig.

Indikation für eine osteoprotektive Therapie

Eine Therapie mit Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom ist bei Knochenbeteiligung (≥ 1 Osteolyse) klar indiziert(7). Bei Patienten ohne Osteolysen ist die Evidenz nicht klar, randomisierte Studien zu dieser Fragestellung fehlen. In den ASCO-Guidelines 2018 wird vom Expertenpanel bei Patienten mit Multiplem Myelom und Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen eine Bisphosphonat-Gabe unterstützt (8). In den Guidelines der International Myeloma Working Group (IMWG) ist die Bisphosphonat-Gabe für symptomatische Patienten ohne Osteolysen im konventionellen Röntgen eine «kann»-Empfehlung (IB) mit dem Hinweis, dass der Nutzen für Patienten ohne Nachweis von knöchernen Läsionen im MRT oder PET-CT nicht belegt ist (9). Für asymptomatische
Patienten mit Osteopenie ohne ossären Befall sowie für Patienten mit Smoldering Myeloma, Plasmozytom oder einem indolenten Myelom wird eine Bisphosphonat-Gabe nicht empfohlen (8, 9).

Bisphosphonate und Multiples Myelom

Bei Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer ossären Läsion führt der Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Reduktion von Schmerzen, reduziert die Gesamtzahl von Skelett bezogenen Ereignissen (SREs) und von Wirbelkörperfrakturen. Einzelne Studien konnten einen Überlebensvorteil für Zoledronsäure im Vergleich zu keiner Therapie oder Clodronat bzw. Pamidronat zeigen(10-13). Allerdings zeigte sich in einer grossen Meta-Analyse (Cochrane Gruppe 2017, 15 randomisiert-kontrollierte Studien, 4866 Patienten) durch den Einsatz von Bisphosphonaten keine Verlängerung des Gesamtüberlebens bzw. des Überlebens ohne Fortschreiten der Erkrankung. Eine Evidenz für die Überlegenheit eines Bisphosphonates für die Endpunkte: alle SREs, vertebragene Frakturen oder PFS zeigte sich ebenfalls nicht(7). Die Dauer der Bisphosphonatgabe (2 Jahre, kontinuierliche Gabe) sowie das Intervall (alle 4 oder 12 Wochen) ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Belastbare Daten zur Dauer der Bisphosphonatgabe liegen nicht vor. Bei der Dauer der Bisphosphonatgabe spielen vor allem der Remissionsstatus der Erkrankung sowie das Ausmass der Knochenbeteiligung eine Rolle. In den Guidelines wird eine Gabe über 2 Jahre empfohlen, im ersten Jahr alle 4 Wochen, danach kann nach individueller Entscheidung bei Erreichen einer CR eine Gabe alle 12 Wochen erwogen werden. Nach zwei Jahren kann bei gutem Ansprechen das Bisphosphonat bis zum Progress pausiert werden(8, 9). Hinsichtlich des Intervalls der Bisphosphonat-Gabe konnte eine 2017 publizierte Studie zeigen, dass die Gabe von Zoledronsäure alle 12 Wochen der Gabe alle 4 Wochen bei Patienten mit Prostatakarzinom, Mammakarzinom oder mit Multiplem Myelom nicht unterlegen ist (14). Bei einer schweren Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollen Bisphosphonate nicht eingesetzt werden.

Denosumab und Multiples Myelom

Der RANK-Ligand Antikörper Denosumab ist in der Schweiz für das Multiple Myelom noch nicht zugelassen. Das liegt zum Teil daran, dass eine ad hoc Subgruppenanalyse bei Patienten mit Multiplem Myelom in der Zulassungsstudie (Henry et.al (14): Denosumab versus Zoledronsäure bei Pat. mit soliden Tumoren und Myelom) einen Überlebensvorteil in der Zoledronsäuregruppe gezeigt hatte (HR: 2.26; 95% CI 1.13–4.50; p = 0.014) (15). Dieser Unterschied wurde auf Imbalancen in den Baseline-Kriterien der Patienten zurückgeführt. Die Nachfolgestudie (Zoledronsäure versus Denosumab; ausschliesslich bei Patienten mit Multiplem Myelom)(16) ergab für die primären Endpunkte OS, PFS; AE, Zeitpunkt zum Auftreten des ersten SRE, sowie alle nachfolgenden SREs keine signifikanten Unterschiede (OS: HR 0.90, 95% CI (0.70–1.16) p=0.41, PFS: HR: 0.82, 95% CI (0.68–0.99); deskriptive p=0.036, AE: 96%/53% AE/SAE im Denosumab-Arm; 97%/56% im Zoledronsäure-Arm). Basierend auf diesen Daten ist Denosumab der Zoledronsäure nicht unterlegen und kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, ist allerdings in der Schweiz für das Multiple Myelom nicht zugelassen.

Kieferosteonekrosen

Osteonekrosen des Kiefers gehören zu den seltenen, aber sehr belastenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten oder dem RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Die Inzidenz liegt bei 1-3% und steigt mit der kumulativen Dosis der Bisphosphonate (Behandlungsdauer von 4-12 Monaten: 1.5%, bei 37-48 Monaten: 7.7%) (17). Patienten müssen daher vor Einleitung einer Therapie über die Gefahr aufgeklärt werden, zahnärztlich untersucht und auf die Einhaltung einer optimalen Zahn- und Mundhygiene aufmerksam gemacht werden. Sind invasive Eingriffe am Kieferknochen unter einer laufenden Therapie unumgänglich, sollte die Therapie vorher unterbrochen und erst nach Abschluss der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

Vitamin D und Kalzium

Bisphosphonate und RANK-Ligand-Antikörper hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren dadurch die Calciumfreisetzung aus dem Knochen. Daher tritt häufig eine Hypokalzämie auf (18-21), bei Gabe eines RANK- Ligand-Antikörpers deutlich häufiger als bei der Gabe eines Bisphosphonates (18, 20-22). Bei der Gabe eines RANK-Ligand-Antikörpers wird daher gleichzeitig die Substitution von Vitamin D und Calcium (400 mg Calcium, 800IE Vitamin D täglich), ausser bei bereits initial bestehender Hyperkalzämie, empfohlen. Zu beachten ist, dass bei Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms initial bei 13% aller Patienten eine Hyperkalzämie vorliegt (1).